I recettori KIR

KIR
EVOLUZIONE RAPIDA E DIVERSIFICATA DEI
RECETTORI DELL’IMMUNITA’ INNATA E
ADATTATIVA
C.Vilches, P. Parham

Natural Killer
• Cellule di origine linfoide la cui funzione è lisare le cellule
infettate da virus o cellule tumorali agendo
immediatamente nei primi giorni dell’infezione
• Producono citochine
• Il riconoscimento del bersaglio non avviene attraverso
TCR ma tramite un Recettore non clonotipico a cui è
associato un dominio attivatorio ITAM
• I recettori inibitori esprimono KIR, che legano MHC I, a
cui è associato un dominio inibitorio ITIM .

L’agente patogeno modifica l’espressione di MHC classe I
sulle cellule infettate, riducendola o annullandola, e
specifici recettori inibitori di NK riconoscono queste
cellule e le lisano perché i peptidi del self sono stati
sostituiti da quelli virali.
Le cellule non infette non vengono attaccate perché si ha il
riconoscimento del peptide self associato a MHC I, x cui
le NK ricevono il segnale inibitorio che annulla la
citolisi
• RECETTORI INIBITORI di NK nell’uomo:
CD94:NKG2A
KIR
Di minore importanza: LIR, MIR, ILT…

CD94:NKG2A
Recettore eterodimerico di tipo lectinico
Presente anche nei roditori
Riconosce una sequenza conservata nel peptide segnale di
molte molecole HLA I classe, ignorandone la diversità
I peptidi contenenti questa sequenza sono poi legati a HLA
E, classe di molecole poco polimorfiche.
Questo complesso si lega al recettore.

Killer cell
Immunoglobulin-like
Receptor
• Glicoproteine espresse sulla membrana di NK e alcune
cellule T
• Famiglia di 11 geni situati su cromosoma 19
• Legano molecole HLA classe I (A, B, C)
• Il legame con MHC porta all’inibizione dell’attività
citotossica di NK.

Per la classificazione di KIR in 13 gruppi si usano 3 criteri:
1) Numero di domini extracellulari Ig-like
2) Lunghezza coda citoplasmatica
3) Similitudine di sequenza
In base a questi criteri si hanno 2 sottopopolazioni basate
sulla struttura:
KIR2D e KIR3D
Che a loro volta sono divise in S e L a seconda della
lunghezza della coda citoplasmatica
KIR che presentano una organizzazione simile ma
differiscono più del 2% nella sequenza sono numerati in
serie

Famiglia KIR

I domini Ig vengono denominati D0, D1 e D2.
Le code citoplasmatiche L (long) portano 2 motivi inibitori
ITIM
Le code citoplasmatiche S (short) sono troncate prima del
primo ITIM e sono legate alla regione transmembrana con
un residuo di lisina, non hanno funzione inibitoria.
ITIM : Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory motif
Motivo strutturale contenente residui di tirosina che si trova nel tratto
citoplasmatico di numerosi recettori inibitori.
Sequenza ITIM costituita da 6 AA e la sua fosforilazione determina lo
spegnimento del segnale di trascrizione, dall’interazione con MHC I
regolano l’azione citotossica di NK

1) KIR2DL o p58
SOTTOFAMIGLIE KIR
2 domini Ig (D1, D2) e coda L
2) KIR2DS o p50
2 domini e coda S
1) lega HLA C con Lys80 (Cw2,w4,w5,w6)
2) lega HLA C con Asn80 (Cw1, w3, w7, w8)
3) KIR3DL o p70 e P140
3 domini (D0, D1, D2) e coda L
4) KIR3DS
3 domini e coda S
3) e 4) legano HLA A E B (Bw6)

FUNZIONE CELLULARE DI KIR
• KIR con sequenze ITIM nel dominio citoplasmatico
(KIR2DL e KIR3DL) inibiscono NK e cellule T a lisare
cellule che esprimono un appropriato ligando MHC I.
Inoltre l’interazione tra KIR, NK o cellule T, MHC classe I
può inibire la produzione di citochine
• Le cellule T e NK che esprimono KIR senza ITIM
(KIR2DS) possono stimolare la citolisi contro altre cellule
con altri MHC I.

• APLOTIPI KIR : elevato polimorfismo sia nel numero
che nella qualità di geni.
• La frequenza con cui 2 persone unrelated hanno uguale
espressione KIR è molto bassa, circa come HLA.
• La differenza allelica è molto maggiore che per le famiglie
di geni CD94:NKG2A.
• Questa diversità è generata da mutazioni puntiformi e
ricombinazione omologa.
• Conseguenza funzionale del polimorfismo di KIR è la
modulazione della forza e specificità di legame a MHC
classe I.

Evoluzione dei KIR
Il confronto tra KIR di diverse specie di primati ha dimostrato
il drastico cambiamento che questa famiglia di geni ha
avuto nell’arco di pochi milioni di anni
Evoluzione rapida con conservazione della funzione di
riconoscimento di MHC classe I ed evoluzione speciespecifica
di recettori esercitanti questa funzione

Studi sulla citotossicità di NK hanno stabilito la differente
struttura di KIR e dei loro determinanti polimorfici HLA I
Si è visto che l’affinità di KIR per HLA C è simile a quella di
TCR x lo specifico complesso peptide MHC.
La cinetica di legame e distacco KIR-HLA C è più veloce.
L’interazione KIR-HLA più studiata è KIR2DL1-3-HLA C
I peptidi antigenici favoriscono o prevengono il
riconoscimento di HLA I mediato da KIR

Perché è importante la diversità KIR?
• Vantaggio evolutivo
• Contribuisce alla variabilità della risposta immune
sia innata che adattativa
• Tempi brevi e facile studio: significato
epidemiologico
• Fattore di suscettabilità o protezione che influenza
la risposta immune a :infezioni, malattie,
autoimmunità, disordini infiammatori e trapianti di
tessuti