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Corso di<br />
“Farmacologia<br />
Farmacologia”<br />
FARMACODINAMICA<br />
1
Le interazioni tra un farmaco e<br />
i sistemi viventi<br />
<strong>Recettore</strong><br />
Indica la molecola la cui funzionalità è<br />
modificata dall’interazione con un farmaco. Il<br />
concetto di recettore si rifà al principio<br />
“corpora non agunt nisi fixata”.<br />
può essere tradotta alla luce delle conoscenze<br />
attuali con la proposizione “i farmaci non<br />
agiscono se non hanno un recettore”, che<br />
definisce un cardine dell’intera farmacologia<br />
attuale.<br />
2
International Union of Pharmacology<br />
(IUPHAR)<br />
Il termine recettore è riservato a quelle<br />
.<br />
3
BERSAGLI MOLECOLARI dei FARMACI<br />
RECETTORI<br />
ENZIMI<br />
CANALI IONICI<br />
ACIDI NUCLEICI<br />
PROTEINE STRUTTURALI<br />
NEUROTRASPORTATORI<br />
POMPE e TRASPORTATORI<br />
4
FARMACI di CATEGORIA DIVERSA POSSONO<br />
INTERAGIRE CON RECETTORI SITUATI SU UNA<br />
MEDESIMA MACROMOLECOLA o COMPLESSO<br />
MACROMOLECOLARE<br />
5
NON TUTTI I FARMACI INTERAGISCONO<br />
CON UN RECETTORE<br />
Esempi:<br />
Disinfettanti<br />
Antiacidi<br />
Lassativi<br />
7
MECCANISMI SPECIFICI<br />
Dall’interazione molecolare<br />
all’effetto farmacologico<br />
8
Presupponendo una interazione reversibile e<br />
stechiometrica di una molecola di farmaco con una<br />
molecola di recettore (modalità più diffusa per le<br />
sostanze endogene) e ipotizzando che su ciascuna<br />
molecola di recettore esista un unico sito di<br />
interazione con il farmaco (sito di legame)<br />
l’interazione farmaco-recettore può essere così<br />
schematizzata:<br />
R + X RX<br />
9
L’interazione interazione farmaco-recettore<br />
farmaco recettore<br />
scatena la serie di eventi che<br />
porteranno alla risposta finale<br />
RX (RX*) ------- (evento<br />
biochimico cellulare) -------<br />
effetto finale<br />
10
L’interazione tra farmaco e recettore è<br />
generalmente mediata da legami chimici deboli<br />
(a bassa energia).<br />
Legami ionici<br />
Ponti idrogeno<br />
Attrazioni di van der Waals<br />
Interazioni idrofobiche<br />
11
Affinchè il contatto tra un farmaco ed il suo<br />
recettore persista per un tempo significativo e<br />
sufficiente a generare l’effetto biologico del<br />
farmaco occorre che:<br />
<br />
<br />
13
Esempio. I recettori colinergici ‘riconoscono’ solo<br />
l’acetilcolina e non l’adrenalina, serotonina ecc.<br />
L’acetilcolina ‘riconosce’ solo i recettori colinergici (e<br />
non quelli adrenergici, serotoninergici ecc.). Tuttavia,<br />
esistono diversi sottotipi di recettori colinergici, che<br />
differiscono per effetti, localizzazione, affinità ecc.<br />
Il recettore colinergico ha, oltre al sito di legame per<br />
l’acetilcolina, siti allosterici per modulatori quali il Ca ++ ,<br />
gli steroidi ecc.<br />
14
Le interazioni farmaco-recettore possono essere:<br />
Reversibili:<br />
• farmaco e recettore sono tenuti insieme<br />
da legami deboli;<br />
• l’interazione è limitata nel tempo<br />
Irreversibili:<br />
• numero di legami deboli è elevato (es: alfabungarotossina<br />
e recettore nicotinico);<br />
• recettore e farmaco sono tenuti insieme da<br />
legami covalenti (es. aloalchilamine e<br />
recettore alfa-adrenergico)<br />
15
Affinità<br />
E’ la misura della capacità di un farmaco di legarsi al suo<br />
recettore. La formazione del complesso farmaco-recettore è<br />
una reazione reversibile e, come tale, possiede una costante di<br />
equilibrio:<br />
Ka = [RX]/[R] [X]<br />
Ka è definita costante di associazione o di affinità, indica<br />
quanto la reazione è spostata verso la formazione del<br />
complesso ed è pertanto correlata alla forza del legame<br />
chimico tra il farmaco e il recettore (numero dei legami<br />
chimici deboli che si instaurano fra essi)<br />
16
L’affinità è un indice della POTENZA di un<br />
farmaco.<br />
Operativamente, è –Log della concentrazione<br />
necessaria a legare il 50% dei siti di legame<br />
presenti.<br />
Maggiore é l’affinità, minore è la<br />
concentrazione necessaria affinché tale<br />
valore venga raggiunto.<br />
17
ATTIVITA’ ATTIVITA INTRINSECA<br />
(EFFICACIA)<br />
E’ definita come la capacità del farmaco di dare<br />
inizio alla risposta biologica, una volta che si sia<br />
legato al recettore (RX RX*).<br />
E’ correlata alla probabilità di indurre un<br />
cambiamento di conformazione nel recettore,<br />
che renda quest’ultimo capace di<br />
generare la risposta.<br />
18
RECETTORI COSTITUTIVAMENTE ATTIVI<br />
Secondo la teoria dell’attivazione costitutiva i recettori esistono<br />
naturalmente in almeno 2 stati possibili:<br />
R inattivo e R* attivo, in equilibrio fra loro.<br />
In condizioni basali l’equilibrio è spostato nettamente verso R.<br />
Nei recettori mutati l’equilibrio è spostato verso R* e pertanto si<br />
osserva un effetto biologico rilevante anche in assenza di<br />
ligando.<br />
19
Nell’ambito di questa teoria<br />
si definisce<br />
AGONISTA<br />
un farmaco che mostra maggiore affinità affinit per R*, la<br />
formazione del complesso R*X sarebbe favorita<br />
AGONISTA INVERSO<br />
un farmaco che avendo maggiore affinità affinit per R facilita<br />
la formazione del complesso RX e quindi sposta<br />
l’equilibrio a favore di R destabilizzando la<br />
conformazione biologicamente attiva del recettore.<br />
Gli agonisti inversi hanno azione opposta a<br />
quella degli agonisti<br />
20
Agonisti e agonisti inversi selezionano lo stato del<br />
recettore per il quale hanno affinità e<br />
contemporaneamente tendono ad indurlo,<br />
a differenza della teoria classica<br />
secondo la quale l’agonista induce la<br />
formazione dello stato attivo inesistente in<br />
assenza del ligando.<br />
21
Gli antagonisti hanno la stessa affinità<br />
per R e R* ,<br />
ma non influenzano l’equilibrio fra le due<br />
conformazioni.<br />
Sono in grado di inibire l’azione sia degli agonisti<br />
che degli agonisti inversi.<br />
22
Agonista<br />
Un farmaco che<br />
legandosi ad un<br />
recettore ne modifica la<br />
percentuale presente in<br />
stato attivo generando<br />
una risposta biologica.<br />
Agonista allosterico<br />
Un farmaco, anche privo<br />
di attività intrinseca,<br />
ma che, legandosi ad un<br />
recettore su un sito<br />
diverso (allosterico) da<br />
quello dell’agonista, ne<br />
aumenta l’efficacia e/o<br />
la potenza.<br />
23
Antagonista<br />
Un farmaco che legandosi ad un<br />
recettore impedisce<br />
l’interazione con l’agonista<br />
riducendone così l’effetto.<br />
Un antagonismo generato da<br />
due farmaci attivi su<br />
recettori diversi è definito<br />
antagonismo funzionale (ad<br />
es. l’effetto di un farmaco<br />
attivo sull’ortosimpatico è<br />
contrastabile funzionalmente<br />
da un altro farmaco attivo sul<br />
sistema parasimpatico).<br />
Agonista parziale<br />
Un farmaco in grado di<br />
attivare solo in parte un<br />
recettore.<br />
Agonista inverso<br />
Un farmaco che legando un<br />
recettore ne riduce la<br />
percentuale presente in stato<br />
attivo in assenza del ligando.<br />
24
Competizione<br />
Quando due farmaci riconoscono lo<br />
stesso sito di legame entrano in<br />
competizione tra di loro per il legame.<br />
25
La misura degli effetti<br />
Efficacia<br />
L’entità dell’effetto generato. Il<br />
termine è stato coniato da<br />
Stephenson per paragonare<br />
agonisti che legandosi con la<br />
stessa proporzione ad una<br />
popolazione di recettori<br />
producevano effetti di diversa<br />
entità. Nel valutare l’efficacia di<br />
farmaci diversi ci si deve<br />
riferire ad uno stesso effetto.<br />
Non é da confondere l’efficacia<br />
con l’utilità terapeutica.<br />
Potenza<br />
La dose (o concentrazione)<br />
necessaria per produrre un<br />
effetto di entità prestabilita (ad<br />
es. il 50% dell’effetto massimo,<br />
ED50 o EC50). Rispetto ad<br />
altre caratteristiche di un<br />
farmaco (selettività, innocuità,<br />
e efficacia) é la meno<br />
importante in quanto si può<br />
ovviare alla mancanza di<br />
potenza aumentando la<br />
dose.<br />
26
Curve dose-risposta<br />
dose dose-risposta risposta<br />
(scala semilogaritmica)<br />
di di farmaci con con potenza diversa<br />
27
Curve dose-risposta per per un un agonista pieno<br />
e per per agonisti parziali<br />
Esempio: FENOLDOPAM<br />
28
RECETTORI INTRACELLULARI<br />
RECETTORI di MEMBRANA<br />
Differiscono per la natura dei ligandi e per il<br />
tipo di risposta evocato<br />
30
Si differenziano dai recettori di membrana per due<br />
caratteristiche:<br />
caratteristiche<br />
Il meccanismo di attivazione non sempre richiede un<br />
ligando specifico<br />
L’attività intracellulare non è mediata da secondi<br />
messaggeri.<br />
Si legano direttamente al DNA<br />
legano direttamente al DNA per regolare la<br />
trascrizione di geni specifici<br />
32
Appartengono ad un’unica famiglia genica<br />
che si è evoluta da un unico gene<br />
ancestrale.<br />
Da un punto di vista molecolare sono state<br />
identificate sei sottofamiglie, ma tre<br />
sono di interesse farmacologico.<br />
33
CLASSE I<br />
Recettori per l’acido retinoico (RAR α, β, γ)<br />
Recettori per gli ormoni tiroidei (TR)<br />
Recettori per la vitamina D (VDR)<br />
Recettori per l’attivazione della proliferazione<br />
perossisomale (PPAR α, β, γ)<br />
Recettori per gli acidi biliari (FXR, farnesoid X<br />
receptor)<br />
Recettori per gli ossisteroli (LXR, liver X receptors)<br />
Recettori per gli steroidi e xenobiotici (SXR)<br />
<strong>Recettore</strong> costitutivo per l’androstano (CAR, si lega<br />
anche il fenobarbital)<br />
34
CLASSE II<br />
<strong>Recettore</strong> per l’acido 9-cis-retinoico (RXR)<br />
35
CLASSE III<br />
Recettori per i mineralcorticoidi (MR)<br />
Recettori per i glucocorticoidi (GR)<br />
Recettori per gli androgeni (AR)<br />
Recettori per gli estrogeni (ER)<br />
Recettori per il progesterone (PR)<br />
Recettori orfani correlati a quelli per gli<br />
estrogeni (ERR)<br />
36
Proteine recettoriali per le quali non è stato<br />
identificato il ligando selettivo e, pertanto,<br />
definite “recettori orfani”<br />
37
MECCANISMO di ATTIVAZIONE<br />
LIGANDO-DIPENDENTE<br />
Generalmente i recettori intracellulari, una volta<br />
terminata la loro sintesi a livello del reticolo<br />
endoplasmico, sono veicolati nel compartimento<br />
nucleare. nucleare<br />
Fanno eccezione i recettori per i glucocorticoidi,<br />
per i mineralcorticoidi, per il progesterone e<br />
per gli androgeni, che risiedono nel citoplasma e<br />
attraversano la membrana nucleare<br />
solo se legati al proprio ligando.<br />
38
Indipendentemente dalla loro localizzazione gli<br />
aporecettori (recettori in assenza di ligando)<br />
non possono attivare la trascrizione genica<br />
perché associati a heat shock proteins, proteins<br />
proteine inibitorie che permettono al recettore di<br />
neosintesi di acquisire la struttura terziaria e nel<br />
contempo ne legano i domini deputati alla<br />
dimerizzazione e al legame con il DNA.<br />
Un’eccezione è rappresentata dal recettore per gli<br />
ormoni tiroidei che, in assenza di ligando, si<br />
associano al DNA e inibiscono la trascrizione in<br />
quanto legati a repressori.<br />
39
Il legame con il ligando porta a modificazioni conformazionali<br />
e quindi al rilascio delle proteine inibitorie, il recettore è<br />
libero di dimerizzare con molecole recettoriali identiche<br />
formando omodimeri o con recettori diversi (eterodimeri).<br />
Il recettore interagisce con il DNA a livello di sequenze<br />
nucleotidiche caratteristiche e specifiche per ogni<br />
recettore denominate “sequenze di risposta all’ormone”<br />
(HRE, hormone responsive elements”).<br />
40
Meccanismo<br />
Meccanismo<br />
di<br />
di<br />
trasduzione<br />
trasduzione<br />
del<br />
del<br />
segnale<br />
segnale<br />
dei<br />
dei<br />
recettori<br />
recettori<br />
per<br />
per<br />
gli<br />
gli<br />
ormoni<br />
ormoni<br />
steroidei<br />
steroidei<br />
Il<br />
Il<br />
recettore<br />
recettore<br />
inattivo<br />
inattivo<br />
è<br />
è<br />
associato<br />
associato<br />
alle<br />
alle<br />
“Heat<br />
“Heat<br />
shock<br />
shock<br />
proteins”<br />
proteins”<br />
41
Recettori-canale<br />
Recettori accoppiati a proteine G<br />
Recettori con attività tirosin-chinasica<br />
Recettori con attività guanilato ciclasica<br />
Recettori per l’adesione cellulare<br />
Recettori per le le citochine<br />
Recettori per Tumor Necrosis Factor<br />
Recettori per le le lipoproteine<br />
Differiscono per struttura, cinetiche e modalità di di<br />
attivazione.<br />
43
Famiglie di recettori di membrana<br />
A: A: recettori-canale. B: B: recettori accoppiati a proteine G. G. C: C: recettori<br />
Per Per la la matrice extracellulare (integrine). D: D: recettori per per le le citochine.<br />
E: E: recettori ad ad attività tirosin chinasica intrinseca. F: F: recettori ad ad<br />
attività guanilato ciclasica intrinseca. G: G: recettori per per le le lipoproteine.<br />
H: H: recettori per per il il TNF. I: I: recettori “toll-like”.<br />
G<br />
44
Recettori-canale<br />
Sono complessi multimerici che consentono il passaggio di<br />
ioni lungo il gradiente elettro-chimico<br />
Recettori accoppiati alle proteine G (GPCR)<br />
Formati da una singola catena che attraversa sette volte la<br />
membrana plasmatica che si organizza a formare<br />
spazialmente una particella globulare. Possono formare<br />
dimeri sia con recettori dello stesso tipo (omodimeri)<br />
che con recettori di tipo diverso (eterodimeri).<br />
La loro attivazione induce la formazione di secondi<br />
messaggeri.<br />
45
Recettori con attività attivit tirosin-chinasica<br />
tirosin chinasica<br />
A questa famiglia appartengono recettori per fattori di<br />
crescita e per molte citochine.<br />
Sono formati da una singola catena polipeptidica che<br />
attraversa una sola volta la membrana plasmatica,<br />
sono dotati di attività tirosin chinasica selettiva sui<br />
residui di tirosina dello stesso recettore<br />
(autofosforilazione) che di altri substrati.<br />
L’interazione ligando-recettore avviene a livello della<br />
porzione extracellulare del recettore e porta alla<br />
dimerizzazione del recettore.<br />
FARMACI INIBITORI delle TIROSIN CHINASI<br />
hanno aperto vie innovative per la terapia di alcuni<br />
tumori, soprattutto del sistema ematopoietico.<br />
46
RECETTORI CON ATTIVITA’ TIROSIN-CHINASICA<br />
Esterno<br />
della<br />
cellula<br />
interno<br />
della<br />
cellula<br />
+EGF<br />
-EGF<br />
Molecole di EGF<br />
S S~P<br />
ATP ADP<br />
47<br />
Da Farmacologia generale e clinica<br />
B.G. KATZUNG V edizione
I neurotrasmettitori riconoscono in genere<br />
sia recettori-canale che recettori<br />
accoppiati a proteine G<br />
49
NEUROTRASMETTITORI CON RECETTORI A TRASDUZIONE<br />
DEL SEGNALE VELOCE E LENTA<br />
NEUROTRASMETTITORE RISPOSTA<br />
VELOCE<br />
RISPOSTA<br />
LENTA<br />
ACETILCOLINA NICOTINICI MUSCARINICI<br />
GABA GABA A GABA B<br />
GLUTAMMATO IONOTROPI METABOTROPI<br />
SEROTONINA 5-HT 3 5-HT 1,2,4,5<br />
50
Recettori-canale<br />
Recettori canale<br />
(recettori ionotropici)<br />
ionotropici<br />
Sono proteine che formano un canale ionico che<br />
attraversa la membrana cellulare.<br />
Attraverso questi canali possono passare ioni (Na + , K + ,<br />
Ca ++ , Cl-) Sono proteine che formano un canale ionico che<br />
attraversa la membrana cellulare.<br />
Attraverso questi canali possono passare ioni (Na<br />
che sono impermeabili alla membrana<br />
cellulare.<br />
L’attivazione di questi recettori da parte di un<br />
agonista endogeno o esogeno determina l’apertura<br />
del canale e un conseguente flusso di ioni.<br />
+ , K + ,<br />
Ca ++ , Cl-) che sono impermeabili alla membrana<br />
cellulare.<br />
L’attivazione attivazione di questi recettori da parte di un<br />
agonista endogeno o esogeno determina l’apertura l apertura<br />
del canale e un conseguente flusso di ioni.<br />
51
RECETTORI PERMEABILI<br />
A CATIONI<br />
RECETTORI-CANALE<br />
RECETTORI PERMEABILI<br />
AD ANIONI<br />
55
RECETTORI<br />
Permeabili a CATIONI<br />
RECETTORI Subunità clonate<br />
<strong>Recettore</strong> nicotinico muscolare<br />
e neuronale<br />
Recettori glutammatergici<br />
AMPA*, KA, NMDA<br />
<strong>Recettore</strong> serotoninergico<br />
5-HT 3<br />
<strong>Recettore</strong> purinergico P2X<br />
(ATP)<br />
Recettori nucleotici ciclici<br />
(cAMP e cGMP)<br />
TRP (Transient Receptor<br />
Potential Channels)<br />
α 1-10 , β 1-4 , γ, δ, ε<br />
GluR A-D , GluR 5-7 , KA 1-2 ,<br />
NR1, NR2 A-D , NR3 A,B<br />
5-HT 3A-C<br />
P2X 1-7<br />
CNGA 1-4 , CNGB 1-3<br />
Struttura simile a canali per il<br />
potassio (attivati da calcio, IP2, DAG, anandamide, capsaicina)<br />
56<br />
*α-amino-3-idrossi-5-metilossazol-4-propionato
RECETTORI<br />
permeabili ad ANIONI<br />
RECETTORI Subunità clonate<br />
GABA A<br />
GABA C<br />
Gly-R A<br />
α 1-6 , β 1-3 , γ 1-3 , δ, ε, π,<br />
ϑ<br />
ρ 1-3<br />
α 1-6 , β<br />
57
Schema della struttura di un recettore canale<br />
Schema della struttura di un recettore canale<br />
58
Il Il flusso di di ioni causa variazioni del<br />
potenziale elettrico transmembrana e<br />
quindi una variazione dell’eccitabilit<br />
dell dell’eccitabilità<br />
eccitabilità<br />
cellulare.<br />
I I recettori-canale sono costituiti da da un un numero<br />
variabile di di subunità.<br />
Il Il sito di di legame per l’agonista si si trova in in genere<br />
all’esterno della membrana cellulare.<br />
Sono presenti siti allosterici cui si si legano<br />
sostanze in in grado di di modulare la<br />
la<br />
risposta all’agonista.<br />
all all’agonista.<br />
agonista.<br />
Nella regione intracellulare vi vi sono siti siti di di<br />
fosforilazione che regolano l’attività di di questi<br />
recettori.<br />
59
La desensitizzazione è una proprietà<br />
propriet<br />
intrinseca dei recettori-canale<br />
recettori canale<br />
Equivale ad una riduzione della capacità di<br />
andare incontro al cambio conformazionale<br />
necessario per produrre l’apertura del<br />
canale ionico transmembranario.<br />
E’ un fenomeno completamente e<br />
rapidamente reversibile.<br />
reversibile<br />
62
IMPLICAZIONI FARMACOLOGICHE<br />
La rapidità con cui si instaura la<br />
desensitizzazione consente l’uso uso di<br />
agonisti come paralizzanti utili in<br />
anestesia.<br />
La succinilcolina, curaro depolarizzante,<br />
è un agonista nicotinico che<br />
stabilizza il recettore nello stato<br />
desensitizzato ed è resistente<br />
all’attività idrolizzante<br />
dell’acetilcolinesterasi.<br />
63
Cascata Cascata di di eventi eventi biochimici biochimici conseguenti<br />
conseguenti<br />
all’interazione all<br />
all’interazione interazione tra tra un un neurotrasmettitore neurotrasmettitore e<br />
Un Un recettore recettore accoppiato accoppiato a proteina proteina G<br />
65
RECETTORI ACCOPPIATI A<br />
PROTEINE G<br />
66
CICLO delle<br />
PROTEINE G<br />
67
α s<br />
AGONISTA<br />
α i<br />
α<br />
Adenilatociclasi Adenilatociclasi<br />
Fosfodiesterasi<br />
β<br />
α q<br />
γ<br />
EFFETTORI PRINCIPALI DELLE<br />
SUBUNITA’ SUBUNITA α e del COMPLESSO<br />
βγ delle PROTEINE G<br />
α 12<br />
Fosfolipasi C Rho GEF<br />
β γ<br />
Adenilatociclasi<br />
Fosfolipasi C<br />
PI-3 PI 3 chinasi<br />
Canali al K +<br />
Canali al Ca2+ 68
Modulazione delle risposte<br />
recettoriali<br />
I recettori e i relativi sistemi di<br />
trasduzione sono<br />
continuamente soggetti ad un<br />
fine controllo sia qualitativo che<br />
quantitativo della loro attività<br />
70
Il trattamento con farmaci attivi sui recettori<br />
per i mediatori endogeni può indurre<br />
tolleranza<br />
• Si intende la scomparsa dell’efficacia dell efficacia di un<br />
farmaco dovuta a fenomeni di adattamento<br />
delle risposte recettoriali.<br />
recettoriali<br />
• La velocità con cui si instaura la tolleranza e<br />
l’intensità dello stato di tolleranza dipendono sia<br />
dall’intensità del trattamento farmacologico che<br />
dal sistema recettoriale interessato e può in<br />
alcuni casi non manifestarsi affatto.<br />
71
La tolleranza si instaura per<br />
trattamenti prolungati<br />
(di giorni o settimane) ed è<br />
reversibile con la sospensione<br />
della terapia.<br />
72
Conseguenze dirette sull’efficacia<br />
della terapia<br />
Aumento del dosaggio<br />
La stessa dose può non essere più sufficiente a<br />
controllare la malattia e occorre aumentarla per<br />
ottenere l’efficacia precedente<br />
Rimbalzo<br />
La sospensione rapida della terapia può accompagnarsi<br />
ad un effetto rimbalzo dovuto allo squilibrio recettoriale<br />
che si era instaurato durante la terapia<br />
73
Desensitizzazione<br />
Si intende la<br />
riduzione della risposta recettoriale<br />
e quindi dell’effetto<br />
dell effetto<br />
dovuta alla persistente<br />
esposizione ad un farmaco agonista.<br />
E’ detta anche refrattarietà.<br />
refrattariet<br />
74
D. omologa:<br />
la perdita di attività dell’agonista è<br />
specifica per il recettore attivato.<br />
D. eterologa:<br />
l’attivazione prolungata di un sistema<br />
recettoriale induce desensitizzazione anche<br />
di altri recettori che utilizzano la stessa<br />
via di trasduzione del segnale o gli stessi<br />
effettori.<br />
75
La desensitizzazione può avvenire<br />
a qualunque livello<br />
• Riduzione dell’affinit<br />
dell affinità<br />
• Incapacità Incapacit di trasdurre il segnale<br />
• Riduzione del numero di molecole<br />
recettoriali (down regulation)<br />
regulation<br />
76
Desensitizzazione dei recettori<br />
accoppiati a proteine G<br />
Modulata da fosforilazioni<br />
PKA e PKC intervengono nella d. eterologa,<br />
le chinasi GRK fosforilano esclusivamente il recettore<br />
occupato dall’agonista e intervengono nella d. omologa<br />
Si attua mediante tre meccanismi:<br />
perdita di affinità per l’agonista, riduzione della capacità di<br />
attivare la proteina G, riduzione del numero dei recettori.<br />
I tre eventi hanno caratteristiche cinetiche<br />
diverse (la down regulation è più lenta).<br />
77
La desensitizzazione può avvenire per<br />
modulazione dell’attività delle proteine G<br />
L’esposizione ad agonisti può portare a riduzione dei<br />
livelli delle proteine G per<br />
Aumentata degradazione<br />
Ridotta espressione di mRNA<br />
Il fenomeno è limitato alla proteina G con cui<br />
quel recettore interagisce.<br />
interagisce<br />
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Up regulation<br />
Si intende l’aumento delle risposte<br />
recettoriali indotte da trattamento<br />
cronico con antagonisti.<br />
Assume caratteristiche rilevanti nelle cellule<br />
nervose e nel tessuto muscolare e, in<br />
genere, è di notevole intensità solo dopo<br />
denervazione o per inibizione del<br />
rilascio di neurotrasmettitore.<br />
neurotrasmettitore<br />
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