modulazione delle risposte recettoriali - Medicina e Chirurgia

MODULAZIONE DELLE RISPOSTE RECETTORIALI
IL SISTEMA LIGANDO-RECETTORE È UN
EQUILIBRIO DINAMICO LE CUI CONDIZIONI
SONO CONTINUAMENTE REGOLATE DALLE
STESSE INTERAZIONI LIGANDO-
RECETTORIALI.

LA MODULAZIONE DELLA TRASDUZIONE DEL
SEGNALE AVVIENE A 4 DISTINTI LIVELLI DI
CONTROLLO:
Ricaptazione e feedback (retroazione): il ligando,
una volta distaccatosi dal suo recettore, può
essere ricaptato dalla cellula che lo ha rilasciato.
La quantità di ligando ricaptato regola il rilascio
successivo di ligando stesso: se la quantità
ricaptata è insufficiente, verrà sintetizzato altro
ligando; se invece la quantità ricaptata è
eccessiva, verrà diminuito il rilascio di ligando.

Fosforilazione: questo segnale agisce a
livello dell'interazione ligando-recettore.
Di solito, la fosforilazione del recettore
induce una modificazione conformazionale
nel recettore stesso il quale perde
affinità per il proprio ligando.

DESENSITIZZAZIONE
DOWNREGULATION
(sottoregolazione)
INTERNALIZZAZIONE :
diminuire il numero di recettori che possono
legarsi al ligando, senza distruggere il recettore
stesso.

UPREGULATION: in mancanza o in difetto di
ligando, la cellula espone tutti i suoi recettori
nel tentativo di captare tutto il ligando
possibile.
MODULAZIONE DI SECONDI
MESSAGGERI:
Variando l'attività di secondi messaggeri, è
possibile regolare la risposta.
L'adenilciclasi sintetizza cAMP. L'attivazione
di fosfodiesterasi porta alla degradazione di
del cAMP; diminuendo il cAMP diminuisce la
possibilità di trasdurre il messaggio.

Adattamento della cellula bersaglio
-desensitizzazione-
Permette alla cellula di rispondere a
cambiamenti nella concentrazione del ligando
invece che nel valore assoluto.
Avviene o nella diminuzione del numero di
recettori (ore)o nella loro inattivazione,
(minuti).
Inoltre, intervengono cambiamenti nelle
proteine coinvolte nella trasduzione del
segnale a valle, es prot G

Desensitizzazione
recettoriale
1. disaccoppiamento recettore-proteine G
in risposta alla fosforilazione del recettore

1. Il sistema più rapido di desensibilizzazione:
il disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione
del recettore tramite PKA e/o PKC
(DESENSIBILIZZAZIONE ETEROLOGA)
PKC
P
α
γ
β PLCβ
PKA
α β
P γ
AC

1. disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla
fosforilazione del recettore tramite le GRK (G protein-coupled
receptor Kinase)
(DESENSIBILIZZAZIONE OMOLOGA)
GRK
α β
γ
La fosforilazione tramite GRK spesso
non è sufficiente per inattivare
completamente i recettori; la
completa inattivazione richiede un
componente addizionale, l’arrestina
P P P
β-arrestina
α β
γ

7 geni codificano per GRK (G protein-coupled
receptor Kinase):
GRK1 è nota come rodopsina chinasi
GRK2 è la chinasi del recettore b-adrenergico
4 geni codificano per arrestine:
2 arrestine sono espresse esclusivamente nella retina
2 arrestine sono pressocchè ubiquitarie

Funzioni della b-arrestina
- Disaccoppia il recettore da proteina G
- Interazione con numerose proteine segnale:
c-Src enzimi della cascata delle MAP-chinasi,
facilitando alcuni processi di segnalazione
- Internalizzazione del recettore mediante endocitosi
dipendente da clatrina
- Ubiquitinazione del recettore

La b-arrestina interagendo con proteine diverse guida il destino del
recettore, favorendo l’internalizzazione, il riciclo o la degradazione

FATTORI DI CRESCITA
CELLULE DI TUTTI I TESSUTI
DELL’ORGANISMO.
PRECURSORI:
RETICOLO
ENDOPLASMATICO APPARATO DEL GOLGI

Proliferazione
G0 G1
Growth Factor
Differenziamento cellulare
S M

G1
COMPETENZA
PROGRESSIONE
EGF
FGF
PDGF
INSULINA
IGF

ESEMPI DI FATTORI DI
NEUROTROFINE:
CRESCITA
-NGF (Nerve-Growth factor )
-BDNF (Brain-derived neurotrophic factor)
-GDNF (Glial cell-derived neurotrofic factor)
VEGF: (Vascular Endotelium Growth Factor)
A-B-C-D

PDGF: (fattore di crescita derivato dalle piastrine,
liberato dalle piastrine durante la coagulazione del
sangue)
FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICO:
- EPO
- GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony
stimulating factor)
- G-CSF (Granulocyte-colony stimulating factor)
EGF
FGF (fibroblast-growth-factor)

RECETTORI :
- RTK
- p75NTR
NEUROTROFINE
L’attività trofica neuronale mediata
dalle neurotrofine è regolata dalla loro
biodisponibilità nei siti d’innervazione.

Fattori regolatori dell’eccitabilità
neuronale e della plasticità sinaptica
1) localmente: aumentano il rilascio di
neurotrasmettitori,eccitabilità di
membrana.
2) Distalmente: alterazione del fenotipo
neuronale.

BIODISPONIBILITÀ DELLE NT
GLUTAMMATO
ACETILCOLINA
CALCIO DAI
DEPOSITI
INTRACELLULARI
NEUROTROFINE
NO PKG

Studio dei meccanismi che controllano
la biodisponibilità delle NT
bersaglio
per l’intervento terapeutico su alcune
malattie del sistema nervoso.

NERVE GROWTH FACTOR
1951: identificato
1986: Premio Nobel per la
medicina.

Previene il danno neuronale di origine
chimica, meccanica e ischemica.
Trasduzione del segnale influenzata dai
precursori:
Pro-NGF maggiore affinità p75NTR
NGF maggiore affinità TRK A

NGF : UTILIZZO CLINICO
ALZHEIMER
NGF: SOPPRIME PRODUZIONE BETA-AMILOIDE
Determinare il meccanismo mediante il quale il NGF
è in grado di bloccare la produzione di questo
peptide tossico potrebbe avere risvolti importanti
per la prevenzione e la cura della malattia.

Brain-derived
neurotrophic factor
Sopravvivenza dei
neuroni già esistenti e
favorire la crescita e la
differenziazione di nuovi
neuroni e sinapsi.
BDNF

- p75NTR
- TRKB
Promuove un rapido aumento
dell’attività spontanea
che di quella indotta da impulsi
elettrici delle sinapsi.
APERTURA CANALI PER IL NA++

Glial-derived
neurotrophic factor
promuove potentemente la
sopravvivenza di molti tipi
di neuroni e motoneuroni.
GDNF

UTILIZZO CLINICO
CONCENTRAZIONI EFFICACI GDNF
SITI DI
NEURODEGENERAZIONE
Somministrazione intracerebrale effetti
positivi:
- bradicinesia
- rigidità
- instabilità posturale

LIMITI:
- Impossibilità di ottenere concentrazioni
efficienti nel sito primario di
neurodegenerazione.
- Sicurezza
Es: vettori virali mutagenicità e
immunogenicità

Determinante e necessaria la
comprensione dei meccanismi che
sottendono la plasticità neuronale e la
patogenesi delle diverse malattie
neurologiche per riuscire a proporre
nuove strategie terapeutiche.