DIAGNOSTICA CITOMETRICA DELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE

CLAUDIO ORTOLANI 

DIAGNOSTICA 

CITOMETRICA 

DELLE 

NEOPLASIE 

EMATOLOGICHE 

3

INDICE 

Prefazione pag. 19 

Introduzione “ 21 

PARTE PRIMA – I DIVERSI ANTIGENI “ 23 

Gli antigeni CD1 “ 25 

Aspetti generali “ 25 

Aspetti citometrici “ 25 

Aspetti diagnostici “ 26 

Neoplasie dei precursori T “ 26 

Neoplasie dei precursori B “ 26 

Leucemie acute mieloidi “ 26 

Neoplasie delle cellule B mature “ 26 

Neoplasie delle cellule T mature “ 26 

Altre entità nosografiche “ 27 

L’antigene CD2 “ 27 









Neoplasie delle cellule NK “ 29 





MoAb OKT3, SK7/Leu4 e UCHT-1 “ 31 

MoAb WT31 “ 31 

MoAb T3 “ 32 

Altri anticorpi “ 32 









5

L’antigene CD4 pag. 35 




Monitorizzazione dei protocolli chemioterapici “ 36 








































6












L’antigene CD11a “ 50 




Neoplasie dei precursori T e B “ 51 




L’antigene CD11b “ 52 










L’antigene CD11c “ 54 


















7

Altre entità nosografiche pag. 58 










































8




MoAb FMC7 “ 69 

Altri anticorpi “ 69 







































Leucemie acute “ 77 




9

Altre entità nosografiche pag. 78 














































10





















Le isoforme dell’antigene CD45 “ 93 


























11

L’antigene CD62L pag. 101 















L’antigene CD66c “ 104 



MoAb KOR-SA3544 “ 105 

















MoAb anti catena alfa “ 108 

MoAb anti catena beta “ 108 









12





























L’antigene HLA-DR “ 115 









Le immunoglobuline “ 117 






Catene pesanti “ 122 

Catene leggere “ 123 

13

Il T cell receptor pag. 124 



Anticorpi rivolti verso le regioni costanti “ 125 

Anticorpi rivolti verso le regioni variabili “ 125 




La mieloperossidasi “ 127 








La TdT (Transferasi deossi-nucleotidil terminale “ 129 










PARTE SECONDA – LE DIVERSE ENTITÀ NOSOGRAFICHE “ 133 

Introduzione “ 135 


Considerazioni generali “ 139 

Rapporti tra leucemia linfoblastica e linfoma linfoblastico “ 141 


Considerazioni generali “ 142 

Rapporti tra leucemia linfoblastica e linfoma linfoblastico “ 143 


Rapporti tra immunofenotipo e classificazione FAB “ 146 

AML-M0 – Leucemia acuta con minimi segni di 

differenziazione mieloide “ 146 

AML-M1 – Leucemia acuta mieloide 

senza maturazione “ 147 

AML-M2 – Leucemia acuta mieloide 

con maturazione “ 148 

AML-M3 – Leucemia acuta promielocitica “ 149 

14

AML-M4 – Leucemia acuta mielomonocitica pag. 150 

AML-M5 – Leucemia acuta monocitica “ 151 

AML-M6 – Leucemia acuta eritroide “ 152 

AML-M7 – Leucemia acuta megacarioblastica “ 153 

Leucemie bifenotipiche e leucemie ibride “ 153 

L’immunofenotipo nelle neoplasie delle cellule B mature “ 155 

Generalità “ 155 

Dimostrazione di popolazioni clonali “ 155 

Dimostrazione di fenotipi caratteristici “ 156 

Casi particolari “ 159 

Linfoma sequenziale e linfoma composito “ 160 

Leucemia linfatica cronica a B linfociti (B-CLL) “ 161 


Immunofenotipo “ 162 

B-CLL tipica “ 162 

B-CLL “atipica” “ 165 

B-CLL con differenziazione plasmacitoide “ 165 

Sindrome di Richter “ 165 

Leucemia linfatica cronica B a prolinfociti (B-PLL) “ 166 



Linfoma linfoplasmacitico (LPL) “ 167 



Linfomi della zona marginale (MZL, MBCL, SLVL, SMZL) “ 168 


Morfologia e immunofenotipo “ 168 

Leucemia a cellule capellute (HCL) “ 170 



Forme varianti e forme morfologicamente simili “ 172 

Gammapatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS), 

mieloma multiplo (MM), e leucemia plasmacellulare (PCL) “ 173 


Parametri fisici e immunofenotipo “ 174 

Plasmacellule normali “ 174 

Gammapatia monoclonale “ 175 

Mieloma multiplo “ 176 

Leucemia plasmacellulare “ 177 

15

Linfoma follicolare (FL) pag. 177 



Osservazioni sul genotipo “ 179 

Linfoma a cellule mantellari (MCL) “ 179 




Linfoma diffuso a grandi cellule (DLBCL) “ 182 




Linfoma di Burkitt / Leucemia a cellule di Burkitt (BL/B-ALL L3) “ 183 

Le linfocitosi B policlonali “ 184 

Linfocitosi policlonale persistente a B linfociti (PLBL) “ 184 



Linfocitosi policlonale persistente a B linfociti CD5+ “ 185 

L’immunofenotipo nelle neoplasie delle cellule T e NK mature “ 186 


Dimostrazione di popolazioni clonali “ 186 

Dimostrazione di fenotipi “irregolari” “ 187 

Espressione irregolare di CD2 “ 187 



Il fenotipo CD3+ CD4+ CD8+ “ 188 

Il fenotipo CD3+ CD4- CD8- “ 189 

Leucemia linfatica cronica a T linfociti (T-CLL) “ 190 


Leucemia T prolinfocitica (T-PLL) “ 191 



Malattia linfoproliferativa dei linfociti granulati (LDGL) “ 192 


Morfologia “ 193 


T-LDGL “ 193 

NK-LDGL “ 195 

Leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (ATLL) “ 196 



16

T linfoma intestinale (EATCL) pag. 197 



T linfoma epatosplenico (HSTCL) “ 198 



T linfoma sottocutaneo panniculitico (SPTCL) “ 198 



Micosi fungoide / sindrome di Sézary (MF/SS) “ 199 



Linfomi T periferici non altrimenti specificati (PTCLnos) “ 201 



Linfoma T angioimmunoblastico (AITL) “ 202 



Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) “ 203 




Malattie linfoproliferative delle cellule NK “ 204 


Neoplasie dei precursori NK “ 205 

Leucemia acuta dei precursori mieloidi/NK “ 205 

Linfoma blastico a cellule NK “ 206 

Neoplasie delle cellule NK mature “ 206 

Malattia linfoproliferativa dei linfociti granulati NK “ 206 

Linfomi extranodali nasali (o del tipo nasale) “ 207 

PARTE TERZA – BIBLIOGRAFIA “ 209 

17

PREFAZIONE 

Questo manuale costituisce il sunto di tre lustri di attività nel campo della 

diagnostica citometrica delle neoplasie ematologiche, e vuole essere un esempio di quello 

che l’autore avrebbe desiderato poter consultare all’inizio della propria carriera. In questo 

senso l’autore spera di aver fatto cosa utile offrendo qualche elemento di riflessione ai 

colleghi che cominciano ora a dedicarsi a questa affascinante metodica analitica. 

L’autore si rende conto che questo libro non sarebbe stato possibile senza l’aiuto 

diretto o indiretto di tanti amici e colleghi; in questo senso, scusandosi per non poterli 

citare tutti, vuole almeno ricordare il dottor Roberto Cibin e la signora Patrizia Ribaudo, 

con i quali ha diviso e divide il molto angusto Laboratorio di Citometria dell’Ospedale 

Civile di Venezia. L’autore intende anche ringraziare il direttore della propria Unità 

Operativa, dottor Massimo Gion, dal quale, nel pur breve periodo di diretta 

collaborazione, ha ricevuto un continuo e importante incoraggiamento. Ancora, l’autore 

teme di avere involontariamente seminato un considerevole numero di errori, e sarà grato 

ai colleghi che vorranno segnalarglieli. Infine, l’autore non può non ricordare con grande 

affetto tutti gli amici e i colleghi del Gruppo Italiano di Citometria, con molti dei quali ha 

contratto un debito che spera di pagare trasmettendo ai più giovani quello che crede di 

aver imparato nel corso del tempo. 

19

INTRODUZIONE 

La diagnostica delle neoplasie ematologiche rappresenta uno dei più avanzati 

campi di applicazione della citometria a flusso. All’operatore che vi si dedichi è richiesta 

una solida esperienza generale riguardante le possibilità e i limiti della metodica, nonché 

una conoscenza non superficiale delle caratteristiche clinico-biologiche delle malattie che 

si accinge a studiare. A complicare la situazione contribuisce da un lato il fatto che le 

conoscenze inerenti le neoplasie ematologiche sono in rapida evoluzione, dall’altro il 

fatto che anche la citometria a flusso è stata recentemente sottoposta ad una rivoluzione 

che ne ha modificato la filosofia operativa. Infatti negli ultimi anni la valutazione delle 

percentuali di positività effettuate mediante analisi monoparametrica si è convertita in un 

approccio multiparametrico, finalizzato ad esplorare in un contesto standardizzato e 

riproducibile variabili complesse come i pattern di coespressione e le modalità di 

distribuzione dei parametri esplorati [1]. Questa evoluzione ha velocemente obbligato il 

citometrista a familiarizzarsi con il background matematico-statistico su cui riposano la 

robustezza delle misure analitiche e la validità delle tecniche di analisi dei dati. 

Nello studio delle neoplasie ematologiche gli sforzi del citometrista a flusso sono 

fondamentalmente diretti a cogliere quattro importanti obiettivi, che sono: 

1) la dimostrazione della presenza nel campione di cellule anormali; 

2) la loro caratterizzazione, con individuazione della linea a cui appartengono e 

del loro stadio di maturazione; 

3) l’eventuale dimostrazione della loro clonalità; 

4) l’eventuale evidenziazione di fenotipi peculiari, direttamente associabili con 

una determinata entità nosografica, e/o utili per tracciare la presenza delle 

cellule neoplastiche durante il follow-up successivo alla terapia o al trapianto. 

Il raggiungimento di questi scopi è subordinato al rispetto di una quantità di 

condizioni metodologiche puntualmente enumerate in diversi documenti di consenso 

recentemente pubblicati, e a cui si rimanda per i particolari [2] [3] [4] [5] [6]. Non si 

ripeterà infine mai abbastanza che è impensabile procedere a un’analisi 

immunofenotipica senza il corredo di tutte le informazioni disponibili al momento della 

richiesta. In particolare, dovrebbe essere sempre possibile eseguire uno striscio e una 

colorazione standard del campione, e accedere a tutti i dati che permettano di tracciare 

l’eventuale storia clinica del paziente. 

21

PARTE PRIMA 

I DIVERSI ANTIGENI 

23

GLI ANTIGENI CD1 

ASPETTI GENERALI 

Gli antigeni CD1 costituiscono un gruppo composto da almeno quattro distinte 

glicoproteine, dette CD1a, CD1b, CD1c e CD1d, codificate per splicing alterno [7] da un 

gruppo di geni presenti sul braccio lungo del cromosoma 1 [7] [8]. 

Gli antigeni CD1 pesano da 43 a 49 kD circa, appartengono alla superfamiglia 

delle immunoglobuline, e hanno un ruolo nella presentazione degli antigeni lipidici e 

glicolipidici [9] [10] [11] [12]. 

Gli antigeni CD1a, CD1b, CD1c e CD1d sono presenti sui timociti corticali CD4+ 

CD8+ e, a minore intensità, sugli stadi maturativi immediatamente successivi [13], e sono 

stati dimostrati nel citoplasma di linfociti T maturi periferici dopo 24 ore di attivazione 

con PHA [14]. 

Gli antigeni CD1a, CD1b e CD1c sono stati segnalati anche su di una serie di 

cellule presentatrici dell’antigene, tra cui le cellule di Langerhans e alcune 

sottopopolazioni di cellule dendritiche [15] [9], nonché sui monociti attivati in vivo [15] e 

sui monociti trattati in vitro con GM-CSF [16]. L’antigene CD1d è stato dimostrato anche 

sui monociti “resting” [17]. Mononucleati positivi per CD1a, CD11b e CD14 sono stati 

segnalati nel sangue periferico di soggetti ustionati, e sono stati interpretati come 

precursori delle cellule di Langerhans migranti dal midollo osseo all’epidermide [18]. 

Alcune molecole della famiglia CD1 sono espresse anche sui B linfociti. In 

particolare l’antigene CD1d è espresso dai B linfociti nel sangue periferico e nella zona 

del mantello del centro germinativo [17], mentre l’antigene CD1c è espresso: 

i) da una sottopopolazione di B linfociti presenti nel sangue periferico 

dell’adulto [19] [20]; 

ii) da circa la metà dei B linfociti splenici [19] [20]; 

iii) dai linfociti della zona del mantello del centro germinativo in proporzioni 

variabili a seconda della letteratura dal 50% [20] alla maggioranza degli 

elementi [19]; 

iv) dalla maggior parte delle cellule B tonsillari [21]; 

v) dalla maggior parte dei B linfociti del sangue cordonale (assieme a CD5, 

CD23 e CD38) [22]; 

vi) dalla maggior parte dei B linfociti del sangue periferico dei neonati [22]; 

vii) dalla maggior parte dei B linfociti del sangue periferico dei soggetti 

sottoposti a trapianto di midollo autologo o allogenico limitatamente al 

primo anno post-trapianto [23] [20]; 

viii) dalla maggior parte dei B linfociti del sangue periferico di alcuni soggetti 

in età infantile affetti da SCID [23]. 

L’antigene CD1d è stato dimostrato con metodiche di tipo citometrico sulla 

membrana di T linfociti periferici attivati [17] [24], e con metodiche di tipo 

immunistochimico anche nell’epitelio del piccolo e grande intestino [25] [15]. 

ASPETTI CITOMETRICI 

L’evidenziazione delle molecole della famiglia CD1 con metodiche citometriche 

è resa difficile i) dal fatto che in particolari situazioni l’antigene è evidenziabile 

solamente nel citoplasma, e ii) dal fatto che in determinati casi il legame dell’anticorpo 

con l’antigene di membrana risente delle condizioni sperimentali, avvenendo solamente a 

temperatura ambiente, e non in campioni tenuti a +4 o a +37 C° [26]. Non va inoltre 

dimenticato che le metodiche immunoistochimiche riconoscono la presenza degli 

25

antigeni intracitoplasmatici, la cui evidenziazione con metodiche citometriche richiede 

invece la permeabilizzazione del campione indagato. Alla luce di questi riscontri 

l’interpretazione dei risultati riportati in letteratura richiede una valutazione critica delle 

metodiche adottate. 

ASPETTI DIAGNOSTICI 

Neoplasie dei precursori T 

Gli antigeni CD1 sono classicamente espressi sulle cellule delle neoplasie dei 

precursori T correlati allo stadio di timocita comune [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] 

[35]. L’espressione di CD1a è stata segnalata anche in un caso di leucemia acuta T/NK le 

cui cellule coesprimevano fenotipo CD2+, cyCD3+, CD4+, CD13+, CD33+, CD56+, 

CD19+ e CD30+ [36]. 

Neoplasie dei precursori B 

Gli antigeni CD1 sono stati segnalati in alcuni casi di common-ALL [37] [31]. 

Leucemie acute mieloidi 

L’espressione di CD1a sulla superficie dei blasti delle leucemie acute mieloidi è 

stata riportata in letteratura, e a seconda delle casistiche varia da isolate segnalazioni al 

25% dei casi esplorati [31] [38] [39]. Secondo alcuni Autori, la sua presenza sarebbe 

ristretta ai sottotipi FAB caratterizzati da una componente monocitica [40]. L’espressione 

congiunta di CD1a e CD4 è stata rilevata su di un caso di AML interpretata come 

leucemia delle cellule dendritiche di Langerhans [41]. 

Neoplasie delle cellule B mature 

La presenza dell’antigene CD1a sulla superficie delle neoplasie delle cellule B 

mature è stata postulata da alcuni Autori [31] ma negata da altri [19]. In particolare, 

l’espressione di CD1a è stata segnalata nella HCL [42], ma è controversa nella B-CLL, 

che sarebbe positiva per l’antigene secondo alcuni Autori [43] ma negativa secondo altri 

[19]. L’espressione di CD1c è stata documentata sulle cellule di alcuni casi di HCL, 

B-PLL e B-NHL [21], ma è controversa sulle cellule della B-CLL, che secondo alcuni 

Autori esprimerebbe fenotipo CD1a+, CD1b-, CD1c+ [43], secondo altri esprimerebbe 

fenotipo CD1a-, CD1b-, CD1c+ [19], e secondo altri ancora esprimerebbe CD1c 

solamente su di una minoranza degli elementi [21]. Il linfoma di Burkitt risulterebbe 

costantemente negativo per CD1c [19]. 

Neoplasie delle cellule T mature 

Alcuni antigeni CD1 sono stati segnalati sulle cellule di alcuni casi di linfoma T 

periferico (PTCL) [44] [37] [45] [46] [47]. 

26

Altre entità nosografiche 

Gli antigeni CD1a, CD1b e CD1c sono espressi sulla membrana delle cellule della 

istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) [48] [49] [50], e in un quinto circa dei casi di 

crisi blastica di leucemia mieloide cronica (CML) [31]. 

L'ANTIGENE CD2 


L'antigene CD2 è una glicoproteina di 45-58 kD appartenente alla superfamiglia 

delle immunoglobuline, ed è codificato da un locus presente sul braccio corto del 

cromosoma 1 in posizione p13 [51] [52] [53]. L'antigene CD2 è una molecola di adesione, 

e costituisce il ligando della molecola CD58 [53]. L’antigene CD2 è normalmente 

espresso sui timociti, dove comincia ad apparire già dallo stadio di protimocita [54], e sui 

T linfociti maturi [55], ma è presente anche sul 70-90% delle cellule NK CD3 negative 

[56], nonché su di una quota di monociti periferici [57]. L’antigene CD2 è stato segnalato 

su di una minoranza di cellule follicolari dendritiche [58], ed è espresso anche da una 

piccola sottopopolazione di cellule B presenti nel fegato e nel midollo fetali [59] [60], 

nonché da linfociti B di soggetti normali e affetti da B-CLL mantenuti in particolari 

situazioni di coltura [61] [62]. 

Per contro è interessante osservare che nel topo l’antigene CD2 è normalmente 

assente su di una piccola sottopopolazione di timociti, su di una piccola sottopopolazione 

di T linfociti periferici, e sui T linfociti con TCR a catene alfa/beta doppio-negativi per 

CD4 e CD8 associati alle mutazioni lpr e gld [63], mentre nel sangue periferico 

dell’uomo sono state segnalate piccole popolazioni di linfociti CD3+ CD2-, caratterizzate 

sia dall’espressione di TCR a catene alfa/beta [64] che dall’espressione di TCR a catene 

gamma/delta [65]. 

L’antigene CD2 è responsabile della formazione delle rosette E tra linfociti ed 

emazie di montone [66], e come tale è stato una delle prime strutture di membrana 

studiate dagli immunologi e dagli emato-oncologi. Va osservato però che la sua 

distribuzione non è ristretta ai T linfociti, e la positività per le rosette E non è un dato 

sufficiente per l'attribuzione di una linfocitosi alla linea T linfocitaria. In questo senso 

gran parte dei dati comparsi in letteratura prima della disponibilità di anticorpi 

monoclonali verso antigeni T-specifici deve essere valutata criticamente; in particolare è 

verosimile che una parte delle malattie linfoproliferative diagnosticate come leucemia 

linfatica cronica a T linfociti (T-CLL) in funzione della capacità di formare rosette E sia 

in realtà costituita da malattie linfoproliferative dei linfociti granulati CD3- CD16+ 

(NK-LDGL). Per quanto concerne poi la dimostrazione dell’inaspettata espressione 

dell’antigene CD2 su B linfociti effettuata mediante tecniche di rosettazione con emazie 

di montone, va sottolineato che in tali casi la positività per la formazione di rosette può 

essere spiegata non solo con l’espressione di CD2 da parte dei B linfociti, ma anche con la 

presenza di immunoglobuline di superficie specifiche per un determinante presente sulla 

membrana delle emazie usate nel test; anche in questo caso i dati della letteratura devono 

essere interpretati con cautela. 


La marcatura di linfociti periferici con un MoAb anti CD2 dà generalmente 

origine ad un istogramma monomodale suggestivo per la presenza di un numero medio di 

27

siti leganti l’anticorpo pari a 24±7 E03 per cellula [67]. E' tuttavia frequente la comparsa 

di istogrammi bimodali, soprattutto in situazioni in cui è presente uno stato di attivazione 

linfocitaria. In questi casi la popolazione attivata esprime sulla superficie cellulare un 

maggior numero di molecole di CD2 [68]. Stratificando la popolazione CD2+ in funzione 

della coespressione delle isoforme ad alto e a basso peso molecolare di CD45, è stato 

dimostrato che i linfociti positivi per CD45R0 esprimono più CD2 di quelli positivi per 

CD45RA [69]; in particolare i linfociti CD2+ CD45RA+ esprimono CD2 in ragione di 

21±4 E03 siti leganti per cellula, mentre i linfociti CD2+ CD45R0+ esprimono CD2 in 

ragione di 55±9 E03 siti leganti per cellula [67]. In accordo con lo stato di attivazione 

cronica caratteristico dell’infezione da Hiv-1, i linfociti dei soggetti con infezione da HIV 

sembrano esprimere CD2 a intensità aumentata [70]. 



L’antigene CD2 è generalmente espresso dalle leucemie acute dei precursori T, 

può mancare nelle forme più immature variamente definite “early T”, “pro/pre T”, 

“T-stem cell leukemias” [71], ed è rappresentato con la stessa frequenza sia sulle forme 

con TCR gamma/delta che su quelle con TCR alfa/beta [72] [73] [74]. La sua presenza sui 

blasti della leucemia T linfoblastica infantile rivestirebbe un favorevole significato 

prognostico, e sembrerebbe correlare con la probabilità di mantenere la remissione 

completa [75]. 


Per quanto concerne le leucemie dei precursori B, l’antigene CD2 è stato 

segnalato in una percentuale di casi variabile dall’1 al 4% dei casi osservati [59] [76] [77]. 


Per quanto concerne la presenza di CD2 sulle AML, è interessante ricordare che 

l’antigene, segnalato in una percentuale variabile dal 3 al 16% dei casi globalmente 

considerati [78] [79] [38] [80] [81] [82] [83] [84], è spesso presente: 

i) in una percentuale di casi di AML-M2 negativa per t(8;21) [85]; 

ii) in un’elevata percentuale di casi di AML-M3, con particolare predilezione 

per la forma variante (AML-M3v) [86] [87] [88] [89] [90] e con la 

presenza del trascritto di fusione PML-RARalfa di tipo 5’ [91]; 

iii) nella AML-M4Eo con inversione pericentrica del cromosoma 16 [92] [93] 

[90]. 

In 10 casi di AML CD2+ è stata dimostrata la contemporanea espressione di CD7 

e di CD3 citoplasmatico, accompagnata a particolari caratteristiche, quali età avanzata, 

presenza di linfoadenopatie, elevate conte periferiche di blasti, buona risposta ai 

protocolli di induzione per le leucemie linfatiche, e basso tasso di remissioni complete. 

Questi casi sono stati riferiti a un’ipotetica nuova entità nosografica dalle distinte 

caratteristiche biologiche, provvisoriamente definita “AML con caratteristiche T 

linfoidi” [79], e si sovrappongono almeno parzialmente a quelli di una casistica analoga 

riportata da Ribrag [94]. 

La presenza di CD2 (come pure di CD4, CD7 e CD56) sui blasti di leucemia acuta 

non linfocitica è stata associata ad aumentato rischio di malattia extra-midollare (sarcoma 

28

granulocitico e localizzazioni cutanee, gengivali e meningee) [95], ed è collegata a cattiva 

prognosi [79] [96]. 


Esistono in letteratura sporadiche segnalazioni riguardanti la presenza di CD2 su 

cellule di isolati casi di linfomi non-Hodgkin della linea B [97] [98] [99] [100], di 

leucemia a cellule capellute (HCL) [101] [102] [103], di leucemia linfatica cronica 

(B-CLL) [104] [105] [106], di linfoma follicolare (FL) [106], e di linfoma diffuso a 

grandi cellule B (DLBCL) [106]. Dato che l’espressione di CD2 è stata segnalata sulla 

superficie di B linfociti normali [62], è teoricamente possibile che i casi di B-NHL 

positivi per CD2 rappresentino un’espansione clonale di B linfociti CD2+ normalmente 

presenti a frequenze troppo basse per essere riconosciuti all’analisi citometrica; in tal 

senso le neoplasie CD19+ CD2+ costituirebbero distinte entità nosografiche da non 

assimilare genericamente alle neoplasie ematologiche di fenotipo “ibrido” [106]. 

Secondo alcuni Autori, l’espressione di CD2 (come pure quella di CD5 e di CD7) 

sulle cellule di linfomi non Hodgkin della linea B sembrerebbe correlare con 

coinvolgimento extra-nodale e con una peggiore prognosi [99], mentre secondo altri non 

avrebbe particolare significato prognostico [106]. E’ stato osservato che in alcune 

malattie linfoproliferative croniche B che coesprimevano CD2, il gene codificante per il 

TCR si presentava in configurazione germ-line, mentre quello codificante per le catene 

pesanti delle immunoglobuline si presentava riarrangiato, come peraltro atteso [97]. 


L’antigene CD2 è comunemente espresso dalle cellule dei linfomi T periferici, ma 

può anche essere assente [107] [108] [109] [45] [46], in ossequio al principio che una 

frequente caratteristica dei linfomi T periferici consiste nella mancata espressione degli 

antigeni T-associati normalmente attesi. Un’aberrante espressione di CD2 è stata 

segnalata anche sui linfociti periferici di soggetti affetti da CTCL (sindrome di Sézary e 

micosi fungoide) [110]. 

Neoplasie delle cellule NK 

L’antigene CD2 può non essere espresso in alcuni casi di malattia 

linfoproliferativa dei linfociti granulati a cellule NK (NK-LDGL) [111] [112]. 


L’antigene CD2, assente sulle mast cellule normali [113], è stato segnalato 

assieme a CD25 sulla membrana delle mastcellule neoplastiche in corso di mastocitosi 

sistemica o di leucemia a mastcellule [114] [115] [116] [117]. L’antigene CD2 è stato 

anche segnalato sulla membrana delle cellule della istiocitosi a cellule di Langerhans 

(LCH) [48] [118]. Va infine osservato che l’antigene CD2, assieme a CD4, è 

generalmente espresso sulle cellule del cosiddetto “linfoma plasmacitoide a cellule T” 

[119], entità nosografica un tempo considerata appartenente alla linea T sulla base 

dell’espressione di CD2, ma verosimilmente costituita da elementi della serie 

monocito/macrofagica [120]. 

29



L’antigene CD3 risulta dall’assemblaggio di più catene, costituite dalle catene 

gamma, delta, ed epsilon, codificate da sequenze geniche situate sul braccio lungo del 

cromosoma 11 in posizione q23 [121], nonché dalla catena zeta, codificata da un gene 

situato sul braccio lungo del cromosoma 1 in posizione q22-25 [122], e clusterizzata 

separatamente con il nome di CD247 [123]. 

I rapporti stechiometrici del complesso TCR/CD3 sono ancora speculativi. 

Sembra comunque assodato che i rapporti fra le varie catene dell’antigene CD3 nei T 

linfociti maturi diano origine a complessi del tipo epsilon/gamma, epsilon/delta e 

zeta/zeta, [124]; il successivo assemblaggio con il dimero del TCR a catene alfa/beta o 

gamma/delta produce il complesso CD3/TCR [125]. 

L’espressione delle catene delta ed epsilon è ristretta alle cellule T, con la sola e 

importante eccezione delle cellule NK fetali ed adulte attivate, che possono contenere 

catene delta ed epsilon nel citoplasma [126] [127]. Le catene gamma e zeta sono invece di 

regola presenti anche sulle cellule NK [128], sia sotto forma di omodimeri che come 

eterodimeri gamma/zeta [129]. Nelle cellule NK, sia la catena gamma che la catena zeta 

sono associate con legame non covalente alla forma transmembrana dell’antigene CD16, 

e trasducono il segnale conseguente all’avvenuto legame con il frammento 

cristallizzabile delle IgG [130] [131]. 

L’antigene CD3 è espresso sulla superficie dei T linfociti maturi, mentre nei 

precursori compare solo nel citoplasma allo stadio di protimocita, e poi anche sulla 

membrana a partire dallo stadio di timocita comune [132]. L’antigene CD3 è stato anche 

dimostrato con metodiche immunoistochimiche nei policariociti di Warthin-Finkeldey, 

cellule multinucleate riscontrabili nelle tonsille durante la fase prodromica del morbillo 

[133], e presumibilmente derivate dai T linfociti. 


La quasi totalità degli anticorpi monoclonali commerciali rivolti verso CD3 si 

lega alla catena epsilon [134]. La marcatura di T linfociti periferici normali con un MoAb 

anti CD3 epsilon genera istogrammi di positività dall'aspetto gaussiano con ridotto 

coefficiente di variazione, ben distinti dal picco delle cellule negative, e con un canale di 

picco indicativo della presenza di circa 57±7 E03 siti leganti per cellula [67]. Esistono 

studi quantitativi che hanno messo in evidenza che il numero di molecole di CD3 epsilon 

presenti sulla membrana non è eguale per tutti i linfociti, ma è particolarmente elevato per 

i linfociti con TCR gamma/delta, dove raggiungerebbe i 116±15 siti leganti per cellula 

[135]. 

Il comportamento dell’antigene CD3 sui timociti è diverso da quello presentato 

dalle cellule T mature. In particolare, l’antigene CD3 è espresso debolmente sulla 

maggior parte dei timociti comuni o corticali che coesprimono CD1, CD4 e CD8, mentre 

invece è espresso intensamente sui timociti maturi o midollari negativi per CD1 ed 

esprimenti CD4 o CD8 in modo mutuamente esclusivo [136]. E’ stata segnalata anche 

una popolazione di cellule timiche coesprimenti CD4 e CD8 ed intensamente positive per 

CD3, interpretate come una tardiva tappa di differenziazione tra timociti corticali e 

timociti midollari [137]. 

Sui T linfociti alveolari l’entità di espressione di CD3 sembra ridotta rispetto a 

quella presente sui T linfociti del sangue periferico, con particolare accentuazione del 

30

fenomeno nelle cellule positive per CD4 [138]. Una ridotta intensità di espressione di 

CD3 è stata segnalata anche sui T linfociti attivati infiltranti i polipi nasali [139]. 

In alcune situazioni l'istogramma prodotto dall'anticorpo anti CD3 può apparire 

bimodale. Nella maggior parte dei casi questo comportamento è da ascriversi alla 

presenza di una consistente popolazione di T linfociti con TCR a catene gamma/delta, che 

esprimerebbero un più elevato numero di complessi TCR/CD3 epsilon rispetto ai linfociti 

con TCR alfa/beta [135]. Nella nostra esperienza il fenomeno non si presenta con i T 

linfociti gamma/delta il cui TCR monta le regioni Vdelta1J1/3 riconosciute dal MoAb 

deltaTCS1. In altri casi è possibile che la bimodalità dell’istogramma sia dovuta alla 

presenza di una popolazione clonale di T linfociti che esprime omogeneamente l’antigene 

CD3 con una densità diversa da quella dei T linfociti normali residui. Questo 

comportamento è frequentemente documentato in soggetti portatori di linfomi T 

periferici [140] [69]. 

MoAb OKT3, SK7/Leu4 e UCHT-1 

Gli anticorpi OKT-3, SK7/Leu4 e UCHT-1 riconoscono le catene CD3 epsilon in 

cellule transfettate con i geni codificanti per le catene epsilon e delta o per le catene 

epsilon e gamma, ma non riconoscono le catene CD3 epsilon in cellule transfettate 

unicamente con i geni codificanti per le catene epsilon. Questo comportamento 

suggerisce il fatto che i tre anticorpi riconoscano un epitopo conformazionale della catena 

epsilon dipendente dalla sua associazione con la catena delta o gamma, e non siano quindi 

in grado di riconoscere le catene epsilon isolate [141]. La negatività della ricerca delle 

catene epsilon citoplasmatiche eseguita con questi anticorpi non è quindi a rigore prova 

sufficiente per escludere la presenza di catene epsilon isolate, e deve essere convalidata 

con l’uso di un anticorpo specifico per le catene epsilon libere, come i monoclonali SP34 

e APA 1/1, o come l’antisiero policlonale suscitato nel coniglio mediante 

immunizzazione con un peptide della sequenza intracitoplasmatica della catena epsilon 

[142]. Questa osservazione riveste una certa importanza pratica. Dato infatti che i 

trascritti delle catene delta ed epsilon sono contemporaneamente presenti nelle cellule T 

fin dallo stadio di protimocita [143], gli anticorpi in oggetto sono perfettamente idonei 

alla dimostrazione dell’antigene CD3 citoplasmatico nelle neoplasie derivate dai T 

linfociti, dove anzi si dimostrano particolarmente efficienti [144], ma è prevedibile che 

non siano in grado di evidenziare le catene epsilon citoplasmatiche isolate in alcuni casi 

di neoplasia delle cellule NK. 

MoAb WT31 

A differenza di quanto ipotizzato in origine [145], il MoAb WT31 non è specifico 

per un determinante espresso sul TCR alfa/beta, ma si lega ad un epitopo 

conformazionale presente sulla catena epsilon del CD3 [141], ed è quindi a tutti gli effetti 

un MoAb anti CD3 [134]. L'epitopo riconosciuto è tuttavia particolarmente accessibile in 

caso di contemporanea espressione di TCR alfa/beta, e ciò rende il MoAb WT31 idoneo 

alla identificazione presuntiva dei linfociti a TCR alfa/beta, specie se usato in analisi 

biparametrica assieme ad un secondo anticorpo rivolto verso la catena epsilon del CD3. 

In questo caso infatti le interferenze steriche che si stabiliscono tra i due MoAb riducono 

ulteriormente le possibilità di legame tra WT31 e la catena epsilon del complesso 

CD3/TCR a catene gamma/delta, e l'anticorpo WT31 si comporta selettivamente come un 

MoAb anti TCR alfa/beta, generando un istogramma comprendente nell'area dei negativi 

sia le cellule non T che le cellule T con TCR gamma/delta, e caratterizzato da un picco di 

positività monomodale comprendente le cellule T a TCR alfa/beta. La rimozione 

31

dell'impedimento sterico ripristina la capacità di legare, anche se più debolmente, la 

catena CD3 epsilon dei T linfociti con TCR gamma/delta. In un'analisi bivariata di un 

campione contenente un elevato numero di T linfociti gamma/delta eseguita combinando 

WT31 ed un MoAb anti TCR gamma/delta, il MoAb WT31 genera un istogramma con 

due mode di positività, una di aspetto atteso relativa alle cellule T a TCR alfa/beta ed una 

di valore intermedio direttamente riconducibile alla presenza delle cellule T a TCR 

gamma/delta. Da un punto di vista pratico, il fatto che il MoAb WT31 subisca 

impedimento sterico da parte del secondo MoAb rivolto verso la catena epsilon di CD3 

consiglia di effettuare delle procedure di marcatura differenziate, incubando in un primo 

momento il campione solamente con il MoAb WT31, e aggiungendo il secondo MoAb 

anti CD3 epsilon solo successivamente. 

MoAb T3 

Il Moab T3 presenta alcune caratteristiche assolutamente peculiari. Mentre la 

forma coniugata con ficoeritrina dimostra un comportamento non dissimile da quello di 

altri anticorpi commerciali rivolti verso la catena epsilon del CD3, quella coniugata con 

fluoresceina presenta alcune caratteristiche non prive di risvolti pratici [146]. Un'analisi 

multiparametrica a tre fluorescenze eseguita combinando adeguatamente T3-FITC con 

un MoAb anti CD3rivolto verso la catena epsilon (clone SK7) ed un MoAb anti TCR 

gamma/delta (clone 11F2) dimostra infatti che T3-FITC non riconosce i T linfociti con 

TCR gamma/delta peraltro marcati da SK7-PE. E' interessante notare come in questo 

modello multiparametrico il comportamento di T3-FITC sia molto simile a quello del 

MoAb WT31, che viene presentato per confronto. Il comportamento anomalo di T3-FITC 

non è di facile spiegazione. Il ridotto ingombro della fluoresceina tende ad escludere 

interferenze di tipo sterico, e l'indipendenza del fenomeno dalla durata delle incubazioni 

depone contro variazioni di affinità eventualmente indotte dalle procedure di 

coniugazione. E' interessante osservare che, a causa di un diverso pattern di glicosilazione, 

la catena delta del CD3 presente sui T linfociti con TCR gamma/delta possiede un punto 

isoionico più acido rispetto alla analoga catena presente sui T linfociti con TCR alfa/beta 

[147]. E' forse possibile ipotizzare che la coniugazione con FITC sia in grado di 

aumentare la carica netta negativa dell'anticorpo T3, prevenendone selettivamente il 

legame con la catena delta del CD3 espressa sulla superficie dei linfociti con TCR a 

catene gamma/delta. 

Altri anticorpi 

Esiste almeno un anticorpo monoclonale capace di riconoscere la catena epsilon 

in sezioni paraffinate [148], ed è disponibile un anticorpo policlonale di coniglio rivolto 

contro un epitopo della porzione intracitoplasmatica della catena epsilon di CD3 [142]. 

Questo anticorpo è molto importante, non solo perché riconosce l’antigene in preparati 

fissati in formalina e inclusi in paraffina, ma soprattutto perché evidenzia la presenza di 

catene libere epsilon di CD3 in cellule che non reagiscono con SK7/Leu4 [149]. Questo 

riscontro è particolarmente significativo, perché la presenza di catene epsilon libere in 

assenza di reattività con SK7/Leu4 è tipica dei linfomi a cellule NK [150]. Per quanto 

concerne le altre catene, sono commercialmente disponibili diversi MoAb rivolti contro 

la catena zeta del CD3 [151]. I MoAb anti catena zeta riconoscono un epitopo 

intracitoplasmatico, e il loro impiego deve essere associato a procedure di 

permeabilizzazione delle cellule analizzate [152]. 

32


L’espressione dell’antigene CD3 assume importanza strategica 

nell’identificazione di una cellula linfatica. Infatti la dimostrazione di CD3 viene 

considerata un “criterio maggiore” per l’attribuzione alla linea T, e riveste un’importanza 

analoga all’espressione della catena alfa di CD79 e di CD22 nei riguardi della linea B e 

all’espressione di MPO nei riguardi della linea mieloide. Tuttavia, allo scopo di evitare 

errori, devono essere tenuti presente alcuni concetti: 

i) prima di tutto va ribadito che nella caratterizzazione delle leucemie 

linfatiche acute e in tutti i casi dubbi è necessario procedere alla ricerca del 

CD3 sia sulla membrana che nel citoplasma (cyCD3) [144]; 

ii) va poi ricordato che la capacità di evidenziare l’antigene CD3 epsilon nel 

citoplasma dipende dall’anticorpo usato [144]; in ragione di questa 

osservazione, nella diagnostica della leucemie linfatiche devono essere 

impiegati solo anticorpi sperimentati dal comportamento conosciuto; 

iii) ancora, la positività per catene CD3 epsilon citoplasmatiche va 

considerata con cautela, e non va immediatamente interpretata come prova 

di appartenenza alla linea T, dato che catene CD3 epsilon citoplasmatiche 

sono state dimostrate in linee cellulari NK [126] [153], e in linfomi della 

linea NK [149] [153]. 


Lo studio del CD3 è compreso nel pannello impiegato nella fenotipizzazione 

delle neoplasie dei precursori T, dove è generalmente presente nel citoplasma di tutti i 

sottotipi. Va ricordato che la sua espressione di membrana manca di solito nelle forme 

“early T” e in una parte delle forme “T intermediate”. In una recente casistica l’antigene 

CD3 di superficie risultava espresso sul 43% circa dei casi di T-ALL globalmente 

considerate [154]. 

[34]. 


L’espressione di CD3 è di regola assente nelle neoplasie dei precursori B [155] 


L’espressione di CD3 è sporadicamente segnalata nelle leucemie mieloidi acute 

[156] [38] [157] [83]. In 14 casi di AML MPO+ cyCD3+ è stata dimostrata la 

contemporanea espressione di CD2 e di CD7, accompagnata a particolari caratteristiche 

quali età avanzata, presenza di linfoadenopatie, elevate conte periferiche di blasti, buona 

risposta ai protocolli di induzione per le leucemie linfatiche, e basso tasso di remissioni 

complete; questi casi sono stati riferiti a un’ipotetica nuova entità nosografica dalle 

distinte caratteristiche biologiche, definita provvisoriamente “AML con caratteristiche T 

linfoidi” [79] [94], e appaiono molto simili ai 6 casi di leucemia acuta con blasti di 

fenotipo CD1- CD4- CD8- CD7+ MPO+ cyCD3+ descritti da altri Autori, e in alcuni casi 

classificati come leucemie “mixed lineage” [158] [159]. E’ anche possibile che parte di 

questi casi possa essere assimilata alla “leucemia acuta dei precursori mieloidi/NK”, 

entità difficilmente distinguibile dalla AML-M0 e caratterizzata da morfologia 

indifferenziata, espressione di CD7, CD33, e CD56, e talora da espressione degli antigeni 

CD13, CD34, HLA-DR, cyCD3 e MPO [160] [161]. 

33


L’espressione di CD3 è di regola assente nelle neoplasie delle cellule B mature 

[162]. Sono stati comunque riportati in letteratura: 

i) un caso di B-CLL che oltre agli antigeni normalmente attesi coesprimeva 

CD3 e CD8 ed era caratterizzato dalla presenza di una traslocazione 

t(18;22) [163]; 

ii) due casi di B-HCL altrimenti tipica le cui cellule reagivano con il MoAb 

UCHT1 ma non con il MoAb OKT-3 [164]; 

iii) un caso di linfoma primitivo delle sierose (PEL) positivo alla ricerca 

intracitoplasmatica di CD3 [165]; 

iv) una serie costituita da alcuni casi di malattia linfoproliferativa cronica B 

che coesprimevano CD2 e CD3, e che a un’analisi del riarrangiamento 

genico dimostravano riarrangiato solo il gene codificante per le 

immunoglobuline e non quello codificante per il TCR [97]. 


L’antigene CD3 è comunemente espresso nelle neoplasie delle cellule T mature. 

Tuttavia, in accordo con il fatto che una frequente caratteristica dei linfomi T periferici 

consiste nella irregolare espressione degli antigeni T-associati normalmente attesi, in 

diversi casi l’antigene può essere assente, o può essere espresso a un’intensità diversa da 

quella attesa [107] [108] [109] [45] [46]. Generalmente l’anomalia dell’espressione di 

CD3 riscontrata sulle cellule delle neoplasie delle cellule T mature consiste in una 

riduzione dell’intensità, come spesso è stato riportato nella micosi fungoide (MF) e nella 

sindrome di Sézary (SS) [140] [110] [166], nonché nella leucemia/linfoma a cellule T 

dell’adulto (ATLL) [167] [168] [169], ma sono relativamente frequenti anche i casi 

caratterizzati da un’aumentata intensità di espressione [69]. Popolazioni di T linfociti con 

fenotipo CD3- cyCD3+ sono state segnalate nel sangue periferico in corso di linfoma T 

angioimmunoblastico [170]. 


Il complesso CD3/TCR non è presente nelle neoplasie delle cellule NK. Tuttavia 

va rilevato che la presenza di catene CD3 epsilon isolate citoplasmatiche in assenza di 

CD3 di membrana costituisce un riscontro fenotipico caratteristico di queste neoplasie 

[149] [153] [171]. Il fatto che in preparati immunoistochimici le cellule NK neoplastiche 

reagiscano con alcuni anticorpi anti CD3 epsilon ha contribuito a far erroneamente 

classificare come linfomi T periferici una parte di queste neoplasie [172]. L’espressione 

di cyCD3 è stata segnalata anche in alcuni casi di “leucemia acuta dei precursori 

mieloidi/NK”, entità caratterizzata da morfologia indifferenziata, espressione di CD7, 

CD33, e CD56, e talora da espressione degli antigeni CD13, CD34, HLA-DR, MPO 

[161]. 


L’antigene CD3 è stato segnalato sui blasti della cosiddetta “malattia 

mieloproliferativa transitoria” (transient myeloproliferative disease, TMPD), che 

compare in neonati con sindrome di Down [173]. 

34

L’ANTIGENE CD4 


L'antigene CD4 è una glicoproteina di 55 kD appartenente alla superfamiglia 

delle immunoglobuline, ed è codificato da un locus presente sul cromosoma 12 [174] 

[175]. L'antigene CD4 è una molecola transmembrana costituita da un domain 

intracellulare, da un domain trans-membrana, e da quattro domain extracellulari simili a 

quelli delle immunoglobuline [176]. Con i domain extracellulari più interni 3 e 4 

l’antigene CD4 viene coinvolto nell’interazione con il complesso CD3/TCR, mentre con i 

domain esterni amino-terminali 1 e 2 agisce da ligando per le molecole HLA di classe II 

[177]. Il domain 1, il più esterno, funge anche da recettore per il virus Hiv-1 [178]. 

L’antigene CD4 è espresso principalmente da una sottopopolazione di T linfociti 

con TCR alfa/beta, sulla cui superficie compare durante lo stadio di timocita comune 

assieme all’antigene CD8. Nel corso della maturazione, i timociti CD3+, CD4+, CD8+ 

segregano in due popolazioni mutuamente esclusive rispettivamente di fenotipo CD3+, 

CD4+, CD8-, e CD3+, CD4-, CD8+ [136] [54]. 

L'antigene CD4 è debolmente ma regolarmente espresso anche da cellule non 

appartenenti alla filiera linfocitaria, come i precursori emopoietici [179], i precursori 

eritroidi [180], i monociti [181], le cellule di Langerhans [181], i macrofagi [182], e le 

cellule follicolari dendritiche [58] [183], dove però sembra selettivamente assente 

l’epitopo riconosciuto dal clone OKT4D [58]. La presenza di CD4 è inducibile sui 

basofili [184], ed è stata anche documentata su di una linea mielomatosa [185], nonché su 

cellule B tonsillari attivate e su cellule di linee B linfoblastoidi [186]. L’antigene CD4 

può infine essere espresso de novo da cloni di cellule NK infettati dall’herpes virus 

umano 6 (HHV6) [187], e da T linfociti CD8bright+ attivati in corso di infezione da HIV 

[188] [189] o stimolati con PHA [190]. In quest’ultimo caso l’espressione di CD4 è stata 

descritta a un’intensità minore di quella evidenziabile sui T linfociti normali CD4+. 


La grande maggioranza degli anticorpi monoclonali commerciali rivolti verso 

CD4 si lega a epitopi presenti sul domain 1 [191], che costituisce il domain più esterno 

della molecola; in particolare gli anticorpi Leu3a e OKT4A riconoscono l'epitopo 

coinvolto nel legame con il virus HIV-1 [192]. La distribuzione degli epitopi nella specie 

umana risente di un polimorfismo geneticamente determinato, in base al quale una 

percentuale di individui di colore variabile dal 4 al 20% a seconda delle casistiche [193] 

[194] non esprime l’epitopo riconosciuto dal MoAb OKT4; è stata anche segnalata 

l’esistenza di un soggetto apparentemente normale deficitario per l’epitopo riconosciuto 

dal MoAb Leu3a [195]. 

La marcatura di linfociti periferici normali con un MoAb anti CD4 produce 

generalmente istogrammi di positività dall'aspetto gaussiano, dotati di basso CV, con un 

canale di picco indicativo della presenza di un numero di siti leganti valutabile attorno ai 

50±10 E03 per cellula [67]. I timociti esprimono l’antigene a intensità minore [196], e 

così anche i monociti, sui quali l’antigene CD4 è normalmente presente con densità pari a 

17±5 E03 siti leganti per cellula [67] 

In alcuni casi l'antigene CD4 può essere espresso dai linfociti con densità minore 

di quella attesa; questo comportamento è stato segnalato nei soggetti affetti da B-CLL 

[197], nei soggetti affetti da NBS (Nijmegen Breakage Syndrome) [198], e nei soggetti 

affetti da infezione da Hiv-1 in fase avanzata [199] [70]. In quest’ultimo caso la ridotta 

35

espressione di CD4, peraltro non confermata da altri autori [200], sarebbe evidenziabile 

usando il MoAb Leu3a ma non il MoAb OKT4 [199]. Dato che OKT4 è specifico per un 

epitopo presente in un domain diverso dal domain 1 e quindi non interessato dal legame 

con la proteina virale gp120, è possibile che la ridotta intensità di espressione di CD4 

evidenziata con il MoAb Leu3a in corso di infezione da Hiv-1 non sia tanto ascrivibile ad 

una ridotta espressione dell’antigene quanto ad un’azione di mascheramento esercitata 

dalla proteina virale [192]. Per contro, sui linfociti attivati l’antigene CD4 sembra 

espresso a maggiore intensità [196]. Il riconoscimento dell’antigene CD4 sulla membrana 

di T linfociti precedentemente attivati con PMA per l’evidenziazione di citochine può 

risultare difficile, in quanto l’esposizione allo ionoforo determina l’internalizzazione 

della molecola; esiste evidenza in letteratura che, associando più di un clone nella 

marcatura del campione, è possibile aumentare il rapporto segnale/rumore riportando il 

valore dei conteggi a un livello molto prossimo a quello precedente la stimolazione [201]. 


Monitorizzazione dei protocolli chemioterapici 

Lo studio dell’antigene CD4 riveste un ruolo importante anche nella 

monitorizzazione degli effetti di alcuni protocolli chemioterapici. E’ noto infatti che il 

trattamento con 2-Cloro-deossi-adenosina (2-CdA) induce la comparsa di profonde e 

prolungate depressioni della quota di linfociti periferici CD4+ [202]. Nei pazienti trattati 

con 2-CdA, il tempo medio impiegato dai linfociti CD4+ per ritornare ad un livello 

normale risulta aggirarsi attorno ai 40 mesi dalla fine della terapia [203]. Un più basso 

rapporto CD4/CD8 riscontrabile nel periferico di soggetti affetti da NHL può essere 

dovuto all’adozione di protocolli terapeutici comprendenti questo farmaco [204]. 


L’antigene CD4 è comunemente coespresso con CD8 e CD1 sui blasti di una 

consistente percentuale di casi di linfoma/leucemia linfoblastica acuta della linea T, con 

particolare riguardo alle forme derivate dai timociti comuni [29] [205] [34]. A differenza 

da quanto avviene nelle neoplasie delle cellule T mature, nelle leucemie dei precursori T 

la presenza del TCR a catene gamma/delta non esclude l’espressione di CD4 [206]. 


L’espressione di CD4 è di regola assente nelle leucemie dei precursori B [207]. 


L’antigene CD4 è stato evidenziato in una percentuale di AML variabile da 24 al 

53% a seconda delle casistiche [208] [38] [81] [84]. La sua espressione sarebbe indicativa 

di appartenenza alla linea mieloide più di quanto non lo sia l’espressione di CD13 e CD33 

considerati singolarmente [209], e sarebbe predittiva di anomalie a carico del cromosoma 

11 (11q23) e dell’inversione pericentrica del cromosoma 16 [210]. 

Secondo alcuni Autori, l’espressione di CD4 sarebbe indipendente da un 

committment in senso monocitario [208] [211], mentre secondo altri sarebbe invece 

particolarmente frequente nelle forme AML-M4 e AML-M5 [38], con preferenziale 

espressione nelle forme più mature [83]. In una casistica costituita da 495 casi di AML 

dell'adulto, l’antigene CD4 è stato evidenziato nel 45,9 % dei casi, e in particolare nel 

36

37,4% delle AML-M1, nel 33,7% delle forme AML-M2, nel 35,4% delle forme 

AML-M3, nel 65% delle forme AML-M4, nel 78,3% delle forme AML-M5, e nel 55,6% 

delle forme AML-M6. La casistica comprendeva anche un caso di AML-M7, che 

risultava debolmente positivo [210]. In un caso isolato di leucemia monoblastica negativa 

per CD13, CD14 e CD33, l’antigene CD4 costituiva l’unico antigene espresso tra quelli 

testati [212]. 

L’espressione di CD4 sui blasti della leucemia mieloide dimostra un’intensità 

alquanto eterogenea; esiste evidenza in letteratura che i casi con elevata intensità di CD4 

e bassa espressione di CD34 si distribuiscano preferenzialmente tra le forme a 

committment mieloide, mentre i casi che coesprimono CD34 con elevata intensità siano 

presumibilmente connessi alla trasformazione di un precursore emopoietico “alto” [210]. 

La presenza di CD4 sui blasti di AML è stata associata ad aumentato rischio di 

malattia extra-midollare e a cattiva prognosi [95] [210]. Questo riscontro è 

presumibilmente spiegabile con il fatto che la tendenza a dare localizzazioni 

extramidollari è particolarmente frequente nelle leucemie della serie monocitica, che 

appunto tenderebbero a esprimere CD4. 

Neoplasie delle cellule B mature. 

L’espressione di CD4 è di regola assente nei linfomi B periferici [99], ma può 

essere riscontrata in casi sporadici [213] [106]. Esiste in letteratura la segnalazione di un 

caso di linfoma splenico diffuso a grandi cellule B CD5+ caratterizzato dalla brillante 

coespressione di CD4 [214]. In una casistica consistente di 68 casi di leucemia a cellule 

capellute (HCL), l’antigene CD4 è stato segnalato su più del 20% degli elementi nel 12% 

dei casi [202]. L’antigene CD4 è stato infine evidenziato nella maggior parte dei casi di 

un sottotipo di linfoma a grandi cellule, attribuito alla linea B sulla base della restrizione 

del gene codificante per le catene pesanti e della presenza di IgA citoplasmatiche 

monotipiche [215]. 


L’antigene CD4 è di regola presente sulle cellule della grande maggioranza dei 

casi di micosi fungoide, di sindrome di Sézary, di leucemia T a prolinfociti, di 

leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto, di linfoma di Lennert, e di linfoma 

angioimmunoblastico con disprotidemia [216] [217] [218] [219] [220] [221]. L’antigene 

CD4 è espresso sulle cellule della maggioranza dei casi di linfoma T periferico (PTCL) 

[219] [32] [69], ma è di regola assente dalla superficie dei T linfomi con TCR 

gamma/delta, con un’unica eccezione riportata in letteratura [222]. L’antigene CD4 è 

anche espresso dalle cellule di una minoranza di casi di linfocitosi a linfociti granulati T 

“NK-simili” [223] [224] [225]. 

In accordo con il fatto che una frequente caratteristica dei linfomi T periferici 

consiste nella irregolare espressione degli antigeni T-associati normalmente attesi, anche 

l’antigene CD4 può dimostrare un’intensità di espressione diversa da quella normalmente 

attesa; questa evenienza si verifica talora nei linfomi T periferici, ma è stata segnalata più 

frequentemente nella micosi fungoide (MF) e nella sindrome di Sézary (SS) [226] [69]. 

Nel sangue periferico di soggetti affetti da sindrome ipereosinofila (HES) con o 

senza iper-IgE sono state segnalate popolazioni espanse di T linfociti con fenotipo CD4+ 

CD3- [227]. Queste popolazioni, che presumibilmente sostengono la patogenesi del 

disordine mediante iperincrezione di IL-4 e IL-5, appaiono spesso monoclonali all’analisi 

dei geni codificanti per il TCR, e talora evolvono in veri e propri linfomi [227]. E’ quindi 

logico ipotizzare che in una consistente percentuale di casi la sindrome ipereosinofila 

37

costituisca in realtà una vera e propria sindrome paraneoplastica indotta da un T linfoma 

non ancora sufficientemente cresciuto da dare direttamente notizia di sé. 


La coespressione di CD56 e CD4 in assenza di CD3 individua un particolare 

sottotipo di linfoma cutaneo suscettibile di leucemizzazione. Questo linfoma, 

caratterizzato da fenotipo CD2-, CD3-, CD4+, CD8-, CD43+, TCR-, e da configurazione 

germ-line dei geni codificanti sia per il TCR che per le immunoglobuline [231] [235 [236] 

[1031] [233], è stato interpretato da alcuni Autori come una neoplasia dei precursori delle 

cellule NK, e come tale codificato come “blastic NK-cell lymphoma” dalla 

classificazione WHO delle neoplasie ematologiche [1321] [229]. Altri Autori lo 

considerano invece derivante dalla trasformazione maligna delle cellule plasmacitoidi 

dendritiche [237] [238], anche sulla base dell’intensa espressione di CD123 [1936]. 


L’antigene CD4 è stato evidenziato con tecniche immunoistochimiche sulla 

membrana delle cellule della istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) [49] e su quella 

delle cellule di altre istiocitosi “non di Langerhans”, tra cui lo xantogranuloma giovanile 

[240]. 

L’espressione dell’antigene CD4 è stata dimostrata con metodiche 

immunoistochimiche anche nel sarcoma a cellule follicolari dendritiche [241] e nel 

cosiddetto linfoma istiocitico “vero” (THL) [242]. 

38



L'antigene CD5 è una glicoproteina di 67 kD, codificata da un locus presente sul 

braccio lungo del cromosoma 11 [176]. E’ un antigene T-associato che appare durante la 

maturazione dei T linfociti, ed è normalmente espresso fin dallo stadio successivo a 

quello di protimocita, ovvero dallo stadio di pretimocita, detto anche timocita immaturo 

[136] [54]. L’antigene CD5 è espresso sulla quasi totalità dei linfociti CD3+ maturi ma 

non su tutti, in quanto non solo i T linfociti con TCR gamma/delta possono non esprimere 

l’antigene [243] [244], ma anche il 5% circa dei T linfociti CD3+ con TCR alfa/beta non 

esprime CD5 nei soggetti normali [245]. 

Secondo la letteratura corrente, l’antigene CD5 è espresso: 

i) da una popolazione maggioritaria di B linfociti splenici fetali [246] [247]; 

ii) dai B linfociti del mantello del centro germinativo nel linfonodo [248]; 

iii) da una sottopopolazione di B linfociti circolanti [249]; 

iv) da una sottopopolazione di linfociti B splenici [247]; 

v) da circa la metà dei B linfociti intratimici [250]; 

vi) dalla maggior parte dei B linfociti che compaiono nel periferico dopo 

trapianto di midollo autologo o allogenico [251] [20]; 

vii) dalla maggior parte dei B linfociti del sangue cordonale [252] e del sangue 

periferico di neonati normali; 

viii) dalla maggior parte dei B linfociti del sangue periferico di alcuni bambini 

affetti da SCID [23]. 

Analisi citometriche condotte con tecniche ultrasensibili di amplificazione 

enzimatica del segnale confuterebbero la corrente suddivisione dei B linfociti in cellule 

CD5+ e in cellule CD5-, e deporrebbero per la coespressione dell’antigene CD5 da parte 

di tutti i B linfociti. I B linfociti considerati tradizionalmente negativi per CD5 non 

sarebbero veramente negativi, ma esprimerebbero l’antigene al di sotto della normale 

soglia di sensibilità delle metodiche citometriche generalmente adottate [253]. Tuttavia, 

alla luce del fatto che i dati attualmente disponibili in letteratura sono stati costruiti sulla 

base delle metodiche citometriche standard, nel corso della presente trattazione si 

continuerà a distinguere tra cellule B CD5- e cellule B CD5+. 

L’antigene CD5 è stato evidenziato sulla membrana di cellule NK di alcuni 

soggetti affetti da mieloma multiplo [254], e sulla membrana di una sottopopolazione di 

cellule dendritiche [255]. 



istogrammi di positività dall'aspetto gaussiano, dotati di CV abbastanza ampio, 

verosimilmente a causa di una certa variabilità nell'espressione dell'antigene. Nei T 

linfociti con TCR a catene alfa/beta il canale di picco è indicativo della presenza di 57±7 

E03 siti leganti per cellula [67]. Il numero di molecole di CD5 è più basso nei linfociti con 

TCR a catene gamma/delta, e ancora più basso nei B linfociti CD5+ CD19+ della B-CLL 

[256], che lo esprimono tuttavia a intensità maggiore di quella presente sui B linfociti 

CD5+ CD19+ normali [257] [258], dove è valutato attorno a un valore inferiore ai 2E03 

siti leganti per cellula, [67]. I T linfociti con TCR a catene gamma/delta possono non 

esprimere l’antigene [243] [244]. Sulla maggior parte dei timociti, l’antigene CD5 è 

espresso con un’intensità ridotta rispetto ai linfociti periferici [136]. 

39

Nell'ambito di una popolazione normale caratterizzata da una ampia variabilità 

nell'espressione del marcatore, eventuali popolazioni clonali sono contraddistinte da una 

maggiore omogeneità nell'espressione dell'antigene. Da un punto di vista citometrico ciò 

si traduce nella comparsa all'analisi monoparametrica di istogrammi dotati di coefficiente 

di variazione inaspettatamente ristretto. La presenza di più popolazioni clonali 

differenziabili fra di loro per il diverso grado di espressione dell'antigene può dare origine 

ad istogrammi caratterizzati dalla presenza di più componenti modali a basso CV. 


Lo studio dell’antigene CD5 è particolarmente importante, in quanto permette di 

quantificare i linfociti B CD5+, che sono aumentati in una serie di situazioni diverse, tra 

cui la ripresa dopo BMT allogenico [251] [259]. 


L’antigene CD5 è generalmente espresso dalle leucemie acute dei precursori T, 

ma può mancare nelle forme più immature, dette anche “early T”, “pro/pre T”, e “T-stem 

cell leukemias” [71]. 




L’antigene CD5 può essere sporadicamente espresso in isolati casi di leucemia 

acuta mieloide [38]; in alcune casistiche l’espressione di CD5 riguarda il 5% circa dei 

casi testati, ed appare prevalentemente associata con le forme AML-M5a [82] [83]. 


La positività per l’antigene CD5 caratterizza la leucemia linfatica cronica tipica 

(B-CLL) e il linfoma a cellule mantellari (MCL), che sono di regola positivi [260]. 

Secondo alcuni Autori - ma non secondo altri [258] - l’intensità di espressione di CD5 

appare più elevata sulle cellule del linfoma a cellule mantellari (MCL) rispetto a quelle 

della leucemia linfatica cronica a B linfociti (B-CLL) [261]. Non va comunque 

dimenticato che è ritenuto possibile il riscontro di isolati casi di MCL e di B-CLL negativi 

per CD5 [262] [263] [264], e che per converso è stata segnalata l’espressione di CD5 in 

isolati casi di B-NHL tradizionalmente negativi per questo antigene, come il linfoma 

splenico a linfociti villosi (SLVL) [258] [265] e i linfomi della zona marginale sia MALT 

che non MALT [266] [267] [268]. 

La leucemia linfatica cronica a prolinfociti B (B-PLL) esprime l’antigene CD5 in 

una percentuale variabile attorno al 70% dei casi [269], ma in alcune casistiche appare 

costantemente negativa per questo antigene [261]; l’accuratezza di queste valutazioni può 

essere influenzata dal fatto che molte casistiche accorpano ai casi di B-PLL insorta de 

novo anche casi di B-PLL derivati dalla trasformazione prolinfocitoide di una B-CLL 

pre-esistente. 

Nei B-NHL non usualmente associati a CD5, l’espressione di questo antigene 

sembrerebbe correlare con il coinvolgimento extra-nodale e con una peggiore prognosi 

[99] [100]; in particolare l’espressione di CD5 sui linfomi tipo MALT parrebbe associata 

40

alla tendenza alla disseminazione al midollo osseo e a varie sedi extranodali, nonché alla 

leucemizzazione [266] [268]. 

In una casistica consistente di 68 casi di leucemia a cellule capellute (HCL), 

l’antigene CD5 è stato segnalato su più del 20% degli elementi nel 10% dei casi [202]. Lo 

studio dell’antigene CD5 nella leucemia a cellule capellute (HCL) permetterebbe la 

caratterizzazione di un sottogruppo di casi positivi per CD5 [270], contraddistinti dalla 

resistenza al trattamento con interferone alfa [271], ma sensibili alla cladribina 

(2'-cloro-desossiadenosina) [272]. E’ interessante osservare che in un caso riportato in 

letteratura l’espressione di CD5 era ristretta alle cellule capellute presenti nel midollo 

osseo, ma assente nelle cellule capellute circolanti nel periferico [272]. 

Va infine ricordato che l’antigene CD5 è stato segnalato sulle cellule di alcuni casi 

di linfoma di Burkitt in fase leucemica [273] [274], sulle cellule di alcuni linfomi B 

diffusi a grandi cellule di primitiva origine splenica [214], sulle cellule di alcuni linfomi 

B diffusi a grandi cellule intravascolari [275] [276] [277], sulle cellule di alcuni linfomi B 

diffusi a grandi cellule derivati e non derivati da B-CLL [278] [279] [280] [281], e sulle 

cellule della variante “floral” del linfoma follicolare [282]. L’espressione di CD5 è stata 

segnalata anche sui B linfociti monoclonali presenti nel sangue periferico di soggetti 

affetti da mieloma multiplo [283], e su linee continue derivate da plasmacellule 

mielomatose [284]. 


L’antigene CD5 è comunemente espresso dalle cellule dei linfomi T periferici 

(PTCL), ma può anche essere assente [107] [108] [109] [45] [46], in ossequio al principio 

che una frequente caratteristica dei linfomi T periferici consiste nella mancata 

espressione degli antigeni T-associati normalmente attesi. Un’irregolare espressione di 

CD5 è stata segnalata sulle cellule della leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (ATLL) 

[285], sui linfociti periferici di soggetti affetti da CTCL (sindrome di Sézary e micosi 

fungoide) [110], e sulle cellule della malattia linfoproliferativa dei T linfociti granulati 

(T-LDGL) [286]. 


L’antigene CD5 non è di solito espresso né dalle cellule NK né dalle neoplasie da 

esse derivate [287]. L’analisi bivariata per CD5 e CD56 è stata anzi usata per evidenziare 

un particolare sottogruppo di linfomi CD5- CD56+, detti in passato “linfomi T periferici a 

TCR silente” e modernamente classificati come linfomi a cellule NK [153]. 


Una debole espressione di CD5 è stata segnalata sulle cellule di alcuni casi di 

linfocitosi persistente a B linfociti (PPBL) [288]. 

41




cromosoma 17 [289]. Considerato un tempo un antigene T-specifico, l’antigene CD7 è 

dotato di forte associazione con la linea T, ma è in realtà privo di una vera specificità di 

linea. L’antigene CD7 è comunque il primo antigene T-associato ad apparire durante la 

maturazione dei T linfociti, ed è normalmente espresso su protimociti, timociti immaturi 

(detti anche pretimociti), timociti corticali, timociti midollari (detti anche timociti maturi), 

e T linfociti maturi [136] [290] [54]. Va però tenuto presente che una piccola aliquota di T 

linfociti periferici normali non esprime l’antigene CD7 [291] [292]; popolazioni di T 

linfociti CD4+, CD7-, CD57+ sono spesso presenti nel sangue periferico di soggetti 

sieropositivi per HIV [293]. 

L’antigene CD7 è presente sull’80-90% delle cellule NK CD3 negative [56], ed è 

stato dimostrato anche su precursori linfoidi CD19+ in tessuto emopoietico fetale [294] 

[295]. La presenza fisiologica dell’antigene CD7 su precursori della serie B è stata 

confermata dal riscontro di questo antigene sul 17% dei precursori B CD19- CD79a+ 

TdT+ presenti nel midollo osseo normale pediatrico [296]. 


La marcatura di linfociti periferici con un MoAb anti CD7 dà generalmente 

origine ad un istogramma caratterizzato da una distribuzione eterogenea dell’antigene, e 

suggestivo per la presenza di 28±7 E03 siti leganti per cellula [67]. L’intensità di 

espressione del CD7 sui linfociti maturi sembra essere inversamente proporzionale al loro 

grado di competenza immunologica. Stratificando infatti la popolazione CD7+ in 

funzione della coespressione delle isoforme ad alto e a basso peso molecolare di CD45, è 

stato dimostrato che i T linfociti CD7+ CD45RA+ esprimono CD7 in ragione di 27±5 

E03 siti leganti per cellula, mentre i T linfociti CD7+ CD45R0+ esprimono CD7 in 

ragione di 14±3 E03 siti leganti per cellula [67]. 

Cautela deve essere osservata nell’attribuzione di CD7 ai blasti della leucemia 

acuta mieloide. Vi è infatti evidenza in letteratura che le cellule HL60 si leghino in modo 

aspecifico con i MoAb anti CD7 4H9 (Leu 9), OKT16 e T55, e dato che tale positività 

viene completamente abolita da una preincubazione con IgG aggregate, è possibile che il 

fenomeno sia causato dalla presenza di recettori per Fc di IgG, e come tale sia 

riproducibile anche sui blasti delle leucemie acute mieloidi che esprimano tali recettori 

[297]. E’ degno di nota osservare che tutti e tre i cloni 4H9 (Leu 9), OKT16 e T55 

presentano isotipo IgG2a. 



Lo studio del CD7 è compreso nel pannello impiegato nella fenotipizzazione delle 

leucemie acute dei precursori T, dove è generalmente espresso in tutti i sottotipi [34]. La 

sua regolare presenza può essere sfruttata congiuntamente all’espressione di un 

parametro fisico per la definizione di un gate immunologico capace di restringere 

l’analisi alle sole cellule patologiche [298]. 

42




L’antigene CD7 è espresso su di una percentuale di casi variabile, a seconda delle 

diverse casistiche, dal 10 al 25% delle AML, con particolare predilezione per le forme 

M1/M2 [299] [85] [38] [81] [300] [301] [82] [157] [84]. 

In 14 casi di AML positiva per CD7 è stata dimostrata la contemporanea 

espressione di CD2 e di CD3 intracitoplasmatico, accompagnata a particolari 

caratteristiche quali età avanzata, presenza di linfoadenopatie, elevate conte periferiche di 

blasti, buona risposta ai protocolli di induzione per le leucemie linfatiche, e basso tasso di 

remissioni complete; questi casi sono stati riferiti a un’ipotetica nuova entità nosografica 

dalle distinte caretteristiche biologiche, definita provvisoriamente “AML con 

caratteristiche T linfoidi” [79] [94], e appaiono molto simili ai 6 casi di leucemia acuta 

con fenotipo CD1-, CD4-, CD8-, CD7+, MPO,+ cyCD3+ descritti da altri Autori, e 

classificati operativamente come leucemie “mixed lineage” [158]. Probabilmente 

correlati ai casi precedenti sono anche i 3 casi di “linfoma a stem cell CD7+” senza blasti 

circolanti segnalati da Katsuno, in cui i blasti presentavano alla diagnosi fenotipo CD7+, 

CD4-, CD8-, e che in un caso recidivavano con espressione di MPO e di antigeni mieloidi 

[302]. Ancorché esistano opinioni contrarie [303], la presenza di CD7 (come pure di CD2, 

CD4 e CD56) sui blasti di leucemia acuta non linfocitica è stata associata ad aumentato 

rischio di malattia extra-midollare (sarcoma granulocitico e localizzazioni cutanee, 

gengivali e meningee) [95] e a cattiva prognosi [79] [81], soprattutto nei casi 

caratterizzati dalla coespressione di CD14 [300] [301]. L’espressione di CD7 sui blasti 

della AML è associata ad alterazioni del cromosoma 5 [304], è correlata alla presenza del 

recettore per la trombopoietina (TPO), e sembra indicare il coinvolgimento di un 

predecessore particolarmente immaturo [305]. 


L’antigene CD7 è stato sporadicamente segnalato in isolati casi di malattia 

linfoproliferativa cronica della serie B [306] [99] [100] [106], e in un caso di linfoma 

primitivo delle sierose (PEL) [307]. Secondo alcuni Autori, l’espressione di CD7 sulle 

cellule di linfomi non Hodgkin della linea B (come pure quella di CD2 e di CD5) 

sembrerebbe correlare con coinvolgimento extra-nodale e con una peggiore prognosi [99], 

mentre secondo altri non avrebbe particolare significato prognostico [106]. 


Lo studio dell’antigene CD7 è molto importante nella immunofenotipizzazione 

delle neoplasie delle cellule T mature. La mancata o irregolare espressione di questo 

antigene è frequente nei linfomi T periferici [107] [108] [109] [45] [46], e tende a 

costituire la regola nella leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (ATLL) [308], nella 

micosi fungoide (MF), e nella malattia di Sézary (SS) [309] [110] [220]. Nella leucemia T 

prolinfocitica (T-PLL) la sua espressione è invece costante e vivace [310], ancorché sia 

noto almeno un caso di T-PLL caratterizzato dalla mancata espressione dell’antigene 

[311]. Le cellule della malattia linfoproliferativa dei T linfociti granulati (T-LDGL) 

possono esprimere basse intensità di CD7 [286]. 

43


L’antigene CD7 è presente in una quota variabile delle neoplasie delle cellule NK, 

e la sua espressione sembra correlare con l’aggressività clinica [312]. 


E’ stata proposta come entità nosografica indipendente una leucemia acuta 

altamente indifferenziata caratterizzata dalla sola espressione di antigeni privi di 

specificità di linea, come CD7, CD34, e HLA-DR, e da morfologia e citochimica non 

conclusive [313] [314]. 

L’antigene CD7 è stato anche segnalato sui blasti della cosiddetta “malattia 

mieloproliferativa transitoria” (TMPD), che può comparire nei neonati con sindrome di 

Down [173]. 



L’antigene CD8 è generalmente costituito da un eterodimero composto da una 

catena alfa e da una catena beta, ciascuna del peso di 32-34 kD, codificate da due distinte 

sequenze geniche presenti sul cromosoma 2 [175]. Le due catene consistono ciascuna in 

una molecola transmembrana contenente un domain simile a quelli delle 

immunoglobuline, e assieme formano una struttura che agisce come ligando per le 

molecole HLA di classe I [177]. 

L’antigene CD8 è espresso principalmente come eterodimero alfa/beta da una 

sottopopolazione di T linfociti con TCR alfa/beta, sulla cui superficie compare durante lo 

stadio di timocita comune assieme all’antigene CD4. Nel corso della maturazione i 

timociti CD3+, CD4+, CD8+ segregano in due popolazioni mutuamente esclusive, la 

prima di fenotipo CD3+, CD4+, CD8- e la seconda di fenotipo CD3+, CD4-, CD8+ [136] 

[54]. 

L'antigene CD8 può essere espresso anche come omodimero alfa/alfa; in tale 

forma è presente sulla superficie delle cellule T con TCR a catene gamma/delta [315] 

[316] [317], sulla superficie di quelle cellule NK CD16+ che coesprimono CD8 [56] [316] 

[317], e sulla superficie delle cellule di alcune sottopopolazioni di T linfociti con TCR a 

catene alfa/beta [316], comprensive di quei subset di T linfociti intestinali intra-epiteliali 

(IEL) caratterizzati dalla coespressione di CD4 e CD8 [318] [319]. La presenza 

dell’omodimero alfa/alfa è stata messa in evidenza anche su cloni di T linfociti maturi 

coesprimenti CD4 e CD8 [317]. 

44


Gli anticorpi del commercio specifici per CD8 sono tutti rivolti verso la catena 

alfa dell'eterodimero, con l'eccezione di alcuni cloni isolati, come 5F2 e 2ST8-5H7, che 

riconoscono un epitopo presente sulla catena beta. L’impiego dei cloni specifici per la 

catena beta è ristretto a casi particolari. 

La marcatura di linfociti periferici normali con un MoAb anti CD8 alfa produce 

generalmente istogrammi di positività dall'aspetto gaussiano, con un canale di picco 

indicativo della presenza di 145±29 E03 siti leganti per cellula [67]. Oltre a questi 

linfociti, detti anche CD8bright+, è possibile riscontrare linfociti CD8+ contraddistinti 

dalla espressione di un numero di molecole di CD8 più basso e valutabile attorno a circa 

39±10 E03 siti leganti per cellula [67]. Questi linfociti sono detti CD8dim+, e concorrono 

a produrre una moda intermedia intercalata tra il picco dei negativi ed il normale picco dei 

linfociti CD8+. I linfociti CD8dim+ montano un omodimero CD8 alfa/alfa, e 

costituiscono una popolazione eterogenea dissecabile in almeno tre importanti 

sottogruppi in funzione dell'espressione e del tipo di TCR. 

Il primo sottogruppo, che costituisce quello di più frequente osservazione, 

presenta fenotipo CD3-, TCR alfa/beta- (WT31-), TCR gamma/delta-, ed è costituito da 

linfociti granulati generalmente positivi per antigeni correlati alla funzione killer naturale 

[320]. In particolare questi elementi risultano solitamente positivi per CD2, CD7, CD11b, 

CD16, CD38, CD45RA, CD56 e CD57, e negativi per sCD3 (catene delta ed epsilon), 

CD4, CD5, CD6 e WT31, nonché per le catene del TCR sia alfa/beta che gamma/delta. 

Queste cellule sono state da tempo riconosciute come cellule NK [321], e devono essere 

escluse dalla determinazione del rapporto CD4/CD8 [322]. 

Il secondo sottogruppo, di osservazione più rara, presenta fenotipo CD3+, TCR 

alfa/beta- (WT31-), TCR gamma/delta+. Rispetto ai T linfociti con TCR alfa/beta, i T 

linfociti con TCR gamma/delta non esprimono l'antigene CD5 o lo esprimono a intensità 

ridotta [243] [244], e sono caratterizzati da una più intensa espressione dell'antigene CD3 

[135]. 

Il terzo sottogruppo presenta fenotipo CD3+, TCR alfa/beta+ (WT31+), TCR 

gamma/delta-, ed è caratterizzato dalla inattesa coespressione dell’antigene CD4. Isolati 

elementi con questo fenotipo sono comunemente riscontrabili nel sangue periferico, ma il 

riscontro di popolazioni espanse costituisce un riscontro abbastanza infrequente. Questo 

fenotipo è più estesamente trattato nel paragrafo “Il fenotipo CD3+ CD4+ CD8+” 

compreso nella sezione “L’immunofenotipo nelle neoplasie delle cellule T mature / 

Dimostrazione di fenotipi irregolari”. 



L’antigene CD8 può essere coespresso con CD4 e CD1 sui blasti di una quota di 

casi di neoplasia dei precursori T, con particolare riguardo alle forme derivate dai timociti 

comuni [29] [205] [34]. 



45



acuta mieloide [38]. 


L’antigene CD8 è stato segnalato in alcuni casi di malattia linfoproliferativa 

cronica della serie B, e in particolare: 

i) in isolati casi di mieloma multiplo [323]. 

ii) Sulle cellule di alcuni casi di B-CLL, sia in condizioni basali [324] [325] 

[326] [105] [327] [328] [163] [329] [330] [331] [332] [333] [334] [106], 

che dopo coltura a lungo termine [335]. Nella B-CLL l’espressione di 

CD8 sembra a volte correlare con una buona prognosi [329] [331], ma in 

altri casi sembra invece associata a cattiva tolleranza della terapia a base di 

cladribina [334], oppure a rapida progressione [326], o a trisomia 12 [333]. 

Almeno in un caso l’espressione di CD8 su cellule di B-CLL è stata 

documentata come dimero alfa/alfa [328]. Nel caso descritto da 

Avila-Carino, le cellule della B-CLL coesprimevano anche CD3, ed erano 

caratterizzate dalla presenza della traslocazione t(18;22) [163]. 

iii) In isolati casi di linfoma mantellare, dove pare assumere significato 

prognostico negativo [336]. 

iv) In due casi di linfoma diffuso a grandi cellule B [337] [338]. 


L’antigene CD8 è espresso in una piccola percentuale minoritaria di casi di 

micosi fungoide (MF) o sindrome di Sézary (SS) [339] [340], di leucemia T a prolinfociti 

(T-PLL) [341] [342] [343] [344] [345], e di leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto 

(ATLL) [285], nonché sulle cellule della maggior parte dei casi di malattia 

linfoproliferativa dei linfociti granulati a cellule T (T-LDGL). 

Anche nei linfomi T periferici (PTCL) i casi CD8+ costituiscono una minoranza 

rispetto ai più frequenti casi positivi per l’antigene CD4 [107] [108] [346] [347] [348] 

[349]; nella maggior parte dei casi i PTCL CD8+ sono positivi anche per le molecole 

citotossiche, che invece tendono a essere negative nei linfomi T periferici CD4+, ad 

eccezione dei linfomi CD4+ “nasal type” positivi per CD56 [350] e di alcuni casi di 

linfoma di Lennert CD4+ [351]. 

E’ interessante osservare che in una consistente percentuale di neoplasie delle 

cellule T mature caratterizzate dalla coespressione degli antigeni CD4 e CD8, l’antigene 

CD8 è stato documentato come omodimero alfa/alfa [352]. 


L’antigene CD8 è debolmente espresso sulle cellule della maggior parte dei casi 

di malattia linfoproliferativa dei linfociti granulati a cellule NK (NK-LDGL) [111] [112], 

può essere presente sulle cellule dei linfomi a cellule NK “nasal-type” [353], ma è 

generalmente assente sulle cellule delle forme derivate dagli elementi più immaturi, come 

il linfoma blastico a cellule NK [354] [229]. 

46



L'antigene CD10 (o CALLA) è una glicoproteina di 100 kD, codificata da un 

locus presente sul cromosoma 3 (3q21-q27) [355]. L’antigene CD10 compare durante la 

maturazione dei B linfociti a livello di cellula pre-pre-B tardiva, e come tale è usualmente 

presente su di un piccolo numero di cellule del midollo osseo normale, che prendono il 

nome di ematogoni. 

Questi elementi sono caratterizzati da positività per CD19, e da parametri fisici ed 

espressione di CD45 ridotti rispetto a quelli dimostrati dai linfociti maturi. Mediante 

analisi multiparametrica, la popolazione CD10+ midollare può essere ulteriormente 

stratificata in almeno due subset diversi, il primo con fenotipo CD10 bright+, CD20±, 

CD34+, CD45±-, ed il secondo con fenotipo CD10+, CD20+, CD34-, CD45± [356]. Il 

fatto che la popolazione CD34+ comprenda una più elevata percentuale di elementi TdT 

positivi rende verosimile l’ipotesi che i due subset rappresentino due diversi stadi 

maturativi, il primo più precoce ed il secondo più tardivo. 

Il numero di ematogoni normalmente presenti nel midollo osseo tende a declinare 

con l’età. Ancorché i diversi studi presenti in letteratura adottino metodologie diverse e 

non sempre confrontabili, si ammette che il loro numero, espresso come percentuale delle 

cellule midollari mononucleate separate per gradiente di densità, oscilli da circa un terzo 

nei soggetti pediatrici a circa il 5% negli adulti [357] [356] [358] [359]. 

Un aumento degli ematogoni è stato segnalato nei soggetti affetti da sindrome di 

Schwachman-Diamond, nonché in soggetti di varia età affetti da porpora 

trombocitopenica sia autoimmune sia successiva ad infezioni virali, da malattie 

autoimmuni, da linfomi non-Hodgkin, da malattie virali, e da neoplasie solide [360] [361] 

[362] [363] [364] [365]. Un aumento degli ematogoni è costantemente presente nel 

midollo osseo iper-rigenerante dopo chemioterapia, il che nel caso della leucemia acuta 

dei precursori dei B linfociti pone gravi problemi di diagnosi differenziale con la recidiva. 

Il riscontro di isolate cellule CD10+ nel sangue periferico di prematuri, neonati e bambini 

fino ai 2-4 anni di età è possibile, e non riveste di per sé particolare significato [366] 

[367]. 

Scomparso al momento dell’uscita dal midollo osseo, l’antigene CD10 viene 

riespresso dalle cellule B del centro germinativo [248], dove è dimostrabile anche con 

tecniche immunoistochimiche [368] [369]. Definitivamente perso all’uscita dal linfonodo, 

l’antigene non viene più riespresso, ed è normalmente assente sui B linfociti circolanti nel 

sangue periferico dell’adulto. L’antigene CD10 si può però comportare come un antigene 

di attivazione della serie B [370], e viene indotto in vitro sulle cellule B tonsillari da 

simultanea co-attivazione con anticorpi anti CD40, anti CD44 e anti IgM [371]. 

L’espressione dell’antigene CD10 non è ristretta ai B linfociti, ma è stata 

documentata anche in una piccolissima popolazione di precursori T midollari (1% circa 

di tutte le cellule midollari positive per TdT) [359], nei timociti CD3-, CD3dim+ e 

CD4-/CD8- [372], nonché sulle cellule T mature in apoptosi [373]. 

Infine, l’antigene CD10 è espresso debolmente anche sui granulociti neutrofili 

[374] [375], nonché sui megacariociti e sui macrofagi midollari [376]. Analisi 

immunochimiche hanno dimostrato una sostanziale identità tra l’antigene CD10 espresso 

dai polimorfonucleati e l’antigene CD10 espresso dai blasti leucemici, fatte salve piccole 

differenze imputabili a modifiche post-traslazionali [377]. 


47

La distinzione tra ematogoni e precursori B leucemici costituisce un problema 

particolarmente spinoso, che può tuttavia essere risolto mediante un’analisi 

multiparametrica e quantitativa, sfruttando il fatto che gli ematogoni presentano un 

fenotipo prevedibile e ripetibile, mentre i blasti leucemici esprimono spesso fenotipo 

aberranti [378] [379], talora caratterizzati da espressione di CD10 particolarmente intensa 

[380]. Un altro difficile problema consiste nella distinzione tra iperplasia follicolare 

reattiva (RFH, reactive follicular hyperplasia) e linfoma follicolare (FL) in sospensioni di 

cellule provenienti da linfonodo. Anche in questo caso la valutazione quantitativa 

dell’espressione di CD10 permette di porre diagnosi differenziale, in quanto 

nell’iperplasia follicolare reattiva la popolazione CD10 positiva esprime l’antigene con 

un’intensità costantemente e caratteristicamente più bassa di quella riscontrabile negli 

elementi del linfoma follicolare [381] [369]. Questa diagnosi differenziale si può peraltro 

giovare anche della valutazione contemporanea di CD20 e di bcl-2 intracitoplasmatico 

[382], eventualmente associata alla dimostrazione della restrizione per una delle catene 

leggere. 

La dimostrazione dell’antigene CD10 risente della scelta del MoAb e del 

fluorocromo adottati nell’analisi [383]. I monoclonali Nu-N1, Nu-N2, and VIL-A1 

sembrerebbero particolarmente specifici per le cellule della Common-ALL, mentre 

invece J5 e OKB-CALLA riconoscerebbero agevolmente anche cellule di malattie 

linfoproliferative croniche [384]. Secondo altri Autori, l’evidenziazione dell’antigene 

CD10 nel linfoma follicolare sembrerebbe condizionata all’impiego del MoAb HI10a 

[385]. L’espressione di CD10 riconosciuta da HI10a sembrerebbe selettivamente 

associata alla presenza del riarrangiamento bcl-2/JH, tanto da risultare positiva non solo 

nei casi di linfoma follicolare, ma anche nei casi di linfoma diffuso a grandi cellule con 

traslocazione t(14;18) [385]. 



L’antigene CD10 è espresso sugli elementi di una percentuale di casi di 

leucemia/linfoma T linfoblastico variabile a seconda delle casistiche dal 20 al 60% dei 

casi [29] [386] [387] [388] [389] [390], con particolare predilezione - secondo alcuni 

Autori [391], ma non secondo altri [392] – per le forme più immature. La presenza di 

CD10 non sembrerebbe rivestire predittività prognostica [387] [389], ancorché alcuni 

Autori la associno a un significato prognostico favorevole sia nel bambino [386] che 

nell’adulto [388]. 


L’antigene CD10 è presente nell’80% circa delle leucemie dei precursori B [393], 

ed è espresso per definizione sugli elementi della leucemia linfoblastica “common”, sui 

quali è generalmente presente con un’intensità di espressione più elevata rispetto alle 

cellule midollari normali [394]. L’intensità di espressione di CD10 costituisce un 

parametro dotato di importanza pratica. Vi è infatti evidenza in letteratura che i diversi 

livelli di espressione dell’antigene CD10 siano associati a specifiche alterazioni 

cromosomiche; in particolare livelli di CD10 maggiori di 3E4 antigeni per cellula 

sarebbero predittivi di corredi iperdiploidi e della traslocazione t(12;21) [380] [395], 

livelli bassi (tra 1.8 e 4E3) sarebbero predittivi della traslocazione t(1;19) [380], e livelli 

non evidenziabili sarebbero correlati alla forma con traslocazione t(4;11) [380]. La 

48

presenza di CD10 sulle neoplasie dei precursori B non sembra comunque rivestire 

significato prognostico [389]. 

Leucemie acute mieloidi. 

L’antigene CD10 è stato evidenziato in isolati casi di leucemia mieloide acuta [38] 

[396]; secondo altre casistiche l’antigene sarebbe presente dal 3 al 10% dei casi testati [80] 

[81] [83] [84]. 


L’antigene CD10 è presente sulla maggior parte delle cellule di una consistente 

percentuale di casi di linfoma follicolare (FL) [393] [28] [397]; i linfomi follicolari di 

grado più avanzato e i loro infiltrati interfollicolari tendono a esprimere l’antigene 

debolmente o a non esprimerlo affatto [398]. Questo comportamento biologico, 

unitamente alle peculiarità dei MoAb anti CD10 citate nei paragrafi precedenti, rende 

probabilmente ragione del fatto che una quota consistente delle linfocitosi prodotte dalla 

leucemizzazione di un linfoma follicolare risulta negativa per CD10 all’analisi 

citometrica. 

L’antigene CD10 è presente anche sugli elementi di alcuni linfomi mantellari ad 

aspetto blastico (BVMCL) [399] [400], ed è stato segnalato in un isolato caso di leucemia 

B prolinfocitica (B-PLL) [401], forse reinterpretabile come linfoma mantellare alla luce 

del fatto che alcuni casi di malattia linfoproliferativa a morfologia “prolinfocitica” sono 

stati successivamente classificati come varianti prolinfocitoidi di linfoma mantellare 

[402]. 

L’antigene CD10 è spesso segnalato sulle plasmacellule neoplastiche di alcuni 

casi di mieloma multiplo (MM) [403] [404], dove secondo alcuni Autori sarebbe 

associato a un comportamento clinico particolarmente aggressivo [403]. In una casistica 

composta da 26 casi di leucemia plasmacellulare e 664 casi di mieloma multiplo, il 6% 

circa dei casi di mieloma multiplo e il 6% circa dei casi di leucemia plasmacellulare 

coesprimevano CD10 [405]. 

L’antigene CD10 è stato segnalato anche sulle cellule della maggior parte dei casi 

di linfoma di Burkitt [393] (BL) [406], in una minoranza di casi di leucemia a cellule 

capellute (HCL) [270] [202] [407], di HCL variante (HCLv) [408], e di HCL variante 

giapponese (HCL-J) [409] [410], nonché in una consistente percentuale di linfomi diffusi 

a grandi cellule B (DLBCL) [381], dove sembra associato alla variante morfologica 

centroblastica [385] e alla presenza della traslocazione t(14;18) [411]. Secondo alcuni 

Autori, l’espressione di CD10 nel DLBCL assume significato prognostico positivo [412], 

mentre secondo altri assumerebbe significato opposto [413], soprattutto nei casi 

caratterizzati da positività per bcl-2 [414]. Sui linfomi marginali l’espressione di CD10 è 

variabile, e spazia da una percentuale dell’1,5% riscontrata in una casistica di 124 linfomi 

marginali non MALT (tra cui 59 casi di linfoma splenico) [267], a una percentuale di 

circa un terzo, rilevata in una casistica selettivamente composta da 100 linfomi splenici a 

linfociti villosi (SLVL) [415]. 


L’espressione di CD10 è stata sporadicamente segnalata in alcuni casi di linfoma 

T periferico caratterizzati da pattern di crescita di tipo follicolare [416], ed è stata 

dimostrata sulle cellule della maggior parte dei casi di linfoma T angioimmunoblastico 

49

(AITL) [417]. Esiste un’isolata segnalazione riguardante l’espressione di CD10 da parte 

delle cellule di un linfoma cutaneo (CTCL) “inclassificabile” a cellule CD8+ [418]. 


L’espressione di CD10 è di regola assente nelle neoplasie delle cellule NK [419]. 


L’antigene CD10 è stato segnalato sulle cellule della crisi blastica della leucemia 

mieloide cronica (30-50% dei casi) [393], ed è dimostrabile con metodiche 

immunoistochimiche in una quota di tumori mesenchimali [420]. La percentuale di 

granulociti midollari positivi per CD10 sembra ridotta nelle sindromi mielodisplastiche 

[421]. 

L’ANTIGENE CD11a 


L'antigene CD11a è una glicoproteina di 180 kD, codificata da un locus presente 

sul cromosoma 16 [422], che costituisce la catena alfa dell’eterodimero LFA-1 

(CD11a/CD18), espresso su tutti i leucociti maturi [423]. 

Il dimero CD11a/CD18, noto anche come integrina alfaLbeta2, costituisce il 

ligando delle molecole di adesione ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102) e ICAM-3 

(CD50). L’antigene CD11a è normalmente espresso su BFU, CFU, GM-CFU e M-CFU, 

sui precursori della serie mieloide, sui linfociti, sui monociti e sui granulociti periferici, 

basofili compresi [423] [424]; la sua intensità di espressione varia a seconda del tipo 

cellulare considerato, dello stadio maturativo, e dello stato di competenza immunologica 

[423]. 


Un report apparso in letteratura quantifica la densità di espressione di CD11a sui 

diversi tipi cellulari, attribuendo 58±16 E03 siti leganti ai monociti, 24±5 E03 ai 

granulociti neutrofili, e 33±13 E03 ai linfociti [67]. Per quanto concerne i linfociti, la 

marcatura di T linfociti periferici con un MoAb anti CD11a dà generalmente origine ad 

un istogramma bimodale, suggestivo per la presenza di due distinte popolazioni cellulari, 

la prima esprimente CD11a a bassa densità e detta CD11a dim+, e la seconda esprimente 

CD11a ad alta densità e detta CD11a bright+. L’intensità di espressione di CD11a sembra 

correlata al grado di competenza immunologica del linfocita. Questo comportamento è 

condiviso anche dalle molecole CD2, CD18, CD29 e CD44 [68], e giustifica sia il fatto 

che il numero dei linfociti CD11a bright+ aumenta con l’età, passando dall’assenza 

virtuale evidenziabile nel sangue cordonale ai massimi valori presenti nel centenario 

[425], sia il fatto che il numero dei linfociti CD11a bright+ aumenta nel corso di sindromi 

caratterizzate da costante attivazione linfocitaria, come ad esempio l’infezione da Hiv-1 

[426]. Le cellule NK esprimono CD11a con valori paragonabili a quelli della popolazione 

bright, mentre i B linfociti lo esprimono con intensità inferiore a quella della popolazione 

dim. 

50

Non tutti gli anticorpi anti CD11a si comportano in modo equivalente; ad esempio 

il MoAb S6F1 riconosce un epitopo presente solo sul dimero CD11a/CD18 espresso sui T 

linfociti attivati [427]. 


Leucemie dei precursori T e B 

L’antigene CD11a è espresso sui blasti di circa il 60% delle leucemie dei 

precursori T e B [429]. 


Una bassa espressione di CD11a è stata segnalata sui blasti di AML in generale 

[430] e sui promielociti della AML-M3 in particolare [431], che secondo alcuni Autori 

non esprimerebbero addirittura l’antigene [432]. Un’elevata espressione di CD11a 

costituirebbe cattivo fattore prognostico [431]. 


Le cellule della leucemia a cellule capellute (HCL) appaiono generalmente 

negative per CD11a [433] [434] [435] [436] [437]. Anche le cellule del linfoma di Burkitt 

(BL) sono negative per CD11a [438] [439], ma lo esprimono dopo attivazione con PMA 

[438]. Nel caso del linfoma di Burkitt il difetto sembra consistere nell’assenza del 

trascritto della subunità beta [438]; dato che la catena beta è necessaria per l’espressione 

di tutti i dimeri alfa/beta, è logico che le cellule del linfoma di Burkitt non esprimano 

nemmeno CD11b o CD11c [440]. 

Esiste un report che postula una ridotta espressione di CD11a e CD18 sulle cellule 

della B-CLL, ma è basato su studi di tipo immunoistochimico e non citometrico [441]. Vi 

è comunque evidenza che l’eterodimero CD11a/CD18, analogamente ad altre molecole 

di adesione, sia espresso in modo ridotto sulle cellule della B-CLL caratterizzata da 

delezione del braccio lungo del cromosoma 11 [442], mentre sarebbe espresso in modo 

aumentato sulle cellule della B-CLL caratterizzata da trisomia 12 [443]. 


L’antigene CD11a è stato evidenziato con tecniche immunoistochimiche sulla 

membrana delle cellule della istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) [48] [49] [118]. 

51

L’ANTIGENE CD11b 


L'antigene CD11b è una glicoproteina di 170 kD, codificata da un locus presente 

sul cromosoma 16 [422], che costituisce la catena alfa dell’eterodimero Mac1 

(CD11b/CD18). Il dimero CD11b/CD18, noto anche come integrina alfaMbeta2, 

costituisce il ligando di C3bi [444] [445], del fattore X [446] e del fibrinogeno [447], ed è 

principalmente espresso sugli elementi della serie mieloide, eosinofili e basofili compresi 

[448] [424]. La sua espressione è più ristretta rispetto a quella del dimero CD11a/CD18, è 

assente sui precursori mieloidi più immaturi, e durante la maturazione compare prima di 

CD16 dopo lo stadio di promielocita [449]. Per quanto concerne invece la linea 

monocitica, l’antigene CD11b compare non prima dello stadio di monoblasto [423]. 

Il dimero CD11b/CD18 è presente anche sull’80% dei linfociti NK [56], [450], 

sui B linfociti dopo stimolazione con PWM [283], e su alcuni subset di T linfociti. In 

particolare l’antigene è espresso: 

i) su di un subset di T linfociti CD8+ [450] contenenti perforina [451], a cui 

è stata attribuita attività di tipo soppressorio sulla risposta proliferativa 

delle cellule T [452] e sulla differenziazione delle cellule B [453]; 

ii) su di un subset di T linfociti CD4+ [450] caratterizzati da morfologia 

granulare [454], nonché sulle espansioni monoclonali che da essi traggono 

origine [455]; 

iii) sui T linfociti con TCR a catene gamma/delta [450]. 

L’espressione dell’antigene CD11b sui neutrofili e sui monociti viene up-regolata 

dal PMA, ed è considerata un indicatore dello stato di attivazione leucocitaria [456] 

[457]. 


La marcatura di linfociti periferici normali con un MoAb anti CD11b produce 

istogrammi di positività con canale di picco indicativo della presenza di 12±6 E03 siti 

leganti per cellula [67]. L’antigene è espresso più intensamente sui polimorfonucleati e 

sui monociti, dove è rispettivamente presente nella misura di 45±20 E03 e 52±18 E03 siti 

leganti [67]. 

La dimostrazione citometrica della presenza di CD11b è alquanto delicata. Nella 

sua determinazione vanno tenuti a mente alcuni punti, fra cui: 

i) il fatto che una prolungata fissazione in paraformaldeide ne diminuisce 

l’espressione [458]; 

ii) il fatto che gli anticoagulanti che legano i cationi bivalenti sono in grado di 

alterare un epitopo conformazionale, e inducono la mancata o la ridotta 

rilevazione della molecola da parte dei MoAb specifici per quell’epitopo. 

Analogamente a CD13, CD16, e CD32, la valutazione di CD11b sui 

polimorfonucleati risente drasticamente delle condizioni pre-analitiche [461], in quanto 

CD11b viene prontamente up-regolato dall’attivazione indotta da procedure come la 

sedimentazione su gradiente di destrano, o il semplice raffreddamento seguito da 

riscaldamento. 

52


Leucemie dei precursori T e B. 

L’antigene CD11b può essere espresso sui blasti di una considerevole percentuale 

di casi di leucemie dei precursori T e B [462], ma la sua espressione non sembra dotata di 

significato prognostico [463]. In una casistica costituita da 48 T-ALL l’espressione di 

CD11b sarebbe stata dimostrata in circa il 47% dei casi, e correlerebbe con l’assenza di 

CD3 [464]. 

L’espressione di CD11b è stata segnalata, congiuntamente all’espressione di 

CD16, in un caso di T-ALL con TCR gamma/delta insorta in un soggetto affetto da 

sindrome mielodisplastica [465]. 


Lo studio di CD11b è indicato nella immunofenotipizzazione delle leucemie acute, 

dove sostiene il ruolo di marcatore di appartenenza alla serie mieloide. Va ricordato a 

questo proposito che l’espressione di CD11b, congiuntamente a quella di CD11c, CD14 e 

CD64, è particolarmente frequente ed intensa sulle forme FAB M4 e M5, mentre tende a 

essere negativa sulle forme FAB M3 [466], M6 e M7 [467] [468] [469] [470]. La capacità 

di discriminare tra forme monocitiche (M4 e M5) e forme non monocitiche (M2) è 

comunque maggiore per CD14, con CD11c e CD11b in ordine rispettivamente 

decrescente [471]. Secondo alcuni Autori, l’espressione di CD11b sarebbe associata con 

una maggiore durata della remissione completa e con una sopravvivenza più lunga [472], 

mentre secondo altri costituirebbe invece un fattore prognostico negativo, capace di 

identificare un sottogruppo di pazienti caratterizzato da una remissione completa di 

durata più breve [473] [474] [475]. Questo significato sfavorevole è presumibilmente 

giustificato dalla sua associazione con le forme AML-M4 e AML-M5 dotate di cattiva 

prognosi, in quanto il 41 % delle AML CD11b+ è diagnosticabile come AML-M4 o 

AML-M5 in base ai criteri FAB [476]. Lo studio di CD11b eseguito congiuntamente a 

quello di CD34 o CD117, antigeni normalmente espressi da cellule in stadi più immaturi, 

può essere utile nella evidenziazione di asincronismi maturativi, e può avere un ruolo 

nella evidenziazione della malattia minima residua [477]. 


L’espressione di CD11b, come pure di altri marcatori della linea mieloide (CD11c, 

CD13, CD14, CD15 e CD33), è stata segnalata nella B-CLL [478] [479] [480], e sembra 

associata, come anche quella di CD13 e CD33, ad una prognosi peggiore e ad un pattern 

diffuso di infiltrazione midollare [478] [481] [479]. E’ noto un caso di B-NHL positivo 

per CD11b, CD14 e CD36 evoluto in leucemia acuta monocitica [482]. 

L’espressione di CD11b è stata segnalata anche in alcuni casi di B-PLL [483] 

[484], nonché sui B linfociti monoclonali presenti nel sangue periferico di soggetti affetti 

da mieloma multiplo. In questi ultimi casi l’antigene veniva rilevato mediante il MoAb 

7E3, e i B linfociti CD11b+ dimostravano restrizione per una catena leggera e fenotipo 

CD19+, CD20+, PCA-1+, CD45R0+ [283]. 


L’antigene CD11b è spesso espresso dalle cellule della malattia linfoproliferativa 

dei linfociti granulati a cellule T (T-LDGL) [34] [485]. 

53


L’antigene CD11b è generalmente espresso dalle cellule della malattia 

linfoproliferativa dei linfociti granulati a cellule NK (NK-LDGL) [111] [34] [485]. 


Un altro campo di applicazione dello studio dell’antigene CD11b è costituito dalle 

sindromi mielodisplastiche (MDS). Questa patologia richiede un approccio analitico 

particolare, in quanto è necessario studiare non solo la quota di blasti eventualmente 

presente ma anche il comparto maturante. Un deficit di CD11b sul comparto maturante 

midollare di questi soggetti costituirebbe un importante fattore prognostico sfavorevole 

[486] [487]. 

L’antigene CD11b è espresso dalle cellule della crisi blastica della CML [467], ed 

è stato evidenziato con tecniche immunoistochimiche anche sulla membrana delle cellule 

della istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) [48] [49] [118]. 

L’ANTIGENE CD11c 


L'antigene CD11c è una glicoproteina di 150 kD, codificata da un locus presente 

sul cromosoma 16 [422], che costituisce la catena alfa dell’eterodimero p150,95 

(CD11c/CD18) [488]. Il dimero CD11c/CD18, noto anche come integrina alfaXbeta2, 

costituisce il ligando del fibrinogeno [489], ed è principalmente espresso sugli elementi 

della serie mieloide, basofili compresi [424], e a maggior intensità su quelli della serie 

monocitaria. Come nel caso di CD11b/CD18, la sua espressione è più ristretta rispetto a 

quella del dimero CD11a/CD18; esso è assente sui precursori più immaturi, e compare 

non prima dello stadio di mielocita e di monoblasto [467] [423]. 

Il dimero CD11c/CD18 è presente anche su una percentuale di linfociti NK 

variabile dal 30 al 60% [56], su alcuni subset di T linfociti, su alcuni subset di B linfociti 

[423], e sulle cellule dendritiche [183], nonché sugli istiociti dei seni, sulle cellule di 

Kupffer, sui macrofagi alveolari [490], e sulle cellule della microglia [491]. 

Sui T linfociti l’antigene CD11c si comporta come un antigene di attivazione, in 

quanto appare sul 60% dei linfociti CD8+ e sul 25% dei linfociti CD4+ dopo stimolazione 

con PHA [492]; la sua comparsa inizia 96-120 ore circa dopo la stimolazione [493]. 


La marcatura di un campione di sangue periferico normale con un MoAb anti 

CD11c produce istogrammi di positività indicativi della presenza di 21±7 E03 siti leganti 

per i monociti, e di 11±6 E03 siti leganti per i polimorfonucleati [67]. 

La capacità di evidenziare CD11c dipende verosimilmente dal particolare 

anticorpo monoclonale usato. In una serie di soggetti affetti da B-CLL, i B linfociti 

reagivano con i MoAb LeuM5 e IOM-11c rispettivamente nel 10% e nel 70% dei casi 

[494]. 

54


Leucemie dei precursori T 

L’espressione dell’antigene CD11c è generalmente assente nelle neoplasie dei 

precursori T. E’ stato però recentemente segnalato un caso di T-ALL, caratterizzato da 

morfologia “hairy” e accompagnato da gammapatia monoclonale, in cui le cellule 

patologiche esprimevano CD11c [495]. 


La presenza dell’antigene CD11c è ampiamente segnalata sui blasti delle 

leucemie acute mieloidi. Generalmente assente o debole nella AML-M3 [431], 

l’espressione dell’antigene CD11c è preferenzialmente ma non esclusivamente associata 

alle forme AML-M4 e AML-M5 congiuntamente all’espressione di CD11b e CD14, e 

tende a essere negativa nelle forme FAB AML-M6 e AML-M7 [467] [468] [469] [470]. 

La capacità di discriminare tra forme monocitiche (M4 e M5) e forme non monocitiche 

(M2) è maggiore per CD14, con CD11c e CD11b in ordine rispettivamente decrescente. 

Una espressione di CD11c particolarmente intensa sembra correlare fortemente con 

l’appartenenza alla linea monocitaria [471]. Lo studio di CD11c eseguito congiuntamente 

a quello di CD34 o CD117 può essere utile nella evidenziazione di asincronismi 

maturativi. 


L’analisi dell’antigene CD11c è molto importante nella diagnostica delle 

sindromi linfoproliferative croniche della serie B. L’espressione di CD11c permette di 

stratificare la B-CLL in due gruppi, il primo CD11c negativo, ed il secondo CD11c 

positivo [496] [478] [497]. Secondo alcuni Autori l’espressione di CD11c nella B-CLL 

non rivestirebbe significato prognostico [479] [498], ma secondo altri rivestirebbe invece 

significato prognostico negativo [478]. L’espressione di CD11c è tipica della leucemia a 

cellule capellute (HCL) [490] [499] e di altre sindromi linfoproliferative croniche ad essa 

morfologicamente correlate, come il linfoma splenico a linfociti villosi (SLVL) [415] e la 

leucemia a cellule capellute variante (HCLv) [500]. Anche la leucemia B prolinfocitica 

(B-PLL) esprimerebbe sistematicamente l’antigene [497]. L’espressione di CD11c, come 

pure quella di altri marcatori della linea mieloide (CD13, CD14 e CD15), è stata segnalata 

sulle plasmacellule mielomatose [501]. 

L’entità di espressione di CD11c è alquanto variabile, ed è particolarmente 

brillante sia sui linfociti della leucemia a cellule capellute (HCL) che su quelli della 

leucemia a prolinfociti (B-PLL), mentre su quelli della B-CLL CD11c+ e del linfoma 

splenico a linfociti villosi (SLVL) sarebbe generalmente meno intensa [497]. 

55


L’antigene CD11c è espresso dalle cellule delle sindromi linfoproliferative 

croniche della serie T in circa un quarto dei casi, con particolare preferenza per le forme a 

fenotipo CD4- CD8+ [492] [502]. 


L’antigene CD11c è espresso dalle cellule della crisi blastica della CML [467], ed 

è stato evidenziato con tecniche immunoistochimiche anche nella istiocitosi a cellule di 

Langerhans (LCH) [48] e nel cosiddetto linfoma istiocitico “vero” (THL) [242]. 



L'antigene CD13 è una glicoproteina di circa 150 kD, codificata da un locus 

presente sul cromosoma 15 [503], e dotata di attività aminopeptidasica [504]. Esso è 

normalmente espresso sugli elementi maturi e immaturi delle linee monocitica e mieloide 

[505], basofili compresi [184] [424], ed è presente anche sulle cellule dendritiche [506] e 

sulle cellule staminali emopoietiche CD34+ “committed” in senso mieloide, nonché in 

numerosi tessuti non emopoietici [504], come ad esempio le cellule basali 

dell’epidermide [507]. 

L’antigene CD13 compare sui precursori mieloidi CD34+ prima dell’espressione 

di CD33, sicché la presenza di una popolazione CD13+ CD33- CD34+ è normalmente 

rilevabile nel sangue cordonale e nel sangue midollare. La preferenziale coespressione di 

CD90, CD117 e CD133 depone per l’elevata immaturità delle cellule componenti questo 

subset di progenitori mieloidi [508]. 

L’antigene CD13 è stato dimostrato sulla superficie di precursori CD19+ presenti 

nel midollo osseo e nel fegato fetali [60] e, talora congiuntamente a CD33, su diverse 

linee cellulari ottenute da leucemie acute dei B precursori [509]. 


La marcatura di un campione di sangue periferico normale con un MoAb anti 

CD13 produce istogrammi di positività indicativi della presenza di 21±8 E03 siti leganti 

per i monociti, e di 17±6 E03 siti leganti per i polimorfonucleati [67]. 

Nei precursori emopoietici della serie mieloide, l’antigene CD13 appare prima nel 

citoplasma, e solo successivamente viene espresso sulla superficie, analogamente a 

quanto accade nella serie linfatica per le molecole CD3 e CD22 [510] [511]. Può quindi 

essere importante, nei casi dubbi, procedere a una ricerca intracitoplasmatica 

dell’antigene mediante permeabilizzazione delle cellule contenute nel campione. 

Va anche sottolineato che non tutti gli anticorpi anti CD13 si comportano nello 

stesso modo, ma che esiste una notevole disparità nel comportamento dei diversi cloni e 

delle diverse coniugazioni con i vari fluorocromi [512]. 

56



L’antigene CD13 è espresso o inducibile sui linfoblasti di una notevole 

percentuale di casi di T-ALL [513] [392] [514], con particolare predilezione per i casi con 

fenotipo CD7+ CD5- CD2- e CD7+ CD5+ CD2- [515]. 

In una casistica costituita da 48 T-ALL, l’espressione di CD13 sarebbe stata 

dimostrata in circa il 38% dei casi, e correlerebbe con l’assenza di CD3 di superficie 

[464]. 

L’espressione di CD13, come pure quella di altri antigeni mieloidi, non sembra 

rivestire particolare significato prognostico, né nelle forme dell’adulto [516], né nelle 

forme pediatriche [517 ] [463] [514]; in queste ultime l’espressione di CD13 appare 

associata a specifiche anomalie genetiche, come ad esempio il riarrangiamento dei geni 

ETV6 o MLL [517]. 

Leucemie dei precursori B 

L’antigene CD13 è stato segnalato in una rilevante percentuale di casi di leucemia 

dei precursori B sia nell’adulto [518] [516] [514] che nel bambino [519], dove però non 

sembra possedere significato prognostico [516] [519] [517] [463] [514]. Questo assunto 

non è universalmente condiviso, in quanto secondo alcuni Autori l’espressione di CD13 

sarebbe dotata di significato prognostico negativo sia nell’adulto [520] che nel bambino 

[521]. 

L’espressione di CD13, se associata ad assente o ridotta espressione di CD20, 

sembra predittiva per la presenza della traslocazione t(12;21) [522], oppure, se associata a 

positività per CD10 e CD34 e bassa espressione di CD38, per la traslocazione t(9;22) 

[523]. Secondo altri Autori, l’espressione di CD13 sarebbe presente in circa il 40% dei 

casi di B-ALL dell’adulto con fenotipo CD10+ CD20-, ma senza correlazione con la 

presenza delle traslocazioni t(4;11) o t(9;22) [464]. 

Nella leucemia dei precursori delle cellule B del bambino l’espressione di antigeni 

mieloidi sembra associata al riarrangiamento dei geni ETV6 o MLL [517], mentre in 

quella dell’adulto parrebbe piuttosto associata alla monosomia del cromosoma 7 o alla 



Insieme a CD33, CD65, CD117 e mieloperossidasi, l’antigene CD13 concorre a 

costituire una rosa di marcatori il cui studio riveste grandissima importanza nella 

diagnostica immunologica delle leucemie acute. Esiste infatti una convenzione formulata 

dal Gruppo Europeo per la Caratterizzazione Immunologica delle Leucemie (EGIL), 

secondo la quale l’espressione di due di questi marcatori rappresenta requisito sufficiente 

per l’attribuzione di una leucemia acuta alla linea mieloide [33] [524] [525]. 

L’antigene CD13 è espresso nella quasi totalità dei casi di leucemia acuta 

mieloide sia dell’adulto che del bambino [510] [526] [80], con frequenze che a seconda 

delle casistiche arrivano fino al 95% dei casi considerati [83]. 

Nei pazienti affetti da AML-M3 e trattati con acido trans-retinoico (ATRA), 

l’espressione basale di CD13 sembra correlare sia con il rischio di sviluppare la sindrome 

da ATRA che con la comparsa di elevati valori di leucocitosi [527]. 

La positività per CD13 associata a negatività per CD33 sembrerebbe 

particolarmente frequente nelle forme AML-M0 [90]. 

57


L’espressione di CD13, come quella di altri marcatori della linea mieloide 

(CD11b, CD11c, CD14, CD15 e CD33), è stata segnalata nella B-CLL [478] [528] [479] 

[480]. In alcune casistiche l’espressione di CD13 sembra associata, come pure 

l’espressione di CD33, ad una prognosi peggiore e ad un pattern diffuso di infiltrazione 

midollare [478] [481], mentre in altre non è evidente un preciso significato prognostico 

[479]. L’antigene CD13 è stato segnalato anche sulle cellule della B-PLL [483] e della 

HCL [529]. 

Anche le plasmacellule mielomatose possono esprimere CD13 [530], assieme ad 

altri marcatori tipici della linea mieloide come CD11c, CD14 e CD15 [501]. In una 

casistica composta da 26 casi di leucemia plasmacellulare e 664 casi di mieloma multiplo, 

il 31% circa dei casi di mieloma multiplo e il 23% circa dei casi di leucemia 

plasmacellulare coesprimevano CD13 [405]. 


L’antigene CD13 è normalmente assente nelle neoplasie delle cellule T mature 

[531], ma è stato segnalato sui T linfociti neoplastici dei linfomi cutanei CD4+ (CTCL) 

[507], e sulla membrana delle cellule del linfoma anaplastico a grandi cellule CD30+ 

(ALCL) e della sua variante leucemica a piccole cellule [532] [533] [534]. E’ anche noto 

un caso diagnosticato come T-PLL che esprimeva CD13 [535], ma che presentava in 

aggiunta una serie di anomalie fenotipiche (cyCD3+, HLA-DR+, CD38+, CD7+, CD56+, 

CD33+, CD34+, CD65+, assenza di TCR e di altri antigeni B- e T-associati) che ne 

rendevano problematico il reale inquadramento. 


L’antigene CD13 è dimostrabile con metodiche immunoistochimiche in una quota 

di tumori mesenchimali [536]. 



L'antigene CD14 è una glicoproteina di 55 kD codificata da un locus presente sul 

cromosoma 5 [537]. L’antigene è legato alla membrana cellulare con un legame del tipo 

fosfatidil-inositolo [538], e funge da recettore per il complesso LPS/LBS, costituito dal 

lipopolisaccaride batterico (LPS) complessato con la proteina circolante che lo lega in 

modo specifico (LBS) [539]. Dato il comportamento eterogeneo degli anticorpi che lo 

riconoscono, la sua distribuzione sulle cellule normali varia a seconda del MoAb adottato 

per esplorarla [540]. 

Viene generalmente ammesso che CD14 sia espresso ad elevata intensità sui 

monociti. Su queste cellule, che risultano anche vivacemente positive per CD11b e CD33, 

l’antigene sarebbe presente nella misura di circa 110.000 molecole per cellula [541], 

corrispondenti a 114 E3 siti leganti [67]. E’ stata segnalata nel sangue periferico la 

presenza di un subset minoritario di monociti caratterizzati da bassi livelli di CD14, 

CD11b e CD33, ed elevati livelli di HLA-DR [542] e di CD45 [543]. Procedure di 

back-gating avrebbero dimostrato che le cellule CD14+ CD45++, pur iscrivendosi nel 

58

cluster dei monociti, esprimerebbero valori di scatter più ridotti rispetto ai monociti 

CD14++ CD45+ [543]. 

L’antigene CD14 non è comunque ristretto ai monociti, ma è espresso a bassa 

densità anche dai granulociti [538], sui quali sarebbe presente nella misura di circa 3000 

molecole per cellula [541], livello suscettibile di essere upregolato da TNF, GCSF, 

GMCSF e formilpeptide [544]. L’antigene sarebbe presente anche sui basofili [184] [545] 

[424] e sulle cellule dell’epitelio mammario [546]. Controversa è la sua espressione sui 

linfociti normali circolanti. Segnalazioni riguardanti la presenza di CD14 su B linfociti 

periferici [540] [547] sarebbero interpretabili più come effetto dell’adsorbimento passivo 

della molecola solubile che come prova di vera sintesi [542]. Il ruolo dell’adsorbimento 

passivo di questa molecola è stato recentemente posto in rilievo da esperimenti in cui 

linfociti co-coltivati con monociti in presenza di forbolo-miristato (PMA) acquisivano 

l’antigene CD14 che veniva dismesso dai monociti [548]. 

La molecola CD14 è espressa anche sulla superficie di vari membri della famiglia 

monocito-macrofagica, tra cui i macrofagi delle sierose, i macrofagi alveolari, i 

macrofagi splenici, le cellule di Kupffer, e le cellule epitelioidi dei granulomi [544]. La 

presenza di CD14 sulle cellule dendritiche è negata da alcuni autori [255] ma postulata da 

altri [549], anche se con intensità molto più bassa di quella espressa dai monociti [506]. 


Gli anticorpi anti CD14 sono in grado di riconoscere tre o quattro distinti epitopi 

presenti sulla molecola CD14, e non si comportano tutti nello stesso modo. Questa 

eterogeneità sembra dovuta all’esistenza di diverse isoforme di CD14, la cui 

distribuzione può presumibilmente variare con la maturazione o con la modulazione 

funzionale della molecola. E’ stato infatti messo in evidenza che la maggior parte delle 

molecole di CD14 capaci di legare il MoAb LeuM3 viene dismessa dalla superficie 

cellulare dei monociti umani dopo stimolazione con PMA, senza concomitante perdita 

della reattività con l’anticorpo MY4 [550]. E’ quindi possibile che esistano due forme di 

CD14, una MY4- LeuM3+ che viene dismessa dopo attivazione con PMA, ed una MY4+ 

LeuM3+, che non viene modulata dall’attivazione. E’ stato anche ipotizzato in alternativa 

che la molecola di CD14 possieda due epitopi diversi, il primo riconosciuto dal MoAb 

MY4 ed il secondo riconosciuto dal MoAb LeuM3, e che l’attivazione con PMA induca 

una proteinasi di membrana in grado di liberare la porzione di molecola contenente 

l’epitopo riconosciuto da LeuM3, conservando selettivamente la porzione di molecola 

contenente l’epitopo riconosciuto dal MoAb MY4 [550]. 

Mentre l’anticorpo LeuM3 sembra quello dotato della maggiore specificità, 

l’anticorpo MY4 sembra invece dotato della più ampia sensibilità, ed è capace di 

riconoscere anche i monociti del maiale e di altri primati diversi dall’uomo [542]. 

59



L’antigene CD14 può essere occasionalmente espresso sui blasti della leucemie 

dei precursori T e B [518] [553] [516] [480], ma non sembra dotato di significato 

prognostico né nelle forme dell’adulto né nelle forme pediatriche [516] [517] [463]. Nelle 

forme pediatriche l’espressione di CD14 appare associata a specifiche anomalie 

genetiche, come il riarrangiamento dei geni ETV6 o MLL [517]. 


L’antigene CD14, esplorato con il MoAb MY4 in una coorte costituita da 191 casi 

di AML, è risultato espresso in poco meno del 20% [80]. Nello studio delle leucemie 

mieloidi acute, gli anticorpi anti CD14 marcano soprattutto i casi compresi nei tipi 

AML-M4 e AML-M5 della classificazione FAB, con una particolare selettività per le 

cellule più mature [554], ragion per cui i casi CD14+ sono più numerosi nel sottogruppo 

M5b rispetto al sottogruppo M5a [83]. Dato che il MoAb MY4 sembra più sensibile 

mentre il MoAb LeuM3 sembra più specifico, i risultati ottenuti nelle varie casistiche 

dipendono dal tipo di antisiero adottato [555], e devono essere interpretati con cautela. 

Per quanto concerne l’attribuzione di linea, va osservato che, anche se meno specifiche 

della positività per CD14, l’espressione di CD87, l’espressione anche intracitoplasmatica 

di CD68, un’espressione brillante di CD64 [556] e un’espressione brillante di CD11c 

costituiscono tutte indizio presuntivo di appartenenza alla linea monocito-macrofagica. 

Sui blasti di AML l’espressione di CD14 è associata con bassi livelli di emoglobina alla 

diagnosi [554], e se presente su più del 30% delle cellule leucemiche assume significato 

prognostico sfavorevole [557], presumibilmente per l’associazione del marcatore con i 

più aggressivi sottotipi FAB M4-M5. L’analisi combinata di CD14 e di CD66 può essere 

utile nella evidenziazione della cosiddetta mielopoiesi asincrona [558]. 


Nello studio delle neoplasie delle cellule B mature, il MoAb MY4 marca 

debolmente un’elevata percentuale di casi, e sembra in grado di riconoscere epitopi 

selettivamente espressi sulle cellule della B-CLL e di altri B-NHL [547] [559]. La 

presenza di questi epitopi non verrebbe riconosciuta da altri MoAb anti CD14 [560] [481] 

[479], e sarebbe associata a significato prognostico negativo [561]. E’ noto un caso di 

B-NHL positivo per CD11b, CD14 e CD36, successivamente evoluto in leucemia acuta 

monocitica [482]. L’analisi dell’antigene CD14 può avere infine un ruolo nella 

tipizzazione delle plasmacellule mielomatose, in cui è stata segnalata l’espressione di 

CD14, come pure quella di altri marcatori della linea mieloide (CD11c, CD13 e CD15) 

[501]. 


L’espressione di CD14 è di regola assente nelle neoplasie delle cellule T mature 

[480]. 

60


L’espressione di CD14 è di regola assente nelle neoplasie delle cellule NK mature. 

Tuttavia è stato riportato un caso di linfoma blastico a cellule NK le cui cellule reagivano 

con il MoAb MY4 ma non con il MoAb LeuM3 [562]. 


Lo studio di CD14 è importante nella leucemia mielomonocitica cronica (CMML) 

e nella valutazione dell’emoglobinuria parossistica notturna (PNH), in cui l’espressione 

di CD14, come pure quella di tutte le altre molecole legate mediante fosfatidil-inositolo 

(CD16, CD24, CD55, CD59 e CD67), è caratteristicamente alterata [563]. L’espressione 

dell’antigene CD14 è stata dimostrata con metodiche immunoistochimiche anche nel 

cosiddetto linfoma istiocitico “vero” (THL) [242]. 



L'antigene CD15 funge da recettore per le selectine, ed è un pentasaccaride 

ramificato [564] presente in molte strutture glicoproteiche e glicolipidiche espresse sulla 

superficie dei neutrofili, degli eosinofili, dei monociti [565], nonché – debolmente – dei 

basofili [424]. Secondo alcuni Autori, l’antigene CD15 comparirebbe sugli elementi della 

serie mieloide subito prima del livello di promielocita e sarebbe assente sui precursori 

[566], mentre secondo altri l’antigene sarebbe già evidenziabile a livello delle CFU-GM 

[567] [568]. Questa disparità di vedute assume particolare importanza nella prospettiva 

della definizione di fenotipo asincrono, ed è probabilmente dovuta al fatto che il 

comportamento dei diversi anticorpi anti CD15 può variare in funzione del clone 

impiegato nell’analisi [569]. 

Sui T linfociti normali l’antigene CD15 si comporta come un antigene di 

attivazione, in quanto compare sulla membrana 48-72 ore circa dopo stimolazione con 

PHA, e dopo 120 ore è presente sul 56% circa degli elementi [493]. In ossequio alla sua 

natura polisaccaridica, gli anticorpi che lo riconoscono, e che sono specifici per l’epitopo 

3-fucosil-N-acetil-lattosamina, appartengono quasi tutti alla classe IgM. L’antigene 

CD15 esiste anche sotto forma di molecola sialilata, che è stata clusterizzata 

separatamente come CD15s. Gli anticorpi anti CD15 di isotipo IgM non cross-reagiscono 

con CD15s [570]. 


L’antigene CD15 è espresso con intensità progressivamente decrescente sui 

neutrofili, sugli eosinofili, sui monociti, e sui basofili [545]. La sua espressione sui 

neutrofili è particolarmente intensa, e in un’analisi multiparametrica la sua dimostrazione 

può ostacolare per impedimento sterico la consensuale dimostrazione di altri antigeni 

intensamente espressi, come ad esempio CD45. 

61



L’antigene CD15 è presente sui blasti di una percentuale variabile di casi di ALL 

sia T che B [571] [518] [502] [80], dove non sembra però dotato di significato 

prognostico [463]. E’ possibile che il pattern di reattività dipenda fortemente dal clone 

usato, in quanto in una casistica di soggetti affetti da T-ALL e B-ALL il MoAb Smy15c si 

dimostrava capace di colorare una percentuale di casi drasticamente superiore a quella 

marcata dai MoAb FMC13 e LeuM1 [572]. 

Secondo alcuni Autori, l’espressione di CD15 sarebbe predittiva del 

riarrangiamento dei geni ETV6 e MLL [517], e nella B-ALL sarebbe spesso associata con 

l’espressione di CD65 e con la presenza delle traslocazioni t(11;19) [573] e t(4;11) [574] 

[573]; in questi casi l’intensità di espressione dell’antigene appare tipicamente bassa. 

Secondo altri Autori, la presenza di CD15 sarebbe presente in circa la metà dei casi di 

B-ALL con fenotipo CD10-, CD20-, ma senza correlazione con la presenza della 

traslocazione t(4;11) [464]. L’espressione di CD15 sulle neoplasie dei precursori T è stata 

segnalata sporadicamente, ma in una casistica costituita da 48 T-ALL l’espressione di 

CD15 sarebbe stata dimostrata in circa il 28% dei casi, e correlerebbe con l’assenza di 

CD3 [464]. 


A seconda delle varie casistiche, l’espressione di CD15 nella AML varierebbe dal 

30 [575] al 75% dei casi [554] e oltre [473], ed assumerebbe significato prognostico 

favorevole [576] [475]. Secondo alcuni Autori, i promielociti leucemici della AML-M3 

non esprimerebbero CD15 [577] [432], mentre secondo altri lo esprimerebbero in quasi la 

metà dei casi [80]. Secondo altri Autori ancora, l’antigene CD15 sarebbe presente nella 

AML-M3 prevalentemente nella sua forma sialilata, e come tale verrebbe riconosciuto 

dal MoAb VEP19 ma non dal MoAb VIM-D5 [578]. Lo studio di CD15, eseguito 

congiuntamente a quello di CD34 e CD117, antigeni normalmente espressi da cellule in 

stadi di maturazione più arretrata, può essere utile nella evidenziazione di asincronismi 

maturativi, e può avere un ruolo nella evidenziazione della malattia minima residua [579] 

[477] [580] [84]. 


L’antigene CD15 è stato dimostrato mediante tecniche immunoistochimiche in 

alcuni linfomi a cellule B [581]. In una casistica consistente in 68 casi di leucemia a 

cellule capellute (HCL), l’antigene CD15 è stato segnalato su più del 20% degli elementi 

nel 18% dei casi [202]. La presenza dell’antigene CD15, come pure quella di altri 

marcatori della linea mieloide (CD11b, CD11c, CD13, CD15 e CD33), è stata segnalata 

nella B-CLL [478] [479]. In particolare, l’antigene CD15 è stato segnalato sulle cellule 

della sindrome di Richter “Reed Sternberg-like” [582] [583] [584]. 

L’antigene CD15 è stato segnalato sulle plasmacellule mielomatose [501] [585]; 

in una casistica composta da 26 casi di leucemia plasmacellulare (PCL) e 664 casi di 

mieloma multiplo (MM), il 7% circa dei casi di mieloma multiplo e l’8% circa dei casi di 

leucemia plasmacellulare coesprimevano CD15 [405]. 

62


La presenza dell’antigene CD15 è stata segnalata in alcuni casi di linfoma T 

periferico [571] [586], con particolare predilezione per le forme a cellule “pleomorfe” 

[587] e per i linfomi T periferici a fenotipo CD4- CD8+ [502]. L’antigene CD15 è stato 

sporadicamente segnalato con metodiche immunoistochimiche in isolati casi di linfoma 

anaplastico a grandi cellule (ALCL) [588]. La forma sialilata dell’antigene CD15 è 

coespressa dalle cellule CD4+, CD7- della sindrome di Sézary [220]. 


L’antigene CD15 è stato dimostrato in un caso di linfoma blastico a cellule NK 

leucemizzato [235]. 


L’antigene CD15 è classicamente presente nelle cellule di Reed-Sternberg del 

linfoma di Hodgkin, dove è dimostrabile con tecniche immunoistochimiche [589] [590]. 

L’espressione dell’antigene CD15 è stata dimostrata anche nel cosiddetto linfoma 

istiocitico “vero” [242]. 



L’antigene CD16 funge da recettore a bassa affinità per il frammento 

cristallizzabile delle IgG (Fc gamma III) [591], pesa circa 50-80 kD, ed esiste sotto due 

forme diverse, codificate da due diversi geni collocati sul braccio lungo del cromosoma 1 

[592]. 

La prima forma, detta Fc gamma IIIa, è costituita da una proteina transmembrana 

dotata di una porzione citoplasmatica [592]. Questa forma è espressa dalle cellule NK 

[593], da una minoranza di T linfociti con TCR alfa/beta, e dalla maggioranza dei T 

linfociti con TCR gamma/delta [594] [595] [596], dove è associata con legame non 

covalente alle catene gamma e zeta del complesso CD3. L’antigene CD16 Fc gamma IIIa 

viene anche espresso da una sottopopolazione di monociti [597] e dalle mast-cellule, 

dove è associato alla catena beta del recettore ad alta affinità per il frammento 

cristallizzabile delle IgE (Fc epsilon RI) [598]. 

La seconda forma, detta Fc gamma IIIb, è una molecola PI-linked, ed esiste sotto 

due varianti alleliche diverse, dette NA-1 e NA-2. [592], rappresentate rispettivamente 

nel 37 e nel 63 % della popolazione caucasica [599]. La forma Fc gamma IIIb PI-linked è 

presente sui neutrofili [600] [595], sulla cui superficie compare successivamente a 

CD11b dopo lo stadio di promielocita [449]. 

L’antigene non sembra presente sui basofili [184] [424] [601], che di tutti i 

recettori per Fc di IgG esprimerebbero esclusivamente CD32 [184] [602]. L’espressione 

di CD16 sugli eosinofili è controversa. Mentre infatti alcuni Autori la ammettono [595], 

altri la negano, basandosi proprio sui valori di side scatter e sull’assenza di CD16 per 

identificare gli eosinofili tra tutti i polimorfonucleati [603]. 

L’espressione di CD16 viene down-regolata sui neutrofili nel corso dell’apoptosi 

[604] e in occasione di patologie infiammatorie [114], mentre verrebbe up-regolata sugli 

eosinofili dall’interferone gamma [605]. 

63

Bassi livelli di CD16 sui neutrofili sono stati segnalati nell’AIDS [606], nella 

leucemia mieloide cronica (CML) [607], e nelle sindromi mielodisplastiche [608]. 


Lo studio dell’antigene CD16 viene praticato principalmente per la 

caratterizzazione e la quantizzazione dei linfociti con funzione NK. In tal senso è prassi 

comune eseguire un’analisi bivariata per CD3 e CD16, ed assumere putativamente come 

elementi NK le cellule con fenotipo CD16+ CD3-. Un altro settore in cui lo studio 

dell’antigene CD16 va acquistando progressiva importanza è l’analisi del midollo osseo, 

con particolare riguardo alla valutazione e alla monitorizzazione della maturazione 

mieloide. L’antigene CD16 viene infatti progressivamente espresso nel corso della 

maturazione, sicché in un midollo normale un’analisi bivariata per CD16 e CD45, 

condotta selettivamente sugli elementi positivi per CD45 e contraddistinti da elevati 

valori di side scatter, è in grado di risolvere il comparto mieloide in almeno cinque 

sottopopolazioni diverse, caratterizzate da un progressivo incremento dell’antigene 

CD16. 

Un’analisi quantitativa eseguita con il MoAb ION attribuisce diverse densità di 

espressione ai principali tipi cellulari, e in particolare 12±5 E03 siti leganti ai monociti, 

12±7 E03 siti leganti ai granulociti eosinofili, 79±30 E03 siti leganti ai linfociti NK, e ben 

408±167 E03 siti leganti ai granulociti neutrofili [67]. Esiste inoltre evidenza in 

letteratura che l’intensità di espressione di CD16 sulla membrana delle cellule NK è 

significativamente più intensa di quella presentata dalle cellule T [596]. 

Le valutazioni quantitative e qualitative inerenti l’espressione dell’antigene CD16 

devono comunque essere considerate criticamente, e ciò alla luce del fatto che: 

i) è stato recentemente messo in evidenza un polimorfismo nella espressione 

di Fc gamma IIIa sulle cellule NK, che dividerebbe gli individui in 

soggetti a bassa ed elevata espressione dell’antigene (rispettivamente circa 

5500 e 14000 recettori per cellula) [609]; 

ii) valutazioni quantitative della densità antigenica eseguite sugli eosinofili 

devono tenere conto dell’elevata autofluorescenza di queste cellule, e 

devono essere corroborate da adeguati controlli; 

iii) i MoAb rivolti verso CD16 possono avere comportamenti diversi a 

seconda dell’epitopo riconosciuto [610]. 

Per quanto concerne quest’ultimo punto va ricordato che alcuni cloni, come ad 

esempio 3G8 e 4F7, riconoscerebbero una piccola percentuale di B linfociti periferici 

[611], altri cloni, come GRM1 e CLBGran11, sarebbero selettivi per le alloforme di Fc 

gamma IIIb, [599], altri ancora, come 1D3, sarebbero specifici per la molecola Fc gamma 

IIIb espressa sui neutrofili [612]. E’ stato inoltre ripetutamente riportato che, almeno 

limitatamente all’analisi di cellule provenienti da soggetti affetti da malattia 

linfoproliferativa dei linfociti granulati (LDGL), l’esplorazione dell’antigene CD16 

effettuata con MoAb diversi è suscettibile di fornire risultati non concordanti, sicché i 

vari casi possono essere indifferentemente classificati come positivi o negativi in 

funzione del clone adottato nell’analisi [614] [615]. 

E’ anche noto un deficit immunitario causato da una mutazione puntiforme 

responsabile della sostituzione con istidina della leucina 48 presente sul primo domain 

extracellulare “Ig like”; questa mutazione modifica l’epitopo riconosciuto dal MoAb 

B73.1 e lo rende non più riconoscibile dall’anticorpo [616]. 

L’esplorazione dell’antigene CD16 in campioni di sangue intero o di sangue 

midollare impone di considerare l’elevata espressione dell’antigene sui neutrofili; dovrà 

quindi essere prestata la massima cura nell’eseguire le marcature sempre in condizioni di 

64

eccesso di anticorpo, per evitare che l’antisiero venga sequestrato dai polimorfonucleati e 

non sia disponibile per reagire con altre cellule. 


Neoplasie dei precursori T e B 

Sui blasti delle neoplasie dei precursori T e B l’espressione di CD16 è possibile 

ma eccezionale [617]. L’espressione di CD16 è stata segnalata, congiuntamente 

all’espressione di CD11b, sui blasti di un caso di T-ALL con TCR gamma/delta insorta in 

un soggetto affetto da sindrome mielodisplastica [465]. 

Esistono isolate segnalazioni di sporadici casi di linfoma T linfoblastico positivi 

per CD16 e per altri antigeni NK associati [618], [387], [619], [620], [621], [622]; è 

possibile che questi casi costituiscano un’entità nosografica diversa dal linfoma T 

linfoblastico classico, eventualmente inquadrabile tra le neoplasie dei precursori delle 

cellule NK [623]. 


L’antigene CD16 è espresso sui blasti della leucemia mieloide acuta in poco meno 

di un quarto circa dei casi; la sua espressione è associata alle forme monocitiche, ed è 

generalmente accompagnata dalla coespressione di CD56 [81]. L’espressione di CD16 è 

correlata alla presenza di malattia extramidollare [554]. 

[207]. 


L’espressione di CD16 è di regola assente nelle neoplasie delle cellule B mature 


L’antigene CD16 è presente in una percentuale variabile di casi di malattia 

linfoproliferativa dei linfociti granulati a cellule T (T-LDGL) [624] [625]. L’antigene 

CD16 è stato frequentemente segnalato sulle cellule dei linfomi a TCR gamma/delta [626] 

come il linfoma epatosplenico (HSTCL) [627] [628] [629] [630], e sulle cellule di alcuni 

casi di malattia linfoproliferativa dei T linfociti (T-LDGL) caratterizzata dalla presenza di 

proteine intracellulari citotossiche [631]. E’ noto anche un caso di T-PLL contraddistinto 

dalla coespressione di CD16 e CD56 [632]. 


L’antigene CD16 è frequentemente espresso dalle cellule della malattia 

linfoproliferativa dei linfociti granulati a cellule NK (NK-LDGL) [624]; la sua 

espressione sembra però prevalentemente assente nelle altre neoplasie delle cellule NK, 

sia nei linfomi nasali e “nasal-type” [633] che nelle neoplasie dei precursori. In tal senso 

l’antigene non sembra espresso né dalle cellule della cosiddetta “myeloid/natural killer 

cell precursor acute leukemia” descritta da Suzuki [634] [635], né da quelle della 

cosiddetta "myeloid/NK acute leukemia" descritta da Scott [636]. Per quanto concerne il 

cosiddetto “linfoma blastico a cellule NK”, l’espressione di CD16 viene negata da alcuni 

Autori [635] [234], ma ammessa da altri [230]. 

65


L’intensità di espressione di CD16 sarebbe selettivamente e significativamente 

diminuita sui neutrofili della leucemia mieloide cronica, ma non su quelli della 

trombocitemia essenziale o della policitemia vera [637]. Nell’emoglobinuria parossistica 

notturna (PNH) l’espressione della forma PI-linked del CD16 è ridotta o assente, come 

pure quella di tutte le altre molecole legate mediante legame fosfatidil-inositolo (CD14, 

CD24, CD55, CD59, CD67 etc.) [638] [563]. 



L’antigene CD19 è una glicoproteina di 95 kD codificata da un locus presente sul 

cromosoma 16 [639]. L’antigene CD19 è strettamente associato ai B linfociti [640] [641], 

su cui compare fin dallo stadio di cellula pre-pre-B, ancor prima della comparsa di CD10. 

Un’analisi multiparametrica, condotta mediante lo studio degli antigeni CD10, CD20, 

CD22 e CD34, permette di evidenziare nel midollo osseo normale la presenza di cinque 

differenti subset di cellule CD19+ riferibili a distinti e progressivi stadi maturativi [642], 

ovvero: 

i) un subset CD19+, CD34+, CD10-, CD20-, CD22dim+ (0.5±0.4% di tutte 

le cellule CD19+); 

ii) un subset CD19+, CD34-, CD10++, CD20-, CD22dim+ (3.4±2.7%); 

iii) un subset CD19+, CD34-, CD10+, CD20-, CD22dim+ (3.5±2.2%); 

iv) un subset CD19+, CD34-, CD10+, CD20+, CD22dim+ (21±11%), 

v) un subset CD19+, CD34-, CD10-, CD20++, CD22+ (73±19%). 

L’antigene CD19 è costantemente espresso sui B linfociti maturi [641], e 

permane espresso lungo tutta la corsa maturativa fino allo stadio di plasmacellula. La 

presenza di CD19 sulla superficie delle plasmacellule è alquanto controversa; mentre 

infatti alcuni Autori la escludono [176] [570], altri la ammettono sulle plasmacellule 

normali ma non sulle plasmacellule neoplastiche [643]. L’antigene CD19 è presente 

anche sulle cellule dendritiche [641]. 


L’antigene CD19 è uno degli antigeni più frequentemente studiati, in quanto la 

sua specificità per la linea B lo candida al conteggio dei B linfociti in un’ampia serie di 

situazioni diverse, e lo rende obbligatoriamente parte dei pannelli anticorpali usati nello 

studio delle malattie linfoproliferative acute e croniche. Va inoltre osservato che la sua 

frequente espressione sui blasti di alcune leucemie mieloidi lo ha a buon diritto inserito 

nei pannelli anticorpali applicati alle malattie mieloproliferative acute. 


generalmente istogrammi di positività dall'aspetto monomodale, dotati di basso CV, con 

un canale di picco indicativo della presenza di un numero di siti leganti valutabile attorno 

ai 27±3 E03 per cellula [67]. L’entità di espressione di CD19 non è comunque costante, 

soprattutto nelle malattie linfoproliferative croniche, e la sua valutazione è spesso utile 

per distinguere i B linfociti neoplastici dai B linfociti normali residui. 

66



L’espressione di CD19 è di regola assente nelle leucemie dei precursori T. E’ noto 

tuttavia un caso di leucemia acuta T/NK le cui cellule esprimevano fenotipo CD2+, 

cyCD3+, CD4+, CD13+, CD33+, CD56+, CD19+ e CD30+ [36]. 


L’espressione di CD19 è di regola presente nelle leucemie dei precursori B, e può 

essere sfruttata, congiuntamente all’espressione di un parametro fisico, per la definizione 

di un gate immunologico capace di restringere l’analisi alle sole cellule patologiche [298]. 

Nello studio delle leucemie dei precursori B, l’evidenziazione della coespressione di 

CD19 con altri antigeni infrequentemente espressi dai B precursori normali costituisce un 

importante strumento nella ricerca della malattia minima residua. In tal senso è 

importante rilevare che, sebbene frequenti nei campioni patologici, i fenotipi 

rappresentati dalla coespressione di CD19 e CD117, CD19 e CD13, e CD19 e CD33 non 

eccedono nella differenziazione B normale le frequenze di 5 su 10.000 per il primo 

fenotipo e di 3 su 1000 per gli ultimi due, rispettivamente riferite a tutte le cellule 

midollari [642]. 


L’antigene CD19 è talora dimostrabile sui blasti della leucemia acuta mieloide 

[644] [82], con frequenze che in alcune casistiche ammontano al 9-10% circa dei casi 

osservati [38] [81] [84]. Il suo riscontro è verificato con particolare frequenza nella M2 

con t(8;21) [85] [645], dove non sembra rivestire significato prognostico [646], ma è 

anche segnalato nelle AML-M4 e M5 [647], e nella AML-M2 con traslocazione t(8;19), 

una variante della AML-M2 con t(8;21) [648]. E’ interessante osservare come in alcuni 

casi l’evidenziazione dell’espressione dell’antigene dipenda strettamente dal MoAb usato. 

Mentre infatti l’espressione di CD19 sulle AML-M2 con t(8;21) è verificata a prescindere 

dal MoAb adottato nell’analisi, in alcuni casi di AML-M4/M5 l’espressione di CD19 è 

evidenziabile con il MoAb B4(lytic) ma non con il MoAb B4 89B, né con il MoAb 

SJ25-C1 [649]. 


L’antigene CD19 è di regola presente sulle cellule delle neoplasie delle cellule B 

mature, con l’eccezione del linfoma primitivo delle sierose (PEL) [650], del mieloma 

multiplo (MM), e della leucemia plasmacellulare (PCL) [643] [651] [34]. 

E’ interessante osservare che, rispetto ai B linfociti normali, l’espressione di 

CD19 è caratteristicamente elevata nella leucemia a cellule capellute (HCL) [652] [653], 

ma sarebbe per contro ridotta sulle cellule del linfoma mantellare (MCL) [652] [258] 

[653], del linfoma splenico a linfociti villosi (SLVL) [652] [258], della leucemia B a 

prolinfociti (B-PLL) [652], e della leucemia linfatica cronica (B-CLL) [652] [258]. 

Nell’ambito della B-CLL, valori particolarmente bassi di CD19 si apprezzerebbero nella 

B-CLL atipica [654]. Per quanto concerne il mieloma multiplo, esistono in letteratura 

alcuni report che distinguono fra plasmacellule normali e neoplastiche in funzione 

dell’espressione di CD19: le plasmacellule normali sarebbero CD19 positive a bassa 

densità, mentre le plasmacellule neoplastiche sarebbero definitivamente CD19 negative 

67

[643] [655] [656]. E’ possibile tuttavia che questa regola patisca eccezioni, in quanto è 

noto almeno un caso di mieloma multiplo costituto da plasmacellule sicuramente CD19+ 

[657]. 


L’espressione di CD19 è di regola assente nelle neoplasie delle cellule T mature. 

Esistono comunque in letteratura almeno tre segnalazioni aneddotiche riguardanti la 

presenza di CD19 sulle cellule della T-LDGL, sia in condizioni basali [658] [659] che 

dopo attivazione in vitro [660]. 


L’espressione di CD19 è di regola assente nelle neoplasie delle cellule NK, ma è 

noto un caso di leucemia acuta T/NK caratterizzata da fenotipo CD2+, cyCD3+, CD4+, 

CD13+, CD33+, CD56+, CD19+ e CD30+ [36]. 


L’antigene CD19 è stato evidenziato con metodiche immunoistochimiche nelle 

cellule di un caso di sarcoma a cellule follicolari dendritiche [241]. 



L’antigene CD20 è un polipeptide di 33-37 kD, codificato da un gene presente sul 

cromosoma 11 [661]. L’antigene CD20 è espresso sui B linfociti maturi, dove è presente 

ad un’intensità maggiore rispetto a CD19. Durante la corsa maturativa del B linfocita, 

l’antigene CD20 compare dopo CD19 e CD10. Durante la maturazione in plasmacellula 

l’antigene CD20 perdura un poco più a lungo di CD19. In funzione di quanto detto, 

un’analisi multiparametrica CD10/CD20/CD45/CD19 si presta benissimo alla 

dimostrazione di popolazioni immature di B linfociti e alla diagnostica delle leucemie 

linfatiche acute della serie B, mentre un’analisi multiparametrica 

CD20/CD38/CD45/CD19 è spesso in grado di evidenziare la presenza di popolazioni B 

molto mature con fenotipo CD19± CD20+ CD38+++. E’ interessante osservare che 

elementi con questo fenotipo spesso si riscontrano fugacemente nel periferico di soggetti 

affetti da morbillo. 

Va infine ricordato che l’antigene CD20 è presente a bassa intensità anche sulla 

superficie di alcuni subset di T linfociti, sia nel sangue periferico [662] [663] [664] che 

nel sangue midollare [665]. In particolare l’espressione di CD20 sulle cellule T sarebbe 

ristretta a un subset di linfociti citotossici caratterizzati da fenotipo CD8+, CD28+, 

CD45RO+, TCR alfa/beta+, CD38-, HLA-DR- [664]. 



generalmente istogrammi di positività dall'aspetto monomodale, con un canale di picco 

indicativo della presenza di un numero di siti leganti valutabile attorno ai 149±10 E03 per 

cellula [67]; l’intensità di espressione dell’antigene aumenta sui B linfociti attivati [666]. 

68

In studi effettuati su sospensioni di linfonodo la marcatura produrrebbe invece 

istogrammi bimodali, suggestivi per presenza di due popolazioni di B linfociti CD20+, la 

prima meno brillante costituita dalle cellule mantellari, e la seconda più brillante 

costituita dalle cellule del centro germinativo [381] [382]. 

MoAb FMC7 

Il MoAb anti FMC7 è specifico per un antigene del peso di circa 105 kD espresso 

con intensità variabile sui B linfociti [667] [668]. 

L’antigene FMC7 è debole o assente sulle cellule del linfoma linfocitico e della 

leucemia linfatica cronica classica (B-CLL), mentre è vivacemente rappresentato sulle 

cellule della B-CLL con trisomia 12, della leucemia linfatica cronica a B prolinfociti 

(B-PLL), della leucemia a cellule capellute (B-HCL), e del linfoma mantellare 

leucemizzato (MCL) [669] [670] [269]. Esistono inoltre segnalazioni aneddotiche 

riguardanti la presenza di FMC7 sulle cellule della linfocitosi policlonale persistente a B 

linfociti (PLBL) [671], sulle cellule del linfoma di Burkitt (BL) [274], sulle plasmacellule 

del mieloma multiplo IgM [672], e sulle cellule del linfoma follicolare leucemizzato (FL) 

[397]. 

Il fatto che la distribuzione dell’espressione di FMC7 nelle neoplasie 

ematologiche riproduca sostanzialmente quella dell’antigene CD20 [673] ha da tempo 

suggerito una stretta relazione tra le due molecole. Uno studio condotto transfettando 

cellule K562 con un plasmide contente cDNA codificante per CD20 ha dimostrato che 

l’anticorpo anti FMC7 riconosce un epitopo conformazionale di CD20 [674]; la 

discrepanza tra il peso molecolare dell’antigene CD20 e il peso molecolare attribuito 

all’antigene riconosciuto dall’anticorpo FMC7 è probabilmente spiegabile dal fatto che 

l’anticorpo FMC7 riconosce un complesso multimerico dell’antigene CD20 [674]. 

Altri anticorpi 

Alcuni anticorpi anti CD20 dimostrano comportamenti particolari. 

Il MoAb H147 si è dimostrato in grado di riconoscere un epitopo espresso sulle 

cellule della B-ALL e delle linee cellulari pre-B, ma non è chiaro se questo 

comportamento sia dovuto alla particolare specificità del clone, capace di riconoscere un 

epitopo selettivamente espresso sui precursori, o non piuttosto alla commistione con un 

altro MoAb non identificato dotato di diversa specificità [675]. 

Il MoAb L26 è in grado di riconoscere un epitopo intracitoplasmatico conservato 

nelle sezioni paraffinate [676]. 



Ancorché CD20 sia un antigene B-associato, è possibile ritrovarlo espresso a 

bassa intensità in rari casi di T-ALL [677]. La coespressione di CD20 e CD79 è stata 

segnalata in un caso di linfoma linfoblastico T/NK [678]. 

69


In una recente casistica, l’antigene CD20 risulta espresso su circa un quarto dei 

casi di leucemia dei precursori B CD10+ e su circa un terzo dei casi di leucemia dei 

precursori B CD10- [154]. L’assente o ridotta espressione di CD20 nelle leucemie a 

precursori B del bambino sembra predittiva, se associata ad espressione di CD13, di 

traslocazione t(12;21) [522]. Nelle leucemie dei precursori B l’intensità di espressione di 

CD20, analogamente all’intensità di espressione di CD45, riveste significato prognostico; 

i pazienti con elevati livelli di espressione di CD20 hanno sopravvivenze “event-free” 

peggiori di quelli con bassi livelli di espressione [679]. 

Nello studio delle leucemie dei precursori B, l’evidenziazione della coespressione 

di CD20 con altri antigeni infrequentemente espressi dai B precursori normali costituisce 

un importante strumento nella ricerca della malattia minima residua. In tal senso è 

importante rilevare che, sebbene frequente nei campioni patologici, il fenotipo 

rappresentato dalla coespressione di CD20 e CD34 non eccede nella differenziazione B 

normale la frequenza di una cellula su mille riferita a tutte le cellule midollari, mentre la 

coespressione di CD20 bright e CD34 appare ancora più rara (5 su 10.000 elementi) 

[642]. 


L’antigene CD20 è segnalato nella leucemia acuta mieloide con una frequenza 

che varia da sporadiche segnalazioni a circa il 17% dei casi [38] [82], con una particolare 

predilezione per la AML-M5 [83]. La sua espressione è spesso limitata a una 

sottopopolazione delle cellule analizzate [38]. 


L’antigene CD20 è di regola presente sulle cellule delle neoplasie delle cellule B 

mature, con l’eccezione del linfoma primitivo delle sierose (PEL) e della maggior parte 

dei casi di mieloma multiplo (MM) e di leucemia plasmacellulare [650] [680]. 

I B linfociti circolanti in corso di leucemia linfatica cronica a cellule B (B-CLL) 

presentano generalmente – ma non obbligatoriamente [681] [682] - un numero di siti di 

legame per cellula molto più basso di quello dei linfociti B normali [683] [2] [652] [653] 

[684], e valutabile attorno ai 15-18.000 siti [685]. Un comportamento opposto si nota 

invece nella leucemia a cellule capellute (HCL), nella leucemia a prolinfociti B (B-PLL), 

nel linfoma mantellare (MCL), nel linfoma follicolare (FL), e nel linfoma splenico a 

linfociti villosi (SLVL), sulle cui cellule l’antigene CD20 sembra essere espresso con 

particolare intensità [2] [652] [653] [261] [684]. Elevate intensità di espressione di CD20 

si verificano anche nelle cosiddette B-CLL “atipiche” [654], e suggeriscono la presenza 

di trisomia 12 [686]. 

L’espressione di CD20 sulle cellule della B-CLL e di altri B-NHL viene 

drasticamente down-modulata in corso di trattamento terapeutico con anticorpi 

monoclonali anti CD20 [687]; dopo questo tipo di trattamento sono state segnalate 

recidive con cellule negative per CD20 [688] [689]. 

Le plasmacellule del 10-15% circa dei casi di mieloma multiplo (MM) e di una 

ancor maggiore percentuale di casi di leucemia plasmacellulare (PCL) esprimono CD20 

[405] [680]; i casi di mieloma multiplo CD20+ sembrano caratterizzati da una 

sopravvivenza più ridotta ripetto ai casi CD20- [690]. 

70


La presenza dell’antigene CD20 espresso a bassa intensità è stata riportata in rari 

casi di T linfoma periferico (PTCL), esplorati sia con metodiche citometriche [691] [663] 

[692] [693] che con metodiche immunoistochimiche [694] [695] [696] [697]. La 

presenza dell’antigene CD20 è stata segnalata anche in un caso di leucemia/linfoma a 

cellule T dell’adulto (ATLL) positiva per HTLV-I [698], in un caso di linfoma 

angioimmunoblastico (AITL) [693], e in isolati casi di linfoma anaplastico a grandi 

cellule (ALCL) [699]. 

L’espressione di CD20 su cellule di linfoma T periferico è in linea con il fatto che 

una bassa espressione di questo antigene è stata segnalata sulla membrana di una 

sottopopolazione normale di T linfociti [662]. Nel caso di PTCL segnalato da San Miguel, 

oltre a CD20 veniva coespresso in modo aberrante anche l’antigene B-associato 

riconosciuto dal MoAb FMC7 [691]; questa coespressione è spiegata dal fatto che 

l’anticorpo FMC7 riconosce un epitopo dell’antigene CD20 [674]. 



L’antigene CD22 è un eterodimero del peso di circa 130 kD composto da due 

catene molto simili fra di loro, appartenenti alla superfamiglia delle immunoglobuline, e 

codificate da geni presenti sul cromosoma 19 [700]. L’antigene CD22 è una molecola 

specifica per la linea B, ed è presumibilmente coinvolta nell’attivazione del B linfocita, in 

quanto la sua espressione tende a diminuire con l’attivazione [701]. 

L’antigene CD22 è espresso nel citoplasma delle cellule pre-pre-B, delle cellule 

pre-B e delle cellule B mature, ma solo in queste ultime sarebbe espresso anche sulla 

superficie [702] [703]. In realtà, il concetto della mancata espressione di CD22 sulla 

superficie delle cellule B più immature sembra attualmente confutato dalla segnalazione 

dell’espressione di CD22 di membrana da parte di B linfociti immaturi negativi per CD10 

e CD19 [704]. 

Nonostante esistano in letteratura pareri contrari [705] [424], vi è convincente 

evidenza che i basofili del sangue periferico esprimano debolmente CD22 in assenza di 

CD19 [601]. 



generalmente istogrammi di positività dall'aspetto monomodale, dotati di basso CV, con 

un canale di picco indicativo della presenza di un numero di siti leganti valutabile attorno 

ai 17±2 E03 per cellula [67]. Una comune analisi multiparametrica condotta per CD10, 

CD19, CD45 e CD22 su campioni di sangue midollare dimostra che gli ematogoni 

esprimono CD22, sebbene a un’intensità ridotta rispetto a quella dei B linfociti maturi. 

Nella diagnostica delle leucemie acute dei precursori della serie B è prassi 

comune ricercare l’antigene CD22 nel citoplasma, sulla base dell’assunto che l’antigene 

non sarebbe espresso sulla membrana delle cellule appartenenti agli stadi più immaturi 

[155]; la ricerca intracitoplasmatica di CD22 si avvale vantaggiosamente delle soluzioni 

permeabilizzanti disponibili in commercio. 

Per quanto concerne l’espressione di CD22 sui basofili, esiste evidenza che non 

tutti i MoAb anti CD22 si comportano in modo equivalente, in quanto il riconoscimento 

71

dell’antigene su questa popolazione cellulare è risultato documentabile solamente con i 

MoAb S-HCL1, RFB4 e MYG13 [706]. 

[155]. 



L’espressione di CD22 è di regola assente nelle leucemie dei precursori T [162] 


L’espressione di CD22 è di regola presente nelle leucemie dei precursori B [703] 

[155]. In una recente casistica l’antigene CD22 risultava presente in tutti i casi di 

leucemia dei precursori B CD10+ e in circa l’80% dei casi di leucemia dei precursori B 

CD10- [154]. Nello studio delle leucemie dei precursori B, l’evidenziazione della 

coespressione di CD22 con altri antigeni infrequentemente espressi dai B precursori 

normali costituisce un importante strumento nella ricerca della malattia minima residua. 

In tal senso è importante rilevare che, sebbene sia frequente nei campioni patologici, il 

fenotipo rappresentato dalla coespressione di CD22 bright e CD34 non eccede nella 

differenziazione B normale la frequenza di 5 x 10(-4), riferita a tutte le cellule midollari 

[642]. 



acuta mieloide [38]. Esiste inoltre in letteratura una segnalazione secondo la quale nel 

20% dei casi di AML indagati era possibile evidenziare una positività per la ricerca 

intracitoplasmatica di CD22; sulla base di studi immunochimici tale segnale veniva 

dichiarato aspecifico, e riferito alla presenza di una proteina intracitoplasmatica 

cross-reattiva del peso di circa 300kD [703]. 


L’espressione di CD22 è di regola – ma non infallibilmente! - presente nelle 

neoplasie delle cellule B mature [707]. L’antigene CD22 può infatti non essere espresso 

sulle cellule dei linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) [707], ed è assente sulle 

cellule del linfoma primitivo delle sierose (PEL) [680], del mieloma multiplo (MM), e 

della leucemia plasmacellulare (PCL) [707] [708]. In alcune casistiche di leucemia 

linfatica cronica (B-CLL), ma non in tutte [653], la sua espressione appare 

particolarmente bassa o addirittura assente, ma è più elevata nelle cosiddette B-CLL 

atipiche [654]. Rispetto ai B linfociti normali, l’intensità di espressione di CD22 è più alta 

sulle cellule della leucemia a cellule capellute (HCL) [653], ed è più bassa sulle cellule 

del linfoma mantellare (MCL) [653]. 


L’espressione di CD22 è stata segnalata sugli elementi delle neoplasie delle 

mast-cellule [709]. 

72



L’antigene CD23 è una glicoproteina transmembrana del peso di 45 kD, 

codificata da un gene situato sul cromosoma 19 [710]. L’antigene CD23 funge da 

recettore a bassa affinità per il frammento cristallizzabile delle IgE (Fc epsilon RII), ed 

esiste in due forme diverse, dette Fc epsilon RIIa e Fc epsilon RIIb, che si differenziano 

per pochi amminoacidi della sequenza intracitoplasmatica [711]. L’antigene CD23 può 

esistere anche in forma solubile, ed è probabile che in tale veste eserciti un ruolo 

autocrino. 

L’antigene CD23 nella forma Fc epsilon RIIa è espresso da un subset di B linfociti 

presente nel sangue periferico e nei centri proliferativi del linfonodo [712]. E’ coespresso 

(assieme a CD1c, CD5, e CD38) sulla maggior parte dei B linfociti del sangue cordonale, 

nonché del sangue periferico di alcuni soggetti, tra cui i neonati, alcuni soggetti in età 

infantile affetti da SCID, e i soggetti sottoposti a trapianto di midollo autologo o 

allogenico, limitatamente al primo anno post-trapianto [23] [20]. 

L’antigene CD23 nella forma Fc epsilon RIIb è stato segnalato su monociti, sulle 

cellule dendritiche e sugli eosinofili [711]. L’antigene è stato segnalato anche su T 

linfociti attivati con PHA o PMA [713] [714] [715], e sarebbe espresso anche sulle cellule 

stromali del midollo osseo [716]. 


Non tutti gli anticorpi anti CD23 si comportano allo stesso modo. In alcune prove 

eseguite con tecniche immunoistochimiche su sezioni congelate di tonsilla e linfonodo 

normali, gli anticorpi anti CD23 potevano essere raggruppati in tre categorie diverse a 

seconda della loro reattività, che nel primo gruppo appariva rivolta verso cellule 

endoteliali, cellule della zona mantellare e cellule del centro germinativo (cloni BU-38, 

BLAST2 e HD50), nel secondo gruppo verso cellule della zona mantellare e del centro 

germinativo (cloni H107 e MHM6), e nel terzo gruppo solamente verso cellule del centro 

germinativo (clone Tu1) [717]. Pur non esistendo prove eseguite con sospensioni 

cellulari, è verosimile che una certa quale eterogeneità di comportamento si verifichi 

anche in citometria a flusso. 

Esistono in letteratura segnalazioni che gli anticorpi anti CD23 possono legarsi in 

modo non specifico ai monociti [47]. La determinazione di CD23 nella diagnostica delle 

neoplasie delle cellule B mature dovrebbe essere sempre eseguita consensualmente a 

quella dell’antigene CD19, meglio ancora all’interno di un’analisi multiparametrica che 

investighi consensualmente CD5. 


Neoplasie dei precursori B e T 

L’espressione di CD23 non è stata riportata nelle leucemie dei precursori B e T 

[32] [34] [718]. 

73

Leucemie mieloidi acute 

In una casistica di AML l’espressione di CD23 è stata dimostrata nel 30% dei casi 

circa [718]. 


Lo studio dell’antigene CD23 è importante nella diagnostica delle sindromi 

linfoproliferative croniche della serie B, perché permette di distinguere tra la leucemia 

linfatica cronica (B-CLL) e il linfoma mantellare (MCL). Ambedue queste malattie 

linfoproliferative coesprimono gli antigeni CD5 e CD19, ma solo la B-CLL è positiva per 

CD23 [719] [720]. Va comunque sottolineato il fatto che nel caso del linfoma mantellare 

l’antigene CD23 può non essere completamente assente, ed è talora espresso a bassa 

intensità [721] [722]. L’intensità di espressione di CD23 sui linfociti della B-CLL è 

variabile, ma generalmente più intensa di quella riscontrabile sui B linfociti normali, ed è 

particolarmente intensa sulle cellule prolinfocitoidi [723]. L’intensità di espressione di 

CD23 sulle cellule della B-CLL secondo alcuni autori sarebbe indicativa di prognosi 

favorevole [724], mentre secondo altri correlerebbe invece con la presenza di 

ipogammaglobulinemia, con pattern sfavorevoli di infiltrazione del midollo osseo, e con 

pregressi trattamenti chemioterapici [725]. La B-CLL atipica sembrerebbe esprimere 

CD23 con intensità maggiore di quella riscontrabile nella B-CLL tipica [726]. La 

positività per CD23 sembra mantenuta anche nella trasformazione a grandi cellule della 

B-CLL, mentre per contro non sarebbe riscontrata sulle cellule della variante blastica del 

linfoma mantellare (BVMCL) [727]. La leucemia prolinfocitica a B linfociti (B-PLL) 

sembrerebbe negativa per CD23 [261]. Mentre il linfoma della zona marginale (MZL) è 

positivo per CD23 solo sporadicamente [267], l’espressione di CD23 è invece frequente 

nel linfoma follicolare (FL), ed è stata segnalata in una percentuale fino a un terzo dei casi 

osservati [728]. Una linfocitosi caratterizzata da positività per CD23 in assenza di CD5 e 

CD11c potrebbe essere considerata compatibile con l’ipotesi di linfoma follicolare 

leucemizzato anche in assenza di CD10, antigene considerato caratteristico di questa 

entità nosografica, ma in realtà espresso in modo irregolare e incostante. In una casistica 

consistente di 68 casi di leucemia a cellule capellute (HCL), l’antigene CD23 è stato 

segnalato su più del 20% degli elementi nel 21% dei casi [202]. 


L’espressione di CD23 non è stata riportata nelle neoplasie delle cellule T mature 

[32] [34]. 


L’antigene CD23 è stato evidenziato con metodiche immunoistochimiche nelle 

cellule di un caso di sarcoma a cellule follicolari dendritiche [241], e sembra debolmente 

espresso sulle cellule di alcuni casi di linfocitosi persistente a B linfociti (PLBL) [288]. 

74



L’antigene CD24 è una sialoglicoproteina “PI-linked” del peso di circa 42 kD 

[729] codificata da un gene presente sul cromosoma 6 [730], e funge da ligando per la 

Selectina P [731]. L’antigene CD24 è un antigene B-associato, ma è assente sulle cellule 

pro-B [732] e sulle plasmacellule [733], anche se sembra che le plasmacellule esprimano 

l’epitopo riconosciuto dal MoAb HB8 [732]. L’antigene CD24 è presente sia sulla 

membrana che nel citoplasma dei granulociti [734] [732] [735]. 



generalmente istogrammi di positività dall'aspetto monomodale, con un canale di picco 

indicativo della presenza di un numero di siti leganti valutabile attorno ai 39±2 E03 per 

cellula [67]; un’analisi multiparametrica di sangue midollare normale condotta per CD19 

e CD45 permette di visualizzare la presenza di due cluster positivi per CD24, uno a 

elevata espressione dell’antigene (240.000 molecole per cellula) relativo ai precursori dei 

B linfociti, e l'altro a espressione più bassa (40.000 molecole per cellula) corrispondente 

alle cellule mature [736]. Nel linfonodo l’antigene CD24 è espresso in modo 

particolarmente intenso sulle cellule del mantello e della zona marginale, ma è invece 

debole su quelle del centro germinativo [737] [732]. 



L’espressione di CD24 è di regola assente nelle leucemie dei precursori T [32] 

[34], ma è stato segnalato in un isolato caso di T-ALL [738]. 


L’espressione di CD24 è generalmente ma non costantemente presente nelle 

leucemie dei precursori B [32] [34], dove è espresso a un’intensità tipicamente più 

elevata di quella rilevabile sui B linfociti maturi [736]. L’assenza di CD24 su almeno una 

quota degli elementi è associata alla presenza della traslocazione t(4;11) [739]. 


L’espressione di CD24 è stata segnalata nelle leucemie acute mieloidi, dove 

appare inaspettatamente correlata alle forme AML-M4 e AML-M5 con una specificità 

pari ma una sensibilità superiore a quella espressa da CD14 [740]. E’ nota l’insorgenza di 

una leucemia monoblastica a fenotipo ibrido (CD13+, CD14+, CD15+, CD9+, CD10+, 

CD22+, CD24+, CD37+, CD5+ e CD4+) in un soggetto affetto da B-CLL [741]. 

75


L’espressione di CD24 è di regola presente nelle neoplasie delle cellule B mature, 

ma è stata descritta come assente o debole sulle cellule della leucemia a cellule capellute 

(HCL) [742] [732], della leucemia a cellule capellute variante giapponese (HCL-J) [743], 

del linfoma a cellule monocitoidi (MBCL) [744], e dei linfomi della zona marginale 

(MZL) [34]. L’assenza o la bassa espressione di CD24 su neoplasie considerate derivanti 

da cellule B attivate concorda con il fatto che l’attivazione in vitro di B linfociti con PMA 

o SAC down-regola l’espressione dell’antigene [745]. 


L’espressione di CD24 è di regola assente nelle neoplasie delle cellule T mature, 

ma è stata selettivamente segnalata malattia di Sézary (SS) [746]. 


L’antigene CD24 è stato dimostrato sulla membrana di un subset midollare di 

precursori mieloidi in soggetti affetti da CML [747]. L’antigene CD24 è stato dimostrato 

congiuntamente a CD19 in un caso di CMML [430]. Analogamente al comportamento 

delle altre molecole legate mediante fosfatidil-inositolo (CD14, CD16, CD55 CD59, 

CD67, etc.), l’espressione del CD24 sui granulociti (ed in alcuni casi anche sui linfociti) 

di alcuni pazienti affetti da emoglobinuria parossistica notturna può essere ridotta [563]. 

L’antigene CD24 è stato inoltre evidenziato con tecniche immunoistochimiche sulla 

membrana delle cellule della istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) [49]. L’antigene 

CD24 è espresso anche dalle cellule del neuroblastoma [748]. 




cromosoma 10 [749], e costituisce la catena alfa del recettore per l’interleuchina 2. 

L’antigene è presente: 

i) sui T linfociti periferici non stimolati, dove è rilevabile su di una 

percentuale che può arrivare fino a più di un terzo circa di tutti i T linfociti 

[754], con una particolare predilezione per le cellule T CD4+ negative per 

CD45RA [755]; 

ii) sui T linfociti stimolati con mitogeni o con antigeni [750] [751], sulla cui 

membrana compare 24 ore circa dopo lo stmolo, ed è enacor arilevabile 

dopo 96 ore sul 94% circa degli elementi [493]; 

iii) sui B linfociti sia non stimolati [752] che stimolati con mitogeni e con 

anticorpi anti-immunoglobuline [753]; 

iv) sui monociti, sui basofili e sugli eosinofili [184] [424]. 

76


L’evidenziazione citometrica di CD25 è talora difficile. A differenza dei T 

linfociti attivati con mitogeni, che esprimono sulla membrana un elevato numero di 

recettori, le cellule T CD25+ normalmente presenti nel comparto periferico tendono ad 

esprimere l’antigene CD25 debolmente, e spesso è problematico valutare con accuratezza 

le percentuali di positività, che dipendono sia dal clone usato che dal fluorocromo 

coniugato all’anticorpo. 

In casi eccezionali, l’antigene CD25 può non essere espresso in membrana, ma 

può essere presente nel citoplasma [756]; in tale evenienza la dimostrazione dell’antigene 

può richiedere l’esecuzione preliminare di procedure di permeabilizzazione. 


Leucemie acute 

L’espressione di CD25 sui blasti della leucemia acuta correla con la presenza del 

trascritto di fusione bcr/abl [757]. L’antigene CD25 è espresso nel 30% dei casi di AML, 

con una particolare predilezione per i sottotipi M4 e M5 [758]. 


L’antigene CD25 è espresso in circa il 50% delle malattie linfoproliferative 

croniche della serie B [759], e sugli elementi della leucemia a cellule capellute (HCL) 

[760] [761] [762] [270], ma non su quelli della HCL variante (HCLv) [763] [764] [408]. 

Sono noti eccezionali casi di HCL in cui l’antigene non era evidenziabile sulla membrana, 

ma poteva essere dimostrato nel citoplasma, e compariva in membrana dopo coltura in 

vitro in presenza di interferone alfa [756]. E’ interessante osservare che sia la HCL 

classica che la HCL variante sono positive per CD122, la catena beta del recettore per IL2 

[763] [764]. 

Secondo alcuni Autori, l’espressione di CD25 sulle cellule della B-CLL riveste 

significato prognostico negativo [498]. L’antigene CD25 è anche espresso sugli elementi 

del 25% dei casi di linfoma splenico a linfociti villosi (SLVL) [415], e sugli elementi del 

50% dei casi di linfoma mantellare di aspetto blastico (BVMCL) [399]. 


L’espressione di CD25 è di solito costante ed elevata nella leucemia/linfoma a 

cellule T dell’adulto (ATLL) [765] [766], ma è generalmente assente nella sindrome di 

Sézary (SS), nella malattia linfoproliferativa dei T linfociti granulati (T-LDGL), e nella 

leucemia prolinfocitica a cellule T (T-PLL) [767], [344] [32] [286] [768]. Sono 

comunque noti rari casi di T-PLL positivi per CD25 [769]. 

L’antigene CD25 è spesso espresso assieme ad altri antigeni di attivazione sulla 

superficie delle cellule dei linfomi T periferici (PTCL), con particolare predilezione per le 

forme ad alto grado [107] [108] [770] [771] [349]. 


L’espressione di CD25 è di regola assente nella malattia linfoproliferativa dei 

linfociti NK [772]. 

77


L’antigene CD25 è espresso dalle cellule dell’istiocitosi a cellule di Langerhans 

(LCH) [773] ma non dalle cellule di Langerhans normali [774]. L’antigene CD25, assente 

sulle mast-cellule normali, è espresso assieme a CD2 sulla membrana delle mast-cellule 

neoplastiche in corso di mastocitosi sistemica [115]. L’antigene CD25 è intensamente 

espresso nella cosiddetta leucemia acuta basofila, un entità nosografica spesso confusa 

con la AML-M0, per la quale è stato proposto un inserimento nella classificazione FAB 

con la denominazione di AML-M8 [775]. 



L'antigene CD27 è un dimero legato da un ponte disolfuro pesante circa 55 kD 

appartenente alla superfamiglia dell’NGF, ed è codificato da un locus presente sul 

cromosoma 12 [776]. L'antigene CD27 esercita un’attività co-stimolatrice sui T linfociti, 

ed è il ligando della molecola CD70. L’antigene CD27 è presente sulla maggior parte dei 

T linfociti periferici e dei timociti midollari, ed è up-regolato dall’attivazione [777], ma si 

negativizza dopo attivazione prolungata [778]. L’antigene CD27 è espresso anche dai B 

linfociti dei centri germinativi [779] [780] e da un terzo dei B linfociti periferici [781], ma 

non sui B linfociti del sangue cordonale [781] o sui B linfociti “naive” [780]. Nei B 

linfociti l’espressione dell’antigene CD27 sembra ristretta alle cellule capaci di produrre 

immunoglobuline; in particolare i B linfociti sIgD+ CD27+ sono in grado di produrre 

IgM, mentre i linfociti sIgD- CD27+ producono IgG [782], e i linfociti tonsillari CD27+ 

sIgM-/sIgD- producono IgA [781]. I B linfociti positivi per CD27 esprimono elevati 

livelli di molecole di adesione come CD11a, CD54 e CD58, ed elevati livelli di CD44 

[781]. 



L’antigene CD27 sembra selettivamente espresso dai B linfociti che sono passati 

attraverso il processo di ipermutazione somatica, ovvero a cui è stato presentato 

l’antigene a livello degli organi linfatici secondari [783] [784] [785] [786]. L’antigene 

CD27 è di solito presente sulle cellule della leucemia linfatica cronica (B-CLL), ed è 

espresso a una intensità di circa 98±27 E03 molecole per cellula, un valore analogo a 

quello riscontrabile sui linfociti T e B normali [787], L’antigene CD27 sembra espresso 

con particolare intensità dagli elementi del linfoma a cellule mantellari (MCL) [788]. 


L’antigene CD27 è stato segnalato sulle cellule della linfocitosi policlonale a B 

linfociti (PPBL) [789]. 

78



L'antigene CD30 è un polipeptide di circa 120 kD, codificato da un gene presente 

sul cromosoma 1 [790] [791]. L’antigene CD30 appartiene alla famiglia dei recettori del 

TNF, e agisce come ligando per l’antigene CD153, che costituisce un altro membro della 

stessa famiglia [792]. L’antigene CD30 si comporta come un antigene di attivazione, e 

può comparire dopo stimolazione sia sulla membrana dei linfociti T che sulla membrana 

dei linfociti B [793] [794] [791]. In particolare, l’antigene CD30 compare sulla 

membrana dei T linfociti 2 ore circa dopo stimolazione con PHA, e dopo 96 ore è 

presente sul 30% circa degli elementi, con preferenziale espressione da parte delle cellule 

CD4+ [493]. 

L’antigene CD30 in condizioni normali è assente dalla superficie dei linfociti 

presenti nel sangue periferico, ma cellule T CD30+ sono state segnalate nel periferico di 

soggetti affetti da dermatite atopica [795] e da infezione primaria da HIV [796], nei 

linfonodi di soggetti affetti da sindrome di Omenn [797], e nei linfonodi di un soggetto 

affetto da linfoadenopatia da carbamazepina [798]. La sua espressione su cloni di cellule 

T CD4+ è stata inizialmente correlata alla capacità di produrre citochine di tipo Th-2 

[799], ma secondo studi successivi non sembra in grado di discriminare tra cellule CD4 

Th-1 e Th-2 [800]. 

L’antigene CD30 può comparire anche nei macrofagi [801], e nel corso di 

patologie di tipo reattivo è stato documentato con metodiche di tipo immunoistochimico 

nelle plasmacellule, negli immunoblasti, nelle cellule interdigitate, nelle cellule del 

centro follicolare, e negli istiociti [802]. L’antigene CD30 è espresso sugli elementi di 

linee cellulari infettate con EBV [803], e sulle cellule NK coltivate in vitro [804]. 


Secondo isolate segnalazioni reperibili sul Web e non sottoposte a “peer-review”, 

la determinazione citometrica dell’antigene CD30 effettuata su cellule in sospensione 

mediante il MoAb Ber-H2 si gioverebbe della preventiva permeabilizzazione del 

campione [805] [806], ed è stato anche riportato in letteratura che in una serie di linfomi 

CD30+ la ricerca dell’antigene effettuata con metodiche immunoistochimiche risultava 

positiva in una percentuale di casi superiore a quella ottenuta con metodiche citometriche 

[47]. Queste osservazioni si accordano con il fatto che l’antigene CD30, oltre che 

espresso in membrana, è presente anche nel citoplasma a livello dei corpi di Golgi [807]. 

Va poi anche ricordato che la ricerca dell’antigene CD30 effettuata con il MoAb Ki-1 

evidenzia l’esistenza di due forme diverse, la prima del peso di 120 kD (Ki-1/120) legata 

alla membrana cellulare, e la seconda del peso di 57 kD (Ki-1/57) limitata al comparto 

intracitoplasmatico [808]. Studi successivi hanno però dimostrato che l’antigene Ki-1/57 

è codificato da un gene presente sul braccio lungo del cromosoma 9 [809], e pur 

cross-reagendo con gli anticorpi specifici per CD30 dovrebbe essere considerato un 

antigene completamente diverso. 

79



L’antigene CD30 non è segnalato nelle leucemie dei precursori T [207]. E’ noto 

tuttavia un caso di leucemia acuta T/NK le cui cellule coesprimevano fenotipo CD2+, 

cyCD3+, CD4+, CD13+, CD33+, CD56+, CD19+ e CD30+ [36]. 


L’antigene CD30 non è segnalato nelle leucemie dei precursori B [207]. 


A differenza del suo ligando CD30L, l’antigene CD30 non è segnalato nelle 

leucemie acute mieloidi [810]. Esiste comunque in letteratura una segnalazione che 

attribuisce l’espressione di CD30 alle leucemie acute mieloidi insorte nel corso di 

sindrome mielodisplastica [811], e una segnalazione riguardante un caso di sarcoma 

granulocitico, successivamente evoluto in leucemia mieloide acuta, in cui all’analisi 

immunoistochimica le cellule neoplastiche risultavano positive per l’antigene CD30 

[812]. 


L’antigene CD30 è stato descritto sulle cellule della HCL variante (HCLv) [788], 

sulle cellule della sindrome di Richter “Reed Sternberg-like” [583] [584], e sulle cellule 

di alcune varietà di linfoma diffuso a grandi cellule (DLBCL) [813], con particolare 

preferenza per le forme positive per EBV [814], per il linfoma anaplastico B, per il 

linfoma B mediastinico a grandi cellule [815], e per il linfoma primitivo delle sierose 

(PEL) [816]. L’antigene CD30 è stato segnalato anche nelle plasmacellule neoplastiche 

in alcuni casi di mieloma multiplo (MM) [817] [802], in un isolato caso di non meglio 

precisato B-NHL a piccole cellule [802], e in alcune sottopopolazioni cellulari di casi 

altrimenti tipici di linfoma follicolare (FL) [818]. 


La costante espressione dell’antigene CD30, unitamente alla presenza di 

particolari caratteristiche morfologiche e architetturali, ha permesso l’individuazione di 

una particolare entità nosografica [803], attualmente sistematizzata dalla classificazione 

WHO come “linfoma anaplastico a grandi cellule” (ALCL) [485]. 

Ancorché l’antigene CD30 ne costituisca il principale marcatore, il linfoma 

anaplastico a grandi cellule non è l’unica entità nosografica in grado di esprimerlo. 

L’antigene CD30 è stato segnalato nei linfomi non Hodgkin della serie T diversi dal 

linfoma anaplastico [819] [820] con particolare preferenza per le forme ad alto grado 

[802], e nei linfomi cutanei a cellule T (CTCL) , dove sembrerebbe correlare con la 

presenza di proteine citotossiche [821]. L’antigene CD30 è stato dimostrato sui linfociti 

della malattia linfoproliferativa dei linfociti granulati sia a cellule T che a cellule NK (T e 

NK-LDGL) [822] e in un caso di leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (ATLL) [823]. 

80


L’antigene CD30 è stato segnalato nelle cellule della papulosi linfomatoide [821] 

[824], nonché nel linfoma istiocitico vero (THL) nella istiocitosi maligna [801] [802]. 

L’antigene CD30 è stato anche ripetutamente dimostrato in casi di ALCL che erano da un 

lato negativi per l’espressione di antigeni T-associati e per il riarrangiamento dei geni del 

TCR, dall’altro positivi per l’espressione di antigeni tipici dell’istiocita-macrofago, quali 

l’alfa-1-chimotripsina, l’alfa-1-antitripsina, e l’antigene CD68 [825]. Questi casi 

dovrebbero probabilmente essere considerati linfomi istiocitici “veri” (THL). 

L’antigene CD30 è espresso sulle cellule del carcinoma embrionale [826], ed è 

dimostrabile con metodiche immunoistochimiche in una quota di tumori mesenchimali 

[827]. 



L’antigene CD33 è un polipeptide di 67 kD codificato da un gene presente sul 

cromosoma 19 [828]. La sua espressione è caratteristica della linea mieloide, ed è 

particolarmente vivace sui monociti e sui basofili [184] [545] [424]. L’antigene è 

presente anche sui precursori mieloidi, e segnatamente su metamielociti, mielociti, 

promielociti, mieloblasti e CFU-GM, ma non sui precursori più immaturi [829] [830]. 

Sulla linea mieloide la sua intensità di espressione tende a diminuire progressivamente 

durante la maturazione, fino a divenire molto debole sui neutrofili. 

L’antigene CD33 compare sui precursori mieloidi CD34+ dopo la comparsa di 

CD13 [508], sicché la presenza di una popolazione CD13+ CD33- CD34+ è normalmente 

rilevabile nel sangue cordonale e nel sangue midollare. 

L’antigene CD33 è stato segnalato anche sulle cellule dendritiche [506], sulle 

mast-cellule cutanee [831], e sul 18 % dei precursori delle cellule B CD19-, CD79a+, 

TdT+ [296], e può essere indotto su cellule T CD3+ provenienti da soggetti normali 

[832]. 


Da un punto di vista citometrico non tutti gli anticorpi anti CD33 si comportano 

nello stesso modo. Esiste al contrario una notevole variabilità, legata sia al fatto che cloni 

diversi riconoscono presumibilmente epitopi diversi, sia al fatto che il tipo di fluorocromo 

adottato nella coniugazione condiziona fortemente la valutazione dell’intensità di 

espressione dell’antigene. Questa situazione ostacola la reale valutazione dell’intensità di 

espressione del marcatore, e sottolinea l’importanza di procedere a una standardizzazione 

delle procedure [512]. 



L’antigene CD33 (come peraltro anche CD13) è espresso o inducibile sui 

linfoblasti di una piccola percentuale di T-ALL [518] [80] [833], con particolare 

predilezione per i casi con fenotipo CD7+, CD5-, CD2-, e con fenotipo CD7+, CD5+, 

CD2- [515]. In una casistica costituita da 48 T-ALL l’espressione di CD33 sarebbe stata 

dimostrata in circa il 51% dei casi, e correlerebbe con l’assenza di CD3 [464]. 

81

Nelle T-ALL pediatriche l’espressione di CD33, come pure quella di altri antigeni 

mieloidi, non sembra rivestire particolare significato prognostico [517 ][463] [514], 

ancorché appaia associata a specifiche anomalie genetiche, come ad esempio il 

riarrangiamento dei geni ETV6 o MLL [517]. Anche nei casi dell’adulto l’espressione di 

CD33 sembra priva di significato prognostico [833] [516]. 


L’antigene CD33 è stato segnalato in una consistente percentuale di casi di 

leucemia dei precursori B [518] [553] [80] [833], dove però non sembra possedere 

significato prognostico, né nei casi dell’età adulta né nei casi pediatrici [833] [516] [519] 

[517] [463] [514]. Nelle leucemie dei precursori delle cellule B dell’adulto la presenza di 

CD33 e/o di CD13 è associata al fenotipo CD10+ CD20-, all’espressione di CD34 e alla 

delezione del cromosoma 7, ma non alla traslocazione t(4;11); controversa è 

l’associazione con la traslocazione t(9;22) [480] [464]. Nelle leucemie dei precursori 

delle cellule B del bambino l’espressione di antigeni mieloidi sembra invece associata al 

riarrangiamento dei geni ETV6 o MLL [517]. 








L’antigene CD33 è espresso nella maggioranza dei casi di leucemia acuta 

mieloide sia dell’adulto che del bambino [834] [835] [510] [526] [80], con frequenze che 

a seconda delle casistiche arrivano fino al 95% dei casi considerati [83]. Secondo alcuni 

Autori l’espressione di CD33 rivestirebbe un importante significato prognostico 

favorevole [836]; secondo altri Autori il favorevole andamento clinico dei casi positivi 

per CD33 sarebbe ristretto a quei casi che oltre a CD33 esprimerebbero 

contemporaneamente anche gli altri antigeni mielodi CD13, CD65, CD117 e MPO 

(fenotipo panmieloide) [525]. La negatività per CD33 sembra associata a piastrinopenia 

[554]; la negatività per CD33 associata a positività per CD13 sembra particolarmente 

frequente nella forma AML-M0 [90]. 


L’espressione di CD33, come quella di altri marcatori della linea mieloide 

(CD11b, CD11c, CD14, CD13 e CD15), è stata segnalata nella leucemia linfatica cronica 

(B-CLL) [478] [480] [481]. L’antigene CD33 è stato segnalato anche sulle cellule della 

leucemia a cellule apellute (HCL) [529] e di una bassa percentuale di casi di mieloma 

multiplo (MM) [680]. 

82


L’antigene CD33 non è generalmente segnalato nelle neoplasie delle cellule T 

mature [834]. E’ noto un caso di neoplasia delle cellule T periferiche, diagnosticato come 

T-PLL, che esprimeva CD33 [535]. Il caso in oggetto presentava comunque diverse 

anomalie fenotipiche (cyCD3+, HLA-DR+, CD38+, CD7+, CD56+, CD13+, CD34+, 

CD65+, assenza di TCR, assenza di marcatori T associati e assenza di marcatori B 

associati) che ne rendevano problematico il reale inquadramento. 


L’antigene CD33 non è espresso dalle cellule della malattia linfoproliferativa dei 

linfociti granulati a cellule NK (NK-LDGL) [624], né da quelle dei linfomi nasali e 

“nasal-type” [633], ma la sua presenza è descritta nelle neoplasie dei precursori. In tal 

senso l’antigene può essere espresso dalle cellule della cosiddetta “Myeloid/natural killer 

cell precursor acute leukemia” segnalata da Suzuki [634], dalle cellule della cosiddetta 

"myeloid/NK acute leukemia" segnalata da Scott [636], e dalle cellule del cosiddetto 

“linfoma blastico a cellule NK” [228] [837] [234]. 



mieloproliferativa transitoria” (TMPD), che compare nei neonati con sindrome di Down 

[838] [173]. 



L’antigene CD34 è un polipeptide del peso di 105-120 kD codificato da un gene 

presente sul braccio lungo del cromosoma 1 [839], ed è espresso sulle cellule endoteliali, 

sui precursori emopoietici, e sugli stadi più immaturi delle linee B, T, e mieloide [840] 

[841]. In particolare, le cellule CD34 comprendono le CFU-M, le CFU-GM, le CFU-G, le 

BFU-E, e le CFU-E, e costituiscono una rilevante percentuale delle cellule ancora più 

immature formanti colonie [842] [843]. I precursori dei B linfociti normali con fenotipo 

CD10+, CD19+, CD20-, CD45±, sono generalmente positivi per CD34 [844] [845]. In 

condizioni normali le cellule CD34 possono essere evidenziate nel sangue cordonale, 

nonché nel midollo osseo e nel sangue periferico, dove costituiscono rispettivamente 

circa l’1,5% e lo 0,1-0,01% degli elementi [845] [846]. 

La popolazione midollare CD34+ non costituisce una popolazione omogenea, ma 

risulta costituita da diverse sottopopolazioni immature accomunate dall’espressione 

dell’antigene. Tutte le cellule midollari positive per TdT sono generalmente comprese 

all’interno delle cellule CD34+ [844]. Le cellule CD34 sono generalmente CD45 positive, 

ma esprimono questo antigene ad un’intensità minore di quella presente sui linfociti 

maturi [847]. 

83


Sull’antigene CD34 sono presenti almeno 3 diversi epitopi, distinguibili fra di 

loro in funzione della sensibilità ad alcuni enzimi. In particolare l'epitopo I è sensibile alla 

neuroaminidasi, alla chimopapaina e alla glicoproteasi della Pasteurella haemolytica, 

l'epitopo II è resistente alla neuroaminidasi, ma sensibile a chimopapaina e glicoproteasi, 

e l’epitopo III è resistente a tutti e tre gli enzimi [848]. 

CLASSIFICAZIONE DI ALCUNI MoAb ANTI CD34 

IN FUNZIONE DELL’EPITOPO RICONOSCIUTO 

clone classe Clone classe 

IMMU-133 I 43A1 II 

IMMU-409 I 4A1 II 

14G3 I QBEND-10 II 

My-10 (HPCA-1) I 12.8 III 

BI.3C5 I BIRMA-K3 III 

547 I CD34-9F2 III 

ICH3 I 8G12 (HPCA-2) III 

9C5 II TUK3 III 

La maggior parte degli anticorpi anti CD34 può essere distinta in tre classi 

differenti in funzione dell’epitopo verso cui viene dimostrata specificità; tale 

subclassificazione riveste grande importanza pratica, in quanto anticorpi di classe diversa 

possono presentare comportamenti diversi. E’ noto infatti che: 

i) sia nel midollo osseo normale che in quello leucemico la percentuale di 

cellule CD34+ e l’intensità di espressione dell’antigene riscontrabili 

all’analisi citometrica variano in funzione dell’anticorpo usato [849]; 

ii) alcuni anticorpi dimostrano particolare specificità per l’antigene CD34 

espresso dalle cellule normali, altri per quello espresso sui blasti delle 

ALL, altri ancora per quello delle AML, e per finire altri ancora per quello 

delle CML in crisi blastica [849]; 

iii) i migliori anticorpi per l’esplorazione dell’antigene CD34 finalizzata alla 

monitorizzazione della mobilizzazione dei precursori emopoietici sono gli 

anticorpi di classe III coniugati con il fluorocromo ficoeritrina [850]; 

iv) nell’impossibilità di adottare coniugati con ficoeritrina, il fluorocromo 

PE/CY5 costituirebbe una valida alternativa [851]; più critico appare 

invece l’uso della coniugazione con FITC, non solo per la sua minore 

efficienza quantica, ma soprattutto perché negli anticorpi di classe II la 

coniugazione con questa molecola può risultare in un aumento della carica 

netta negativa in grado di interferire con la capacità di legame [852] [853]. 

84


Leucemie dei precursori B. 

L’antigene CD34 è presente su circa il 70% di tutte le leucemie acute dei 

precursori della serie B (B-ALL) [835] [854]. La sua intensità di espressione è variabile 

da caso a caso, e sembra predittiva per la presenza di particolari anomalie cromosomiche 

[846]. 

Correlazione tra intensità di espressione di CD34 e presenza di determinate 

anomalie cromosomiche nelle leucemie dei precursori B. 

intensità di CD34 

espressa in MESF 

anomalia cromosomica espressione di CD10 

[870]. 


L’antigene CD34 è generalmente assente nelle neoplasie delle cellule B mature 


L’antigene CD34 è generalmente assente nelle neoplasie delle cellule T mature 

[870]. E’ comunque noto un caso diagnosticato come T-PLL che esprimeva CD34 [535]. 

Il caso in oggetto presentava comunque diverse anomalie fenotipiche (cyCD3+, 

HLA-DR+, CD38+, CD7+, CD56+, CD13+, CD33+, CD65+, assenza di TCR, assenza di 

antigeni T-associati, assenza di antigeni B-associati) che ne rendono problematico il reale 

inquadramento nosografico. 


L’antigene CD34 è stato segnalato sulle cellule ad abito blastico di un linfoma a 

cellule NK [871]. 


L’antigene CD34 è segnalato anche sui blasti delle sindromi mielodisplastiche 

[872] [873] e della leucemia mieloide cronica in fase blastica [874]. Lo studio di CD34 

eseguito congiuntamente a quello di CD11b, CD11c e CD15, antigeni normalmente 

espressi da cellule in stadi più avanzati di maturazione, può essere utile nella 

evidenziazione di asincronismi maturativi. 


mieloproliferativa transitoria” (TMPD), che compare nei neonati con sindrome di Down 

[838] [173]. 

L’antigene CD34 è espresso nelle cellule dei tumori filloidi [875] e nelle cellule 

delle neoplasie di origine vascolare [876]. 




cromosoma 4 [570]. L’espressione dell’antigene è quanto mai varia in quanto compare: 

i) sui timociti corticali [570]; 

ii) sui T linfociti maturi stimolati con antigeni e con mitogeni come la PHA, 

che ne evoca la comparsa entro 24 ore dalla stimolazione [493]; 

iii) sui precursori dei B linfociti, sui B linfociti maturi stimolati con mitogeni 

e con anticorpi anti-immunoglobuline, sulle cellule del centro germinativo 

(ma non sulle cellule del mantello) [877], e sulle plasmacellule [878] 

[879]; 

iv) su di una sottopopolazione di cellule staminali CD34 e sui precursori della 

serie mieloide fino allo stadio di mielocita, nonché sui basofili, sugli 

eosinofili, e sulla maggior parte dei monociti [184] [545] [880] [424]; 

v) sulla maggior parte delle cellule NK [56]; 

86

vi) sulle cellule linfatiche del cordone ombelicale e del sangue periferico fino 

ai primi 24-36 mesi di vita in una percentuale variabile dal 50 all’80 % 

degli elementi [22]; 

vii) sulla maggioranza dei B linfociti periferici di soggetti affetti da alcuni tipi 

di SCID [23]; 

viii) sui B linfociti dei soggetti sottoposti a trapianto di midollo autologo o 

allogenico limitatamente al primo anno dal trapianto [20]. 


Nel caso dell’analisi di campioni eterogenei, la vasta diffusione dell’antigene 

CD38 ne rende obbligatoria l’esplorazione nel contesto di un’analisi multiparametrica, in 

modo da restringere selettivamente la valutazione della sua espressione alla popolazione 

cellulare di interesse diagnostico, definita a sua volta sulla base degli altri parametri 

esplorati consensualmente. Un altro punto molto importante nella analisi dell’antigene 

CD38 è la valutazione della sua intensità di espressione, che di per sé può costituire un 

elemento fondamentale nella identificazione di determinate popolazioni cellulari, come 

ad esempio quella costituita dalle plasmacellule. 



L’espressione di CD38 è di regola presente nelle leucemie dei precursori T e B, 

anche se appare più frequentemente espressa nelle leucemie dei precursori T [502] [881]. 

Nella leucemia acuta dei precursori B un’espressione di CD38 bassa ed eterogenea, 

qualora riscontrata congiuntamente all’omogenea coespressione di CD10, CD13 e CD34, 

sembra fortemente predittiva per la traslocazione t(9;22) [523]. Almeno nei casi 

pediatrici l’espressione dell’antigene non sembra comunque associata a nessun 

particolare comportamento clinico [881]. 


L’antigene CD38 è di regola presente nelle cellule della maggior parte delle 

leucemie acute [882], eccezion fatta per i promielociti leucemici della AML-M3 [883], e 

per i blasti CD34+ della AML-M0 su cui spesso non è riscontrato [862]. Nel caso delle 

leucemie mieloidi acute diverse da AML-M3, l’assenza di CD38 in presenza di CD34 

viene considerata prova della elevata immaturità delle cellule clonogeniche [862]. Nelle 

AML l’espressione di CD38 è stata associata a basse conte piastriniche e a elevate conte 

di blasti circolanti [472]. 


Lo studio dell’antigene CD38 assume particolare importanza nella 

caratterizzazione della B-CLL, in quanto, sebbene esistano pareri contrari [884] [885] 

[886], la sua espressione sembra correlare con l’assenza di mutazioni somatiche a carico 

dei geni per le regioni variabili delle immunoglobuline [887] [888], e comunque con una 

prognosi peggiore [887] [884] [889] [890] [891] [885] [892] [893] [894] [895]. In 

accordo con questi presupposti, la presenza di CD38 sembrerebbe meno rappresentata nei 

casi di B-CLL con immunoglobuline di membrana di isotipo IgD+ IgM-, fenotipo 

riconducibile a un subset di B linfociti normali caratterizzati dalla presenza di mutazioni 

87

somatiche [896]. Altri Autori osservano tuttavia che l’espressione dell’antigene CD38, 

oltre che con la progressione della malattia, correla con la massa tumorale, e di 

conseguenza almeno nei pazienti agli stadi iniziali non sembra rivestire un significato 

prognostico diverso da quello associato ai parametri già conosciuti [897]. 

L’antigene CD38 è regolarmente espresso dalle cellule della leucemia a 

prolinfociti B (B-PLL) [898], del linfoma mantellare (MCL) [899], del mieloma multiplo 

(MM) e della leucemia plasmacellulare (PCL) [404] [405], sulle quali è espresso con una 

intensità caratteristicamente elevata. Nello studio delle neoplasie plasmacellulari, 

l’espressione di CD38 può essere usata come marcatore neoplastico allo scopo di 

restringere alle plasmacellule trasformate la determinazione di ulteriori parametri, come 

ad esempio il contenuto di DNA, utilizzabile per valutazioni cinetiche o per l’analisi della 

ploidia [900]. 

L’antigene CD38 è presente anche sulle cellule del linfoma follicolare (FL), ed è 

più intensamente espresso negli elementi linfonodali che in quelli circolanti nel sangue 

periferico [901]. 

In una casistica consistente in 68 casi di leucemia a cellule capellute (HCL), 

l’antigene CD38 è stato segnalato su più del 20% degli elementi nel 44% dei casi [202], 

mentre in una casistica di 100 casi di linfoma splenico a linfociti villosi (SLVL) è stato 

dimostrato nel 25% dei casi [415]. 


L’espressione di CD38 è spesso presente nelle neoplasie dei T linfociti maturi 

[770] [502]. 



L'antigene CD43, detto anche leukosialina o sialoforina, è una glicoproteina 

altamente glicosilata del peso di circa 120 kD codificata da un locus presente sul 

cromosoma 16 [902]. La sialoforina è presente virtualmente su tutti i monociti, eosinofili, 

neutrofili e basofili circolanti, sulle mast-cellule cutanee [831], su tutti i T linfociti, su una 

percentuale di cellule B periferiche variabile dal 5 al 10 % a seconda degli Autori [903] 

[904], su circa un quarto dei B linfociti cordonali, su circa il 10-15 % dei B linfociti 

tonsillari [905] [903], e sui precursori emopoietici CD34+ [902] [906], nonché sugli 

eritroblasti e sui megacariociti [207]. 


L’antigene CD43 viene espresso con particolare brillantezza sui granulociti e sui 

T linfociti (anche fino a 1E5 molecole per cellula [907]), mentre sui B linfociti CD43+ 

viene espresso con minore intensità [903]. 

88



L’espressione di CD43 è presente nella maggior parte dei casi di leucemia dei 

precursori T o B [908] [909]. 


L’espressione di CD43 è presente nella maggior parte dei casi di leucemia acuta 

mieloide [910], [909], [911], con l’eccezione della AML-M6, sulle cui cellule non 

sembrerebbe espresso [207]. 


L’antigene CD43 è stato rilevato con metodiche immunoistochimiche su di una 

minoranza (4%) delle neoplasie delle cellule B mature globalmente considerate [908]. 

Ad un’analisi citometrica, l’antigene CD43 appare generalmente covariare con 

l’antigene CD5 [912], dato che è classicamente espresso sulla membrana delle cellule 

della leucemia linfatica cronica (B-CLL) [912] [913] e del linfoma mantellare (MCL) 

[912]. Va tuttavia ricordato che CD43, ancorché considerato generalmente assente nel 

linfoma della zona marginale (MZL) [912], secondo alcuni Autori è espresso in assenza 

di CD5 sulle cellule di una percentuale di casi variabile dal 10 al 50% a seconda delle 

casistiche [914] [267], con una particolare associazione con le forme “non spleniche” 

[915]. La presenza di CD43 non accompagnata da CD5 è stata segnalata in alcuni 

disordini linfoproliferativi post-trapianto [903]. 

L’antigene CD43 è generalmente negativo sulle cellule del linfoma del centro 

follicolare (FL) [912] e del linfoma linfoplasmacitico (LPL) [916] [917]. L’antigene 

CD43 può essere espresso anche sulle cellule della leucemia plasmacellulare (PCL), ed è 

stato sporadicamente segnalato sulla membrana di linfomi ad alto grado [912], tra cui due 

casi di linfomi diffusi extranodali B a grandi cellule (DLBCL) [918]. 


L’antigene CD43 è stato rilevato con metodiche immunoistochimiche sulla 

grande maggioranza delle neoplasie delle cellule T mature [908]. Gli antisieri anti CD43 

sono stati considerati più significativi di UCHL1 nell’identificazione dei linfomi T 

periferici, con particolare riguardo alla varietà a grandi cellule [919]. 


L’antigene CD43 è stato rilevato sulla membrana delle neoplasie delle cellule NK 

mature [920]. 

89



L’antigene CD45, noto anche come LCA o “leukocyte common antigen”, è 

costituito da una grossa glicoproteina del peso di 240 kDa codificata da un gene presente 

sul braccio lungo del cromosoma 1 [921]. La sua espressione è ristretta alle cellule 

ematopoietiche mature e immature, con esclusione delle piastrine, dei megacariociti, 

degli elementi appartenenti al comparto eritroide, della maggioranza delle plasmacellule, 

e di isolati precursori emopoietici “alti” [922] [923]. Nel ratto, nel maiale, e nell’uomo, 

l’antigene CD45 è costituito da diverse alloforme [924]; queste alloforme, che possono 

consentire la distinzione sierologica tra molecole di antigene CD45 provenienti da 

soggetti diversi appartenenti alla stessa specie, non devono essere confuse con le 

isoforme CD45RA, CD45R0 e CD45RB, che verranno discusse successivamente. 


L’analisi della espressione di CD45, eseguita sulle cellule del sangue periferico 

mediante un MoAb specifico per la sequenza condivisa da tutte le isoforme, permette 

immediatamente di stabilire che ciascun citotipo esprime l’antigene con un’intensità 

caratteristica. In particolare il calcolo dell’ABC (antibody binding capacity) evidenzia 

valori di 36±16 E03 siti leganti sui polimorfonucleati, di 103±44 E03 sui monociti, e di 

ben 217±64 E03 sui linfociti [67]. Questi valori rimangono costanti sui linfociti e sui 

polimorfonucleati, ma sui monociti sembrano suscettibili di variazioni dipendenti da 

particolari situazioni come ad esempio l’intenso allenamento fisico [925]. 

In funzione di questa caratteristica, è possibile risolvere le principali 

sottopopolazioni leucocitarie del sangue periferico mediante l’analisi della sola bivariata 

CD45 vs SSC. Estendendo l’analisi multiparametrica agli antigeni associati alla linea 

mieloide, è possibile rilevare che il cluster dei polimorfonucleati basofili presenta 

parametri fisici tipici dei linfociti, ma espressione di CD45 simile a quella dei 

polimorfonucleati neutrofili [926]; tale espressione può essere down-regolata in seguito 

ad attivazione indotta da allergeni o da altri mediatori [927]. 

Un’analisi biparametrica di un campione di sangue periferico eseguita per CD45 e 

per SSC permette di individuare il cluster dei linfociti con maggiore accuratezza rispetto 

ad un’analisi eseguita sui soli parametri fisici [928]. Esiste evidenza che i laboratori di 

citometria che impostano l’analisi immunofenotipica dei linfociti sui soli parametri fisici 

forniscono globalmente prestazioni peggiori di quelli che praticano l’analisi consensuale 

di CD45 [929]. L’analisi contemporanea di CD45 e di SSC risulta particolarmente utile in 

tutte le situazioni in cui la definizione del cluster dei linfociti sia resa difficile dalla 

presenza concomitante di emazie non lisate, stromi, piastrine o debris, e nell’analisi di 

campioni diversi dal sangue periferico, come sospensioni da linfonodo e da altri organi 

solidi, o liquidi cavitari dove sia necessario escludere dall’analisi le cellule mesoteliali 

esfoliate [930]. L’analisi consensuale di CD45 diviene praticamente obbligatoria 

nell’analisi del sangue midollare, in cui è necessario evidenziare la presenza della 

componente eritroide e di piccole popolazioni di cellule immature appartenenti sia alla 

linea mieloide che alla linea linfoide [931] [932] [933] [934] [930]. Tutte queste 

popolazioni, che sono dotate di parametri fisici compatibili con quelli dei mononucleati 

piccoli o medio-piccoli, sono caratterizzate da una peculiare espressione di CD45, che è 

assente o quasi assente sugli elementi della serie eritroide, mentre è espresso dalle cellule 

immature con una intensità tipicamente ridotta rispetto a quella presentata dai linfociti 

maturi [935]. Di conseguenza, un’analisi biparametrica di un campione di sangue 

90

midollare eseguita per CD45 e per SSC permette di risolvere il citogramma in una serie di 

regioni caratteristiche per determinate popolazioni cellulari. Nel citogramma di una tale 

analisi è possibile riconoscere la regione 1, tipica per la componente eritroide, la regione 

2, tipica per i precursori linfoidi e mieloidi, la regione 3, tipica per i linfociti maturi, la 

regione 4, tipica delle cellule appartenenti alla linea monocitaria, e la regione 5, tipica 

della componente mieloide maturante. E’ importante rilevare che la presenza del cluster 

dei linfociti, con la sua espressione di CD45 tipicamente elevata e poco dispersa, 

costituisce una specie di “standard interno” a cui riferire l’intensità con cui CD45 viene 

espresso dalle altre popolazioni. Sebbene alcuni Autori descrivano la possibilità di 

riconoscere con questo modello anche i diversi stadi maturativi della componente 

granulocitaria [933], nella pratica tale discriminazione risulta difficile. E’ possibile 

invece distinguere tra precursori mieloidi e precursori linfoidi, dato che questi ultimi sono 

caratterizzati da valori di SSC particolarmente bassi. Va ricordato che l’espressione di 

CD45 sulle cellule NK mature è alquanto ridotta rispetto a quella evidenziabile sui 

linfociti maturi. 

Va infine ricordato che, a prescindere da altri fattori, l’espressione di CD45 può 

essere modulata in corso di apoptosi [936]. 

L’espressione di CD45 può infine essere sottostimata per impedimento sterico 

quando venga esplorata consensualmente a quella di altri antigeni intensamente espressi, 

come ad esempio CD15. 


Leucemie dei precursori T. 

Nelle leucemie dei precursori T l’espressione di CD45 è più bassa ripetto a quella 

dei linfociti maturi, ma sembra comunque più elevata di quella riscontrabile sui blasti 

delle leucemie dei precursori delle cellule B [937]; il cluster dei T linfoblasti può a volte 

arrivare a sovrapporsi parzialmente a quello dei linfociti normali residui [856]. 


Nelle leucemie dei precursori B l’espressione di CD45 è generalmente analoga a 

quella presentata dai precursori B normali, ovvero più bassa ripetto a quella dei linfociti 

maturi [935] [938] [939] [736] [940]. Va comunque tenuto conto che: 

i) in alcuni casi associati a traslocazione t(4;11) l’entità di espressione di 

CD45 può essere sovrapponibile o molto vicina a quella riscontrabile sui 

linfociti maturi [679]; 

ii) nei casi associati a iperdiploidia l’entità di espressione di CD45 è 

generalmente ancora più bassa di quella normalmente attesa sulle forme 

con traslocazione t(1;19) e con cariotipo normale [941] [937]; 

iii) in alcuni casi associati a traslocazione t(12;21) il CD45 può essere assente 

o espresso con un’intensità paragonabile a quella presente sugli 

eritroblasti [942]. 

In sintesi si può concludere che nelle leucemie infantili dei precursori B l’intensità 

di espressione di CD45, analogamente all’intensità di espressione di CD20, riveste 

significato prognostico, in quanto i casi associati a iperdiploidia e a bassa espressione di 

CD45 sarebbero associati a prognosi favorevole [943] [941], mentre i pazienti con elevati 

livelli di espressione di CD45 presenterebbero sopravvivenze “event-free” peggiori di 

quelli con bassi livelli di espressione dell’antigene [679]. 

91

Vi è poi evidenza in letteratura che lo sfavorevole significato prognostico di 

un’elevata espressione di CD45 si manterrebbe anche dopo l’esclusione delle forme con 

traslocazione t(4;11), caratterizzate da prognosi particolarmente sfavorevole [679]; per 

contro, secondo altri Autori, lo sfavorevole significato prognostico di un’intensa 

espressione di CD45 sarebbe ristretto alle forme già di per sé classificabili “ad alto 

rischio” [937]. 

Da un punto di vista pratico, il peculiare comportamento di CD45 sui blasti della 

B-ALL fa sì che nello studio di questa patologia il gate immunologico di analisi sia 

preferenzialmente da porre sul citogramma leader SSC vs CD19 anziché sul citogramma 

SSC vs CD45 [298]. 


Nei blasti delle leucemie acute mieloidi l’espressione di CD45 è analoga a quella 

presentata dalle cellule immature normali, sicché la sua espressione può essere sfruttata 

congiuntamente a quella di un parametro fisico per la definizione di un gate 

immunologico capace di restringere l’analisi alle sole cellule patologiche [298]. 

Va comunque ricordato che nelle cellule delle leucemie appartenenti alla linea 

monocitica l’intensità di espressione di CD45 può essere alquanto più elevata, e 

riprodurre quella normalmente presente sulla componente monocitaria normale [856]. 

E’ inoltre possibile che sporadici casi i blasti della leucemia acuta mieloide non 

esprimano CD45 [944]. In tali casi il gate immunologico dovrà essere modificato in 

funzione delle caratteristiche fenotipiche riscontrate, adottando ad esempio come 

citogramma leader il citogramma SSC vs CD13. 


Le neoplasie delle cellule B mature esprimono l’antigene CD45 a un’intensità 

generalmente confrontabile con quella riscontrabile sui linfociti maturi, anche se esiste 

evidenza che, rispetto all’intensità di espressione riscontrabile sui B linfociti normali, 

l’espressione di CD45 è lievemente ridotta sulle cellule della leucemia linfatica cronica 

(B-CLL) e del linfoma mantellare (MCL), e lievemente aumentata sulle cellule della 

leucemia a cellule capellute (HCL) [945]. 

E’ comunque fondamentale non dimenticare che l’antigene CD45: 

i) è tipicamente ipo-espresso sui linfociti della leucemia linfatica cronica 

(B-CLL) associata a delezione del braccio lungo del cromosoma 11 [442]; 

ii) è espresso a bassa intensità sulle plasmacellule normali, e spesso assente 

sulle plasmacellule neoplastiche [946]; 

iii) può essere assente sulle cellule di alcuni casi di linfoma anaplastico 

(ALCL) CD30+ [947] [588] e di linfoma B a grandi cellule (DLBCL) 

[32]. 


Le neoplasie delle cellule T mature esprimono l’antigene CD45 a un’intensità 

generalmente confrontabile con quella riscontrabile sui linfociti maturi, ma casi isolati 

possono esprimerlo ad intensità ridotta o anche aumentata [46] [69]. 


92

Una ridotta espressione di CD45 è stata segnalata sulla superficie delle cellule del 

linfoma blastico a cellule NK, considerato una neoplasia dei precursori NK [228]. 


L’antigene CD45 sembra assente dagli elementi della istiocitosi a cellule di 

Langerhans (LCH) [948] [949]. 

LE ISOFORME DELL’ANTIGENE CD45 


L’antigene CD45 viene codificato da una sequenza genica costituita da trentatrè 

diversi esoni [950]. Gli esoni 4, 5 e 6 codificano per tre diversi determinanti detti A, B e C, 

e per splicing alterno possono generare cinque diverse isoforme di peso molecolare 

variabile da 220 a 180 kD e alternativamente contraddistinte: 

i) dalla presenza di tutti e tre i determinanti A, B e C, oppure 

ii) dalla presenza dei due determinanti A e B, oppure 

iii) dalla presenza dei due determinanti B e C, oppure 

iv) dalla presenza del solo determinante B, o infine 

v) dall’assenza di tutti e tre i determinanti [951]. 

E’ stata anche segnalata l’esistenza di una isoforma del peso molecolare di 185 kD, 

contraddistinta dalla presenza dei due determinanti A e C e dall’assenza del determinante 

B. Questa isoforma, considerata un precursore dell’isoforma di 220 kD, è stata 

evidenziata nel citoplasma delle cellule B tonsillari e di alcuni linfomi B, ma non nei T 

linfociti normali o neoplastici [952]. 

Isoforma Determinanti Peso molecolare 

A B C 

CD45RA, CD45RB, CD45RC + + + 220 

CD45RA, CD45RB + + - 205 

CD45RB, CD45RC - + + 205 

CD45RB - + - 190 

CD45R0 - - - 180 

I tre determinanti A, B e C vengono riconosciuti dagli anticorpi anti CD45 

“ristretti” selettivamente per ciascun determinante, e noti come anti CD45RA, anti 

CD45RB e anti CD45RC, mentre l’isoforma contraddistinta dalla assenza dei tre 

determinanti viene riconosciuta selettivamente da un MoAb noto come anti CD45R0. 

Come desumibile anche dall’osservazione della tabella si nota che: 

i) tutte le isoforme tranne CD45R0 sono accomunate dalla presenza del 

determinante B; di conseguenza i MoAb anti CD45RB sono in grado di 

riconoscere quattro distinte isoforme, il cui peso può essere 220 kD nel 

caso coesprimano i determinanti A e C, oppure 205 kD nel caso 

coesprimano o il determinante A da solo o il determinante C da solo, o 

ancora 190 kD nel caso non esprimano né il determinante A né il 

determinante C; 

ii) le isoforme riconosciute dai MoAb anti CD45RA sono accomunate dalla 

presenza di CD45RB e possono esprimere o non esprimere il determinante 

93

CD45RC; di conseguenza i MoAb anti CD45RA riconoscono due distinte 

isoforme, che a seconda della presenza o meno di CD45RC dimostrano un 

peso molecolare di 220 o 205 kD; 

iii) tutte le isoforme riconosciute dai MoAb anti CD45RC sono accomunate 

dalla presenza di CD45RB e possono esprimere o non esprimere il 

determinante CD45RA; di conseguenza i MoAb anti CD45RC 

riconoscono due distinte isoforme, che a seconda della presenza o meno di 

CD45RA dimostrano un peso molecolare di 220 o 205 kD; 

iv) l’isoforma CD45R0 non coesprime nessuno dei tre determinanti, è 

riconosciuta selettivamente da un MoAb rivolto verso un epitopo specifico 

per l’isoforma in oggetto, e pesa 180kD; 

v) non sono note isoforme caratterizzate dalla presenza del solo determinante 

C. 

Le isoforme dell’antigene CD45 vengono espresse con modalità differenti a 

seconda del tipo cellulare considerato. In particolare: 

i) i timociti immaturi negativi per CD3 non esprimono CD45R0, e 

coesprimono CD45RA nel 20-30% dei casi. I timociti comuni (o 

“corticali”) con fenotipo CD4+, CD8+, e i timociti maturi (o “midollari”) 

sia con fenotipo CD4+, CD8- che con fenotipo CD4-, CD8+ tendono 

invece a coesprimere CD45R0. I linfociti cordonali, considerati lo stadio 

immediatamente successivo ai timociti maturi, esprimono CD45RA sul 

90% delle cellule [953]. I timociti maturi e i timociti CD45RA+ 

coesprimono CD45RC [954]. L’esposizione ad antigeni o a mitogeni 

induce i T linfociti maturi a down-modulare CD45RA e a coesprimere 

CD45R0 [955] [956]. Nel corso della vita la percentuale di T linfociti 

positivi per CD45R0 aumenta progressivamente, e questa conversione 

viene considerata effetto della pressione antigenica esercitata 

dall’ambiente sull’individuo [957] [958]. 

ii) I B linfociti esprimono omogeneamente CD45RA [959] [960] e CD45RC 

[954], tuttavia sulle cellule B attivate si può assistere a una transizione 

dall’isoforma ad alto peso molecolare CD45RA all’isoforma a basso peso 

molecolare CD45R0 [961] [960]. Nella maturazione a plasmacellula si 

assiste alla progressiva comparsa dell’isoforma CD45R0 e quindi alla sua 

sparizione, finché sulla plasma cellula “end-stage” l’espressione di CD45 

è perduta. Nei soggetti con mieloma sono rappresentati tutti gli stadi 

maturativi dei B linfociti, con le cellule B meno differenziate evidenziabili 

nel sangue periferico, le cellule a uno stadio intermedio presenti sia nel 

sangue periferico che nel midollo osseo, e le cellule B più differenziate e/o 

le plasmacellule solamente nel midollo [962]. 

iii) I linfociti NK esprimono omogeneamente CD45RA e CD45RC [959] 

[954], ma possono esprimere CD45R0 dopo stimolazione in vitro [963]. 

iv) I granulociti e i monociti tendono a esprimere CD45R0 [964]. 


Le cellule delle neoplasie ematologiche tendono generalmente ad esprimere 

l’isoforma di CD45 normalmente presente sulla controparte non trasformata da cui 

traggono origine [965]. 


94

Non esiste in letteratura omogeneità di vedute sulla distribuzione delle isoforme 

CD45RA e CD45R0 nelle neoplasie dei precursori T. Mentre infatti alcuni Autori hanno 

rilevato tutte le combinazioni possibili, senza alcuna correlazione tra un definito pattern e 

la presenza di CD4 e/o CD8 [966], altri Autori hanno evidenziato l’espressione 

dell’isoforma CD45RA sulle leucemie derivate dai precursori più immaturi (CD7+ CD4- 

CD8- CD1-), e quella dell’isoforma CD45R0 sulle leucemie derivate dai precursori più 

maturi (CD7+ CD4+ CD8+ CD1+) [965]. 


Le neoplasie dei precursori B tendono a esprimere CD45RA in assenza di 

CD45R0 [967] [965]. 


Le leucemie mieloidi acute tendono ad esprimere CD45RA [965], con 

l’eccezione delle forme AML-M0, che possono esprimere CD45R0 [968]. Non esiste in 

letteratura omogeneità di vedute sulla distribuzione delle isoforme CD45RA e CD45R0 

nelle forme a componente monocitaria. Mentre infatti alcuni Autori hanno documentato 

la coespressione di ambedue le isoforme [967] [965], secondo altri Autori nelle leucemie 

mieloidi acute con componente monocitica l’espressione delle isoforme CD45RA e 

CD45R0 è mutuamente esclusiva, con una selettiva espressione di CD45RA da parte dei 

blasti delle forme più immature (AML-M5a) e una selettiva espressione di CD45R0 da 

parte delle cellule delle forme più mature (AML-M5b) [968]. E’ interessante osservare 

che, a differenza dai promielociti normali che sono CD45R0+, i promielociti neoplastici 

della AML-M3 esprimono CD45RA, ma si convertono all’espressione di CD45R0 se 

coltivati in presenza di acido trans-retinoico [466] [968]. 


Nelle neoplasie delle cellule B mature le cellule neoplastiche tendono 

generalmente ad esprimere l’isoforma ad alto peso molecolare CD45RA [969], ma nella 

B-CLL è frequente la coespressione di CD45RA e CD45R0 [970] [971]. L’intensità di 

espressione di CD45RA sulle cellule della B-CLL è più bassa di quella riscontrabile sui B 

linfociti normali o sulle cellule degli altri B-NHL CD45RA+ [971]. Nel sangue periferico 

di soggetti con mieloma multiplo (MM) o con MGUS possono essere riscontrate 

popolazioni di B linfociti che esprimono elevate concentrazioni di CD45R0 e basse 

concentrazioni di CD45RA, e ciò appare logico, in quanto le plasmacellule mielomatose, 

come pure quelle normali, tendono ad esprimere CD45R0 negli stadi più immaturi, per 

poi perderlo negli stadi più avanzati e divenire definitivamente negative per CD45 [972]. 

Le cellule del linfoma follicolare (FL) dimostrerebbero una spiccata reattività con 

l’anticorpo MT2, rivolto verso un determinante CD45 ristretto (CD45R) alle molecole 

dal peso di 205 e 190 kD; tale reattività non sarebbe presente sulle cellule del centro 

germinativo normale [973] [974] [975]. Le cellule del linfoma primitivo delle sierose 

(PEL) non esprimerebbero CD45RA [650]. In una casistica consistente di 68 casi di 

leucemia a cellule capellute (HCL), l’antigene CD45R0 è stato segnalato su più del 20% 

degli elementi nel 25% dei casi [202]. 

95


Nelle neoplasie dei T linfociti maturi le cellule neoplastiche tendono ad esprimere 

l’isoforma a basso peso molecolare CD45R0 [976] [970]. In accordo con questo assunto, 

l’assenza o la bassa espressione di CD45RA da parte di cellule CD4+ in campioni bioptici 

viene considerata come altamente predittiva della presenza di T-NHL [977]. 

Nelle neoplasie dei T linfociti maturi sono comunque possibili diverse 

combinazioni tra le varie isoforme. In una casistica composta da 78 casi di T-PLL sono 

state segnalate le combinazioni CD45RA+ e CD45R0+, CD45RA- e CD45R0+, e 

CD45RA+ con CD45R0-, combinazione quest’ultima dotata di significato prognostico in 

quanto associata con un decorso clinico più indolente [978]. Nella leucemia/linfoma a 

cellule T dell’adulto (ATLL) le isoforme di CD45 possono comportarsi in modo diverso 

anche nel contesto dello stesso paziente. E’ stato infatti segnalato che l’isoforma 

CD45RA sembra espressa dalle cellule neoplastiche nel sangue periferico e nei linfonodi, 

mentre l’espressione di CD45R0 sembra tipica delle cellule infiltranti le lesioni cutanee 

[979]; secondo altri Autori un’espressione di CD45R0 a bassa intensità sembra connotare 

le cellule CD4 non infettate dal virus HTLV-I, e può essere considerata un marker di 

resistenza dell’ospite all’infezione [980]. 

Sulla distribuzione delle isoforme di CD45 nella malattia linfoproliferativa dei 

linfociti granulati T (T-LDGL) non esiste accordo in letteratura; mentre secondo alcuni 

Autori la maggior parte dei casi sembra coesprimere le due isoforme CD45RA e CD45R0, 

con possibile espressione isolata di CD45R0 [981], secondo altri il fenotipo CD45RA+ 

CD45R0- costituirebbe il fenotipo di più frequente riscontro [286]. 


L’espressione di CD45R0 è stata segnalata sulle cellule di alcuni casi di malattia 

linfoproliferativa dei linfociti granulati NK (NK-LDGL) [963]. 


A differenza dalle leucemie mieloidi acute che tendono a esprimere l’isoforma ad 

alto peso molecolare, le crisi blastiche mieloidi della leucemia mieloide cronica tendono 

ad esprimere CD45R0 [965]. 



L'antigene CD56 è una glicoproteina di circa 180 kD, codificata da un locus 

presente sul cromosoma 11 [982], e costituisce la molecola di adesione delle cellule 

neurali (neural cell adhesion molecule, NCAM) [983]. L’antigene è espresso sulle cellule 

NK capaci di citotossicità non MHC-ristretta [56], e per la precisione è presente sia sulle 

cellule mature (che presentano fenotipo CD94+ CD161+) che sulle cellule immature (che 

presentano fenotipo CD94- CD161+), ma è assente sulle cellule pre-NK, che presentano 

fenotipo CD56- CD94- CD161+ [984]. 

L’antigene CD56 non può essere considerato esclusivo delle cellule NK, in 

quanto è espresso anche dalle cellule di un subset di T linfociti CD8+ [593] [985], da 

quelle di un subset di T linfociti con TCR a catene gamma/delta [986], nonché da quelle 

di un piccolo subset di T linfociti CD4+ [986]. Un subset espanso di cellule CD3+, CD4+, 

96

CD56+, CD57+, è tipicamente apprezzabile nel sangue periferico dei soggetti con 

malattia di Down [987]. 

L’espressione di CD56 è stata inoltre segnalata su di una sottopopolazione di 

monociti dotati di fenotipo CD14++, CD64+, CD16- [988]. Questa segnalazione riveste 

un certo interesse teorico, in quanto nel macaco Rhesus l’antigene CD56 viene 

normalmente espresso dai monociti e non dalle cellule NK [989]. 


La maggior parte dei linfociti non T positivi per CD56 coesprime CD16; tuttavia 

ad un’analisi bivariata per CD16 e CD56 è spesso possibile mettere in evidenza una 

seconda popolazione CD56+ che esprime l’antigene ad intensità aumentata ed è negativa 

per CD16. Questa popolazione è negativa per CD3 e HLA-DR, ma coesprime CD2, CD7, 

CD25 e CD122 [990], e in condizioni basali esercita un’attività citotossica su cellule K 

562 minore di quella della popolazione CD16+, CD56+ [593]. Tale attività è tuttavia 

vivacemente inducibile da IL2 e IFN gamma, e non è chiaro se questo subset rappresenti 

uno stadio più immaturo o una popolazione completamente distinta dotata di diverse 

attività funzionali [56] [991]. 

La lisi del campione con soluzioni ipotoniche a base di cloruro di ammonio 

sembra capace di interferire con l’espressione dell’antigene CD56 [458]; in tali casi 

appare logico procedere alla lisi dei globuli rossi mediante soluzioni lisanti basate su altri 

principi. 



L’espressione di CD56 nelle neoplasie dei precursori T e B è rara ma segnalata, ed 

è più frequente nelle neoplasie dei precursori T [992] [993]. 

E’ noto un caso di linfoma T linfoblastico (T-LBL) con coinvolgimento 

mediastinico e nasale dotato di fenotipo cyCD3+, CD56+, TdT+ [622], ed esistono 

isolate segnalazioni di sporadici casi positivi per altri antigeni NK associati [618] [387], 

[619] [620] [621] [622] [994] [678]. È possibile che questi casi CD56+ costituiscano 

un’entità nosografica diversa dal linfoma T linfoblastico classico, e siano piuttosto 

inquadrabili come neoplasie dei precursori delle cellule NK [229] [623]. 


L’antigene CD56 è espresso in una percentuale di AML variabile dal 20 al 40% a 

seconda delle casistiche [81] [992] [995], con particolare preferenza per i tipi M2, M3, 

M5 [996] [995], e M7 [997]. 

In particolare, per quanto concerne la AML-M3, l’antigene CD56 può essere 

espresso sia dagli elementi di casi con traslocazione variante t(11;17) [998], che dagli 

elementi di casi tipici con traslocazione t(15;17), nei quali la presenza di CD56 

sembrerebbe correlare con una prognosi significativamente peggiore [999] [1000]. 

L’espressione di CD56 è generalmente predittiva di determinate anomalie 

cromosomiche, come la trisomia 8 e i riarrangiamenti del gene MLL situato in 11q32 

[1001] [1002] [995], e appare spesso associata alla coespressione dell’antigene 7.1 e 

all’espressione di pgp (proteina della “multidrug resistance”) [996]. Nella AML-M2 la 

presenza di CD56 è spesso connessa alla trisomia 4 o alla trisomia 10 [1003], e se 

97

associata alla coespressione di CD19 e CD34, è quasi invariabilmente predittiva della 

traslocazione t(8;21) [85] [1004]. 

L’espressione di CD56 è associata a cattiva prognosi nella AML-M2 [1005], nella 

AML-M3 [999] [1000] [1006] [1007], e nella AML-M5 [996]. Anche se qualche Autore 

non sembra concordare con questa osservazione [992] [634], la presenza di CD56 (come 

pure di CD2, CD4 e CD7) sui blasti di leucemia acuta non linfocitica è considerata 

comunque associata ad aumentato rischio di malattia extra-midollare (sarcoma 

granulocitico e localizzazioni cutanee, gengivali e meningee) [95] [1008]. 


L’espressione di CD56 è di regola assente sulle cellule delle neoplasie dei linfociti 

B maturi, ma è stata segnalata con metodiche immunoistochimiche sulle cellule del 

cosiddetto linfoma microvilloso [1009]. L’antigene CD56 è stato segnalato anche in un 

isolato caso di linfoma primitivo delle sierose (PEL) [307]. 

L’espressione di CD56, generalmente assente sulle plasmacellule normali, appare 

selettivamente ancorché non costantemente presente sulle plasmacellule neoplastiche del 

mieloma multiplo (MM) [1010] [1011], ma sembrerebbe meno rappresentata sulle 

plasmacellule della leucemia plasmacellulare (PCL) [1012] e sulle plasmacellule delle 

localizzazioni extra-midollari [1013]. In una casistica composta da 26 casi di leucemia 

plasmacellulare e 664 casi di mieloma multiplo, il 70% circa dei casi di mieloma multiplo 

e il 45% circa dei casi di leucemia plasmacellulare coesprimevano CD56 [405]. Esiste in 

letteratura una segnalazione secondo la quale la scomparsa di CD56 dalla superficie di 

plasmacellule neoplastiche precedentemente positive può preludere alla leucemizzazione 

della malattia mielomatosa [1014]. 


Da un punto di vista generale l’espressione di CD56 costituisce un carattere 

comune delle neoplasie derivanti dai T linfociti maturi accomunati da attività citotossica 

e dalla presenza intracellulare di molecole citotossiche [1015] [1016]. 

In particolare, l’antigene CD56 è regolarmente espresso da una serie di neoplasie 

dei T linfociti maturi, tra cui il linfoma T epatosplenico (HSTCL) [1017] e il linfoma T 

panniculitico a TCR gamma/delta (SPTCL) [1018]. 

L’espressione di CD56 sulle cellule della malattia linfoproliferativa dei T linfociti 

granulati (T-LDGL) assume cattivo significato prognostico [625], e verosimilmente 

contraddistingue un subset di malattie più aggressive interpretabili come neoplasie delle 

cellule T NK-like [1019]. 

Per quanto concerne i cosiddetti linfomi T periferici (PTCL), la valutazione della 

reale incidenza dell’antigene CD56 è resa difficile dal fatto che in preparati 

immunoistochimici le cellule NK neoplastiche, che sono positive per CD56, reagiscono 

con anticorpi anti CD3 epsilon; questa situazione è probabilmente responsabile di un 

certo grado di confusione tra linfomi T periferici “veri” e linfomi a cellule NK [172]. 

Sembra comunque che una quota rilevante di PTCL sia in grado di coesprimere CD56 

[1020] [1021], la cui presenza si accompagnerebbe ad un peculiare pattern di infiltrazione 

extranodale, con frequente coinvolgimento del sistema nervoso centrale, del muscolo, del 

tratto gastro-intestinale, del rinofaringe, e delle ghiandole sia endocrine che esocrine. In 

alcune classificazioni questi linfomi vengono descritti assieme ai linfomi NK con il 

termine onnicomprensivo di T/NK-NHL; e ciò in funzione del fatto che queste entità 

nosografiche, ancorché ontogeneticamente diverse, sono accomunate ai linfomi NK dalla 

98

storia naturale, dalla distribuzione geografica, dai rapporti con il virus di Epstein Barr, e 

dalla espressione dei recettori delle cellule NK [1022] [633] [1023]. 

L’espressione di CD56 è stata segnalata anche nella cosiddetta malattia 

linfoproliferativa T S-100 positiva [1024], in un caso di linfoma/leucemia a cellule T 

dell’adulto (ATLL) [1025], e nel linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) CD30+, 

dove costituirebbe un indicatore prognostico sfavorevole [1026]. 

Sono stati segnalati almeno due casi di leucemia T prolinfocitica (T-PLL) positivi 

per CD56, il primo caratterizzato dalla coespressione di CD16 [632], e il secondo, 

peraltro di dubbio inquadramento, caratterizzato da coespressione di cyCD3, CD7, CD13, 

CD33, CD34, CD38, CD65 e HLA-DR, assenza di TCR e assenza degli antigeni B e 

T-associati [535]. 


L’antigene CD56 appare costantemente presente sugli elementi della ancora mal 

definita famiglia delle neoplasie delle cellule NK. In particolare la sua espressione in 

assenza di TCR, CD3 di membrana e CD5, è stata considerata parametro utile alla 

individuazione di un particolare sottogruppo di linfomi [1021], definiti in passato come 

“linfomi T periferici a TCR silente”, e poi come “linfomi a cellule NK” [153], o anche più 

semplicemente “linfomi CD56+” [1027]. Questi linfomi presentano alcune peculiarità, 

come una notevole aggressività, la capacità di dare localizzazioni extranodali in siti 

particolari, il fatto di essere spesso correlati al virus di Epstein-Barr, e la distribuzione 

geografica, che interessa prevalentemente il Sud-Est asiatico. 

La gamma delle neoplasie delle cellule NK CD56+ spazia dalla malattia 

linfoproliferativa dei linfociti granulati a cellule NK ai linfomi extranodali nasali o 

“nasal-type” a cellule NK [1028], dei quali la “leucemia aggressiva NK” costituisce 

presumibilmente la variante leucemica [1029], ed è presumibile che comprenda anche 

entità nosografiche derivate da precursori. A queste putative neoplasie dei precursori NK 

vanno presumibilmente riferite diverse entità oggetto di sporadiche segnalazioni, come 

ad esempio: 

i) i già citati linfomi T linfoblastici CD56+ [618] [387], [619] [620] [621] 

[622] [994] [678]; 

ii) la cosiddetta “acute leukemia of conceivable myeloid/NK cell precursor 

phenotype”, con fenotipo CD7+, CD33+, CD34+, CD56+, spesso 

HLA-DR+, morfologia di tipo L2, e negatività per perossidasi ed esterasi 

[634]; 

iii) la cosiddetta "myeloid/NK acute leukemia", con fenotipo CD33+, CD56+, 

CD11a+, CD13dim+, CD15dim+, CD34+/-, HLA-DR-, CD16-, CD2-, 

CD3-, CD8-, e caratterizzata da blasti con nuclei profondamente incisi, 

scarso citoplasma con fini granulazioni azurofile, e fine positività 

granulare per Sudan Black e per perossidasi [636]; 

iv) la cosiddetta “NK lymphoma/leukemia”, caratterizzata dalla presenza di 

cellule con morfologia blastica e fenotipo CD2+, CD3/Leu4-, 

cyCD3epsilon+, CD4-, CD5-, CD7+, CD8-, CD16-, CD38+, CD56+, 

CD57-, TdT-, granzyme B-, TIA1+ [1030]. 

E’ appena il caso di osservare come da un punto di vista morfologico la “acute 

leukemia of conceivable myeloid/NK cell precursor phenotype” sia difficilmente 

distinguibile dalla AML-M0, e come la "myeloid/NK acute leukemia" possa venire 

facilmente confusa con la AML-M3 variante; questa ultima osservazione acquista 

consistenza anche alla luce di segnalazioni aneddotiche che associano la forma M3v 

CD56+ con la resistenza all’ATRA e con l’assenza del riarrangiamento RAR-alfa [636]. 

99

Va infine ricordato che la coespressione di CD56 e CD4 in assenza di CD3 

individua un particolare linfoma cutaneo suscettibile di leucemizzazione. Questo linfoma, 

probabilmente derivato da precursori NK immaturi, è caratterizzato da fenotipo CD2-, 

CD3-, CD4+, CD8-, CD43+, TCR-, e da configurazione germ-line dei geni codificanti sia 

per il TCR che per le immunoglobuline [231] [1031] [233 [Ahn, 2000 #3022], e 

corrisponde probabilmente all’entità nosografica definita “blastic NK-cell lymphoma” 

dalla classificazione WHO delle neoplasie ematologiche [485] [229]. 

Va infine ricordato che la coespressione di CD56 e CD4 in assenza di CD3 

individua un particolare sottotipo di linfoma cutaneo suscettibile di leucemizzazione. 

Questo linfoma, caratterizzato da fenotipo CD2-, CD3-, CD4+, CD8-, CD43+, TCR-, e 

da configurazione germ-line dei geni codificanti sia per il TCR che per le 

immunoglobuline [231] [1031] [233], è stato interpretato da alcuni Autori come una 

neoplasia dei precursori delle cellule NK, e come tale codificato come “blastic NK-cell 

lymphoma” dalla classificazione WHO delle neoplasie ematologiche [1321] [229]. Altri 

Autori lo considerano invece derivante dalla trasformazione maligna delle cellule 

plasmacitoidi dendritiche [237]. 


L’antigene CD56 appare spesso coespresso sulle cellule CD34 e su mielociti e 

metamielociti di pazienti con leucemia mieloide cronica (CML) [1032]. Nel lavoro in 

oggetto l’Autore propone lo studio della coespressione di CD56 sulle cellule mieloidi dei 

soggetti con CML sottoposti a trapianto di midollo, in quanto la ricomparsa di CD56 

sarebbe associata a recidiva. L’espressione di CD56 è stata segnalata anche in isolati casi 

di leucemia mielomonocitica cronica (CMML) [1033] [1034], e in isolati casi di crisi 

blastica di CML coinvolgenti la cute [1035]. 

Va infine che ricordato l’antigene CD56 può essere espresso dai cosiddetti tumori 

a piccole cellule rotonde (SRCT, "small round cell tumors”) [1036]; il suo studio, 

congiuntamente a quello degli antigeni CD45 e CD81 [1037] oppure degli antigeni CD45 

e CD9 [1038], può essere utile nella ricerca di cellule di neuroblastoma in campioni di 

sangue periferico o midollare. 



L'antigene CD61, detto anche gpIIIa, è una glicoproteina del peso di 110 kD 

codificata da un locus presente sul braccio lungo del cromosoma 17 [1039] [1040]. 

L'antigene CD61 funge da catena beta nella costituzione di due diverse integrine, e in 

particolare nella costituzione della glicoproteina piastrinica gpIIb/gpIIIa in cui si associa 

all’antigene CD41, e nella costituzione del recettore della vitronectina in cui si associa 

all’antigene CD51 [1039] [1041]. 

L’antigene CD61 è comunemente espresso sulle piastrine e sugli elementi 

immaturi della linea piastrinica [838], ma anche sui macrofagi [1039] e sulle mast-cellule 

cutanee [831]. Per quanto concerne la presenza dell’antigene CD61 sulla membrana dei 

monociti non esiste in letteratura omogeneità di vedute, in quanto alcuni Autori la negano 

[1042], mentra altri la accreditano a bassa intensità [1043]. 


100

La specificità della dimostrazione citometrica della presenza dell’antigene CD61 

sulla membrana delle cellule contenute in un campione è resa difficile dalla possibilità di 

fenomeni di satellitismo piastrinico, in cui piastrine CD61+ o loro frammenti [1044] si 

legano alla membrana di cellule CD61-, che vengono di conseguenza erroneamente 

considerate positive per l’antigene. Questo fenomeno di regola riguarda i monociti e i 

polimorfonucleati di alcuni soggetti [1045] [1046] [1047] [1048], si verifica in campioni 

anticoagulati con EDTA, ed è presumibilmente dovuto alla presenza di autoanticorpi 

reattivi sia contro il complesso gpIIb/gpIIIa che contro il recettore per Fc di IgG [1049], o 

all’interazione tra l’antigene piastrinico CD62 espresso dalle piastrine attivate e 

l’antigene CD15 presente sui polimorfonucleati [1050]. Il satellitismo delle piastrine può 

tuttavia riguardare anche i blasti leucemici [1051] [1052], e costituisce nella fattispecie 

un fenomeno particolarmente indesiderabile, in quanto la dimostrazione della presenza di 

antigeni piastrinici può costituire l’unico requisito utile alla diagnosi citometrica di 

AML-M7 [1053], né la falsa positività indotta dal satellitismo può citometricamente 

essere distinta da quella vera, ancorché – almeno per quanto riguarda l’espressione di 

CD41 - un istogramma di positività con coefficiente di variazione elevato deponga per la 

presenza dell’artefatto [1052]. Di fronte ad una possibile falsa positività per antigeni 

piastrinici, può essere utile procedere alla separazione fisica degli elementi in analisi, 

all’allestimento di citocentrifugati, e alla loro analisi con tecniche di microscopia a 

fluorescenza [1052]. 

Nella ricerca dell’antigene CD61 non va inoltre dimenticato che l’espressione 

intracitoplasmatica dell’antigene precede l’espressione in membrana [1054], dimodoché 

sembra sensato procedere ad una preventiva permeabilizzazione del campione nel caso 

della sua ricerca in leucemie acute con morfologia e citochimica non conclusive. 



Nelle leucemie mieloidi acute l’antigene CD61 è prevalentemente espresso dai 

blasti della AML-M7 insorta “de novo” [1053] [1055] [1056] [1057], ma può anche 

essere presente sulle cellule della trasformazione megacarioblastica della trombocitemia 

essenziale [1058] e delle leucemie acute insorgenti in pazienti affetti da policitemia vera 

[1059]. 

Altre entità nosografiche. 

L’antigene CD61 è espresso dai megacariociti circolanti in molti disordini 

mieloproliferativi cronici [1060] [1061] [1062], ed è presente sui blasti di più della metà 

dei casi di crisi blastica “mieloide” della leucemia mieloide cronica (CML) [1063] [1064]. 

L’antigene CD61 è stato segnalato sui blasti della cosiddetta “malattia mieloproliferativa 

transitoria” (TMPD), che compare nei neonati con sindrome di Down [838] [173] [1065] 

[1066] [1067]. 

L’ANTIGENE CD62L 


L'antigene CD62L, per lungo tempo conosciuto come Leu8 o TQ1, è una 

glicoproteina di 140 kD codificata da un locus presente sul cromosoma 1 [1068], ed è una 

101

molecola di adesione appartenente alla famiglia delle selectine. E’ espressa sulla maggior 

parte dei neutrofili, degli eosinofili, dei monociti e dei loro precursori [1069], nonché sui 

megacariociti, sulle piastrine e sulle cellule endoteliali, dove interagendo con l’antigene 

CD15 espresso sui neutrofili ne media il processo di rolling preliminare alla diapedesi 

[1070]. L’antigene CD62L è presente anche su alcune sottopopolazioni di T linfociti 

CD4+ e di B linfociti. In particolare, nel linfonodo l’antigene CD62L è presente sulle 

cellule del mantello ma è assente sulle cellule del centro germinativo [1071]. 


L’antigene CD62L è un antigene molto labile, la cui intensità di espressione tende 

a diminuire se il campione viene mantenuto a temperature più basse di 20° C [458], e 

deve quindi essere misurato subito. La sua intensità di espressione sui monociti risente 

dello stato di attivazione, che a sua volta viene diversamente modulato dalle procedure di 

separazione [1072]. 



L’antigene CD62L è espresso sui blasti di circa un quarto delle leucemie dei 

precursori T e B [429]. 


Sebbene esistano in letteratura report che accreditano nelle neoplasie delle cellule 

B mature una diffusa e debole espressione di CD62L priva di comportamenti peculiari 

[436], secondo altri Autori l’espressione di CD62L è spesso presente sulle cellule del 

linfoma a cellule mantellari (MCL) [400] e della leucemia linfatica cronica (B-CLL) 

[1073] [435], ma assente sulle cellule del linfoma follicolare (FL) [1074]. Nel linfoma 

MALT, la perdita dell’espressione di CD62L sarebbe associata con la trasformazione in 

forme ad alto grado [1075]. 


L’espressione di CD62L è segnalata sulla membrana delle cellule delle neoplasie 

dei linfociti T maturi, dove sembra collegata alla capacità di infiltrare le strutture 

linfonodali [1076]. L’associazione tra CD62L e linfotropismo sembra concettualmente 

analoga a quella che lega altri due homing receptor, l’antigene linfocitario cutaneo (CLA) 

e l’integrina alfa4beta7, alla capacità di infiltrare rispettivamente cute e mucosa 

gastrointestinale [1076]. 

In linea con queste considerazioni, CD62L appare caratteristicamente assente 

dalla superficie delle cellule della micosi fungoide (MF) [1077] [309]. 


La linfocitosi che compare nei soggetti affetti da pertosse appare prevalentemente 

costituita da T linfociti negativi per CD62L. E’ possibile che la down-modulazione 

dell’antigene, probabilmente indotta dalla tossina della pertosse, ostacoli lo homing dei T 

linfociti negli organi linfatici periferici, spiegando così l’aumento di linfociti nel 

comparto periferico [1078]. 

102



L'antigene CD65 è un dodecasaccaride ceramidico simile all’antigene CD15. 

Come l’antigene CD15, l’antigene CD65 è espresso sui neutrofili e sui basofili [184], e su 

di una sottopopolazione di monociti [1079]. La sua comparsa lungo la maturazione 

mieloide avverrebbe dopo la scomparsa di CD34 [1080] e dopo la comparsa della MPO 

[1081], e comunque ad un livello successivo di quello rappresentato dalla CFU-GM, che 

è CD65 negativa [1082]. Di conseguenza, non è possibile rilevare in un midollo normale 

la presenza di elementi CD65+ che siano negativi per la mieloperossidasi [1081]. 


Il comportamento dei diversi anticorpi anti CD65 può variare in funzione del 

clone impiegato nell’analisi. In particolare, i MoAb VIM-8 e VIM-11 riconoscono un 

epitopo presente solamente sui granulociti, metre il MoAb VIM-2 riconosce un epitopo 

sialilato presente sia sui monociti che sui granulociti, e recentemente definito CD65s 

[1083] [1084]. 



L’antigene CD65 può essere occasionalmente espresso sui blasti della leucemie 

dei precursori T e B [1085] [1086], ma almeno nelle casistiche pediatriche non sembra 

dotato di significato prognostico [517], ancorché appaia associato a specifiche anomalie 

genetiche, come ad esempio il riarrangiamento dei geni ETV6 o MLL [517]. Nelle 

leucemie dei precursori B l’espressione di CD65 sembrerebbe associata alla traslocazione 

t(11;19) [573]. 








L’antigene CD65 è frequentemente espresso nelle leucemie mieloidi acute, dove 

concorre a mediare l’infiltrazione extravascolare [1087]. Lo studio di CD65, eseguito 

congiuntamente a quello di CD34 e CD117, antigeni normalmente espressi da cellule in 

stadi di maturazione più arretrata, può essere utile nella evidenziazione di asincronismi 

maturativi, e può avere un ruolo nella evidenziazione della malattia minima residua [84]. 

103


L’espressione di CD65 non è riportata nelle neoplasie dei T linfociti maturi. E’ 

comunque noto un caso diagnosticato come T-PLL che esprimeva CD65 [535]. Il caso in 

oggetto presentava comunque diverse anomalie fenotipiche (cyCD3+, HLA-DR+, 

CD34+, CD38+, CD7+, CD56+, CD13+, CD33+, assenza di TCR e di marcatori B e 

T-associati) che ne rendevano problematico il reale inquadramento nosografico. 

L’ANTIGENE CD66c 


Gli antigeni CD66 costituiscono la famiglia degli antigeni carcinoembrionari, o 

CEA, composta da almeno sette distinte glicoproteine codificate da un gruppo di geni 

presenti sul braccio lungo del cromosoma 19 [570]. Di queste glicoproteine, quattro sono 

espresse anche sulle cellule emopoietiche; a queste quattro molecole sono stati 

rispettivamente conferiti i nomi di antigene CD66a (noto anche come BGP, biliary 

glycoprotein), CD66b (noto anche come CGM6, CEA gene family member 6), CD66c 

(noto anche come NCA90 o nonspecific cross-reacting antigen 90), e CD66d (noto anche 

come CGM1) [1088]. Gli antigeni CD66 presentano pesi molecolari variabili, e 

precisamente 160-180 kD per CD66a, 95-100 kD per CD66b, 90-95 kD per CD66c, e 

circa 30 kD per CD66d. Dal punto di vista strutturale sono distinguibili in due gruppi 

diversi, il primo costituito da CD66a e CD66d e caratterizzato da una struttura 

transmembrana, e il secondo costituito da CD66b e CD66c e caratterizzato dalla presenza 

di un legame del tipo PI-linked. 

Gli antigeni CD66 presenti sulle cellule emopoietiche sono preferenzialmente 

espressi dalle cellule mieloidi, dove vengono rapidamente up-regolati dall’attivazione, e 

giocano un ruolo nella fagocitosi, nella chemiotassi e nell’adesione [1089], 

probabilmente promuovendo l’attivazione delle beta integrine e il loro legame con la 

fibronectina [1090]. 

L’antigene CD66c modula la propria espressione durante la maturazione mieloide, 

raggiungendo la massima intensità di espressione allo stadio di promielocita [1091]. 


L’interpretazione dei dati esistenti in letteratura riguardo la distribuzione 

dell’antigene CD66c è resa complessa dal fatto che solamente una minoranza degli 

anticorpi in grado di riconoscere CD66c è veramente monospecifica per l’antigene, 

mentre la maggior parte riconosce epitopi condivisi da altre glicoproteine della stessa 

famiglia [1092]. Grande attenzione deve quindi essere prestata alla reale specificità del 

clone adottato nell’analisi. 

L’antigene CD66 è stato usato nello studio della mielopoiesi midollare all’interno 

di un protocollo multiparametrico esteso agli antigeni CD14 e CD13; questo approccio 

analitico permetterebbe di differenziare gli stadi immaturi (CD13+ CD66-) da quelli più 

maturi (CD13+ CD66+) escludendo nel contempo la componente monocitaria [1093]. 

104

MoAb KOR-SA3544 

L’anticorpo KOR-SA3544, descritto come specifico per un antigene 

selettivamente espresso sulla superficie dei blasti della B-ALL caratterizzata da t(9;22) 

[1094], sembra riconoscere in realtà l’antigene CD66c [1095]. 


Leucemie dei precursori B e T 

L’antigene CD66c è assente sui blasti delle leucemie dei precursori T, ma sembra 

espresso su quelli del 40% circa di tutte le leucemie dei B precursori [1096]. In particolare 

l’antigene CD66c è assente sulle cellule della early-B-ALL CD10- e della B-ALL smIg+, 

ma sembra frequentemente espresso sulle cellule della early-B-ALL CD10+. E’ 

comunque assente sulle normali cellule early-B in rigenerazione, tanto che una analisi 

bivariata condotta per CD10 e CD66c può aiutare a distinguere tra la malattia minima 

residua CD10+ CD66c+ ed il normale midollo iper-rigenerante CD10+ CD66c- [1091]. 

In una casistica di ALL, l’antigene riconosciuto dal MoAb KOR-SA3544 è stato 

segnalato su tutte le ALL caratterizzate da t(9;22), sul 13% delle forme Common, e su di 

un caso caratterizzato da traslocazione 11q23 [1094]. Esiste inoltre evidenza che 

l’espressione dell’antigene riconosciuto dal MoAb KOR-SA3544 sia in grado di predire 

la presenza della sequenza di fusione TEL/AML1 nell’86% dei pazienti con leucemia 

acuta dei B precursori [1097]. 

Leucemie mieloidi acute 

L’antigene CD66c è stato sporadicamente segnalato sui blasti della leucemia 

mieloide acuta [1098] [1096] [1099]; in particolare l’antigene sarebbe preferenzialmente 

presente nei casi di AML-M4 mentre non sarebbe generalmente espresso dalle cellule 

della AML-M3 [1091]. 

Questi dati appaiono lievemente discordanti con quelli presenti in un report della 

letteratura, secondo il quale l’antigene riconosciuto dal MoAb KOR-SA3544 sarebbe 

selettivamente positivo nei casi di AML-M2 [1094]. 


L’antigene CD66c è stato sporadicamente segnalato sui blasti della crisi blastica 

linfoide della leucemia mieloide cronica (CML) [1099]. 

105



L’antigene CD71 è un omodimero composto da due unità glicoproteiche del peso 

di circa 90-95 kD codificate da un gene presente sul cromosoma 3 [1100]. L’antigene 

CD71 funge da recettore della transferrina [1101], regolando l’assunzione del ferro, e 

come tale è presente sia sulle cellule appartenenti al comparto eritroide, dove il ferro è 

fondamentale nella sintesi della emoglobina, sia sulle cellule in divisione, dove il ferro è 

essenziale da un punto di vista metabolico. In accordo con queste premesse l’espressione 

di CD71 è segnalata su una grande varietà di cellule, che comprende: 

i) gli eritroblasti e i loro precursori [1102], 

ii) i precursori dei linfociti T e B [27], 

iii) i centroblasti e i centrociti [1103], e 

iv) i linfociti T attivati [1104], sulla cui membrana compare dopo 24 ore circa 

dalla stimolazione con PHA, per essere presente dopo 96 ore sull’88% 

circa degli elementi [493]. 


Nell’analisi del midollo osseo la positività per CD71 assume un’espressione 

bimodale; la popolazione a bassa intensità di CD71 comprende principalmente 

promielociti e mielociti, mentre quella ad elevata intensità comprende proeritroblasti, 

eritroblasti basofili ed eritroblasti policromatofili [1105]. 

Nella valutazione della componente eritroide del midollo osseo, l’antigene CD71 

può essere esplorato all’interno di un’analisi multiparametrica che indaghi 

contemporaneamente anche glicoforina, CD45, CD105 e presenza di nucleo valutato 

mediante l’uso di un colorante per DNA “permeant”. La disponibilità di una 

strumentazione “dual laser” con laser secondario capace di emettere nel rosso permette di 

gestire il protocollo 

anti CD71 FITC / CD105 / LDS751 / anti CD45 APC 

capace di: 

i) distinguere gli elementi nucleati dal rumore di fondo costituito dai 

frammenti e dagli stromi eritrocitari; 

ii) distinguere gli elementi nucleati CD71+ CD45- (elementi eritroidi) dagli 

elementi nucleati CD71+ CD45+ (elementi attivati non eritroidi); 

iii) distinguere gli elementi nucleati CD71+ (elementi eritroidi) dagli eventi 

CD71+ non nucleati (stromi e frammenti eritrocitari); 

iv) valutare la maturazione della componente eritroide sulla base 

dell’espressione dei parametri fisici e dell’intensità di espressione di 

CD105. 

Sempre allo scopo di distinguere la componente eritroide da quella non eitroide, 

lo studio dell’antigene CD71 può essere associato a quello di CD13 e/o CD66; talora lo 

studio di CD71 e dei soli parametri fisici è sufficiente a risolvere le diverse componenti 


106


Neoplasie dei precursori B e T 

L’espressione di CD71 è molto frequente nelle neoplasie dei precursori T e B, 

anche se appare più regolarmente espressa nelle neoplasie dei precursori T [502] [881]. 

Almeno nei casi pediatrici, la sua presenza non sembra comunque associata a nessun 

particolare comportamento clinico [881]. 


L’espressione di CD71 sui blasti della leucemia acuta mieloide può essere 

considerata una evenienza aspecifica correlata all’attività proliferativa della popolazione 

neoplastica. La dimostrazione della presenza di CD71 e la valutazione della sua entità di 

espressione assumono tuttavia una particolare valenza quando l’assenza di marcatori 

mieloidi e la contemporanea espressione di altri marcatori associati alla filiera eritroide 

permettano di ipotizzare l’origine eritroide delle cellule neoplastiche [1106] [1107]. 

Questa evenienza si verifica in una piccola minoranza dei casi raccolti sotto la 

denominazione di AML-M6, e configura l’entità nosografica variamente definita come 

“leucemia pura eritroide”, “eritroleucemia a differenziazione minima”, AML-M6 

“variante”, o AML-M6b [1108]. 

Neoplasie dei linfociti B maturi 

L’espressione di CD71 è tendenzialmente negativa nella leucemia linfatica 

cronica (B-CLL) e nei linfomi B a basso grado [1109], ma tende a positivizzarsi 

progressivamente nelle forme a grado intermedio e alto [1110] [28] [1111] [1112], dove 

può correlare con l’attività cinetica [1113] e rivestire un significato prognostico [1114]. 

Debole positività per CD71 è stata segnalata in un caso di leucemia plasmacellulare (PCL) 

[1115]. 

Neoplasie dei linfociti T maturi 

L’espressione di CD71 è molto frequente nelle neoplasie dei T linfociti maturi, 

con particolare predilezione per i linfomi cutanei (CTCL) e i linfomi T periferici (PTCL) 

[1112] [502]. 


L’espressione di CD71 è stata rilevata su percentuali variabili di 

polimorfonucleati neutrofili midollari di soggetti affetti da anemia refrattaria con o senza 

sideroblasti ad anello [873]. L’espressione di CD71, congiunta a quella di altre molecole 

specifiche della linea piastrinica, è stata segnalata sui blasti della cosiddetta “malattia 

mieloproliferativa transitoria” (TMPD), descritta nei neonati con sindrome di Down [838] 

[173] [1065] [1066] [1067]. 

107



L’antigene CD79 è un dimero legato da un ponte disolfuro, costituito da una 

catena alfa (nota anche come Ig/alfa o mb1) del peso di 34 kD sintetizzata da un gene 

presente sul cromosoma 19 [1116], e da una catena beta (nota anche come Ig/beta o B29) 

del peso di 39 kD sintetizzata da un gene presente sul cromosoma 17 [1117]. L’antigene 

CD79 si lega in modo non covalente alle immunoglobuline di membrana per formare il 

recettore per l’antigene delle cellule B, o BCR [1118]. 

L’antigene CD79 è un antigene specifico della linea B linfocitaria. La prima 

catena a comparire consiste nella catena alfa, che viene espressa nel citoplasma dei 

precursori ancor prima della sintesi delle catene pesanti mu [1119] e secondo alcuni 

Autori ancor prima della sintesi di CD19 [296]. La catena beta compare nel citoplasma 

del precursore B successivamente, subito dopo la comparsa delle catene mu 

intracitoplasmatiche [1120], e viene montata in membrana assieme alla catena alfa 

quando vengono espresse le immunoglobuline di superficie. 

L’antigene CD79 permane sulla membrana dei B linfociti fino alla maturazione a 

plasmacellula, quando viene down-modulato, ma rimane ancora rilevabile nel citoplasma; 

non esiste consenso in letteratura riguardo alla catena evidenziabile nelle plasmacellule, 

che secondo alcuni Autori consisterebbe nella catena alfa [1119], mentre secondo altri 

consisterebbe nella catena beta [1117]. 


Ancorché un recente report consigli l’adozione di una soluzione permeabilizzante 

scelta tra le varie soluzioni del commercio [1121], le procedure di permeabilizzazione 

necessarie alla evidenziazione dell’epitopo intracitoplasmatico possono 

vantaggiosamente essere ridotte alla semplice preincubazione del campione con una 

soluzione lisante del commercio, analogamente a quanto avviene per la dimostrazione 

della TdT. 

MoAb anti catena alfa 

Gli anticorpi rivolti verso la catena alfa dell’antigene CD79 dimostrano 

comportamenti diversi a seconda del clone considerato. In particolare, solo il clone ZL7-4 

sarebbe in grado di riconoscere un epitopo di superficie [1122], mentre gli altri cloni, fra 

cui i cloni HM47 e HM57 [1119], riconoscerebbero un epitopo intracitoplasmatico, 

obbligando quindi alla preventiva permeabilizzazione del campione. Grande attenzione 

nella revisione della letteratura deve essere posta alla metodologia adottata nell’analisi, in 

modo da distinguere se la mancata evidenziazione dell’antigene in membrana sia dovuta 

alla sua mancata espressione o all’impiego di un anticorpo selettivamente specifico per il 

suo domain intracitoplasmatico. 

MoAb anti catena beta 

Anche gli anticorpi rivolti verso la catena beta dimostrano comportamenti 

eterogenei. In particolare, il clone SN8 sarebbe in grado di riconoscere un epitopo 

extracellulare [1123], mentre il clone CB3-1 sarebbe specifico per un epitopo espresso in 

membrana [1124]. 

108



L’antigene CD79 è comunemente positivo nella maggior parte delle neoplasie dei 

precursori dei B linfociti. In particolare è stato segnalato che: 

i) la catene alfa è dimostrabile nel citoplasma del 66% delle forme early B, e 

nell’86% delle forme Common e pre-B [1125]; 

ii) la catena beta è dimostrabile nel citoplasma di una minoranza delle forme 

early B e Common, e del 70% delle forme pre-B, ma non sulla superficie 

[1125]. 


L’antigene CD79 alfa è stato segnalato nel linfoma T linfoblastico in una 

percentuale di casi variabile, a seconda delle casistiche, dal 10 al 33% dei casi studiati 

[1126] [1127] [1128]. La coespressione di CD79 è stata segnalata anche in un caso di 

linfoma linfoblastico T caratterizzato dalla coespressione di antigeni caratteristici delle 

cellule NK. Questo caso, presumibilmente inquadrabile come una neoplasia dei 

precursori delle cellule NK, coesprimeva anche CD20 [678]. 

La presenza di CD79 alfa nel linfoma T linfoblastico è stata segnalata anche in 

medicina veterinaria, in un caso di linfoma T linfoblastico (T-LBL) del cane [1129]. 


L’espressione di CD79 alfa è stata dimostrata con metodiche 

immunoistochimiche che usavano il clone HM57 nel 5% delle AML non M3 e nel 90% 

delle AML-M3 testate; le AML-M3 costituivano casi tipici con positività per la 


In un’altra casistica, il 6% circa delle AML testate risultava positiva per CD79 

alfa; i casi in oggetto venivano interpretati come leucemie bifenotipiche [1131]. 

Neoplasie dei B linfociti maturi 

L’antigene CD79 alfa è generalmente segnalato nelle neoplasie dei B linfociti 

maturi, ed è stato documentato anche in entità nosografiche di rara evidenziazione, come 

il plasmocitoma primitivo del linfonodo [1132] e il linfoma plasmablastico della cavità 

orale [1133]. Eccezioni a questa regola sono costituite dal linfoma primitivo delle sierose, 

in cui è stata dimostrata l’assenza di CD79 alfa intracitoplasmatico [650], e dalla B-CLL, 

in cui l’espressione di CD79 alfa è caratteristicamente assente [1122]. L’antigene CD79 

alfa è stato segnalato anche nel citoplasma delle plasmacellule di un caso di leucemia 

plasmacellulare (PCL) [1134]. 

Anche l’antigene CD79 beta è generalmente segnalato nelle neoplasie dei B 

linfociti maturi, ma la sua espressione non è costante; in una casistica costituita da quasi 

500 casi di malattie linfoproliferative croniche della serie B, la sua espressione (MoAb 

SN8) è stata documentata in meno della metà dei casi di linfoma linfoplasmacitico (LPL), 

nell’80% circa dei casi di linfoma follicolare (FL), nel 75% dei casi di linfoma splenico a 

linfociti villosi (SLVL), nel 25% dei casi di leucemia a cellule capellute (HCL), e solo nel 

5% dei casi di leucemia linfatica cronica (B-CLL) [1135], con una preferenziale 

espressione nei casi di stadio clinico più avanzato [1136]. La bassa o assente espressione 

di CD79 beta sulle cellule della B-CLL è stata confermata da una serie di segnalazioni 

109

[1137] [258] [1136] [1138] [261] [1139], ed è stata imputata alla presenza di un 

meccanismo di regolazione post-trascrizionale responsabile della produzione di una 

variante di CD79 beta deficitaria dell’esone 3 [1140]. Anche cellule B normali possono 

presentare questa variante, che probabilmente è correlata ad uno stato di attivazione 

[1140]. In accordo con queste osservazioni, lo studio della catena beta di CD79 assume 

una notevole importanza nella diagnosi differenziale tra B-CLL e MCL, e tende a 

sostituire CD22 anche nei sistemi a punteggio per la diagnosi delle malattie 

linfoproliferative croniche della serie B [1141] [1142]. 

Neoplasie dei T linfociti maturi 

L’espressione di CD79 alfa è stata segnalata in rari casi di linfoma T intestinale 

associato a enteropatia [695], in un isolato caso di linfoma T periferico [697] e in un caso 

di linfoma nasale a cellule T/NK [695]. 


La coespressione di CD79 è stata segnalata in un caso di linfoma linfoblastico T 

caratterizzato dalla coespressione di antigeni caratteristici delle cellule NK. Questa forma, 

presumibilmente inquadrabile come una neoplasia dei precursori delle cellule NK, 

coesprimeva anche CD20 [678]. 


Sono noti isolati casi di leucemia acuta caratterizzati dalla coespressione di CD7, 

CD79 alfa e CD117; questa entità è stata interpretata come un disordine neoplastico della 

cellula staminale [1143], e probabilmente coincide almeno parzialmente con la leucemia 

acuta positiva per CD13, CD33, CD7 e CD19, precedentemente descritta da Mizutani 

[1144]. 



L’antigene CD87 è una proteina GPI-linked del peso di 50-65 kD, codificata da 

un gene presente sul cromosoma 19 [1145]. L’antigene CD87 costituisce il recettore per 

l’attivatore del plasminogeno “urokinasi-type” (UPA-R), induce la formazione di 

plasmina sulla superficie cellulare, e gioca un ruolo fondamentale nella chemiotassi dei 

neutrofili [1146]. La molecola è espressa sui monociti e sui loro precursori, sui 

granulociti e sui loro precursori (promielociti, mielociti e metamielociti), su di una 

sottopopolazione di cellule NK, e su altri tipi cellulari, tra cui l’endotelio e i fibroblasti 

[1147] [1148]. I linfociti e le cellule CD34+ non esprimono l’antigene. E’ interessante 

notare come una consistente sottopopolazione di neutrofili midollari non coesprima 

l’antigene [1149] [1150]. 

110


I risultati prodotti dalle analisi citometriche cambiano lievemente a seconda del 

MoAb adottato nell’indagine; ad esempio i MoAb 3B10 e VIM5 riconoscono differenti 

epitopi, e nello studio dell’espressione dell’antigene sui blasti leucemici forniscono valori 

più elevati rispetto alle determinazioni compiute con gli altri cloni [1151]. 



L’espressione di CD87 sarebbe rilevabile in circa il 20% dei casi di leucemia dei 

B precursori (B-ALL) [1081]. 


L’espressione di CD87 sarebbe segnalata nell’80% circa dei casi di AML [1081], 

con presenza pressoché costante presenza nei casi di AML-M3 e AML-M5, elevate 

frequenze nei casi di AML-M4, e incidenze molto minori nei casi di AML-M0, AML-M1 

e AML-M2 [1081] [1151] [1147] [1150]. 


L’antigene CD87 è presente anche sulla superficie delle plasmacellule 

mielomatose, ed è logico ipotizzarne un ruolo nella digestione proteolitica della matrice 

ossea [1152]. 



L'antigene CD103 è una glicoproteina di 144 kD che costituisce la catena alfa 

dell’integrina alfaE/beta7, ligando della E-caderina [1153]. L’antigene CD103 è 

normalmente espresso su di un particolare subset di T linfociti localizzato nella lamina 

propria e nell’epitelio della mucosa intestinale [1154], è stato segnalato sui T linfociti 

polmonari attivati [1155], e può essere indotto sui T linfociti periferici CD8+ mediante 

stimolazione con PHA [1156]. L’antigene CD103 è normalmente espresso anche su di un 

piccolissimo subset di B linfociti presente nel sangue periferico [1157] [904], e può 

essere indotto sui B linfociti periferici mediante stimolazione con PMA [1158]. 


Il cluster CD103 è stato riconosciuto nel 1993 [1159], e raggruppa i MoAb 

precedentemente citati come B-ly-7, HML-1, Ber-ACT8 e LF-61 [1160] [1161]. Da un 

punto di vista immunoistologico, è possibile che il comportamento degli anticorpi 

compresi nel cluster non sia completamente sovrapponibile. Vi è infatti evidenza che, a 

differenza di B-ly-7, HML-1 sia in grado di reagire anche con un antigene citoplasmatico 

dei macrofagi e delle cellule epiteliali ciliate del nasofaringe; ancora, tutti i T-NHL 

positivi per B-ly-7 reagirebbero con HML-1 mentre non avverrebbe il contrario [1162]. 

111



L’espressione di CD103 è segnalata in isolati casi di neoplasia dei precursori T 

[1163]. 


Sebbene esistano casi di leucemia a cellule capellute sicuramente negativi per 

CD103 [1164], l’espressione di questo antigene viene considerata come il criterio più 

utile per l’identificazione di questa particolare entità nosografica [1165] [1157] [1166] 

[407], anche in presenza di un numero di cellule leucemiche particolarmente basso e 

valutabile attorno all’uno per cento di tutti gli elementi analizzati [1167]. L’antigene 

CD103 può essere espresso in alcuni casi di leucenia a cellule capellute “variante” (HCLv) 

e di leucemia a cellule capellute “giapponese” (HCL-J) [407], ma è generalmente assente 

sulle cellule del linfoma splenico a linfociti villosi (SLVL) e delle altre neoplasie delle 

cellule B periferiche [1156]. E’ comunque possibile la sporadica segnalazione di isolati 

casi di B-NHL positivi per CD103; a questo proposito è utile ricordare che in una 

casistica costituita da 100 casi di linfoma splenico a linfociti villosi, le cellule del 15% dei 

casi dimostravano reattività con il MoAb B-ly-7 [415]. 


L’espressione di CD103 costituisce un marcatore utile per l’identificazione del 

linfoma T intestinale (EATCL) [1168] [1169] [1170] [1171] [1172] [1173]. Va 

comunque tenuto presente che esistono casi di linfoma T intestinale negativi per 

l’antigene CD103, e che l’antigene CD103 può essere espresso in linfomi T periferici 

(PTCL) diversi dal linfoma intestinale [1174] [1171], nonché in isolati casi di 

leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (ATLL) [1156], e di linfomi cutanei T (CTCL) 

come la micosi fungoide (MF) e la malattia di Sézary (SS) [1175] [1156]. Nei linfomi T 

cutanei in generale e nella micosi fungoide in particolare, l’espressione dell’antigene sui 

T linfociti neoplastici riguarderebbe soprattutto i T linfociti infiltranti l’epidermide 

durante gli stadi precoci della malattia [1176] [1177], e una sua perdita da parte di cellule 

precedentemente positive rivestirebbe un significato prognosticamente sfavorevole 

[1176]. 



L'antigene CD117, detto anche “c-Kit”, è una glicoproteina di 145 kD, codificata 

da un gene presente sul cromosoma 4 [1178], e costituisce il recettore per il fattore di 

crescita delle cellule staminali, o stem cell factor (SCF), detto anche “steel factor” (SLF) 

[1179]. L’antigene CD117 è normalmente presente su di una minoranza di precursori 

emopoietici midollari [1180], su di una popolazione di cellule staminali timiche destinate 

alla differenziazione linfocitaria [1181], su di una minoranza di timociti “early” [1182], 

su di una minoranza di cellule B midollari [1183], e su alcune sottopopolazioni di cellule 

NK [1184] [1185]. L’antigene è anche espresso sui mastociti normali e leucemici [114] 

112

[831] [1186], e sugli elementi di linee cellulari derivate da tumori di origine 

neuroectodermica [1187]. 



Nelle leucemie dei precursori T e B l’antigene CD117 sembrerebbe espresso in 

una percentuale di casi inferiore al 5%, con una particolare predilezione per le T-ALL 

[1188] [1189] [1190] [1191] [1192]. Secondo altri Autori il CD117 comparirebbe nel 

10% circa delle ALL pediatriche, senza particolari predilezioni per le forme a precursori 

T o B [1193]. 








L’antigene CD117 sembrerebbe espresso nel 60-70% circa dei casi di leucemia 

acuta mieloide, con preferenza per i tipi M0, M1 e M2 [1194] [1195] [1189] [477] [1196] 

[1197] [90]. Il tipo M3 apparirebbe spesso positivo [1194] [89] [84], mentre le forme 

monocitiche acute sarebbero prevalentemente negative [1143], anche se secondo alcuni 

autori l’espressione di CD117 sarebbe selettivamente presente nella forma AML-M5a 

[83]. Le forme con coinvolgimento della serie piastrinica ed eritroide apparirebbero 

invece prevalentemente negative [83] [1143]. 

La selettività dell’associazione tra antigene CD117 e AML sembra migliorabile 

dalla contemporanea esplorazione dell’espressione di CD34; in una recente casistica la 

coespressione dei due marcatori da parte dei blasti di ALL era apprezzabile in meno 

dell’1% dei casi considerati [1198]. 

Nel sistema a punteggio per la diagnosi delle leucemie bifenotipiche promosso 

dalla EGIL [33], l’espressione di CD117 è stata proposta valere un punto a favore della 

linea mieloide [524], ma non sembra rivestire significato prognostico [477]. Lo studio di 

CD117 eseguito congiuntamente a quello di CD11b, CD11c, CD15 e CD65, antigeni 

normalmente espressi da cellule in stadi più avanzati di maturazione, può essere utile 

nella evidenziazione di asincronismi maturativi, e può avere un ruolo nella 

evidenziazione della malattia minima residua [477] [580] [84]. 


L’antigene CD117 non è normalmente espresso dalle cellule delle neoplasie dei 

linfociti B maturi, ma è stato segnalato in un caso di linfoma follicolare (FL) con 

caratteristica traslocazione t(14;18) [1199]. L’antigene CD117, assente sulle 

plasmacellule normali, è stato segnalato sulle plasmacellule di circa un terzo dei casi di 

mieloma multiplo [1200] [680], ma non sulle plasmacellule della leucemia 

plasmacellulare [405]. Popolazioni di B linfociti CD117+ sono presenti a bassissima 

frequenza nel sangue periferico di soggetti affetti da mieloma multiplo, e 

presumibilmente appartengono al clone neoplastico [1201]. 

113


L’antigene CD117 è stato segnalato in una piccola serie di casi di linfoma 

anaplastico (ALCL) CD30+ [1202]. 


Sono noti isolati casi di leucemia acuta caratterizzati dalla coespressione di CD7, 

CD79 alfa e CD117; questa entità è stata interpretata come un disordine neoplastico della 

cellula staminale [1143], e probabilmente coincide almeno parzialmente con la leucemia 

acuta positiva per CD13, CD33, CD7 e CD19, precedentemente descritta da Mizutani e 

coll. [1144]. L’antigene CD117 è stato segnalato nel linfoma di Hodgkin [1202], sulle 

cellule della mastocitosi sistemica [114] [116] [1203], e sui blasti delle sindromi 

mielodisplastiche [1194] [1186] [873]. Anomalie nell’espressione di CD117 sui 

precursori emopoietici sono state evidenziate nella neutropenia congenita di grado 

elevato [1204]. L’antigene CD117 è espresso sulle cellule del seminoma [826], dei 

tumori filloidi [875], e dei tumori stromali gastrointestinali [1205]. 



L’antigene CD138, detto anche sindecano-1, è una glicoproteina ricca di gruppi 

eparan-solfato e condroitin-solfato del peso di circa 90 kD, codificata da un gene presente 

sul cromosoma 2 [570] e comunemente espressa dalle cellule epiteliali [1206]. Sulle 

cellule emopoietiche l’antigene CD138 appare prevalentemente ristretto ai B linfociti 

post-germinativi [1207], e come tale è presente nei plasmablasti, nelle plasmacellule, e 

nelle cellule delle neoplasie derivate dalle cellule situate in questi stadi maturativi [1208], 

nonché nelle cellule di Reed-Sternberg [1209] [1206]. Esistono inoltre isolate 

segnalazioni che riguardano l’espressione di CD138 sui precursori dei B linfociti [1210] 

[1211] [1206]; nell’esempio riportato è possibile osservare il risultato di un’analisi 

multiparametrica in cui un MoAb anti CD138 marca un piccolo cluster di cellule dotate di 

parametri fisici e di espressione di CD45 compatibili con quelli dei precursori 

emopoietici. 



L’antigene CD138 è presente sulle cellule del mieloma multiplo (MM) e della 

leucemia plasmacellulare (PCL) [1208] [1212] [1213] [405], nonché sulle cellule di una 

nuova entità nosografica di recente definizione, detta linfoma primitivo delle sierose, o 

“primary effusion lymphoma” (PEL) [1214] [650] [1215]. Esiste evidenza in letteratura 

che non tutte le cellule mielomatose siano in grado di esprimere l’antigene; questo 

comportamento può essere spiegato con il fatto che l’antigene viene velocemente 

dismesso dalle plasmacellule in apoptosi [1216]. 

Nell’ambito degli altri linfomi non-Hodgkin la distribuzione dell’antigene CD138 

appare alquanto controversa. Mentre secondo alcuni Autori la sua presenza sarebbe 

selettivamente ristretta ai plasmocitomi e alle leucemie plasmacellulari [1212] [1217], 

secondo altri la sua dimostrazione sarebbe costante nei linfomi con differenziazione 

114

linfoplasmacitoide (LPL) e nella leucemia linfatica cronica (B-CLL). In una casistica 

costituita da 49 B-NHL, un’analisi effettuata sia con tecniche immunoistochimiche che 

con tecniche citometriche mediante il MoAb MCA681 dimostrava la presenza 

dell’antigene in tutti i casi di linfoma linfoplasmacitoide (LPL) e di leucemia linfatica 

cronica (B-CLL), ma non nei casi di linfoma follicolare (FL), mantellare (MCL) e della 

zona marginale (MZL) [1210]. Questo riscontro veniva parzialmente confermato da altri 

Autori, secondo i quali l’antigene CD138 veniva costantemente dimostrato nelle cellule 

della B-CLL, ma era rilevabile anche in alcuni casi di MCL [1218]. 

L’antigene CD138 è stato anche segnalato nei linfomi non Hodgkin di soggetti 

con infezione da Hiv-1 [1213] [1215], e nella variante plasmablastica del linfoma diffuso 

a grandi cellule B (DLBCL) [1219]. 


L’antigene CD138 non è espresso dalle cellule delle neoplasie dei linfociti T 

maturi [1210]. 


L’espressione di CD138 è segnalata nelle cellule di Hodgkin e di Reed-Sternberg 

nella malattia di Hodgkin “classica” [1209] [1206] [1220] [1221] [1206]. 

L’antigene CD138 è presente anche nelle cellule di tumori diversi da quelli del 

sistema emopoietico, come ad esempio i sarcomi epitelioidi [1222] e le neoplasie 

epiteliali. L’espressione di CD138 determinata con metodiche immunoistochimiche 

rappresenta un fattore prognostico nelle neoplasie del distretto testa-collo [1223] e del 

polmone [1224]. 

L’ANTIGENE HLA DR 


L’antigene HLA-DR consiste in un eterodimero costituito da una catena alfa e da 

una catena beta, codificate da un gene situato sul braccio corto del cromosoma 6 [176], e 

pesanti rispettivamente 36 e 27 kD [1225]. L’antigene HLA-DR è costitutivamente 

presente su di una moltitudine di tipi cellulari, tra cui i B linfociti immaturi e maturi (ma 

non sulle plasmacellule) [1226], e le cellule presentatrici dell’antigene (APC), come i 

monociti, i macrofagi, le cellule dendritiche e le cellule di Langerhans [181] [1227] [1228] 

[1229]. 

L’antigene è costitutivamente espresso sui precursori della serie mieloide ed 

eritroide, ma non sulle cellule più mature. In particolare è presente: 

1) sulle BFU-E, ma non sulle CFU-E né sugli eritroblasti [1230]; 

2) sulle CFU-C e sui mieloblasti, ma non su promielociti, mielociti, 

metamielociti e granulociti neutrofili [1231]; 

3) sulle CFU-EO, ma non su metamielociti e granulociti eosinofili [1232]; 

4) sulle CFU-M e sui megacarioblasti, ma non sulle piastrine [1233]. 

L’antigene HLA-DR è inoltre inducibile sui T linfociti [1234] [1235], e sui 

basofili [184], dove assume il significato di antigene di attivazione. Sui T linfociti 

normali l’antigene HLA-DR compare sulla membrana dopo 48-72 ore circa dalla 

stimolazione con PHA, e dopo 168 ore è ancora presente sul 30% circa degli elementi 

[493]. 

115

Infine l’antigene è talora espresso sulle cellule epiteliali, dove probabilmente 

esercita un ruolo nella etiopatogenesi di alcune patologie autoimmuni [1236] [1237]. 



L’antigene HLA-DR è generalmente assente sui blasti delle leucemie T 

linfoblastiche, ma può essere espresso da parte delle forme più immature [391], in 

accordo con il fatto che i protimociti normali esprimono l’antigene [1238]. 


L’antigene HLA-DR risulta espresso su circa il 70% dei casi di Common-ALL e 

sull’80% dei casi di B-ALL [154]. L’antigene HLA-DR appare intensamente espresso 

sulle cellule della ALL con t(12;21) [395]; sulle cellule della ALL positiva per CD10 è 

sempre espresso a un’intensità nettamente maggiore di quella riscontrabile sulle cellule 

della AML (37.300-46.000 MESF vs 9.400-12.000 MESF) [1239]. 


L’antigene HLA-DR è comunemente espresso sulle cellule delle leucemie 

mieloidi, con l’eccezione dei promielociti della AML-M3, in cui è generalmente assente 

o espresso in modo molto debole [1240], anche se è stato segnalato in alcuni casi di 

AML-M3v [1241]. L’espressione di HLA-DR nelle leucemie acute mieloidi non 

costituisce comunque una regola, in quanto l’antigene HLA-DR può essere assente sui 

blasti di tutti i sottotipi FAB, con particolare preferenza per l’AML-M2 [1240], e può 

essere particolarmente debole sui blasti della AML-M0 [862]. La sua presenza appare 

associata con malattia extramidollare [554] e con una remissione completa più breve 

[475], mentre la sua assenza (anche escludendo le forme di AML-M3 tradizionalmente 

associate a buona prognosi) costituirebbe un fattore prognostico favorevole, e sarebbe 

associata a un basso tasso di ricaduta e a una aumentata sopravvivenza ad un anno [473]. 


L’antigene HLA-DR è generalmente espresso nelle sindromi linfoproliferative 

croniche B. Nei linfomi “mixed cell type” la distribuzione della positività per l’antigene 

HLA-DR appare spesso bimodale; nei linfomi “mixed cell” di origine follicolare 

l’intensità di espressione di HLA-DR sembra covariare con le dimensioni delle cellule 

neoplastiche [1242]. 

In una casistica composta da 26 casi di leucemia plasmacellulare (PCL) e 664 casi 

di mieloma multiplo (MM) il 56% circa dei casi di mieloma multiplo e il 21% circa dei 

casi di leucemia plasmacellulare coesprimevano HLA-DR [405]. 

116


L’antigene HLA-DR è presente sulle cellule della maggioranza dei casi di 

neoplasia dei T linfociti maturi [107] [770] [502], ed è frequentemente riscontrato sui 

linfociti della malattia linfoproliferativa dei T linfociti granulati T-LDGL) [286]. Sulle 

cellule della leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (ATLL) una sua iper-espressione 

appare tipica della forma clinicamente meno aggressiva, detta anche “cronica” [766]. 


L’antigene HLA-DR è generalmente espresso sulle cellule delle neoplasie dei 

precursori delle cellule NK [636] [354] [1243], ed è stato frequentemente segnalato su 

quelle delle malattie linfoproliferative dei linfociti granulati negative per CD3 

(NK-LDGL) [1244] [1245] [1246]. 

LE IMMUNOGLOBULINE 


Le immunoglobuline costituiscono una famiglia di molecole tetrameriche 

costituite dall’assemblaggio di due catene leggere pesanti 23 kD, e di due catene pesanti 

di peso variabile dai 50 ai 70 kD a seconda dell’isotipo [1247] [1248]. 

Analogamente a quanto accade per le catene dei TCR, le catene delle 

immunoglobuline sono codificate da una serie di sequenze geniche chiamate V (variable), 

J (joining), C (constant), e D (diversity). A causa del riarrangiamento genico vengono 

prodotte sequenze geniche di tipo V-D-J, che per splicing del RNA vengono legate ad una 

regione costante (C) [1249] [1250] [1251]. A seconda delle sequenze geniche montate nel 

trascritto, le catene pesanti possono essere distinte in 5 isotipi diversi, detti 

rispettivamente mu, delta, gamma, alfa, ed epsilon, mentre le catene leggere vengono 

distinte in kappa e lambda. La diversità viene generata sia associando in modo random i 

segmenti V, D, J e le catene fra di loro, sia introducendo casualmente variazioni nelle 

regioni di giunzione. Le catene pesanti sono codificate da un gene presente sul 

cromosoma 14 [1252] [1253], mentre i geni codificanti per le catene leggere kappa e 

lambda si trovano rispettivamente sul cromosoma 2 [1254] e sul cromosoma 22 [1255]. 

Le immunoglobuline sono espresse solamente sui B linfociti, dove compaiono 

secondo una sequenza precisamente definita [1256]. La prima molecola evidenziabile 

lungo la maturazione B linfocitaria è la catena pesante mu [1257], che appare espressa da 

sola nel citoplasma delle cellule pre-B midollari [1258]. Linfociti con questo fenotipo 

sono normalmente evidenziabili nel midollo osseo, dove costituiscono fino al 6% delle 

cellule linfoidi midollari [1259]. 

Ad uno stadio immediatamente successivo le catene pesanti mu vengono montate 

sulla membrana assieme alle catene leggere; questo fenotipo è peculiare delle cellule B 

sIgM+. Gli isotipi delle catene leggere vengono espressi secondo una sequenza 

prestabilita, con il riarrangiamento dei geni codificanti per le catene leggere kappa che 

precede quello dei geni che codificano per le catene leggere lambda [1260] [1261]. 

Nel corso della maturazione, le cellule B IgM+ tendono a coesprimere anche IgD. 

Da un punto di vista molecolare, questo evento sembra dipendere dal fatto che un 

trascritto di RNA messaggero codificante per una determinata sequenza V-D-J viene 

alternativamente unito con i trascritti di RNA messaggero codificanti per le regioni 

costanti Cmu e Cdelta [1262]. Dopo la maturazione, le cellule pre-B sIgM+ sIgD+ 

117

abbandonano il midollo per situarsi negli organi linfatici secondari, e cominciano a 

coesprimere immunoglobuline di superficie di isotipo gamma o alfa [1263] [1264], che 

successivamente, per perdita delle sIgM e sIgD, rimangono le uniche immunoglobuline 

espresse in membrana. Maturando ulteriormente a plasmacellula, il B linfocita perde le 

immunoglobuline di membrana ed inizia la produzione di immunoglobuline 

citoplasmatiche destinate alla secrezione. 


La determinazione delle immunoglobuline, sia di superficie che citoplasmatiche, 

è stata per lungo tempo l’ultima indicazione al passaggio del campione attraverso 

gradiente di densità. In realtà, fatti salvi casi particolarissimi, la determinazione delle 

imunoglobuline può essere condotta analogamente a quella delle altre molecole oggetto 

di studi immunofenotipici. 

La evidenziazione delle immunoglobuline di superficie in citometria a flusso 

costituisce un compito non sempre facile. Per comprendere le ragioni di queste difficoltà 

bisogna tenere conto che: 

i) vi sono spesso situazioni patologiche, come ad esempio la leucemia 

linfatica cronica, in cui le immunoglobuline sono espresse ad una densità 

così bassa da generare segnali difficilmente differenziabili 

dall’autofluorescenza caratteristica degli elementi negativi [1265] [681] 

[1266] [1267]; 

ii) il campione di sangue intero usato per la marcatura contiene grandi 

quantità di immunoglobuline solubili, che possono interferire con gli 

anticorpi anti-immunoglobuline; 

iii) la maggior parte degli anticorpi specifici per le immunoglobuline sono 

anticorpi policlonali, che, per quanto ottimizzati per l’uso in citometria a 

flusso, possono dare origine a reazioni aspecifiche [1268]; 

iv) le immunoglobuline sieriche endogene vengono catturate in modo 

aspecifico dalle cellule con recettore per Fc di Ig, che si colorano quindi 

anch’esse con gli antisieri specifici per le immunoglobuline; 

v) nessun singolo anticorpo rivolto verso una catena leggera è in grado di 

esaurire il possibile repertorio di epitopi [1269]. 

Come già accennato, nella maggior parte dei casi questi problemi possono essere 

risolti osservando alcune precauzioni principali, ovvero: 

i) allestendo controlli negativi con antisieri dello stesso isotipo e 

coniugazione di quelli adoperati per marcare il campione; 

ii) preincubando il campione di sangue intero con siero di topo per almeno 5 

minuti, e lavandolo quindi accuratamente con una soluzione di albumina 

bovina al 5 % in fisiologica o PBS; 

iii) determinando contemporaneamente anche l’antigene CD19 allo scopo di 

restringere l’acquisizione ai soli elementi CD19 positivi, procedura 

quest’ultima molto utile soprattutto nell’analisi della distribuzione delle 

catene leggere [1270]; 

iv) adottando ove possibile anticorpi monoclonali dal comportamento noto e 

riproducibile; 

v) mantenendo un reagentario comprensivo di più cloni specifici per ogni 

singola catena leggera [1271]. 

In casi particolari possono essere prese in considerazione altre modalità operative. 

Ad esempio il tentativo di dimostrare la presenza di una restrizione per catene leggere che 

non abbia dato alcun frutto con l’analisi delle immunoglobuline di superficie può fornire 

118

isultati migliori studiando le immunoglobuline nel citoplasma [1272] [1273] [1274] 

[1270]. Ancora, nel caso di analisi compiute su campioni di sangue midollare, può essere 

utile affiancare anche la determinazione del CD45, in modo da distinguere i B linfociti 

maturi CD19+ CD45+ dai precursori CD19+ CD45dim+. In casi particolari si può tentare 

di indurre la resintesi delle immunoglobuline sulle cellule del campione da analizzare, 

incubando ad esempio 100 µL di sangue intero in 1 mL di RPMI con FCS al 20 % per 

tutta la notte a 37 C° possibilmente in CO2 al 5%. Va infine ricordato che lo studio 

citometrico delle immunoglobuline di membrana si può utilmente applicare anche a 

cellule diverse dai B linfociti; la ricerca delle IgE di superficie, congiunta all’esplorazione 

dei parametri fisici e dell’entità di espressione di CD45, permette di evidenziare 

incontrovertibilmente i basofili [1275], che presentano classicamente parametri fisici 

compatibili con quelli dei linfociti, espressione di CD45 simile a quella dei 

polimorfonucleati neutrofili, e positività per le IgE di superficie, dovuta al legame che i 

recettori per Fc di IgE presenti sulla membrana di queste cellule stabiliscono con il 

frammento cristallizzabile delle IgE circolanti [926]. 

L’analisi delle imunoglobuline di superficie può essere rivolta sia alla 

esplorazione dell’isotipo delle catene pesanti che allo studio della distribuzione delle 

catene leggere. Sebbene ambedue gli approcci rivestano particolare importanza nello 

studio delle neoplasie ematologiche, lo studio delle catene leggere è particolarmente 

rilevante, in quanto la dimostrazione di una restrizione isotipica è operativamente 

interpretabile come evidenza di clonalità [1276] [1277]. L’evidenziazione di popolazioni 

B ristrette nel sangue periferico di un soggetto affetto da B-NHL senza leucemizzazione 

evidente costituisce riscontro relativamente frequente [1278] ma di significato biologico 

e clinico controverso; la presenza di popolazioni monoclonali di B linfociti nel sangue 

periferico di soggetti affetti da NHL sembra correlare non tanto con l’invasione midollare, 

quanto con lo stadio clinico [1279] [1280]; dato che una massiva infiltrazione midollare 

correla con un avanzato stadio clinico, questo dato non contrasta con il riscontro che nel 

50% circa dei casi con infiltrazione midollare sono evidenti popolazioni B monoclonali 

nel sangue periferico [1281]. 

Da un punto di vista operativo, viene considerato particolarmente suggestivo per 

la presenza di una popolazione clonale B il riscontro di un rapporto kappa/lambda 

eccedente un range compreso a seconda dei diversi Autori tra 5,5 e 0,7 [1282], o tra 3,3 e 

1,0 [1283], o tra 3,0 e 0,5 [47], oppure in alternativa il superamento di una soglia di 

positività percentuale posta rispettivamente a 75% per le cellule positive per catene 

leggere kappa e a 65% per le cellule positive per catene leggere lambda [1284]. Un altro 

sistema per l’evidenziazione di popolazioni B clonali riposa sul confronto tra la forma 

dell’istogramma generato dall’analisi della catena leggera kappa e la forma 

dell’istogramma generato dall’analisi della catena leggera lambda [1285]. Tale metodo si 

basa sul presupposto che la distribuzione del parametro “catena leggera” sia 

sostanzialmente simile nelle due popolazioni normali e antitetiche di B linfociti sIg 

kappa+lambda- e sIg kappa-lambda+, per cui la dimostrazione di una differenza 

statisticamente significativa tra le due distribuzioni deporrebbe per la presenza di una 

popolazione anormalmente omogenea, e quindi suscettibile di essere interpretata come 

clonale. Questo metodo, sebbene oggetto di iniziale entusiasmo, non ha goduto in seguito 

di grande diffusione. I principali motivi del suo mancato successo sono così riassumibili: 

i) difficoltà di individuare antisieri anti catene leggere kappa e lambda di 

comportamento sovrapponibile all’analisi citometrica; 

ii) difficoltà di stabilire un cut-off nella diversità tra distribuzioni capace di 

predire con sufficiente specificità la presenza di una popolazione ristretta 

clonalmente; 

iii) maggior sensibilità delle tecniche citometriche multiparametriche [1286]. 

119

E’ verosimile che il compito di dimostrare la presenza di rari cloni B all’interno di 

popolazioni B policlonali possa essere affidato con maggiore soddisfazione a tecniche di 

biologia molecolare [1287] [1288]. 

Per quanto concerne le immunoglobuline intracitoplasmatiche, le problematiche 

relative alla loro determinazione non si scostano da quelle connesse alla dimostrazione di 

altri antigeni intracitoplasmatici, e sono spesso alleviate dal fatto che il numero di 

molecole di immunoglobuline contenute nel citoplasma è più elevato di quello montato 

sulla membrana [1274] Le procedure standard di permeabilizzazione sono in genere 

soddisfacenti, ed i normali kit commerciali risultano adeguati allo scopo. Nello studio 

delle neoplasie plasmacellulari, la catena leggera intracitoplasmatica viene spesso usata 

come marcatore leader allo scopo di restringere alle plasmacellule trasformate la 

determinazione di ulteriori parametri, come la quantità di DNA utilizzabile per 

valutazioni cinetiche o nell’analisi della ploidia. Il rapporto tra le catene leggere 

intracitoplasmatiche rilevabile nel midollo osseo è stato proposto come parametro utile 

nella diagnosi differenziale tra MGUS e mieloma multiplo [1289]. 



Le neoplasie dei precursori B di regola non esprimono immunoglobuline di 

superficie. L’espressione citoplasmatica delle sole catene mu, non accompagnata dalla 

presenza di altre catene pesanti o leggere né sulla membrana né nel citoplasma, è 

caratteristica delle leucemie derivate dalle cellule pre-B [1258]. E’ nota comunque una 

rara forma di leucemia dei precursori B, detta “leucemia acuta transizionale a cellule B”, 

caratterizzata dall’espressione in superficie delle sole catene pesanti mu non 

accompagnata dall’espressione delle catene leggere [1290] [1291]. 

Come eccezione a questa regola generale, sono stati riportati in letteratura 

sporadici casi di leucemia dei precursori B caratterizzati dalla inaspettata espressione in 

superficie di catene leggere [1292] [1293] [1294] o di immunoglobuline complete [1295] 

[1296] [1297] [1298]. Questi casi di leucemia dei precursori B positiva per 

immunoglobuline di superficie non devono essere confusi con la leucemia acuta B a 

cellule mature (ALL-L3 secondo la classificazione FAB), che costituisce una neoplasia 

dei linfociti maturi, è associata a specifiche e caratteristiche anomalie cromosomiche, e, 

pur classificata in passato tra le leucemie linfatiche acute, non deve essere considerata 

una leucemia dei precursori B bensì la presentazione leucemica del linfoma di Burkitt 

[1299] [1300]. 


Il 75% circa delle neoplasie delle cellule B mature esprime immunoglobuline di 

membrana, con l’eccezione di alcuni linfomi diffusi a grandi cellule (DLBCL) [1301], e 

di sporadici casi di varia classificazione, che non montano immunoglobuline di superficie 

per una serie di problemi che spaziano da difetti trascrizionali a difetti di trasduzione alla 

membrana di catene regolarmente assemblate [1302] [1303] [1304]. 

120

COMPORTAMENTO DELLE IMMUNOGLOBULINE 

NELLE NEOPLASIE DELLE CELLULE B MATURE 

Isotipo di membrana Presenza di Catena leggera 

ENTITA’ 

di più frequente immunoglobuline di più frequente 

NOSOGRAFICA riscontro citoplasmatiche riscontro 

B-CLL/B-SLL IgM+ D+ / IgM+ D- Possibile / 

B-CLL CD8+ / / lambda 

LPL IgM+ D- Costante / 

MCL IgM+ D+ / lambda 

FL IgM+ D- G+ > A+ / kappa 

MZL IgM+ D- G+ > A+ Frequente / 

HCL IgG3+ / / 

HCLv / / lambda 

HCL-J IgG+ > A+ / kappa 

PEL / / lambda 

PCL sIg assenti Costante / 

MM IgD+ sIg assenti Costante lambda 

BL / / lambda 

B-CLL: leucemia linfatica cronica a cellule B; B-SLL: linfoma linfocitico a 

piccoli linfociti B; LPL: linfoma linfoplasmacitoide; MCL: linfoma a cellule 

mantellari; FL: linfoma del centro follicolare; MZL: linfoma della zona 

mantellare; HCL: leucemia a cellule capellute; HCLv: leucemia a cellule 

capellute “variante”; HCL-J: leucemia a cellule capellute variante “giapponese”; 

PEL: linfoma primitivo dei versamenti; PCL: leucemia plasmacellulare; MM: 

mieloma multiplo; BL: linfoma di Burkitt. 

121

Catene pesanti 

L’espressione preferenziale di determinati isotipi è caratteristica di alcune 

malattie linfoproliferative. In particolare: 

i) le cellule della leucemia linfatica cronica (B-CLL) esprimono debolmente 

immunoglobuline di membrana di isotipo IgM, talora coesprimono IgD 

[1305] [1306], ed eccezionalmente coesprimono IgA [1307]; possono 

inoltre esprimere immunoglobuline citoplasmatiche [1308] [1309] [1305] 

[1306] [1310] [1273] [1274]; 

ii) le cellule della leucemia B prolinfocitica (B-PLL) esprimono 

immunoglobuline di membrana di isotipo IgM e IgD, generalmente con 

intensità più elevata di quella riscontrabile nella B-CLL [1311] [269]; 

iii) le cellule del linfoma linfoplasmacitico (LPL) esprimono 

immunoglobuline citoplasmatiche e di membrana con preferenziale 

espressione di IgM non accompagnata da IgD, e talora di IgG [1312] [917] 

[1313]; 

iv) tra i linfomi della zona marginale (MZL), la forma nodale esprime 

preferenzialmente fenotipo IgM+ IgD- e in casi sporadici anche IgG+ o 

IgA+, mentre il linfoma splenico della zona marginale (SMZL e SLVL) e 

la forma nodale ad esso correlata tendono a coesprimere IgM e IgD [915]; 

la presenza di immunoglobuline citoplasmatiche è possibile [1314]; 

v) gli elementi della leucemia a cellule capellute (HCL) dimostrano 

propensione per l’espressione di IgG, con preponderante presenza 

dell’isotipo IgG3 [1315] [1316] [433] [1317]; sono noti alcuni casi 

caratterizzati dalla presenza di immunoglobuline citoplasmatiche di 

isotipo IgM [1315] [1318]; 

vi) le plasmacellule del mieloma (MM) possono esprimere immunoglobuline 

di superficie [1319], e di regola sono intensamente positive per le 

immunoglobuline citoplasmatiche [1320] [34] [1321]; gli isotipi 

riscontrati secondo ordine di frequenza decrescente sono IgG, IgA, e IgD 

[1322]; l’isotipo IgE è di eccezionale riscontro [1323] [1324]; 

vii) le cellule del linfoma follicolare (FL) esprimono intensamente 

immunoglobuline di superficie, con preferenza per l’isotipo IgM e/o IgD; 

con frequenze decrescenti sono possibili anche l’espressione di IgG e IgA 

[32]; 

viii) le cellule del linfoma a cellule mantellari (MCL) sono intensamente 

positive per le immunoglobuline di superficie, ed esprimono generalmente 

IgM, spesso associate a IgD [32] [1325]; 

ix) le cellule dei linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) possono 

esprimere immunoglobuline citoplasmatiche, ed esprimono spesso 

immunoglobuline di membrana, con preferenziale espressione di IgM, e – 

in ordine decrescente – di IgG e di IgA [32] [485]; 

x) le cellule del linfoma di Burkitt (BL) esprimono immunoglobuline di 

membrana con preferenziale espressione di IgM, e – in ordine decrescente 

– di IgG [1326]. 

122

Catene leggere 

Alcune entità nosografiche esprimono preferenzialmente una delle due catene 

leggere. In particolare: 

i) la B-CLL CD8+ esprime preferenzialmente catene leggere lambda [331]; 

ii) il linfoma mantellare (MCL) esprime preferenzialmente catene leggere 

lambda; 

iii) il linfoma follicolare (FL) esprime preferenzialmente catene leggere 

kappa; 

iv) la leucemia a cellule capellute variante (HCLv) esprime preferenzialmente 

catene leggere lambda [408]; 

v) la leucemia a cellule capellute variante giapponese (HCL-J) esprime 

preferenzialmente catene leggere kappa [743]; 

vi) il linfoma primitivo delle sierose (PEL) esprime preferenzialmente catene 

lambda [1327]; 

vii) il mieloma multiplo (MM) IgD esprime preferenzialmente catene lambda 

[1328]; 

viii) il linfoma di Burkitt esprime preferenzialmente catene lambda [1326]. 

Non sembra che sui linfomi indolenti l’espressione di una determinata catena 

leggera rivesta significato prognostico [1329]; vi sono comunque segnalazioni in 

letteratura che l’espressione di catene leggere kappa avrebbe un significato prognostico 

favorevole nella HCL [1330] e nella B-CLL [1306], mentre l’espressione di catene 

leggere lambda avrebbe un significato prognostico favorevole nell’immunocitoma 

[1306]. 

Va poi ricordato che esistono in letteratura isolate segnalazioni di co-espressione 

di catene leggere kappa e lambda da parte della stessa cellula B. Tale condizione è stata 

riscontrata: 

i) in B linfociti periferici normali [1331]; 

ii) in proliferazioni clonali di B linfociti in corso di malattie linfoproliferative 

[1332] [248] [1333]; 

iii) in linee cellulari ottenute sia da precursori B normali [1334] che da cellule 

di leucemie acute linfoblastiche [1335] [1336]; 

iv) nel midollo osseo e nella milza fetali [1334]. 

In assenza di studi molecolari non può comunque essere escluso che il 

rinvenimento di una doppia positività per le due catene leggere sia da ascrivere alla 

presenza di autoanticorpi rivolti verso una struttura presente sulla superficie delle cellule 

analizzate [1337] [1338]. 

Infine, vi sono situazioni particolari in cui la valutazione della distribuzione delle 

catene leggere sui B linfociti circolanti è in grado di fornire informazioni clinicamente 

utili esulanti dalla dimostrazione di una popolazione clonale. E’ stato infatti segnalato che, 

nella fase di plateau del mieloma multiplo, sui linfociti circolanti nel sangue periferico si 

verifica la soppressione della catena leggera di isotipo concordante con quello della 

paraproteina prodotta dal clone neoplastico [1339] [1340]. La presenza di questa 

soppressione rappresenterebbe un fattore prognostico favorevole, mentre la sua perdita 

potrebbe assumere il significato di marcatore precoce di progressione [1340]. Va 

comunque sottolineato che il fenomeno della soppressione dell’isotipo concordante con 

quello della paraproteina non è stato confermata da studi successivi [1341]. 

123

IL T CELL RECEPTOR 


Il recettore per l'antigene (TCR) è un eterodimero costituito dall’unione di una 

catena alfa e di una catena beta, oppure dall’unione di una catena gamma e di una catena 

delta. Nonostante queste combinazioni siano di solito mutuamente esclusive, in alcuni 

casi di leucemia dei precursori delle cellule T sono stati segnalati anche dimeri composti 

da una catena beta e da una catena delta [74]. 

Il TCR a catene alfa/beta è un eterodimero composto da una catena alfa del peso di 

45-60 kD codificata da un gene presente sul cromosoma 14 [1342], e da una catena beta 

del peso di 40-50 kD codificata da un gene presente sul cromosoma 7 [1343]. 

Analogamente a quanto accade per le catene delle immunoglobuline, le catene del TCR 

alfa/beta sono codificate da una serie di sequenze geniche chiamate V (variable), J 

(joining), C (constant) e, limitatamente alla catena beta, D (diversity). A causa del 

riarrangiamento genico vengono prodotte sequenze geniche di tipo V-(D)-J, che per 

splicing del RNA vengono legate ad una regione costante (C). La diversità viene generata 

sia associando in modo random i segmenti V, D, J e le catene alfa e beta, sia introducendo 

casualmente variazioni nelle regioni di giunzione [1344], [124]. Il TCR a catene alfa/beta 

è presente sulla maggior parte delle cellule T, dove compare fin dallo stadio di timocita 

comune, ed è espresso congiuntamente alle catene dell’antigene CD3 [1345]. 

Il TCR a catene gamma/delta è un eterodimero composto da una catena delta del 

peso di 40-60 kD codificata da un gene presente sul cromosoma 14 all’interno del gene 

codificante per TCR alfa [1346] [1347], e da una catena gamma del peso di 45-60 kD 

codificata da un gene presente sul cromosoma 7 [1348]. 

PRINCIPALI CARATTERISTICHE 

DELLE DIVERSE FORME DEL TCRgamma/delta 

I II III 

Frequenza 2/3 dei T 

gamma/delta 

1/3 dei T gamma/delta 

Cgamma1 + - - 

Cgamma2 - + + 

Reattività con BB3 + - - 

Reattività 

TCS1 

con delta - + + 

CD8 + + - 

Ponti disolfuro + - - 

MW della catena gamma 40 kD 55 kD 

(triplicazione 

dell’esone) 

45 kD 

(duplicazione 

dell’esone) 

Analogamente a quanto accade per le catene del TCR a catene alfa/beta, anche le catene 

del TCR a catene gamma/delta sono codificate da una serie di sequenze geniche chiamate 

V (variable), J (joining), C (constant), e D (diversity). La particolare posizione del gene 

codificante per la catena delta fa sì che il gene Vdelta1 sia trascritto con il segmento del 

gene Calfa; è stato infatti segnalato che il MoAb A13, specifico per un epitopo codificato 

dal segmento Vdelta1, reagisce con alcune cellule T che esprimono il TCR a catene 

alfa/beta [1349]. Il TCR a catene gamma/delta è presente sui T linfociti in due forme 

distinte mutuamente esclusive, caratterizzate da lievi diversità strutturali riguardanti la 

124

egioni costante della catena gamma [1350] [1351]; la prima forma monta la catena 

Cgamma1 contenente un ponte disolfuro, mentre la seconda forma monta la catena 

Cgamma2, che non contiene un ponte disolfuro e che può essere ulteriormente distinta in 

due sottoforme diverse in funzione del numero di ripetizioni dell’esone. Il TCR a catene 

gamma/delta è presente su di una popolazione minoritaria di T linfociti circolanti nel 

sangue periferico. 

Popolazioni espanse policlonali di T linfociti con TCR gamma/delta sono state 

segnalate nel corso di numerose situazioni, tra cui la mononucleosi infettiva da EBV 

[1352] [1353], l’infezione da HIV-1 [1354] [1355], i linfomi non-Hodgkin [1356], e il 

periodo immediatamente successivo al trapianto di midollo allogenico [1357] [1358]. 


Anticorpi rivolti verso le regioni costanti 

L’evidenziazione della presenza del TCR viene normalmente eseguita con 

anticorpi rivolti verso epitopi presenti sulle regioni costanti delle catene. 

Per quanto concerne il TCR a catene alfa/beta, un clone frequentemente usato è 

costituto dal MoAb BMA-031, che riconosce un epitopo framework e funziona molto 

bene su cellule in sospensione [1359]. Un altro MoAb specifico per il TCR a catene 

alfa/beta usato frequentemente è il clone betaF1, che riconosce un epitopo di membrana 

di difficile accessibilità. Per questo motivo l’anticorpo è efficace su sezioni congelate, ma 

il suo impiego su cellule in sospensione richiede un pre-trattamento permeabilizzante, 

come ad esempio l’incubazione per 5’ in etanolo al 70% in PBS a -20°C, eventualmente 

seguita da fissazione in paraformaldeide all’1% per 15’ a 23°C [1360]. La semplice 

enumerazione di T linfociti normali con TCR alfa/beta può essere effettuata anche con 

l’uso del MoAb WT31, purché sia tenuto presente che questo MoAb non riconosce il 

TCR alfa/beta, ma un epitopo di CD3 epsilon particolarmente accessibile sui linfociti che 

montano questo tipo di recettore per l’antigene [141]. 

Per quanto concerne il TCR a catene gamma/delta, la semplice esplorazione della 

consistenza della popolazione di linfociti con questo tipo di recettore è generalmente 

effettuata con l’uso di un MoAb rivolto verso un epitopo della regione costante della 

catena delta, come ad esempio i MoAb 11F2 e TCRdelta1, ma esistono anche MoAb 

rivolti verso epitopi della regione costante della catena gamma, come CgammaM1. 

Anticorpi rivolti verso le regioni variabili 

Le regioni variabili del TCR alfa/beta, note in passato come regioni Valfa e 

regioni Vbeta, sono state rispettivamente ribattezzate TCRAV (T-cell receptor 

alpha-chain variable region) e TCRBV (T-cell receptor beta-chain variable region). Le 

regioni variabili del TCR alfa/beta sono codificate nell’uomo da una sessantina di distinte 

sequenze geniche, i cui trascritti possono essere raggruppati in 24 famiglie diverse in 

funzione dell’omologia delle loro sequenze; sono infatti considerate appartenenti alla 

stessa famiglia le sequenze che dimostrano un grado di omologia pari o superiore al 75% 

[1361]. La nomenclatura delle regioni variabili delle catene del TCR e delle sequenze che 

le codificano è complessa e talora contradditoria, ed è sottoposta a revisione continua. E’ 

attualmente disponibile una serie di antisieri capaci di riconoscere più del 60% delle 

famiglie delle regioni variabili beta ed alcune regioni variabili alfa. 

Nel sangue periferico di soggetti affetti da neoplasie solide o da alcune neoplasie 

delle cellule B mature, come ad esempio la leucenia linfatica cronica (B-CLL) e il 

mieloma multiplo (MM), è possibile mettere in evidenza la presenza di popolazioni 

125

espanse di T linfociti ristretti per una regione variabile del TCR [1362] [1363] [1364] 

[1365] [1366] [1367] [1368]. Queste popolazioni sono considerate il risultato della 

persistente stimolazione antigenica esercitata dagli antigeni tumore-associati, combinata 

con un ridotto tasso apoptotico [1369]. 

Rispetto al repertorio delle cellule con TCR alfa/beta, quello delle cellule con 

TCR gamma/delta appare consistentemente più ridotto. La maggior parte dei linfociti 

cutanei gamma/delta usa le regioni variabili Vgamma2 e Vdelta2 [1370], mentre la 

maggior parte dei linfociti intraepiteliali intestinali assembla le regioni Vgamma8 e 

Vdelta1 [1371]. Nel sangue periferico dell’adulto, la maggior parte delle cellule con TCR 

gamma/delta (dal 50 al 95% di tutte le cellule gamma/delta periferiche) assembla le 

regioni variabili Vgamma9 e Vdelta2 con la regione costante Cgamma1 [1351] [1372], 

[1373] [1374]. La seconda popolazione più frequentemente rappresentata nel sangue 

periferico è costituita da cellule che assemblano la regione Vdelta1 con regioni diverse da 

Vgamma9; le cellule esprimenti le rimanenti regioni variabili Vgamma e Vdelta sono 

estremamente rare [1351] [1373]. 

Per motivi sconosciuti, in corso di HCL i linfociti con TCR a catene gamma/delta 

presenti nella milza assemblano preferenzialmente la regione variabile Vdelta2 anziché la 

regione Vdelta1 normalmente espressa nel comparto splenico [1375]. L’espressione 

preferenziale di alcune regioni variabili è comunque verificabile anche in alcune 

situazioni patologiche di tipo reattivo: ad esempio nella ehrlichiosi sono riscontrabili nel 

comparto periferico popolazioni espanse di T linfociti con TCR a catene gamma/delta di 

fenotipo Vgamma9/Vdelta2 [1376]. 


L’espressione del TCR sulla membrana delle cellule T è condizionata dalla 

presenza della molecola CD3 [1345]. Ciò fa sì che il TCR non sia reperibile sugli 

elementi delle neoplasie dei precursori delle cellule T derivate dalle cellule più immature, 

né sulla membrana delle cellule delle neoplasie dei T linfociti maturi in cui l’espressione 

di CD3 sia difettosa. 

Neoplasie dei T precursori 

Sulle neoplasie dei precursori delle cellule T positivi per TCR, il TCR a catene 

alfa/beta e il TCR a catene gamma/delta sono espressi più o meno nella stessa 

proporzione [74]. L’espressione del TCR a catene gamma/delta sembra correlare con una 

migliore sopravvivenza, ma un’analisi multivariata non riesce ad attribuire un significato 

prognostico indipendente all’espressione di un particolare tipo di TCR [74]. 


La maggior parte delle neoplasie delle cellule T mature CD3+ coesprime il TCR a 

catene alfa/beta, mentre per contro alcune particolari entità nosografiche, come il linfoma 

epatosplenico (HSTCL) e il linfoma panniculitico (SPTCL), tendono a esprimere il TCR 

a catene gamma/delta con una frequenza variabile dalla maggioranza alla quasi totalità 

dei casi riportati in letteratura [1377] [1378] [1379]. 

Per quanto concerne il ruolo dello studio delle regioni variabili nella diagnostica 

delle neoplasie delle cellule T mature, va detto che il riscontro della restrizione per una 

regione variabile costituisce uno strumento diagnostico utilissimo, in quanto permette di 

tracciare con sicurezza la presenza di popolazioni trasformate nel campione analizzato, 

permettendo di evidenziare cellule neoplastiche nel sangue periferico anche in assenza di 

126

leucemizzazione evidente [1380]; e ciò non tanto perché la restrizione per una regione 

variabile possa essere direttamente considerata prova di clonalità, quanto perché 

popolazioni ristrette clonalmente esprimono la stessa regione variabile [1381] [1382] 

[1383] [1384]. In un caso eccezionale, sulle cellule della stessa popolazione di linfociti 

neoplastici è stata documentata la contemporanea presenza di due distinte e riarrangiate 

catene TCR alfa e di due distinte e riarrangiate catene TCR beta [1385]. Tale evenienza è 

presumibilmente dovuta a incompleta esclusione allelica dei geni per il TCR, fenomeno 

peraltro già documentato anche nei T linfociti normali soprattutto a carico delle catene 

alfa [1386] [1387] [1388] [1389]. 

Va ricordato infine che in alcune sindromi linfoproliferative alcune regioni 

variabili sono espresse in modo preferenziale. Le malattie linfoproliferative dei linfociti 

granulati T (T-LDGL) tendono ad esprimere preferenzialmente le regioni variabili 

TCRBV 13.1, TCRBV 8, TCRBV 6 e TCRBV 5 [981] [1390], il linfoma epatosplenico 

(HSTCL) con TCR gamma/delta sembra montare preferenzialmente la regione variabile 

TCRVD 1 [1391], e il linfoma sottocutaneo panniculitico (SPTCL) a cellule gamma/delta 

sembra esprimere una predilezione per la regione variabile TCRDV 2 [1392] [1391]. E’ 

stato anche riportato che le cellule linfonodali delle forme incipienti o franche di ATLL, 

ma non quelle della linfoadenite associata a HTLV-I, tendono a esprimere 

preferenzialmente TCRAV2 [1393]. 

LA MIELOPEROSSIDASI 


La MPO, o mieloperossidasi, è un enzima lisosomiale codificato da un gene 

situato sul braccio lungo del cromosoma 17 [1394], coinvolto nella traslocazione t(15;17) 

caratteristica della AML-M3 [1395]. L’enzima è fisiologicamente presente nei granuli 

azurofili dei polimorfonucleati neutrofili, dove compare verso lo stadio di promielocita 

[1396] [1397], ma è rilevabile con tecniche citometriche o immunocitochimiche già a 

livello dei precursori midollari CD34+ [1398] [1399]. Come molti altri enzimi 

lisosomiali, la MPO è sintetizzata come precursore di grandi dimensioni, che viene 

successivamente processato e trasportato ai lisosomi [1400]. Il prodotto della prima 

traslazione è costituito da una proteina di circa 80 kD, che viene successivamente 

sottoposta all’azione delle glicosidasi e a maturazione proteolitica fino a dare origine alla 

MPO nativa, composta da subunità pesanti rispettivamente 60 e 12 kD [1396]. 


La mieloperossidasi è un antigene lisosomiale, come la lattoferrina, il lisozima e 

CD68, e la sua evidenziazione richiede la permeabilizzazione del campione, che può 

essere effettuata in modo soddisfacente con una serie di soluzioni permeabilizzanti del 

commercio appositamente sintetizzate [1401] [1121], o anche semplicemente mediante 

incubazione con alcune soluzioni commerciali destinate alla lisi dei globuli rossi [1402] 

[1403]. 

127



In una casistica composta da 57 casi di B-ALL infantile tutti negativi alla ricerca 

citochimica della perossidasi, la maggior parte dei casi risultava positiva per la presenza 

di mieloperossidasi “immunoreattiva” e/o per la ricerca del suo RNA messaggero [1404]; 

questi dati venivano confermati in un’altra casistica costituita da altri 43 casi di B-ALL 

infantile, in cui rispettivamente il 56% e il 65% dei casi studiati risultava positivo per la 

presenza di trascritti MPO-specifici o per la presenza dell’enzima [1405]. In un’altra 

casistica costituita da 82 casi di B-ALL dell’adulto, un antisiero policlonale anti MPO era 

in grado di evidenziare la presenza dell’enzima nel 23% dei casi. Nella casistica in 

oggetto gli Autori riportavano che, rispetto ai casi MPO negativi, la positività per MPO 

era associata a una maggior frequenza di espressione di CD13 e CD15, alla presenza di 

traslocazione t(9;22), a una più bassa frequenza di malattia extramidollare, e ad una 

migliore sopravvivenza globale. I suddetti Autori non solo non consideravano 

l’evidenziazione di MPO nella B-ALL come sostegno alla diagnosi di leucemia 

bifenotipica, ma auspicavano una modifica dei sistemi di scoring delle leucemie acute 

volto a modificare l’importanza della positività per MPO nell’attribuzione di linea 

[1406]. 


Insieme a CD13, CD33, CD65 e CD117, la mieloperossidasi concorre a costituire 

una rosa di marcatori il cui studio riveste grandissima importanza nella diagnostica 

immunologica delle leucemie acute. Esiste infatti una convenzione formulata dal Gruppo 

Europeo per la Caratterizzazione Immunologica delle Leucemie (EGIL), secondo la 

quale l’espressione di due di questi marcatori rappresenta requisito sufficiente per 

l’attribuzione di una leucemia acuta alla linea mieloide [33] [524] [525]. 

La mieloperossidasi (MPO) ricercata mediante metodiche immunofenotipiche 

(mieloperossidasi “immunologica”) è presente in una percentuale di leucemie acute 

mieloidi che sfiora il 94% dei casi, percentuale maggiore di quella evidenziabile con le 

sole tecniche citochimiche [1407]. Da ciò deriva il fatto che lo studio della 

mieloperossidasi è essenziale nella diagnostica delle leucemie mieloidi acute, in quanto 

contribuisce ad attribuire alla linea mieloide tutti i casi in cui l’enzima eventualmente 

presente non possa essere rilevato con le tradizionali tecniche citochimiche, concorrendo 

così alla diagnosi di AML-M0 [1408]. Le tecniche immunofenotipiche sono in grado di 

dimostrare elevate espressioni dell’antigene in tutti i casi di AML-M1 e AML-M2. Nelle 

forme M3 e M3v l’espressione dell’enzima è particolarmente elevata [1409], mentre può 

essere debole in AML-M5 ed assente sia nella AML-M6 e che nella AML-M7. 


La mieloperossidasi è di regola assente nelle neoplasie dei linfociti B maturi. E’ 

tuttavia noto un isolato caso di linfoma B angiotropico (IVLBL) positivo per MPO 

[1410]. 

128


La mieloperossidasi è stata sporadicamente documentata nelle cellule di alcuni 

casi di leucemia acuta suscettibili di essere riclassificati come casi di neoplasia dei 

precursori delle cellule NK. Tra questi casi vanno annoverati: 

i) la cosiddetta "myeloid/NK acute leukemia" segnalata da Scott, con 

fenotipo CD33+, CD56+, CD11a+, CD13dim+, CD15dim+, CD34+/-, 

HLA-DR-, CD16-, CD2-, CD3-, CD8-, e caratterizzata da blasti con 

nuclei profondamente incisi, scarso citoplasma con fini granulazioni 

azurofile, e fine positività granulare per Sudan Black e per perossidasi 

[636]; 

ii) i 10 casi di AML con fenotipo MPO+, cyCD3+, CD2+, CD7+, descritti da 

Cross e provvisoriamente definiti come “AML con caratteristiche T 

linfoidi” [79]; 

iii) i 6 casi con fenotipo CD1-, CD4-, CD8-, CD7+, MPO+, cyCD3+, descritti 

da Masuda, e classificati operativamente come leucemia “mixed lineage” 

[158]. 

LA TDT (TRANSFERASI DEOSSI-NUCLEOTIDIL TERMINALE) 


La TdT, o transferasi deossi-nucleotidil terminale, è una DNA polimerasi 

nucleare (EC 2.7.7.31) codificata da un gene situato sul braccio lungo del cromosoma 10 

nella regione q23-q25 [1411]. L’enzima è fisiologicamente presente negli stadi più 

immaturi della differenziazione linfoide B e T [1412]. In particolare la TdT è presente nei 

protimociti, nei timociti immaturi, e nei timociti comuni [1413] [1412] [1414] [27], 

nonché nei progenitori delle cellule B CD79+ CD19-, nelle cellule pre-pre-B e nelle 

cellule pre-B [702] [1415] [1416]. La localizzazione dell’enzima nella cellula varia con il 

variare del ciclo cellulare. Mentre durante l’interfase l’enzima appare situato nel nucleo, 

durante la metafase la sua collocazione è citoplasmatica, per ricompartimentarsi nella 

struttura nucleare solo nelle fasi successive al momento della formazione delle cellule 

figlie [1417]. 

In base a quanto esposto, nel timo e nel midollo osseo normali è possibile 

individuare infrequenti popolazioni di cellule positive per TdT. La numerosità di questi 

elementi nel midollo normale si aggira non oltre al 7% nei bambini e al 2% negli adulti 

[1418] [1419]. Con l’eccezione di isolati protimociti, la totalità degli elementi TdT+ 

presenti nel midollo osseo normale è costituita da precursori B (ematogoni) positivi per 

CD79a; questi elementi possono essere sia positivi che negativi per CD19 [296]. L’ampia 

sovrapposizione tra precursori B ed elementi TdT+ rende ragione dell’aumento di questi 

ultimi nel midollo osseo rigenerante [1419]. Nel sangue periferico non si repertano 

normalmente cellule positive per TdT [1413]. Le tonsille contengono cellule TdT+; il 

riscontro in questi distretti di cellule positive per l’enzima non dovrebbe essere “ipso 

facto” interpretato come segno della presenza di una neoplasia dei precursori T o B 

[1420]. 

129


L’evidenziazione citometrica della TdT prevede la preventiva permeabilizzazione 

del campione. Questo effetto è ottenibile con una serie di protocolli diversi, che a seconda 

degli Autori si fondano sull’uso della saponina [1421], o di procedure combinate a base di 

formaldeide e detergenti non ionici [1422]. Attualmente si è affermata la tendenza a usare 

soluzioni permeabilizzanti commerciali, dotate di comportamento standardizzato e 

riproducibile. E’ interessante notare che possono essere efficaci come soluzioni 

permeabilizzanti per l’evidenziazione della TdT anche alcune soluzioni commerciali 

proposte per la lisi dei globuli rossi nei campione di sangue intero [1423] [1424] [1401]. 

A tale proposito è stato recentemente proposto un metodo di ricerca della TdT consistente 

nell’aggiunta del MoAb specifico al tubo del controllo negativo, e nella rianalisi del 

campione dopo incubazione e lavaggio [1425]. 


La virtuale assenza di elementi TdT+ nei comparti diversi da timo e midollo osseo 

rende la TdT un elemento prezioso per la ricerca della malattia minima residua in 

comparti come il sangue periferico, il liquido cefalorachidiano e gli organi linfatici 

periferici, con la possibile eccezione delle tonsille [1420]. La significatività della 

positività per la TdT viene particolarmente accentuata nei casi in cui le cellule 

neoplastiche coesprimano TdT e antigeni mieloidi [1426] [1427]. 

Dato che la TdT può essere evidenziata anche con metodiche enzimatiche e 

immunoistochimiche, e dato che anche le metodiche citometriche dimostrano un elevato 

grado di eterogeneità riguardante le procedure di permeabilizzazione, il tipo di anticorpo 

adottato e l’impiego di tecniche dirette e indirette, è necessario provvedere alla 

valutazione critica dei metodi qualora si proceda alla revisione dei dati riportati in 

letteratura. 


Una quota variabile dall’80 al 90% di tutte le neoplasie dei precursori B e T risulta 

positiva alla ricerca della TdT [1428] [1429] [1430] [205]. E’ possibile che la percentuale 

di neoplasie dei precursori negativa per TdT si riduca con il progressivo miglioramento 

delle tecniche di evidenziazione; sono comunque documentati in letteratura casi di 

neoplasie dei precursori T sicuramente caratterizzati dall’assenza dell’enzima [1431]. 


La presenza della TdT è stata riscontrata in una percentuale di leucemie acute 

mieloidi variabile dal 5 al 20% [1432] [1433] [1430] [1434] [1435] [81], con una 

particolare predilezione per i sottotipi FAB M0 e M1 [1435]. In alcuni casi è stata 

postulata un’associazione tra la positività per la TdT e la presenza delle traslocazioni t(6;9) 

e t(8;21) [1426] [1435]. La positività per la TdT può riguardare solo una frazione della 

popolazione neoplastica; secondo alcuni Autori, in quasi tutti i casi di leucemia acuta 

mieloide è possibile dimostrare popolazioni cellulari minoritarie positive per l’enzima 

[1436]. In accordo con questo assunto, è stato segnalato che nel 50% dei casi di AML-M2 

con t(8;21) è possibile dimostrare TdT in almeno il 5% dei mieloblasti [1437]. 

La presenza della TdT è stata messa in relazione con il riarrangiamento dei geni 

codificanti per il TCR e/o per le immunoglobuline, evenienza che si verifica 

frequentemente nelle leucemie acute mieloidi [1438]. L’espressione della TdT, 

130

unitamente a quella della pgp (proteina della multidrug resistance)e ad altri riscontri 

citogenetici, è stata considerata come un fattore prognostico sfavorevole [1433] e 

predittivo di resistenza alla chemioterapia [1439]. 


Le neoplasie delle cellule B mature non esprimono la TdT [1432] [1418] [1440] 

[1430]. I linfomi B diffusi a grandi cellule, il linfoma di Burkitt, la variante blastica del 

linfoma mantellare sono omogeneamente negativi per l’enzima, e la TdT costituisce un 

prezioso elemento discriminante tra queste forme e le neoplasie dei B precursori. E’ 

tuttavia noto almeno un caso di B-ALL, caratterizzata da tipica morfologia L3, 

espressione delle immunoglobuline di superficie e traslocazione t(8;14), che risultava 

positiva alla ricerca della TdT [1441]. 


Ancorché esistano pareri contrari, [1418] [1440], una piccola percentuale di 

neoplasie delle cellule T mature è stata descritta positiva alla ricerca della TdT [1430]. 


La TdT è stata sporadicamente segnalata negli elementi del linfoma blastico a 

cellule NK a fenotipo CD3-, CD4+, CD56+ [1442] [354] [837] [234] [1443] [230] [871]. 


Circa il 30-40% dei casi di crisi blastica linfoide di leucemia mieloide cronica 

(CML) risulta positivo alla ricerca della TdT [1432] [1430]; la presenza di tale positività 

sembra correlare con la capacità di rispondere a una terapia a base di vincristina e 

prednisone [1444]. 

131

132

PARTE SECONDA 

LE DIVERSE ENTITÀ 

NOSOGRAFICHE 

133

134

INTRODUZIONE 

La classificazione delle neoplasie ematologiche adottata in questo libro si rifà 

liberamente alla classificazione detta “REAL/WHO classification” [1321]. Ove 

necessario ai fini di una maggiore chiarezza, sono state arbitrariamente interpolate entità 

nosografiche riconosciute come autonome dalla successiva classificazione WHO [485], e 

sono state tentate correlazioni con alcune classificazioni precedenti, quali la 

classificazione secondo Lukes e Collins [1445], la classificazione aggiornata di Kiel 

[1446], e la cosiddetta REAL classification [32]. Tutte queste classificazioni sono state 

poi integrate con le classificazioni delle leucemie acute, che a loro volta spaziano dalla 

classificazione FAB [1447] alla classificazione WHO [485], passando attraverso i primi 

tentativi di classificazione integrata [1448] [1449] e alla classificazione EGIL [33] 

formulata su base immunologica [33]. A tutte queste classificazioni, eventualmente 

integrate dalla cosiddetta Working Formulation del National Cancer Institute [1450] e 

dalla classificazione EORTC dei linfomi cutanei primitivi [1451], si rimanda per ulteriori 

approfondimenti. 

Nella trattazione degli aspetti fenotipici delle neoplasie ematologiche è stata 

attribuita particolare rilevanza alle entità nosografiche capaci di invadere i comparti 

periferico e midollare, ed è stato ristretto lo spazio dedicato a quelle forme in cui 

l’approccio citometrico non è possibile o non è in grado di fornire informazioni 

clinicamente rilevanti. In questo senso poco è stato detto sui linfomi a grandi cellule, e 

nulla sulle sindromi mieloproliferative croniche e sulla malattia di Hodgkin. Si è 

comunque tentata una trattazione anche delle forme di rara o assente leucemizzazione in 

quanto: 

1) in molte forme linfomatose la leucemizzazione è sporadicamente possibile, e in 

tal caso comporta notevoli problemi di diagnostica differenziale; 

2) anche in assenza di leucemizzazione “sensu strictu” è spesso possibile 

evidenziare nel periferico la presenza di popolazioni cellulari rappresentative del tumore 

originario [1452] [1380]; 

3) è sempre più frequente l’applicazione dell’analisi citometrica a campioni 

diversi dal sangue intero, come campioni di sangue midollare, aspirati da cavità, e biopsie 

effettuate con ago sottile. 

Infine, si è deciso di non trattare alcuni argomenti in rapida evoluzione al 

momento della stesura, come ad esempio le sindromi mielodisplastiche. 

135

136

CLASSIFICAZIONE REAL/WHO DELLE NEOPLASIE 

LINFATICHE (ESCLUSO IL LINFOMA DI HODGKIN) 

NEOPLASIE DELLE CELLULE B NEOPLASIE DELLE CELLULE 

T/NK 

NEOPLASIE DEI PRECURSORI NEOPLASIE DEI PRECURSORI 

Leucemia/linfoma linfoblastico B Leucemia/linfoma linfoblastico T 

NEOPLASIE DELLE CELLULE 

MATURE 

NEOPLASIE DELLE CELLULE 

MATURE 

Leucemia linfatica cronica a B linfociti / Leucemia prolinfocitica a T linfociti 

linfoma linfocitico (B-CLL/SLL). 

(T-PLL). 

Leucemia prolinfocitica a B linfociti Leucemia dei T linfociti granulati 

(B-PLL). 

(T-LDGL, T-GLL). 

Linfoma linfoplasmacitico. Leucemia a cellule NK. 

Linfoma della zona marginale splenico con Linfoma/leucemia a cellule T dell’adulto 

(SLVL) o senza (SMZL) linfociti villosi. (ATLL). 

Leucemia a cellule capellute (HCL). Linfoma extranodale nasale a cellule T/NK 

(NTCL, NTL). 

Mieloma multiplo (MM) / leucemia Linfoma a cellule T con enteropatia (EATL, 

plasmacellulare (PCL). 

EATCL). 

Linfoma della zona marginale extranodale Linfoma epatosplenico a cellule T con TCR 

(MALToma). 

a catene gamma/delta (HSTCL). 

Linfoma della zona marginale nodale con Linfoma sottocutaneo panniculitico a 

(MBCL) o senza (MZL) cellule B cellule T (SCPTCL). 

monocitoidi. 

Linfoma follicolare (FCL, FL). Micosi fungoide (MF) / sindrome di Sezary 

(SS). 

Linfoma mantellare (MCL). Linfoma anaplastico a grandi cellule 

(ALCL) T o null, primitivamente cutaneo. 

Linfoma diffuso a grandi cellule (DLBCL), Linfoma T periferico (PTCL) non altrimenti 

comprensivo delle varianti centroblastica, caratterizzato, comprensivo del linfoma 

immunoblastica, anaplastica, epitelioide di Lennert e del linfoma della 

plasmablastica, ricca in cellule T o istiociti, zona T. 

e linfomatoide granulomatosa, e dei Linfoma T angioimmunoblastico (AILT, 

sottotipi mediastinico, intravascolare e 

primitivo dei versamenti (PEL). 

AITL) 

Linfoma/leucemia di Burkitt (BL). Linfoma anaplastico a grandi cellule 

(ALCL) T o null, primitivamente sistemico. 

137

138

NEOPLASIE DEI PRECURSORI B 

CONSIDERAZIONI GENERALI 

L’immunofenotipizzazione costituisce, assieme alla citogenetica, uno dei due 

pilastri su cui si fonda la classificazione delle leucemie acute non mieloidi; questa 

classificazione ha ormai soppiantato la prima classificazione morfologica formulata dal 

gruppo franco-americano-britannico (classificazione FAB). È appena il caso di ricordare 

come non vi sia relazione tra la classificazione FAB e le varie entità nosografiche, con la 

sola eccezione della forma L3, che tuttavia non può essere considerata “sensu strictu” una 

neoplasia dei precursori B in quanto è costituita da cellule B mature. 

La classificazione immunologica delle neoplasie dei precursori B ha subito nel 

corso del tempo una serie di rimaneggiamenti, ed è presumibile che venga modificata 

ancora in funzione dell’acquisizione di nuove conoscenze. Tuttavia al momento attuale la 

classificazione più diffusa è ancora la classificazione EGIL del 1995, che classifica le 

leucemie linfoblastiche della serie B in quattro sottogruppi principali [33], ovvero: 

i) forme B-I, o “pro-B” (dette anche “early B CD10-”, oppure “pre-pre B”) 

con fenotipo B CD19+, CD79alfa+ e/o CD22+, TdT+; 

ii) forme B-II, o “common” (dette anche “early B CD10+”) positive per 

CD10; 

iii) forme B-III, o “pre-B”, con catene pesanti µ intracitoplasmatiche [1258]; 

iv) forme B-IV, o B mature, positive per catene leggere intracitoplasmatiche o 

di superficie. 

PRINCIPALI SOTTOTIPI DELLA B-ALL 

SOTTOTIPO CD79a CD19 CD10 CD20 TdT cy mu sIg DR 

Early B 

CD10- 

+ + - - + - - + 

Early B 

CD10+ 

+ + + ± + - - + 

Pre B + + + ± + + - + 

Transitional + + + ± + + + + 

pre B/B 

(mu) 

Mature B + + ± + ± -/+ + + 

Va osservato che alcuni autori riconoscono l’esistenza di una forma intermedia 

(transitional) tra le forme pre-B e le forme B mature, contraddistinta dalla espressione in 

membrana della catena pesante mu non accompagnata da catene leggere [1290] [1291]; 

sono stati anche segnalati isolati casi di leucemia linfoblastica B caratterizzati dalla sola 

espressione monotipica delle catene leggere, con mancata espressione delle catene 

pesanti [1293] [1294]. Questi ultimi casi andrebbero probabilmente catalogati tra le 

neoplasie dei precursori in quanto positivi per TdT ma negativi per traslocazioni 

cromosomiche coinvolgenti c-myc. Per quanto concerne le cosiddette forme a cellule B 

mature, vi è ormai generale consenso nel considerarle almeno parzialmente omologhe al 

linfoma di Burkitt coinvolgente il midollo osseo [1300], e in questo senso verranno 

trattate nel paragrafo dedicato a questa entità nosografica. 

Le leucemie linfatiche dei precursori B rappresentano un insieme di sindromi 

correlate ma diverse, in alcune delle quali è possibile evidenziare la presenza di una 

distinta anomalia cromosomica. Dato che entità nosografiche contraddistinte da 

situazioni genetiche peculiari tendono a presentare caratteristiche biologiche specifiche, è 

139

possibile almeno tentativamente classificare le neoplasie dei precursori B in funzione del 

loro cariotipo e investigarne il comportamento fenotipico, nel tentativo di isolare fenotipi 

predittivi di determinate lesioni cromosomiche. 

CORRELAZIONI TRA GENOTIPO E FENOTIPO NELLA B-ALL 

CD10 CD19 CD20 CD34 CD45* 

t(1;19) + 

+ +/- - 

± 

(1.8-4E3 MESF) 

(3E4 MESF) 

(8.3E3 MESF) 

*: espressione confrontata con quella presentata dai linfociti maturi; MESF: mean 

equivalents of soluble fluorochrome. 

In particolare si nota che: 

i) le forme con traslocazione t(1;19) identificano un gruppo relativamente 

omogeneo di pazienti con ALL di tipo pre-B dotate di un caratteristico 

fenotipo CD19+, CD10+ (debolmente espresso), CD22+, CD34-, 

CD20+/- [1453] [846]; 

ii) le forme con traslocazione t(4;11) e t(11;19) sono accomunate dalla 

presenza di riarrangiamenti del gene MLL, e sono caratterizzate dalla 

frequente espressione di CD15 e di CD65 [1454] [574] [573], dalla 

frequente assenza di CD10 [1454] [380], da una debole espressione di 

CD34 nel 50% circa dei casi [846], da una espressione di CD45 

particolarmente intensa [679], e dalla espressione della molecola NG2, 

omologo del proteoglicano condroitinsolfato riconosciuto dal MoAb 7.1 

[573] [1455]; 

iii) le forme con traslocazione t(9;22) sono positive per CD10, esprimono 

intensamente CD34 nell’80% dei casi [846], sono spesso positive per 

CD13, coesprimono CD38 in modo debole ed eterogeneo [523], e sono 

generalmente positive per l’antigene CD66c riconosciuto dal MoAb 

KORSA [1094]; 

iv) le forme con traslocazione t(12;21) esprimono CD10 a intensità media, 

esprimono debolmente CD34 spesso con modalità bimodale [846], 

esprimono CD45 a intensità ridotta [395] [942], spesso coesprimono 

CD13, e in genere presentano assente o ridotta espressione di CD20 [522] 

[395]; 

v) le forme con corredo cromosomico iperdiploide esprimono intensamente 

CD10 [395], esprimono debolmente CD34 [846], e presentano intensità di 

espressione di CD45 particolarmente bassa [941] [937]. 

140

RAPPORTI TRA LEUCEMIA LINFOBLASTICA E LINFOMA 

LINFOBLASTICO 

Sebbene la classificazione REAL/WHO accorpi in un’unica definizione la 

leucemia linfoblastica e il linfoma linfoblastico [485], secondo altri Autori queste due 

forme, ancorché ampiamente sovrapponentisi, configurerebbero due entità biologiche 

diverse e distinguibili in base alle modalità di presentazione e alla storia naturale [1456] 

[1457] [1458] [623]. La principale differenza tra leucemia linfoblastica e linfoma 

linfoblastico consisterebbe nel quadro clinico di esordio, che nel caso del linfoma B 

linfoblastico è caratterizzato da scarso o assente coinvolgimento dei comparti midollare e 

periferico, ma da frequente interessamento di siti extranodali [1458] [1459]. Questa 

diagnosi differenziale non è sempre possibile, soprattutto di fronte a casi clinici che 

insorti come linfoma leucemizzino nel prosieguo della loro evoluzione [1460]. Alcuni 

Autori hanno definito convenzionalmente come linfoma linfoblastico l’entità nosografica 

che al momento della sua presentazione sia connotata dalla presenza di meno del 25% di 

blasti nel midollo osseo [1461] [1462] [485] [1459]. Da un punto di vista 

immunofenotipico i marcatori più frequentemente espressi sarebbero la TdT e gli antigeni 

CD19, CD79a, CD10, e HLA-DR, mentre CD45 e CD20 sarebbero presenti solamente in 

due terzi dei casi [1459]. 

141

NEOPLASIE DEI PRECURSORI T 

CONSIDERAZIONI GENERALI 

Secondo la classificazione EGIL, anche le leucemie linfoblastiche della serie T 

vengono generalmente distinte in quattro gruppi principali [33], ovvero: 

i) forme T-I o pro-T, con fenotipo cyCD3+, CD7+, TdT+, ma negative per 

CD2, CD5, e CD8; 

ii) forme T-II o pre-T, caratterizzate dalla comparsa di CD2 e/o CD5 o CD8; 

iii) forme T-III o delle cellule T corticali, caratterizzate dalla comparsa di 

CD3 di membrana e dalla positività per CD1a; 

iv) forme T-IV o delle cellule T mature, caratterizzate dalla scomparsa di 

CD1a. 

La classificazione EGIL può essere modificata fondendo le forme T-II e T-III in 

un’unica forma “intermediate”, oppure sostituita da una classificazione semplificata che 

divida le leucemie dei precursori T in leucemie delle cellule staminali T (T-Stem Cell 

Leukemias, o T-SCL), e LAL-T propriamente dette [1463]. Le T-SCL costituirebbero 

un’entità nosografica particolare, contraddistinta da frequente coespressione di HLA-DR, 

CD117, CD45RA e antigeni mieloidi [965] [1194], nonché da cattiva prognosi [71] 

[1464]. Per quanto concerne le T-ALL, non sembra che il fenotipo rivesta particolari 

valenze prognostiche, anche se secondo alcuni Autori la forma “intermediate T” positiva 

per CD1 presenta migliore andamento clinico [1465]. 

PRINCIPALI SOTTOTIPI DELLA T-ALL 

cyCD3 sCD3 CD1a CD2 CD5 CD7 CD10 TdT 

Early T (pro/pre) + - - ± ± + -/+ + 

Intermediate T + -/+ + + + + -/+ + 

Mature T + + - + + + - + 

Le T-ALL con CD3 di membrana generalmente esprimono anche il TCR, sia a 

catene alfa/beta che a catene gamma/delta, con una lieve prevalenza per quest’ultimo; una 

minoranza di casi coesprime ambedue le catene beta e delta del TCR [74]. E’ interessante 

osservare che, differentemente da quanto avviene nei T linfociti maturi del sangue 

periferico, spesso i blasti leucemici positivi per il TCR a catene gamma/delta sono 

positivi per CD4. Le T-ALL con TCR gamma/delta non coesprimono CD2 in una 

percentuale di casi più elevata di quanto non avvenga per le T-ALL con TCR alfa/beta 

[72] [73] [74]. L’antigene HLA-DR di solito non è espresso, ma può essere 

sporadicamente presente, con una certa predilezione per le forme più immature, che 

tendono a esprimere più frequentemente anche CD10 [391]. La coespressione degli 

antigeni CD4 e CD8, tipica delle forme T-III o “intermediate”, si accompagna spesso alla 

presenza della traslocazione t(11;14) [1466]. L’antigene CD21 è espresso su di una 

percentuale aggirantesi attorno al 40% dei casi [1467]. 

E’ stato segnalato un caso di T-ALL caratterizzata da morfologia hairy e da 

espressione di CD11c [495]. E’ inoltre noto un caso di leucemia/linfoma T linfoblastico 

con fenotipo “early T” che risultava positivo per CD103; nel caso in oggetto è stata 

formulata l’ipotesi che la trasformazione neoplastica abbia interessato un piccolo subset 

di timociti HML-1+ presenti nella corticale del timo umano normale [1163]. Un’altra 

caratteristica immunofenotipica delle neoplasie dei precursori dei T linfociti sembra 

infine essere l’inappropriata espressione di CD79a, riscontrabile a seconda delle 

casistiche dal 10 al 33% dei casi studiati [1126] [1127]. 

142

RAPPORTI TRA LEUCEMIA LINFOBLASTICA E LINFOMA 

LINFOBLASTICO 

Sebbene la classificazione REAL/WHO accorpi in un’unica definizione la 

leucemia linfoblastica T e il linfoma linfoblastico T [485], secondo altri autori queste due 

entità, analogamente alle loro controparti a cellule B, configurerebbero due entità 

biologiche diverse e distinguibili in base alle modalità di presentazione e alla storia 

naturale [623]. La principale differenza tra leucemia linfoblastica T e linfoma 

linfoblastico T consiste nel quadro clinico di esordio, che nel caso del linfoma 

linfoblastico T è caratterizzato da scarso o assente coinvolgimento della milza e dei 

comparti midollare e periferico [1460]. Dal punto di vista immunofenotipico è 

interessante osservare che, mentre la maggior parte delle T-ALL tende a presentare 

fenotipi compatibili con elevati gradi di immaturità, nei linfomi T linfoblastici è frequente 

il fenotipo correlato con lo stadi più maturi della differenziazione timocitica [205]. 

143

LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI 

Le leucemie acute mieloidi costituiscono un gruppo eterogeneo di malattie 

caratterizzate dall’espansione di blasti o di cellule trasformate arrestate a vari gradi di 

differenziazione delle linee mieloide o monocitaria. 

Rispetto alle sindromi linfoproliferative acute e croniche, nelle leucemie acute 

mieloidi la fenotipizzazione immunologica riveste una importanza clinica meno 

stringente. Ciò è dovuto al fatto che in questi casi la diagnosi riposa tuttora ampiamente 

sulla classificazione FAB, che non prevede nella maggior parte dei casi l’uso di test 

fenotipici. Di conseguenza, la citometria diviene strettamente necessaria solo nello studio 

dei casi non facilmente classificabili mediante la morfologia e la citochimica, ovvero: 

i) nella leucemia mieloide acuta con minimi segni di maturazione (M0), in 

cui i blasti sono perossidasi negativi e non presentano granulazioni [1468] 

[33] [1469]; 

ii) nella forma variante della leucemia promielocitica (M3v) [1469]; 

iii) nella leucemia monoblastica (M5a) [1470]; 

iv) nella leucemia eritroide (M6) [33]; 

v) nella leucemia megacarioblastica (M7) [1053] [33] [1469]. 

Va però anche detto che nella diagnostica delle leucemie acute mieloidi la 

fenotipizzazione immunologica può essere rivolta verso altre finalità, quali: 

i) la ricerca di fenotipi aberranti, utili per la monitorizzazione della malattia 

minima residua [1471] [1472] [580] [84]; 

ii) la dimostrazione dell’eterogeneità della popolazione neoplastica [1473]; 

iii) il riconoscimento di fenotipi predittivi di particolari pattern citogenetici, 

come nel caso della AML-M2 con traslocazione (8;21) [645] [861]. 

Queste finalità sono divenute così importanti che non vi è ormai alcun razionale 

per restringere l’analisi immunofenotipica ai soli casi non classificabili mediante 

metodiche tradizionali. 

Secondo la classificazione EGIL, una leucemia acuta può essere definita come 

leucemia acuta mieloide quando, in assenza di evidenza per una diversa attribuzione, le 

sue cellule esprimano due o più dei seguenti antigeni: mieloperossidasi (MPO), CD13, 

CD33, CD65, e CD117 [33] [524] [525]. 

Per quanto concerne invece una classificazione immunologica delle diverse forme 

di leucemia acuta mieloide, non è riconosciuta al momento attuale nessuna 

sistematizzazione confrontabile con quella delle forme linfatiche. E’ peraltro possibile 

tentare una divisione che distingua: 

i) forme “comuni”, caratterizzate dalla espressione di antigeni mieloidi e 

negative per l’espressione di CD7, CD14 o CD19; 

ii) ii) forme CD7+, spesso positive per MDR1, CD117 e altri antigeni 

T-associati; 

iii) iii) forme CD19+, spesso positive per CD56 e associate alla presenza della 

traslocazione t(8;21); 

iv) iv) forme CD14+, “committed” in senso monocitario e spesso 

coesprimenti le isoforme a basso e alto peso molecolare di CD45; 

v) v) forme negative sia per HLA-DR che per CD34, comprendenti 

massimamente le forme promielocitiche [1474]. 

Dal punto di vista della classificazione FAB non esiste una correlazione tra 

immunofenotipo e sottotipi, ma si assiste invece a una alquanto aspecifica distribuzione 

degli antigeni mieloidi lungo tutto lo spettro della classificazione; si nota comunque, 

come peraltro logico, la preferenziale espressione dei marcatori più tardivi da parte delle 

forme con maturazione, la preferenziale espressione dei marcatori più precoci da parte 

144

delle forme senza maturazione, e la preferenziale espressione di antigeni associati alla 

linea monocitaria da parte delle leucemie monocitiche “pure” e della componente 

monocitica di M4 [1475] [1476]. 

DIAGNOSI IMMUNOLOGICA 

DELLE LEUCEMIE MIELOIDI ACUTE 

M0 M2 M3 M4Eo M5 M5 M7 

t(8;21) t(15;17) inv16 

11q23 

MPO +/- + + + -/+ - - 

CD2 - - - + - - - 

CD13 +/- + + + + - +/- 

CD14 - - +/- +/- +/- - +/- 

CD15 - + - +/- - + - 

CD19 - + - - - - - 

CD33 +/- + + + + + +/- 

CD34 +/- + - -/+ - - - 

CD56 - + - - - - - 

CD61 - - - - - - + 

CD64 - - + + + + - 

CD65 +/- + -/+ + + + + 

CD117 + +/- -/+ + +/- - - 

HLA-DR +/- + - + + + +/- 

-: antigene non espresso; -/+: antigene espresso in meno della metà dei soggetti; +/-: 

antigene espresso nella maggioranza dei soggetti. 

Va comunque puntualizzato che questa regola è generale e patisce numerose 

eccezioni; è curioso tra le altre cose osservare come in alcune casistiche la percentuale di 

casi CD15+ tra le leucemie “senza maturazione” sia perlomeno eguale a quella delle 

leucemia “con maturazione” [80]. 

Parametro di un certo interesse è lo scatter laterale delle cellule leucemiche, i cui 

valori tendono ad aumentare parallelamente al grado di maturazione della popolazione 

neoplastica [1477] [856]. 

Oltre ai già citati MPO, CD13, CD33, CD65, e CD117, altri marcatori mieloidi 

frequentemente studiati sono gli antigeni CD11b, CD11c, CD14 e CD15, e più 

recentemente gli antigeni CD64, CD66, e CD87. Un ruolo crescente è anche sostenuto 

dalla evidenziazione intracitoplasmatica degli antigeni lisosomiali, resi investigabili in 

FCM dalle tecniche di permeabilizzazione. Questi antigeni, detti "granulocyte associated 

lysosomal proteins", sono principalmente costituti dalla mieloperossidasi (MPO), 

presente nel 90% circa di tutte le AML [1407], dal lisozima (LZ), presente nelle forme 

monocitiche [1478], dalla lattoferrina (LF), e dalla macrosialina, o CD68 [1081]. 

Durante l’analisi immunofenotipica delle leucemie mieloidi acute possono essere 

frequentemente rilevati gli antigeni “linfoidi” CD2, CD4, CD7, CD10, CD19 e CD79, e 

anche – sebbene con minor frequenza – CD5 e CD20 [1479] [526] [94] [1480] [38] [1471] 

[1481] [1472] [82] [83] [1476]. La dimostrazione della coespressione di questi antigeni 

non sostiene necessariamente la diagnosi di leucemia ibrida, in quanto: 

i) CD2 è frequentemente e caratteristicamente espresso sulle cellule della 

AML-M4eo [92] [90] e della AML-M3v [1482] [90]; 

ii) CD7 è espresso sul 15% di tutte le leucemie mieloidi acute [38], dove è 

predittivo di aumentato rischio di malattia extra-midollare [95], ed è 

145

probabilmente interpretabile più come marcatore di immaturità che come 

marcatore di appartenenza alla linea linfoide; 

iii) CD10 non può essere considerato un marcatore strettamente B specifico, 

in quanto viene regolarmente espresso dai polimorfonucleati [374] [375]; 

iv) l’espressione di CD19 è tipica della AML-M2 con t(8;21) [645], ed è 

segnalata in una significativa percentuale di AML non M2 [644] [647] 

[649]; 

v) CD79 alfa è segnalato sporadicamente nelle leucemie mieloidi acute, con 

un’elevata percentuale di casi positivi tra le AML-M3 tipiche [1130]. 

Per quanto concerne l’antigene CD4, va rilevato che la sua espressione sui blasti 

di leucemia acuta sarebbe più indicativa di appartenenza alla linea mieloide di quanto non 

lo siano l’espressione di CD13 e CD33 considerati singolarmente [209]. 

Per quanto concerne infine la TdT, generalmente considerata selettivamente 

espressa nelle leucemie linfoblastiche, va ricordato che la sua presenza può essere 

documentata in una percentuale di AML variabile dal 5 al 20% dei casi a seconda delle 

casistiche [1432] [1433] [1430] [1434] [1435] [81]. L’evidenziazione della TdT non 

presenterebbe significato prognostico negativo, si associerebbe alle forme FAB 

considerate più immature, e sarebbe predittiva della traslocazione t(6;9) [1426] [1435]. 

È possibile che l’esplorazione di determinate combinazioni antigeniche permetta 

l’evidenziazione di particolari entità nosografiche dotate di fenotipo e cariotipo 

caratteristico. A questo proposito va ricordato che la classificazione WHO delle neoplasie 

ematologiche ha estrapolato dal capitolo generale delle leucemie acute mieloidi la forma 

AML-M2 con traslocazione t(8;21), la forma AML-M3 con traslocazione t(15;17), la 

forma AML-M4 con inversione pericentrica del cromosoma 16, e la leucemia con 

anomalie del braccio lungo del cromosoma 11 (11q23) coinvolgenti il gene MLL [1483]. 

RAPPORTI TRA IMMUNOFENOTIPO E CLASSIFICAZIONE FAB 

AML-M0 - Leucemia acuta con minimi segni di differenziazione mieloide 

La leucemia acuta mieloide con minimi segni di differenziazione mieloide, o 

AML-M0, è una forma di leucemia mieloide acuta non contemplata dalla originale 

classificazione FAB, e proposta come entità nosografica autonoma solo successivamente 

[1484]. Secondo la classificazione FAB aggiornata, la diagnosi di AML-M0 deve 

rispondere ad una serie di criteri costituiti da: 

i) una percentuale di blasti eguale o superiore al 30% delle cellule nucleate 

midollari (eguale o superiore al 20% secondo la nuova classificazione 

WHO [1485]); 

ii) una sostanziale negatività (positività inferiore al 3%) degli elementi 

patologici per la reazione per il Sudan Black o per la ricerca citochimica 

della perossidasi; 

iii) la dimostrazione della mieloperossidasi con metodiche di citochimica 

ultrastrutturale e/o con metodiche immunofenotipiche, e/o dimostrazione 

immunofenotipica di antigeni mieloidi [1486]. 

Questi criteri si sono lievemente modificati con il tempo, e ora viene considerata 

come leucemia AML-M0 quella leucemia mieloide che rispetti i criteri standard di 

leucemia acuta, e che soddisfi i seguenti requisiti [1487]: 

i) una sostanziale negatività (positività inferiore al 3%) degli elementi 

patologici per la reazione per il Sudan Black o per la ricerca citochimica 

della perossidasi; 

146

ii) la mancata espressione di cyCD3, cyCD22 e cyCD79; 

iii) la positività per qualsiasi antigene mielomonocitico noto per non essere 

espresso sui linfociti T e B, e/o positività per la mieloperossidasi 

evidenziata con metodiche di citochimica ultrastrutturale, di 

immunoistochimica o di citometria a flusso. 

La AML-M0 costituisce una forma rara, e rappresenta circa il 5% di tutte le 

leucemie acute mieloidi [1485]. Da un punto di vista fenotipico la AML-M0 tende a 

esprimere gli antigeni mieloidi associati alle fasi più precoci della maturazione mieloide; 

in accordo con questo assunto la positività per CD13 associata a negatività per CD33 

sembrerebbe particolarmente frequente in questa forma particolare [90]. Frequentissima è 

anche l’espressione di CD34, CD38, CD117 [90], e HLA-DR, che spesso è espresso a 

bassa intensità [1240]. L’antigene CD38 può mancare, e la sua assenza viene interpretata 

come prova della elevata immaturità delle cellule clonogeniche [862]. Il riscontro della 

TdT è relativamente frequente, e spesso è segnalata l’espressione di altri antigeni linfoidi, 

come CD2 e CD19, ma soprattutto di CD7, che costituisce un marcatore frequentemente 

espresso dalle cellule molto immature. La MPO è spesso evidenziabile con tecniche 

immunologiche, ma non con la frequenza con cui è dimostrabile nelle forme AML-M1 e 

AML-M2 [90]. In alcune casistiche è stata segnalata l’espressione di CD15 [80]. 

E’ possibile che alcune entità diagnostiche diverse siano erroneamente 

diagnosticate come leucemia acuta AML-M0 sulla base dei riscontri morfologici e 

immunofenotipici; questo equivoco ha probabilmente interessato alcuni casi di leucemia 

acuta dei precursori mieloidi/NK [161], nonché alcuni casi di leucemia acuta basofila, 

entità di cui è stato proposto l’inserimento nella classificazione FAB con la sigla 

AML-M8 [775]. Per le sue caratteristiche fenotipiche e morfologiche, la AML-M0 è 

teoricamente suscettibile di entrare in diagnosi differenziale con altre leucemie acute 

come la AML-M7 e la forma eritroide “pura” della AML-M6. 

AML-M1 - Leucemia acuta mieloide senza maturazione 

La leucemia acuta mieloide senza maturazione, o AML-M1, è alquanto più 

frequente della forma con minimi segni di differenziazione mieloide, e costituisce circa il 

10% dei casi di AML [1485]. 

Secondo la classificazione FAB, la diagnosi di AML-M1 deve rispondere a una 

serie di criteri costituiti da: 

i) una percentuale di blasti eguale o superiore al 90% delle cellule midollari 

non eritroidi; 

ii) una positività degli elementi patologici per la reazione per il Sudan Black 

o per la ricerca citochimica della perossidasi eguale o superiore al 3%; 

iii) una componente monocitaria midollare maturante inferiore o eguale al 

10% delle cellule midollari non eritroidi; 

iv) una componente granulocitaria midollare maturante inferiore o eguale al 

10% delle cellule midollari non eritroidi [1486]. 

Da un punto di vista immunofenotipico la AML-M1 non presenta rilevanti 

differenze con la forma AML-M0, e tende a riprodurne le caratteristiche. E’ interessante 

notare che in una casistica di leucemie acute diagnosticate “de novo”, la percentuale di 

casi CD15+ riscontrata tra le forme di AML-M1 “senza maturazione” era 

sostanzialmente eguale a quella riscontrata tra le forme di AML-M2 “con maturazione” 

[80]. 

147

AML-M2 – Leucemia acuta mieloide con maturazione 

Secondo la definizione FAB, la diagnosi di leucemia AML-M2 o leucemia 

mieloide con maturazione deve rispondere ad una serie di criteri costituiti da: 

i) una percentuale midollare di blasti superiore o eguale al 30 % delle cellule 

non eritroidi (superiore o eguale al 20% secondo la nuova classificazione 

WHO [1485]); 

ii) una componente granulocitaria midollare maturante superiore o eguale al 


v) una componente monocitaria midollare maturante inferiore o eguale al 

20% delle cellule midollari non eritroidi, con mancato soddisfacimento 

dei criteri diagnostici per AML-M4, forma con cui si pone spesso in 

diagnosi differenziale [1486]. 

Da un punto di vista citometrico, le cellule della forma AML-M2 presentano 

parametri fisici diversi da quelli delle forme senza maturazione, con valori di side-scatter 

più elevati. Questa caratteristica è dovuta non solo alla maggiore maturazione dei blasti, 

che a differenza di quelli delle forme precedenti appaiono granulati, ma anche alla 

frequente presenza di un comparto maturante residuo. Da un punto di vista più 

strettamente fenotipico i blasti della AML-M2 sono TdT negativi, esprimono 

generalmente ma non costantemente HLA-DR [1240], e tendono ad esprimere gli 

antigeni associati alla serie mieloide CD13, CD15 e CD33, nonché gli antigeni CD34 e 

CD117 [1189]. La forma AML-M2 può talora esprimere CD19, ed è noto un caso di 

AML-M2 positivo per l’antigene CD19 e negativo per antigeni mieloidi [1488]. 

La citometria a flusso non è a rigore necessaria per pervenire alla diagnosi, ma 

può contribuire alla diagnosi differenziale con AML-M4, forma spesso difficilmente 

distinguibile da AML-M2, che può essere sospettata in base alla espressione di CD14, 

CD64 e CD87, o all’intensa espressione di CD11b e CD11c. Dove la citometria a flusso 

risulta invece utilissima è nel riconoscimento della forma variante caratterizzata dalla 

presenza della traslocazione t(8;21), e nella individuazione delle forme atipiche. 

La forma variante con traslocazione t(8;21) è stata sistematizzata dalla 

classificazione WHO tra le leucemie mieloidi con anomalie genetiche ricorrenti [1483], e 

presenta alcune particolari caratteristiche [1489], tra cui una peculiare tingibilità acidofila 

del citoplasma dei neutrofili maturi [1490], la presenza di frequenti note di dismielopoiesi, 

e l’espressione di un fenotipo particolare, costituito da un’intensa positività per CD34, da 

una debole ma frequentissima coespressione di CD19, e da una frequente coespressione 

di CD56 [85]. L’antigene CD19 è generalmente presente solo su di una sottopopolazione 

di blasti [645], e per quanto concerne la presenza della TdT è possibile dimostrarla in 

almeno il 5% dei mieloblasti nel 50% dei casi [1437]. Il riscontro della coespressione di 

CD19, CD34 e CD56 in corso di AML-M2 con traslocazione t(8;21) è così caratteristico 

da poter essere considerato predittivo dell’anomalia citogenetica [860] [861], e dato che 

non è riscontrabile nel midollo osseo normale a frequenze superiori allo 0,01% [1004], 

può essere considerato alla stregua di un fenotipo “tumore-specifico” utilissimo per la 

dimostrazione della malattia minima residua. Va comunque rilevato per la precisione che 

la coespressione di CD19, CD34 e CD56 non è esclusivamente ristretta ai blasti mieloidi 

della AML M2 con t(8;21), ma può essere riscontrata anche sui blasti di alcuni casi di 

ALL; in tal caso il riscontro non è predittivo per specifiche anomalie cromosomiche, ma 

può essere ugualmente sfruttato per la monitorizzazione della malattia minima residua. 

Sono noti alcuni casi di AML-M2 con t(8;21) caratterizzati da fenotipo CD13-, CD14-, 

CD33-; in una segnalazione veniva descritta anche la presenza di positività per MPO 

[1491], mentre in un altro report indipendente veniva documentata negatività per CD11b 

e intensa espressione di CD117 [1492]. 

148

Le forme atipiche sono costituite da casi con morfologia e citochimica simili a 

quelle della AML M3 e con fenotipo HLA-DR-, CD13+, CD33+, CD2+, CD9+, ma con 

assenza della traslocazione t(15;17) [1493]. 

AML-M3 – Leucemia acuta promielocitica 

La diagnosi di leucemia AML-M3, o promielocitica, si basa sul riscontro dei tipici 

promielociti ipergranulati; tale riscontro deve essere confermato dalla dimostrazione 

della specifica traslocazione cromosomica t(15;17)(q22;q21) [1494]. Il numero di cellule 

leucemiche presenti nel midollo può essere anche molto basso, e già secondo la 

classificazione FAB poteva essere posto sotto il cut-off del 30% invocato come requisito 

diagnostico per le altre leucemie. [1486]. La leucemia M3 viene considerata come una 

proliferazione di cellule bloccate allo stato di promielocita; tuttavia alcuni comportamenti 

dimostrati dai promielociti leucemici, come ad esempio la frequente tingibilità con blu di 

toluidina, suggeriscono che, almeno in una porzione di casi, le cellule leucemiche siano 

commissionate verso un differenziamento di tipo basofilo o mast-cellulare [1495]. 

Il quadro periferico della leucemia acuta a promielociti è alquanto eterogeneo, ed 

è costituito dalla presenza di cellule ipergranulari variamente mescolate ad elementi 

contenenti numerosi corpi di Auer [88]. Sono stati descritti un sottotipo ipogranulare 

caratterizzato da cellule con nucleo a bisaccia [1496], un sottotipo basofilo [1497], e due 

sottotipi aggiuntivi, costituiti il primo da promielociti differenziati frammisti a pochi 

blasti (sottotipo “M2-like”), e il secondo da blasti frammisti a rari promielociti (sottotipo 

“M1-like”) [88]. 

Le cellule della leucemia promielocitica sono TdT negative, e tendono ad 

esprimere una serie di antigeni associati alla linea mieloide. Alcuni sono espressi con 

elevata frequenza (CD13, CD33, CD64), altri sono segnalati in modo più irregolare 

(CD11b, CD14, CD117) [1498] [578] [1194] [556]. 

Riguardo all’espressione di CD15, esistono in letteratura posizioni contrastanti, 

secondo cui i promielociti leucemici della AML-M3: 

i) non esprimerebbero CD15 [577] [432]; 

ii) esprimerebbero CD15 in quasi la metà dei casi [80]; 

iii) esprimerebbero CD15 frequentemente ma a intensità bassa [84]; 

iv) esprimerebbero CD15 prevalentemente nella forma sialilata, che come 

tale verrebbe riconosciuta dal MoAb VEP19 ma non dal MoAb VIM-D5 

[578]. 

L’espressione di CD2 e CD7 è possibile [80]; in particolare quella di CD2 sembra 

associata alla forma microgranulare [86] [87] [90] e alla presenza del trascritto di fusione 

PML-RARalfa del tipo 5’ [91]. Secondo alcuni Autori gli antigeni CD25 e CD38 

sarebbero assenti [883], ma in alcuni casi l’antigene CD38 può essere espresso 

vivacemente (osservazione personale). La contemporanea positività per CD9 e CD68 è 

stata proposta come tipica della leucemia promielocitica [883], ma disgraziatamente la 

costante espressione di CD68 non è stata confermata in casistiche successive, 

probabilmente a causa del diverso comportamento dei MoAb usati per tracciare 

l’antigene [1499]. Per quanto attiene poi alla positività per CD9, va rilevato che questa è 

diffusissima in tutte le forme di leucemia acuta mieloide e non mieloide, e da sola non 

costituisce elemento dotato di specificità. Classicamente negativi o poco espressi sono 

invece CD11a [432], HLA-DR [1500] [1240] e CD34 [1501]. In alcune casistiche 

HLA-DR e CD34 possono essere espressi, ma lo sarebbero preferenzialmente dalla 

variante ipogranulare [1502] [1499]. Va comunque detto che nella AML-M3 è spesso 

possibile evidenziare la presenza di sottopopolazioni di cellule leucemiche CD34+; la 

presenza in questi elementi della classica traslocazione t(15;17) suggerisce che, almeno 

149

in alcuni casi, la mutazione leucemogena ha luogo a livello dei progenitori emopoietici 

[1503]. L’antigene CD56 può essere espresso, ed è stato segnalato sia sugli elementi di 

AML-M3 caratterizzata da traslocazione variante t(11;17) [998], che sugli elementi di 

AML-M3 tipica caratterizzata da traslocazione t(15;17), su cui sembrerebbe comportare 

una prognosi significativamente peggiore [999] [1000]. 

L’antigene mieloide CD66c, che raggiunge i più elevati livelli di espressione nei 

promielociti normali, appare in genere assente sulle cellule della M3, ma compare dopo 

esposizione in vitro all’acido trans-retinoico [1091]. In un’isolata casistica, nel 90% dei 

casi di AML studiati con metodiche immunoistochimiche è stato possibile dimostrare la 

presenza intracitoplasmatica di CD79 alfa [1130]. L’intensità di espressione 

dell’antigene CD45 è generalmente minore di quella riscontrabile sui linfociti, e ricorda 

quella espressa dai polimorfonucleati maturi. Come nella maggior parte dei casi di AML, 

anche nella AML-M3 l’isoforma generalmente espressa è quella ad alto peso molecolare 

(CD45RA), ma anche in questo caso l’esposizione in vitro all’acido transretinoico induce 

una modifica, determinando uno switch da CD45RA a CD45R0 [965]. È infine 

interessante il riscontro di una correlazione tra l’espressione di CD34 e la presenza di 

elevati livelli di pgp (proteina della multidrug resistance) [1504]. Come peraltro atteso, il 

side scatter dei blasti della forma classica è costantemente più elevato dei blasti della 

forma ipogranulare [1499]. 

L’analisi fenotipica non è di alcuna utilità nella diagnosi della forma classica, che 

si presenta inconfondibile da un punto di vista morfologico, e fornisce un pattern tipico 

anche con la maggior parte dei citometri ematologici. Le cose cambiano invece nel caso 

della forma ipogranulare [1496], caratterizzata da cellule ipogranulate con nuclei a 

bisaccia o fogliacei che possono essere confuse con i blasti della leucemia monoblastica, 

in particolare con quelli di AML-M5b. In questo caso i dati immunofenotipici, ed in 

particolare il riscontro della negatività per HLA-DR, costituiscono un elemento in grado 

di orientare la diagnosi. 

Va anche tenuta presente l’esistenza di rari casi di leucemia acuta diversa da 

AML-M3, caratterizzati dalla presenza di blasti morfologicamente e fenotipicamente 

indistinguibili da quelli della AML-M3v [1505]. Questa entità nosografica, che si 

sovrappone almeno parzialmente alla “myeloid/natural killer cell acute leukemia” 

segnalata da Scott [636], rende presumibilmente conto di quei casi diagnosticati come 

AML-M3v che risultano non responsivi all’acido retinoico. 

La AML-M3 con traslocazione t(15;17) è stata sistematizzata dalla classificazione 

WHO tra le leucemie mieloidi con anomalie genetiche ricorrenti [1483]. 

AML-M4 – Leucemia acuta mielomonocitica 

Secondo la definizione FAB, la diagnosi di leucemia AML-M4 o leucemia 

mielomonocitica deve rispondere ad una serie di criteri costituiti da: 



WHO [1485]); 

ii) una componente granulocitaria midollare maturante superiore o eguale al 


iii) una componente monocitaria midollare maturante superiore o eguale al 

20% delle cellule midollari non eritroidi, accompagnata da una 

componente monocitaria periferica superiore o eguale a 5000 elementi per 

mmc [1486]. 

Le cellule della leucemia acuta M4 sono TdT negative, e tendono ad esprimere 

HLA-DR ed una serie di antigeni associati alla linea monocitaria, con particolare 

150

preferenza per CD11b, CD11c, CD15, CD33, CD64, CD68 e CD87 [1470]. Sulla 

componente monocitica l’antigene CD45 è generalmente espresso con l’intensità 

normalmente evidenziabile sui monociti [856]. Frequente è il riscontro di CD14, anche se 

la frequenza di questo rilevamento dipende dal MoAb usato, mentre infrequente è 

l’espressione di antigeni correlati agli stati maturativi più precoci, come CD34 e CD117. 

La positività per CD64 espresso ad elevata intensità sembra tipica di questa forma e della 

forma M5 [556]. 

I blasti della AML-M4 segregano spesso in due o più popolazioni diverse; in 

alcune casistiche è stata segnalata la presenza contemporanea di popolazioni negative per 

i marker monocitici CD11b e CD14, e di popolazioni positive per uno o ambedue gli 

antigeni [649]. 

Sui blasti di alcuni casi di AML-M4 è stata ripetutamente segnalata l’espressione 

di CD19; tuttavia, a differenza di quanto avviene per la M2 t(8;21), l’evidenziazione di 

questo antigene sembra ristretta all’uso di particolari MoAb, come ad esempio il MoAb 

B4(lytic) [649]. I blasti della AML-M4 possono essere positivi per CD24, antigene la cui 

espressione nelle leucemie acute mieloidi appare correlata alle forme di origine 

monocitaria con una specificità pari ma una sensibilità superiore a quella espressa da 

CD14 [740]. 

La variante AML-M4Eo, caratterizzata da eosinofilia midollare e dalla presenza 

della inversione pericentrica del cromosoma 16, è contraddistinta dalla espressione di 

CD2 [92]. Questa variante è stata sistematizzata dalla classificazione WHO tra le 

leucemie mieloidi con anomalie genetiche ricorrenti [1483]. 

AML-M5 – Leucemia acuta monocitica 

Secondo la definizione FAB, la diagnosi di leucemia AML-M5 deve rispondere 

ad una serie di criteri costituiti da: 



WHO [1485]); 

ii) una componente monocitaria midollare maturante superiore o eguale 

all’80% delle cellule midollari non eritroidi, costituita da più dell’80% di 

monoblasti nella variante monoblastica M5a, e da meno dell’80% di 

monoblasti nella variante M5b [1486]. 

Le cellule della AML-M5 sono generalmente negative per TdT e CD34 e positive 

per HLA-DR, ed esprimono una serie di antigeni mieloidi, con una particolare 

predilezione per quelli connessi alla differenziazione monocitaria, come CD11b, CD11c, 

CD33, CD64, CD87 e CD116 [1506] [556]. Un fenotipo CD13- CD33+ CD34- viene 

considerato fortemente suggestivo per una AML monocitica [1471]. 

La forma più immatura M5a è negativa per MPO, tende a essere negativa per 

CD14, e generalmente esprime l’isoforma CD45RA [968], mentre la forma più matura 

M5b può esprimere debolmente MPO in alcuni elementi più differenziati, è spesso 

negativa per CD117 [1143], esprime l’isoforma CD45R0 [968], ed è positiva per CD14 in 

una percentuale più elevata di casi. Va comunque sottolineato che la percentuale di 

positività per l’antigene CD14 varia a seconda del MoAb adottato nell’analisi. L’antigene 

CD4 è spesso presente, e in alcuni casi può rappresentare l’unico antigene mieloide 

espresso tra quelli indagati [212]. Le cellule della AML-M5 possono esprimere CD19 

[647], CD24 [740], e CD56 [995]. La coespressione di CD56 sembra predittiva della 

presenza di anomalie del gene MLL situato in 11q23, e si accompagna spesso 

all’espressione del proteoglicano condroitinsolfato riconosciuto dal MoAb 7.1 [1507] 

[1002]. 

151

La AML con anormalità di 11q23 è stata sistematizzata dalla classificazione 

WHO tra le leucemie mieloidi con anomalie genetiche ricorrenti [1483]. 

AML-M6 – Leucemia acuta eritroide 

La dizione di leucemia acuta eritroide comprende almeno due entità nosografiche 

alquanto diverse fra di loro, e in particolare: 

i) la leucemia acuta mieloide con differenziazione eritroide, detta anche 

AML-M6 o AML-M6a, e 

ii) ii) la eritroleucemia “pura”, detta anche AML-M6 “variante” o AML-M6b 

[1108]. 

A queste due entità è spesso accostata una terza forma, detta AML-M6c, 

caratterizzata dalla contemporanea presenza di una popolazione di blasti e di una 

popolazione di pronormoblasti ciascuna superiore al 30% delle cellule midollari [1508] 

[1509]. 

Secondo la definizione FAB, la diagnosi di leucemia AML-M6a deve rispondere 

ad una serie di criteri costituiti da: 

i) una percentuale midollare di blasti superiore o eguale al 30% delle cellule 

non eritroidi [1486] (superiore o eguale al 20% secondo la nuova 

classificazione WHO [1485]); 

ii) una componente eritroide superiore o eguale al 50% delle cellule nucleate 


L’analisi citometrica della AML-M6a è utile in quanto non solo è in grado di 

esplorare il fenotipo dei blasti leucemici, ma permette la documentazione dell’anomala 

espansione del comparto eritroide, costituito da cellule negative per CD45, 

mieloperossidasi e antigeni mieloidi, e vivacemente positive per CD71 e CD105. Per 

contro i blasti esprimono un fenotipo generalmente indistinguibile da quello degli altri 

sottotipi. Esiste in letteratura una isolata segnalazione secondo cui gli eritroblasti 

leucemici, contrariamente agli eritroblasti normali, non esprimerebbero la molecola di 

adesione caderina-E [1510]. 

La forma eritroide “pura”, detta anche AML-M6 “variante” o AML-M6b, è molto 

più rara, e consiste essenzialmente nella presenza di una percentuale midollare di blasti 

superiore o eguale al 30 % delle cellule non eritroidi (superiore o eguale al 20% secondo 

la nuova classificazione WHO [1485]), caratterizzati dalla negatività per HLA-DR, 

dall’assenza di antigeni associati alla linea T, alla linea B, e alla differenziazione mieloide 

eccezion fatta per CD33, e dalla irregolare positività di antigeni tipici della linea eritroide, 

quali ad esempio il recettore per la transferrina, la glicoforina A, la spectrina, l’anidrasi 

carbonica, e CD36 [1511] [1512] [1513] [1514] [1515] [1106] [1108]. La coespressione 

di antigeni correlati alla linea piastrinica è stata ripetutamente segnalata [1516] [1517] 

[1107]. 

152

AML-M7 – Leucemia acuta megacarioblastica 

Secondo la definizione FAB, la diagnosi di leucemia acuta megacarioblastica o 

AML-M7 deve rispondere ad una serie di criteri costituiti da [1053]: 

i) una percentuale midollare di blasti superiore o eguale al 30% delle cellule 

midollari nucleate (superiore o eguale al 20% secondo la nuova 

classificazione WHO [1485]); 

ii) la dimostrazione della natura megariocitica degli elementi patologici, 

effettuata mediante immunofenotipizzazione, morfologia ultrastrutturale o 

citochimica ultrastrutturale. 

Secondo la classificazione WHO, la leucemia megacarioblastica acuta è 

caratterizzata dalla presenza di un numero di blasti appartenenti alla linea 

megacariocitaria superiore al 50% degli elementi [1485]. 

La forma AML-M7 è una forma di rara osservazione, relativamente frequente nei 

soggetti affetti da sindrome di Down. I blasti della AML-M7 possono esprimere alcuni 

antigeni della linea mieloide come CD13 e CD33, possono esprimere CD2, [1518], CD7 

[1054] [1518] e CD56 [997], sono negativi per MPO, e spesso si caratterizzano per 

l’assenza di marcatori legati agli stadi più immaturi, come HLA-DR, CD34 e CD38. 

Caratteristica fenotipica principale dei blasti della AML-M7 è l’espressione degli 

antigeni associati alla linea megacariocitica, come CD41, CD61, CD42a e CD42b [1512] 

[1519] [1056] [1520]. E’ comunque importante ricordare che: 

i) nella dimostrazione degli antigeni piastrinici grande cura deve essere 

tributata nell’escludere le false positività causate dai fenomeni di 

satellitismo tra le piastrine normali residue e i blasti in esame [1052]; 

ii) è possibile che l’antigene CD61 sia presente solamente nel comparto 

intracitoplasmatico, e quindi dimostrabile solamente previa 

permeabilizzazione del campione [1054]; 

iii) è stato segnalato che l’espressione degli antigeni piastrinici può essere 

limitata a quegli antigeni che compaiono più precocemente nel corso della 

differenziazione megacariocitaria, come ad esempio CD41 e CD61, 

mentre CD42b tenderebbe ad essere positivo in un numero minore di casi, 

ed espresso da un numero minore di blasti [1055] [1519]. 

Va infine ricordato che i blasti della leucemia AML-M7 possono condividere con 

quelli della AML-M6 l’espressione di CD36, nonché di altri marcatori caratteristici della 

linea eritroide [1511] [1521]. Questa situazione, che può rendere difficile la diagnosi 

differenziale tra le due diverse entità nosografiche, è stata ascritta alla trasformazione di 

un precursore “alto” totipotente capace di differenziazione nelle due direzioni [1511]. 

LEUCEMIE BIFENOTIPICHE E LEUCEMIE IBRIDE 

Esiste in letteratura una corposa serie di segnalazioni riguardanti l’esistenza di 

casi che secondo i criteri del momento non potevano essere attribuiti con sicurezza a una 

linea definita a causa della coespressione di antigeni associati a linee diverse. A seconda 

delle caratteristiche della popolazione leucemica, questi casi vengono distinti in leucemie 

“ibride”, in cui la popolazione neoplastica è omogeneamente costituita da elementi che 

coesprimono antigeni “incompatibili”, e in leucemie “bifenotipiche”, in cui la 

popolazione neoplastica segrega in due popolazioni distinte riconducibili a linee diverse 

in funzione del loro peculiare fenotipo. Sebbene il numero delle leucemie coesprimenti 

antigeni associati a linee diverse sia andato nel tempo aumentando parallelamente 

all’espandersi dei pannelli impiegati nelle procedure di immunofenotipizzazione, i casi 

153

definibili come “leucemia ibrida vera” si sono per contro ridotti, in base a diverse 

osservazioni. Vale la pena infatti ribadire che: 

i) alcuni antigeni T-associati non sono rigorosamente T specifici, e la loro 

espressione isolata non è sufficiente per un’attribuzione di linea. Ad 

esempio CD7 può essere presente sui blasti di leucemie mieloidi, mentre 

CD2, che peraltro è tipicamente espresso sulle cellule della AML-M4eo e 

della AML-M3v, è stato segnalato in un particolare stadio maturativo dei 

precursori delle cellule B, nonché su di una quota di monociti circolanti 

[57]. 

ii) Alcuni antigeni B-associati non sono rigorosamente B specifici, e la loro 

espressione isolata non è sufficiente per un’attribuzione di linea. Ad 

esempio l’espressione di CD19 è tipica della AML-M2 con t(8;21), ed è 

segnalata in una significativa percentuale di AML non M2. Vale la pena 

tra l’altro ricordare che CD20 è segnalato su di un subset di cellule T, che 

CD22 è normalmente espresso dai basofili, e che CD10 non può essere 

considerato un marcatore B specifico, in quanto regolarmente espresso dai 

polimorfonucleati e dalle cellule di una consistente percentuale di casi di 

T-ALL. Va infine detto ricordato che la catena alfa dell’antigene CD79 è 

stata dimostrata in alcuni casi di T-ALL, la cui attribuzione alla linea T è 

stata inequivocabilmente dimostrata in base a indagini di biologia 

molecolare [1522]. 

iii) Alcuni antigeni associati alla linea mieloide sono regolarmente segnalati 

sui blasti delle leucemie linfatiche acute B e T senza che ciò ne confuti 

l’attribuzione alla linea linfoide [856]. In particolare, CD15 viene 

preferenzialmente espresso dalle cellule della B-ALL con t(4;11), e in una 

casistica comprendente 334 casi di ALL, gli antigeni CD13, CD33 e CD65 

venivano coespressi rispettivamente nel 14, 16 e 10% dei casi [517]. 

Esisto comunque sistemi a punteggio che permettono di attribuire una leucemia 

acuta di incerta classificazione all’una o all’altra delle linee, in funzione del 

raggiungimento di una soglia minima ottenuta sommando i punti connessi all’espressione 

di un determinato antigene [1523]. 

“PESO” DEI SINGOLI ANTIGENI NELLA 

ATTRIBUZIONE DI LINEA DELLE LEUCEMIE ACUTE 

PUNTEGGIO B-ALL T-ALL AML 

PUNTI 2 CD 79, cyIgM, 

cyCD22 

cyCD3, TCR MPO 

PUNTI 1 CD19, CD10 CD2, CD5, CD33, CD13, 

CD8, CD10 

CD117 

PUNTI 0,5 TdT TdT, CD7, CD4 CD11b, CD11c, 

CD14, CD15 

Le leucemie bifenotipiche presentano un’elevata incidenza di anomalie 

cromosomiche con frequente dimostrazione della traslocazione t(9;22) [1524] e di 

alterazioni del braccio lungo del cromosoma 11 (11q32) [1525], sono caratterizzate da 

una cattiva prognosi, e presumibilmente derivano dalla trasformazione di una cellula 

progenitrice multipotente [1526]. Le leucemie bifenotipiche spesso rappresentano un 

evento secondario a una mielodisplasia pre-esistente o l’evoluzione blastica di una 

leucemia mieloide cronica [1527] [1528]. 

154

L’IMMUNOFENOTIPO NELLE NEOPLASIE DELLE CELLULE B MATURE 

GENERALITÀ 

Tranne rare eccezioni, non esiste un reale consenso sui protocolli da impiegare 

nell’analisi immunofenotipica delle neoplasie delle cellule B mature; ciò nondimeno 

l’esperienza comune permette di delineare alcune configurazioni da adottare in alcune 

delle situazioni più frequentemente incontrate nella diagnostica quotidiana. La diffusione 

dell’uso di protocolli multicolore è certamente desiderabile per i vantaggi immediati che 

offre all’operatore in termini di rapidità ed informatività, ma è soprattutto utile in quanto 

permette di tradurre entità nosografiche definite in quadri citometrici tipici. La 

standardizzazione delle procedure ed il raggiungimento di un consenso generale sui 

protocolli da adottare sono suscettibili di permettere la produzione di citogrammi 

caratteristici e la loro associazione con entità nosografiche definite, traghettando così la 

diagnostica citometrica delle neoplasie ematologiche verso una dimensione 

concettualmente non lontana da quella della diagnostica per immagini. Nonostante i 

quadri fenotipici tendano a rimanere costanti, sarà comunque prudente tenere a mente che 

non è impossibile incontrare nello stesso paziente variazioni non solo nel corso del tempo 

[1529], ma anche fra campionamenti simultanei effettuati in sedi diverse [1530]. 

Le combinazioni possibili di antigeni da esplorare consensualmente sono 

numerosissime, e possono variare in funzione 

i) delle caratteristiche tecniche dei citometri adottati nelle analisi; 

ii) della disponibilità di antisieri coniugati con gli opportuni fluorocromi; 

iii) delle preferenze personali dell’operatore; 

iv) del tipo di patologia indagata. 

DIMOSTRAZIONE DI POPOLAZIONI CLONALI 

Nella diagnostica delle malattie linfoproliferative croniche della serie B, la 

dimostrazione della restrizione per una catena leggera delle immunoglobuline viene 

operativamente considerata prova di clonalità. Va ricordato che nell’analisi di aspirati o 

di campioni da linfonodo, la contemporanea permanenza di B linfociti normali può 

mascherare la presenza della popolazione clonalmente ristretta. In tali situazioni viene 

considerato suggestivo per la presenza di una popolazione clonale B il riscontro di un 

rapporto kappa/lambda eccedente un range compreso a seconda dei diversi Autori tra 5,5 

e 0,7 [1282], o tra 3,3 e 1,0 [1283], o tra 3,0 e 0,5 [47], oppure in alternativa il 

superamento di una soglia di positività percentuale posta rispettivamente a 75% per le 

cellule positive per catene leggere kappa e a 65% per le cellule positive per catene leggere 

lambda [1284]. Va comunque ricordato che nella B-CLL, che peraltro rappresenta la 

sindrome linfoproliferativa di più frequente riscontro, la dimostrazione delle 

immunoglobuline di superficie è resa difficile dalla loro bassa espressione; tale evenienza, 

anche se da un lato pregiudica la dimostrazione di clonalità, dall’altro costituisce essa 

stessa un riscontro tipico, sicché la dimostrazione di una popolazione B positiva per CD5 

e per CD23 su cui non sia possibile dimostrare citometricamente la presenza di 

immunoglobuline di superficie configura un fenotipo compatibile con diagnosi di B-CLL 

[32], e se non altro sostiene fortemente la necessità di approfondire il processo 

diagnostico. 

In funzione di queste considerazioni, la prima combinazione suggerita per 

l’analisi di popolazioni espanse di B linfociti coniuga l’esplorazione delle catene leggere 

con l’analisi di un antigene specifico per la linea B. La scelta dell’antigene più adatto 

verte teoricamente fra CD79 alfa, CD22, CD20 e CD19, ma in pratica riguarda solo 

155

l’antigene CD19, gli altri antigeni possono essere debolmente espressi o assenti in alcuni 

casi di malattia linfoproliferativa cronica della serie B. 

Nel caso di analisi di campioni di sangue midollare l’analisi multiparametrica può 

vantaggiosamente essere estesa a CD45. La combinazione fenotipica 

sIg kappa / sIg lambda / CD45 / CD19 

appare particolarmente favorevole, in quanto è in grado di fornire informazioni su una 

serie di punti importanti, ovvero: 

i) la quota di elementi nucleati non eritroidi presente nel campione; 

ii) la quota di linfociti presente nel campione; 

iii) la quota di B linfociti presente all’interno dei linfociti totali; 

iv) l’eventuale clonalità dei B linfociti, o, in alternativa, l’intensità di 

espressione delle catene leggere. 

Va anche rilevato che questo protocollo a quattro colori è in grado di distinguere i 

B linfociti presumibilmente maturi dai precursori dei B linfociti, in quanto la bivariata 

CD19 vs CD45 è in grado di dimostrare con sicurezza che gli elementi CD19+ segregano 

in due cluster separati distinguibili sia in funzione dell’espressione di CD45 che dei 

parametri fisici. L’estensione dell’analisi multiparametrica alle catene leggere delle 

immunoglobuline di superficie permette di rilevare sia l’attesa policlonalità dei B linfociti 

CD45+ che l’assenza di immunoglobuline sulla superficie dei B precursori CD45±. E’ 

anche interessante osservare che in una analisi multiparametrica condotta per CD10, 

CD19 e CD45, gli elementi CD19+ CD45± (ma non gli elementi CD19+ CD45+) 

esprimono selettivamente CD10. 

DIMOSTRAZIONE DI FENOTIPI CARATTERISTICI 

Da un punto di vista meramente pratico, l’approccio alla diagnostica citometrica 

delle malattie linfoproliferative croniche appare profondamente diverso a seconda della 

linea a cui esse appartengono. Nello studio delle neoplasie delle cellule T mature uno 

degli scopi dell’analisi è la dimostrazione della presenza di un’anomalia fenotipica [45], 

consistente in genere nell’assenza di un antigene atteso, o nella anormale intensità di 

espressione di un antigene normalmente presente sulla controparte non trasformata. Nel 

caso delle più frequenti malattie linfoproliferative croniche della serie B, lo scopo 

dell’analisi è invece la dimostrazione della presenza di un fenotipo caratteristico 

direttamente riferibile ad una definita entità nosografica. Sebbene moltissimi antigeni 

possano essere esplorati in quest’ottica, le molecole più informative risultano essere CD5, 

CD23 e CD10 [32]. 

FENOTIPI DISTINTIVI TRA B-CLL, MCL, FL e MZL 

B-CLL MCL FL MZL 

CD5 + + - - 

CD23 + - - - 

CD10 - - + - 

B-CLL: leucemia linfatica cronica B; MCL: linfoma mantellare; FL: linfoma del 

centro follicolare; MZL: linfoma della zona marginale. 

156

Sebbene meno frequentemente utilizzato, anche lo studio delle molecole di 

adesione può fornire utili elementi differenziativi [1531] [437]; esiste tuttavia in 

letteratura una notevole confusione, dovuta: 

i) alla non confrontabilità dei dati ottenuti dalle diverse tecniche, 

citometriche e immunoistochimiche, con cui sono state eseguite le analisi; 

ii) alla scarsa omogeneità dei concetti di positività e di intensità di 

espressione adottati dai vari Autori. 

Gli antigeni dotati di maggior interesse sono CD11a, appartenente alle integrine, 

CD54, appartenente alla superfamiglia delle immnoglobuline, e CD62L, appartenente 

alle selectine. La distribuzione di queste molecole nelle principali malattie 

linfoproliferative croniche è molto schematicamente riportata in tabella. 

DISTRIBUZIONE DI ALCUNE MOLECOLE DI ADESIONE NELLE 

PRINCIPALI MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE 

CRONICHE DELLA SERIE B 

CD11a CD54 CD62L 

FL linfonodale ++ ++ neg 

FL leucemizzato Neg ++ neg 

B-CLL Neg neg ++ 

SLL ++ ++ neg 

LPL ++ ++ ++ 

MCL Neg ++ neg 

SLVL ++ ++ neg 

HCL Neg ++ neg 

I concetti generali esposti finora devono comunque essere temperati dalle 

seguenti considerazioni. Va detto infatti che: 

i) la distribuzione degli antigeni riportata nelle tabelle costituisce una 

super-semplificazione di puro significato didattico, in quanto non sarà 

impossibile incontrare una tipica B-CLL negativa per CD5 [1532] [1533], 

né la mancata espressione di CD10 escluderà necessariamente una 

diagnosi di FL [398]; 

ii) la diagnosi di una sindrome linfoproliferativa costituisce un processo 

complesso ed articolato, a cui le tecniche citometriche concorrono con un 

peso sempre crescente, ma che si basa in modo imprescindibile sul 

concorso dei risultati prodotti da svariate discipline, quali (in ordine 

alfabetico) l’anatomia patologica, la biologia molecolare, la citogenetica, 

la clinica, e la morfologia. 

Deve poi essere ricordato che spesso nella diagnosi delle malattie 

linfoproliferative croniche l’entità di espressione degli antigeni B-associati è in grado di 

guidare la diagnosi non meno della dimostrazione della loro presenza/assenza. 

157

INTENSITÀ DI ESPRESSIONE DEGLI ANTIGENI B-ASSOCIATI 

NELLE SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE B 

– CONFRONTO CON I B LINFOCITI NORMALI - 

CD11a CD19 CD20 / CD22 CD23 CD45 CD79 

FMC7 

beta 

B-CLL 

“tipica” 

B-CLL 

/ / ↓ ↓ / / -/↓ 

“atipica” 

+12 

/ / ↑(*) / ↓(*) / ↑(*) 

B-CLL ↓ / / / / ↓ / 

del(11q) 

HCL / ↑ ↑ ↑ / / / 

(*) rispetto alla B-CLL “tipica”. 

In conformità ai concetti schematizzati nella tabella, la prima combinazione 

multiparametrica a 4 colori suggerita dopo la dimostrazione di un cluster di B linfociti 

ristretto per una delle catene leggere, o comunque “sospetto” per la mancata espressione 

di queste, potrebbe essere costituita dalla combinazione 

CD5 / CD23 / CD19 / CD10. 

Tale combinazione può essere proposta come secondo step per la valutazione 

delle B linfocitosi, in quanto fornisce elementi utilissimi sulla distribuzione degli antigeni 

di maggior significatività nella diagnostica differenziale delle malattie linfoproliferative 

della linea B. Risulta evidente che questo protocollo potrebbe essere migliorato dalla 

consensuale esplorazione della distribuzione delle catene leggere delle immunoglobuline 

di superficie. Da un punto di vista tecnico, l’acquisizione o l’analisi possono essere 

utilmente ristrette alla sola popolazione CD19+. In tal caso la bivariata SSC vs CD19 

costituirà il citogramma leader sul quale operare le opportune selezioni. La dimostrazione 

di un fenotipo CD19+, CD5-, CD10-, CD23- è compatibile con diagnosi di linfoma della 

zona marginale (MZL), ed è tipica del linfoma splenico a linfociti villosi (SLVL), che 

peraltro ne rappresenta una varietà. Questo fenotipo è inoltre condiviso dalle cellule della 

leucemia a cellule capellute (HCL), che entra in diagnosi differenziale con il linfoma 

splenico a linfociti villosi anche per quanto concerne gli aspetti morfologici. In accordo 

con queste considerazioni, come terzo step nella diagnostica multiparametrica delle 

sindromi linfoproliferative croniche della serie B può essere proposta la combinazione 

CD103 / CD25 / CD19 / CD11c. 

Si noti infatti come questo protocollo sia in grado di chiarire ulteriormente la 

natura dei B linfociti CD5 negativi, che in caso di HCL risultano positivi per CD103, 

antigene considerato capace della migliore sensibilità nella diagnostica 

immunofenotipica di questa entità nosografica. Va anche rilevato che l’ipotesi 

diagnostica di HCL, fortemente sostenuta dalla positività per CD103 (nonché dalle 

negatività per CD5, CD10, e CD23 desunte dalla multiparametrica precedente), è 

ulteriormente rafforzata da altri indizi rilevabili dalla medesima analisi citometrica, 

ovvero: 

158

i) il comportamento dei parametri fisici degli elementi CD19+ CD103+, che 

appaiono aumentati rispetto a quelli degli altri linfociti; 

ii) la coespressione di CD11c e CD25 da parte degli elementi CD19+; 

iii) un’espressione di CD19 più intensa di quanto normalmente atteso, ove ciò 

sia reso apprezzabile dal confronto con eventuali B linfociti normali 

residui; 

iv) una particolare intensità nell’espressione di CD11c. 

Va comunque ricordato per la precisione che l’espressione di CD103 non è 

ristretta agli elementi della leucemia a cellule capellute, ma può essere riscontrata anche 

su linfociti T attivati, ed è tipica del linfoma T intestinale associato a sindrome 

enteropatica (EATCL) [1162]. Anche la coespressione di CD11c e di CD25 non è ristretta 

alla leucemia a cellule capellute, ma può essere riscontrata in altre sindromi 

linfoproliferative croniche della serie B, apparentemente senza che ciò si associ a un 

particolare significato nosografico o prognostico. 

Ancora, va sottolineato che le analisi multiparametriche proposte costituiscono 

solo l’ossatura di un processo diagnostico differenziale, che a seconda dei casi può – e 

deve - essere vantaggiosamente integrato con l’esplorazione della presenza e 

dell’intensità di espressione di altri antigeni. A questo proposito, senza nessuna pretesa di 

completezza, non sarà inutile ricordare le molecole FMC7, DBA-44, CD11a, CD20, 

CD22, CD38, CD43, CD62L, CD75, le catene alfa e beta di CD79, CD122, CD123, 

CD138, nonché le immunoglobuline di superficie esplorate per i loro principali isotipi. 

Nella diagnostica delle neoplasie delle cellule B mature ci si può trovare talora 

nelle condizioni di dover individuare, enumerare o caratterizzare elementi 

plasmacellulari nel sangue periferico, nel sangue midollare o in altri distretti. Le difficoltà 

connesse con questo compito sono rappresentate dal fatto che, sebbene alcune 

plasmacellule normali possano esprimere debolmente CD19 o la catena alfa di CD79, in 

genere questi elementi, specialmente se neoplastici, non coesprimono i normali antigeni 

B-associati, e fino a poco tempo fa venivano usualmente identificati in funzione dei loro 

parametri fisici, della brillante espressione di CD38, e della mancata o ridotta espressione 

di CD45. La recente introduzione di MoAb specifici per CD138, molecola presente sulle 

plasmacellule, ha radicalmente modificato la situazione, anche se non va dimenticato che 

l’espressione di questo antigene può essere riscontrata anche su altri tipi cellulari. Una 

combinazione utile nello studio di questi elementi è costituita dal protocollo 

CD138 / CD56 / CD45 / CD19, 

capace di permettere la distinzione tra plasmacellule normali di fenotipo CD19+, 

CD56-, e plasmacellule patologiche di fenotipo CD19-, CD56+. 

CASI PARTICOLARI 

L’analisi multiparametrica a quattro colori si presta particolarmente bene a 

sostenere decisioni cliniche in casi speciali, tra cui soprattutto la monitorizzazione della 

malattia minima residua, situazione in cui alla bassa frequenza della popolazione 

diagnosticamente rilevante si affianca la coesistenza di elementi normali che esprimono 

antigeni condivisi dalle cellule neoplastiche. La scelta dei protocolli è chiaramente 

indotta dal particolare tipo di problema a cui la tecnica citometrica è chiamata a dare 

risposta. Un caso particolare è costituito dalla monitorizzazione del trattamento della 

leucemia a cellule capellute, situazione in cui la presenza di rari B linfociti clonalmente 

ristretti può essere mascherata dalla presenza di B linfociti policlonali normali. In questa 

evenienza la combinazione 

159

sIg kappa / sIg lambda / CD19 / CD11c 

Un altro caso particolare è costituito dalla necessità di monitorare l’evoluzione 

post-trapianto di soggetti affetti da malattie linfoproliferative del B linfocita CD5+, come 

la leucemia linfatica cronica B ed il linfoma mantellare, nonché in tutti i casi di linfoma 

caratterizzati dalla coespressione di CD5. In tale evenienza può essere particolarmente 

informativa la combinazione 

sIg kappa / sIg lambda / CD19 / CD5. 

Va infatti ricordato che nel periferico dei soggetti sottoposti a trapianto di midollo 

allogenico o a terapia mieloablativa seguita da reinfusione di cellule staminali autologhe, 

i nuovi B linfociti normali coesprimono CD5, e tendono a mantenere questa caratteristica 

per un lungo periodo [251] [1534] [20]. Di conseguenza è impossibile usare il fenotipo 

CD5+ CD19+ da solo per monitorare eventuali recidive, ed è quindi necessario associarvi 

l’esplorazione delle immunoglobuline di superficie nel tentativo di evidenziare 

consensualmente la presenza di una restrizione per una delle catene leggere. In base a 

considerazioni concettualmente analoghe può infine essere proposto il protocollo 

sIg kappa / sIg lambda / CD19 / CD10 

adatto allo studio del midollo osseo in soggetti affetti da linfoma follicolare, o da altre 

malattie linfoproliferative croniche le cui cellule coesprimano CD10. 

LINFOMA SEQUENZIALE E LINFOMA COMPOSITO 

Si definisce “linfoma sequenziale” un quadro clinico in cui più di una distinta 

malattia linfoproliferativa, ciascuna inquadrabile come entità nosografica separata, si 

verifica in stazioni distinte o in tempi distinti nello stesso paziente, mentre si definisce 

“linfoma composito” un quadro clinico in cui più di una distinta malattia 

linfoproliferativa, ciascuna inquadrabile come entità nosografica separata, è 

documentabile nello stesso momento e nella stessa stazione [1535]. In genere i linfomi 

compositi consistono nella coesistenza di forme B distinte fra di loro [1536] [1537], ma 

sono anche note associazioni tra linfomi T e B [1538] [1539] [1540] [1541] [1542] [1543] 

[1544] [1545] [1546] [1547] [1548] [1549], associazioni tra forme B e forme NK [1550], 

e associazioni tra malattia di Hodgkin e linfomi non Hodgkin sia T [1551] che B [1552] 

[1553]. 

Sia il linfoma sequenziale che il linfoma composito costituiscono una situazione 

tutt’altro che rara da incontrare nella pratica quotidiana; i linfomi compositi spesso 

possono comparire assieme nel comparto periferico, costituendo un quadro di difficile 

interpretazione che ben si avvantaggia dell’approccio multiparametrico delle metodiche 

citometriche, che permette di evidenziare contemporaneamente la presenza di distinte 

popolazioni patologiche [1554]. 

160

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA A B LINFOCITI (B-CLL) 

GENERALITÀ 

Il capitolo della leucemia linfatica cronica a B linfociti riunisce due entità simili 

ma tradizionalmente tenute distinte, ovvero la leucemia linfatica cronica a cellule B 

(B-CLL) e il linfoma linfocitico a piccoli linfociti (B-SLL), suo equivalente non 

leucemico. La classificazione REAL/WHO aggrega a queste due forme una terza entità 

nosografica, costituita da quei casi che, pur compatibili con la diagnosi di B-CLL per 

morfologia ed immunofenotipo, dimostrino note di differenziazione plasmacitoide, con 

presenza di immunoglobuline citoplasmatiche e comparsa di componente sierica 

monoclonale. Questa terza entità corrisponde al linfoma noto come "immunocitoma 

linfoplasmacitoide" della classificazione di Kiel, e non deve essere confusa con 

l’immunocitoma linfoplasmacitico della classificazione di Kiel, ribattezzato linfoma 

linfoplasmacitoide nella classificazione REAL, e infine linfoma linfoplasmacitico nella 

classificazione REAL/WHO. E’ possibile che la B-CLL con differenziazione 

plasmacitoide costituisca il corrispettivo anatomo-clinico di alcuni casi di malattia di 

Waldenstrom e di malattia delle catene pesanti mu [1555]. 

La leucemia linfatica cronica a cellule B (B-CLL) è la leucemia di più frequente 

riscontro [1556]. E’ diffusa in tutto il mondo con la sola eccezione del Giappone, dove 

per motivi non chiariti rappresenta un’entità nosografica infrequente [1557]. La B-CLL è 

una malattia ad andamento clinico generalmente torpido e indolente, ma non mancano 

casi dotati di comportamento aggressivo, ed è caratterizzata dalla comparsa di 

linfoadenopatie e dalla presenza di linfocitosi periferica superiore a 5000 elementi per 

mmc, e di infiltrazione midollare pari o superiore al 30% [1558]. Gli elementi tipici della 

B-CLL sono generalmente piccoli linfociti con cromatina addensata e senza nucleolo, e 

con scarso citoplasma lievemente basofilo privo di granulazioni azurofile; talora è 

possibile evidenziare la presenza di cellule “atipiche”, consistenti in elementi di aspetto 

prolinfocitoide, o linfoplasmocitoide, o con nucleo inciso, o eccezionalmente binucleati 

[1559]. La B-CLL prende il nome di “B-CLL atipica” quando i prolinfociti sono più del 

10 ma meno del 55% delle cellule totali, oppure quando più del 15% delle cellule totali è 

costituito da cellule linfoplasmacitoidi o con nucleo inciso, con una quota di prolinfociti 

comunque inferiore al 10% [767]. La “B-CLL atipica” viene definita “B-CLL/PL” nel 

primo caso e “B-CLLpleo” nel secondo. La definizione “B-CLL mixed cells” compare in 

letteratura in modo più confuso, in quanto viene talora associata all’una o all’altra delle 

situazioni. La presenza di morfologia atipica è spesso associata alla trisomia 12, e 

rappresenta un importante fattore prognostico di significato sfavorevole [1560] [1267] 

[1561]. 

In alcuni casi il numero delle cellule di aspetto prolinfocitoide aumenta 

progressivamente nel tempo, e la B-CLL/PL si trasforma in leucemia prolinfocitica. 

Questa trasformazione costituisce un fenomeno diverso dalla cosiddetta sindrome di 

Richter, situazione in cui la leucemia linfatica cronica si trasforma in un linfoma ad alto 

grado di malignità [1562]. 

Negli ultimi anni si è venuta a raccogliere progressiva evidenza che la B-CLL non 

costituisca una singola malattia, ma risulti di almeno due diverse entità nosografiche. La 

prima forma deriva da B linfociti immaturi, trasformati a uno stadio precedente l’ingresso 

nel centro germinativo e di conseguenza caratterizzati dall’assenza di ipermutazioni 

somatiche dei geni codificanti per le regioni variabili delle immunoglobuline, mentre la 

seconda deriva da B linfociti maturi che hanno attraversato il centro germinativo e 

presentano un alto tasso di ipermutazioni somatiche. La prima forma appare 

frequentemente associata alla trisomia del cromosoma 12, alla comparsa di morfologia 

161

atipica, a elevata espressione di CD38 e a cattiva prognosi, mentre la seconda forma è 

associata a bassa espressione di CD38 e a prognosi migliore [887] [1563] [1564]. 

IMMUNOFENOTIPO 

B-CLL tipica 

Il fenotipo atteso nella B-CLL tipica è 

CD5+, CD10-, CD19+, CD23+, CD43+, CD103- [32] [34] [485]. 

L’intensità di espressione dei principali antigeni B-associati dimostra un 

comportamento peculiare. L’antigene CD19 può essere espresso con una densità 

lievemente inferiore di quella presente sui B linfociti policlonali normali residui [261] 

(figura provvisoria #10). L’antigene CD20 è espresso a intensità ridotta rispetto ai B 

linfociti normali [683] [685] [681] [261] [653], ma può essere up-regolato 

dall’interferone alfa [1565]. E’ interessante osservare che l’espressione di CD20 sulle 

cellule presenti nel midollo osseo e nel linfonodo è ancora più bassa di quello 

evidenziabile sui linfociti periferici [684]. L’antigene CD22 può essere assente o 

espresso in maniera particolarmente debole [261] [1566], e in alcuni casi può essere 

rilevabile solamente nel citoplasma [1274]. Gli antigeni CD79 alfa e CD79 beta sono 

generalmente assenti o debolmente espressi [1135] [1137] [1122] [258] [1136] [1138] 

[261] [1566]. L’assenza di CD79 beta è presumibilmente dovuta ad un meccanismo di 

regolazione post-trascrizionale, che produce una variante deficitaria dell’esone 3 che 

codifica per il domain extracellulare [1140]. Il particolare comportamento di CD79 beta 

nella B-CLL fa sì che il suo studio tenda a sostituire quello di CD22 nei sistemi di 

diagnosi differenziale basati sul calcolo di un punteggio (score classification) [1141]. 

L’antigene HLA-DR è generalmente presente, ma può essere eccezionalmente assente 

[1567]. 

L’espressione di diversi altri antigeni è stata variamente attribuita alle cellule della 

B-CLL. Per quanto concerne gli antigeni del complesso CD1, alcuni report attribuiscono 

alle cellule della B-CLL fenotipo CD1a+, CD1b-, CD1c+, con l’evidenziazione di CD1a 

condizionata all’uso di MoAb diversi da OKT6 e da NA1/34 [43] [1568]. La presenza di 

CD1a non sarebbe confermata da altri report, che si limiterebbero a evidenziare 

l’espressione di CD1c su circa il 40% delle B-CLL indagate [19]. L’espressione di CD2 è 

eccezionale ma possibile, ed è stata segnalata in casi isolati [104] [105] [106]. Le cellule 

della B-CLL esprimono di solito CD6 [1569] [913], e possono esprimere 

occasionalmente CD8 sia in condizioni basali [324] [325] [326] [105] [327] [328] [163] 

[329] [330] [331] [332] [333] [334] [106] che dopo coltura a lungo termine [335]. 

Almeno in un caso l’espressione di CD8 su cellule di B-CLL è stata documentata come 

dimero alfa/alfa [328]. Incerto appare il significato della coespressione di questo antigene, 

che almeno in un caso sarebbe correlata con un comportamento non aggressivo [330], 

mentre in altri casi sarebbe associata a cattiva tolleranza della terapia a base di cladribina 

[334], oppure a rapida progressione [326], o a trisomia 12 [333], alterazione 

cromosomica predittiva di cattiva prognosi. In un caso isolato l’espressione di CD8 era 

associata con l’espressione di CD3 e con la traslocazione t(18;22) [163]. L’antigene 

CD10 è sempre negativo. Per quanto concerne il dimero CD11a/CD18 esiste un report 

che ne postula una ridotta espressione sulle cellule della B-CLL, ma è basato su studi di 

tipo immunoistochimico e non citometrico [441]. La diminuita espressione di CD11a è 

stata recentemente segnalata sulle cellule di una forma di B-CLL caratterizzata da bassa 

espressione di CD45, delezione del braccio lungo del cromosoma 11, presenza di 

162

linfoadenopatie e comportamento clinico aggressivo [442], mentre una sua aumentata 

espressione sarebbe associata alla trisomia 12 [443]. 

L’antigene CD11b può essere espresso, e la sua presenza è stata associata al 

riarrangiamento del gene bcl-1, e considerata un fattore dotato di significato prognostico 

sia positivo [1570] che negativo [478]. Anche l’antigene CD11c può essere presente. E’ 

stato lungamente dibattuto se la B-CLL CD11c+ configuri o meno un’entità nosografica 

separata, ma non è stato raggiunto un accordo conclusivo; secondo alcuni Autori 

l’espressione di CD11c non sarebbe correlata ad una prognosi definita [498], secondo 

altri sarebbe associata a una minore aggressività [1570], e secondo altri ancora 

costituirebbe un fattore prognostico negativo [478]. Sebbene sull’argomento non esista 

assoluta concordia [1571], sembra che le cellule della B-CLL possano più o meno 

occasionalmente esprimere anche una serie di antigeni associati alla linea mieloide, come 

CD13, CD14, CD15 e CD33 [496] [481] [547] [528] [559]. La presenza degli antigeni 

mieloidi, e soprattutto di CD14, sarebbe associata a una peggiore prognosi e a uno stato 

più avanzato della malattia [478] [481] [559]. E’ interessante notare che spesso 

l’espressione degli antigeni mieloidi è ristretta ai linfociti presenti nel midollo osseo, ed è 

assente sugli elementi circolanti nel sangue periferico [1572]. L’espressione 

dell’antigene CD21 è ridotta [1573], mentre l’antigene CD23 è regolarmente espresso a 

un’intensità maggiore di quella riscontrabile sui B linfociti normali, e appare 

particolarmente brillante soprattutto sugli elementi prolinfocitoidi [723]. Secondo alcuni 

Autori la sua intensità di espressione sarebbe direttamente proporzionale alla bontà della 

prognosi [1574], ma non mancano a questo proposito voci contrastanti, in quanto in un 

report isolato l’intensità della sua espressione è stata invece correlata con una più bassa 

età all’esordio, una maggiore linfocitosi, e uno stato di malattia più avanzato [1570]. La 

presenza dell’antigene CD25 è irregolare, e sembra associata a un comportamento clinico 

più aggressivo e alla trisomia 12 [498]. L’antigene CD27 è di solito presente, ed è 

espresso a una intensità di circa 98±27 E03 molecole per cellula, un valore analogo a 

quello riscontrabile sui linfociti T e B normali [787]. Sebbene esistano pareri contrari 

[884] [885] [886], l’antigene CD38 sembrerebbe prevalentemente espresso sulle cellule 

della forma immatura senza ipermutazioni somatiche dei geni V(H), mentre sarebbe 

raramente espresso su quelle della forma matura con geni V(H) ipermutati, e sarebbe 

comunque suscettibile di assumere significato prognostico negativo [887] [884] [890] 

[891] [889] [885] [892] [893] [894] [895]. L’antigene CD43 è regolarmente presente 

[913]. Assenza di CD11c ed elevata espressione di CD44 definirebbero una forma di 

B-CLL caratterizzata da cattiva prognosi [1575]. L’antigene CD45 è generalmente 

presente con la stessa intensità rilevabile sui linfociti normali; la sua diminuita 

espressione è stata recentemente segnalata sulle cellule di una forma di B-CLL 

caratterizzata da bassa espressione di alcune molecole di adesione, delezione del braccio 

lungo del cromosoma 11, presenza di linfoadenopatie e comportamento clinico 

aggressivo [442]. Per quanto concerne infine le isoforme di CD45, le cellule 

neoplastiche tendono generalmente ad esprimere l’isoforma ad alto peso molecolare 

CD45RA, ma in una percentuale considerevole di casi possono coesprimere CD45RA e 

CD45R0 [1576] [970] [971]. L’intensità di espressione di CD45RA sulle cellule della 

B-CLL è più bassa di quella riscontrabile sui B linfociti normali CD45RA+ o sulle cellule 

degli altri B-NHL CD45RA+ [971]. La presenza dell’antigene CD138 è controversa, in 

quanto è stata esclusa da alcuni Autori [1212], ma è stata dimostrata da altri sia con 

metodiche immunoistochimiche che con metodiche citometriche [1577] [1210] [1211] 

[1218]. L’antigene FMC7 è in genere assente o espresso debolmente [669]. 

Per quanto riguarda le molecole di adesione, va rilevato che la B-CLL spesso non 

esprime CD11a, mentre il linfoma linfocitico a piccole cellule B (B-SLL) è quasi sempre 

163

CD11a positivo [1531] [435]; opposto appare il comportamento di CD62L, tipicamente 

espresso a elevata intensità sulle cellule della B-CLL [435] [1578]. 

Per quanto riguarda poi le immunoglobuline di superficie, le cellule della 

B-CLL esprimono debolmente immunoglobuline di membrana di isotipo IgM, talora 

coesprimono IgD [1305] [1306], ed eccezionalmente coesprimono IgA [1307]; possono 

inoltre esprimere immunoglobuline citoplasmatiche [1308] [1309] [1305] [1306] [1310] 

[1273] [1274]. La debole espressione delle Ig è un tratto tipico della B-CLL [1265] [681] 

[1266] [1267], e talora è cosi spiccata da non permetterne l’evidenziazione con le 

tecniche citometriche, impedendo così la dimostrazione della restrizione per una delle 

catene leggere [1265]. Esiste evidenza che l’intensità di espressione delle 

immunoglobuline abbia un significato prognostico; i soggetti in cui le immunoglobuline 

di superficie non sono evidenziabili o sono comunque espresse debolmente possono 

avere un decorso clinico particolarmente indolente [1579]. 

Per quanto concerne i rapporti fra prognosi e isotipo, la letteratura riporta una 

abbondante serie di dati non sempre concordanti. Sebbene alcuni lavori preliminari 

attribuiscano un significato prognostico sfavorevole all’espressione di catene leggere 

lambda nelle forme tipiche [1580], non vi è al momento attuale evidenza che la presenza 

di una determinata catena leggera sia associata ad un particolare comportamento clinico, 

mentre sembra invece che l’intensità di espressione delle IgM correli direttamente con 

l’aggressività della malattia [1574]. E’ nota una casistica di B-CLL composta da casi 

esprimenti catene pesanti mu e casi esprimenti catene pesanti mu e delta, con i casi IgD 

positivi associati a migliore prognosi [1581]. E’ stata anche riportata una casistica 

composta da casi esprimenti catene pesanti mu e casi esprimenti catene pesanti gamma, 

con i casi IgG positivi caratterizzati anch’essi da decorso clinico significativamente più 

favorevole [1582]. E’ infine nota una casistica ripartita in casi esprimenti catene pesanti 

mu e delta (fenotipo associato alle cellule B “vergini”), in casi esprimenti solo catene 

pesanti delta (fenotipo associato ai B linfociti caratterizzati da mutazioni somatiche dei 

geni VH), e in casi esprimenti solo catene pesanti mu (fenotipo associato con le cellule B 

memoria); i casi caratterizzati dalla sola espressione di IgD erano associati a una minor 

incidenza di fattori prognostici negativi, quali ad esempio l’espressione di CD38 o la 

presenza di morfologia “atipica” [896]. E’ importante comunque tenere presente che le 

casistiche meno recenti sono suscettibili di raccogliere casi diversi da quelli considerati 

modernamente B-CLL “vere”. 

Sono noti anche casi di B-CLL, interpretabili come linfomi compositi, 

caratterizzati dalla presenza contemporanea di due distinte popolazioni clonali, la prima 

ristretta per catene leggere kappa e la seconda ristretta per catene leggere lambda [1583]; 

questa evenienza deve sempre essere tenuta presente nella diagnosi delle linfocitosi 

policlonali persistenti a B linfociti. E’ noto anche un caso di sindrome linfoproliferativa 

cronica, classificata come B-CLL atipica, caratterizzata dalla presenza di tre distinte 

popolazioni di B linfociti, la prima ristretta per catene leggere kappa, la seconda ristretta 

per catene leggere lambda, e la terza coesprimente sia catene leggere kappa che catene 

leggere lambda [1333]. 

La B-CLL tipica non pone di solito problemi di diagnosi differenziale, nemmeno 

con il linfoma a cellule mantellari (MCL), il quale è CD5+ ma generalmente esprime 

poco o punto CD23. Per quanto concerne poi il riscontro di casi di B-CLL negativi per 

CD5, è bene considerare come fino alla fine degli anni ’70 la diagnosi di leucemia 

linfatica cronica venisse formulata sul riscontro di un tipico quadro clinico, corroborato 

dalla evidenza di una linfocitosi periferica e midollare sostenuta prevalentemente da 

piccoli linfociti maturi. Questa approccio diagnostico, eventualmente perfezionato dalla 

evidenziazione delle immunoglobuline di superficie e dal riscontro della formazione di 

rosette spontanee con emazie di topo, era suscettibile di confondere casi di B-CLL con 

164

altre entità nosografiche diverse. In quest’ottica vanno probabilmente considerati i casi 

riferiti come B-CLL CD5 negativa [1533]. E’ comunque possibile, anche se eccezionale, 

l’osservazione di isolati casi di malattia linfoproliferativa CD5 negativa inquadrabili 

come B-CLL sulla base della clinica, del cariotipo, del fenotipo residuo e dei quadri 

periferico e midollare [262] [263]. 

B-CLL “atipica” 

Il fenotipo delle B-CLL “atipiche” si differenzia da quello delle B-CLL “tipiche” 

più da un punto di vista quantitativo che da un punto di vista qualitativo. In questo senso 

le B-CLL atipiche tendono a esprimere CD20 e immunoglobuline di membrana con 

maggiore intensità rispetto alle forme tipiche, e parallelamente tendono a ridurre 

l’intensità di espressione di CD23 [1584] [1266] [261] [654]. L’antigene FMC7 viene 

espresso vivacemente, ed è parimenti aumentata l’intensità di espressione di CD11a, 

CD22, e della catena beta di CD79 [443] [1136] [261] [654]. Alcuni di questi riscontri 

sono tuttavia controversi; esiste infatti un report secondo cui, tra due gruppi costituiti il 

primo da soggetti affetti da B-CLL tipica e il secondo da soggetti affetti da B-CLL atipica, 

nessuna differenza poteva essere riscontrata nell’espressione degli antigeni CD5, CD38, 

e della catena alfa di CD79, mentre l’antigene CD23 risultava espresso con maggiore 

intensità nelle forme atipiche [726]. 

Le caratteristiche fenotipiche e morfologiche della B-CLL atipica ne rendono 

difficile la diagnosi differenziale con il linfoma mantellare. Esiste evidenza in letteratura 

che i soli parametri significativamente diversi tra B-CLL atipica e MCL siano il grado di 

espressione di CD20 e di CD54, significativamente più elevati in quest’ultimo [1585]. 

B-CLL con differenziazione plasmacitoide 

Il fenotipo della B-CLL con differenziazione plasmacitoide non si allontana da 

quello della B-CLL classica, ma se ne distingue per la più frequente ed intensa presenza 

di immunoglobuline citoplasmatiche. L’isotipo delle catene pesanti può essere sia IgM 

che IgG, e sembra dotato di valore prognostico, in quanto vi sono segnalazioni in 

letteratura che le forme che esprimono IgM di membrana si comportano peggio di quelle 

che esprimono IgG; peggior prognosi sembra associata anche all’espressione di catene 

leggere kappa [1306]. E’ anche possibile rilevare un aumento dei parametri fisici, 

correlato alla diversa morfologia degli elementi, e l’espressione di CD138 [1210]. La 

positività per CD5 costituirebbe un utile elemento differenziale con il linfoma 

linfoplasmacitico vero e proprio [1586]. 

Sindrome di Richter 

La comparsa di un linfoma ad alto grado nel quadro di una B-CLL è definita 

sindrome di Richter [1562]. Questa evenienza interviene nel 3% circa dei casi di B-CLL 

[1587]. Dal punto di vista morfologico il nuovo linfoma consiste generalmente in un 

linfoma monomorfo a grandi cellule, ma è anche possibile il riscontro di una varietà con 

morfologia simile alle cellule di Reed-Sternberg, definita appunto “Reed-Sternberg-like” 

[583] o “leucemia linfatica cronica con trasformazione in malattia di Hodgkin” [584]. 

Sebbene sia possibile che tale linfoma costituisca una seconda neoplasia [1588] [1589], 

nella maggior parte dei casi gli studi di citogenetica e/o di biologia molecolare sono in 

grado di provare che il linfoma ad alto grado rappresenta un’evoluzione clonale della 

B-CLL sottostante, in quanto le cellule di ambedue le neoplasie esprimono le stesse 

anomalie cromosomiche o lo stesso riarrangiamento del gene codificante per le 

165

immunoglobuline [1590]. Nel caso di una documentata evoluzione clonale la restrizione 

monotipica è di norma la medesima, ma è anche possibile che le cellule del linfoma ad 

alto grado dimostrino una restrizione monotipica diversa da quelle della sottostante 

B-CLL pur rappresentandone l’evoluzione clonale [1591]. 

Dal punto di vista immunofenotipico la sindrome di Richter si può allontanare dal 

quadro classico della B-CLL, in quanto le cellule del linfoma ad alto grado possono non 

esprimere CD5 [1533] [1592], o esprimere un fenotipo compatibile con un più avanzato 

stadio di maturazione [1593], anche se sembra che l’antigene CD23 tenda ad essere 

conservato [727] [1592]. Nel quadro della sindrome di Richter “Reed-Sternberg-like”, le 

cellule di Richter esprimono generalmente fenotipo CD15+ CD30+ [582] [583] [584]. 

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA B A PROLINFOCITI (B-PLL) 

GENERALITÀ 

La leucemia linfatica cronica B a prolinfociti (B-PLL) è una forma di rara 

osservazione, caratterizzata generalmente da assenza di linfoadenopatie, splenomegalia, 

e spiccata linfocitosi periferica costituita da una quota di prolinfociti superiore al 55% dei 

linfociti totali [767]. La morfologia della cellula patologica è tipica, ed è caratterizzata da 

taglia medio-grande, nucleo con cromatina condensata e presenza di nucleolo centrale 

vescicoloso. La B-PLL può presentarsi come tale all’esordio, o costituire il quadro finale 

della trasformazione prolinfocitoide di una B-CLL. Ancorché tradizionalmente 

riconosciuta come entità nosografica autonoma, è possibile che sotto la denominazione di 

B-PLL vengano raccolte entità nosografiche diverse caratterizzate da una comune 

morfologia “prolinfocitoide”, che potrebbe quindi costituire lo stadio terminale di distinte 

neoplasie delle cellule B mature [1594]. Questa ipotesi, confortata dal riscontro di alcuni 

casi di linfoma mantellare leucemizzato con tipica morfologia prolinfocitoide [1595] 

[1594] [1596], renderebbe ragione dell’eterogeneità dei fenotipi attribuiti in letteratura a 

questa entità nosografica. 


Il fenotipo della B-PLL è alquanto variabile, e si discosta da quello della B-CLL 

in quanto l’espressione di CD5 e di CD23 è spesso ridotta o assente [898] [1597] [261]. In 

particolare l’antigene CD5 verrebbe espresso in una percentuale di casi variabile attorno 

al 70% [269]; l’accuratezza di questo dato può essere influenzata dal fatto che molte 

casistiche accorpano ai casi di B-PLL insorta de novo anche casi di B-PLL derivati dalla 

trasformazioni prolinfocitoide di una B-CLL pre-esistente. 

Nella B-PLL l’espressione degli antigeni CD20 e FMC7 è nettamente aumentata 

[269], e quella di CD22 può essere ridotta [261]. Le cellule della B-PLL esprimono 

vivacemente la catena beta di CD79 [1123]. Le immunoglobuline di membrana sono in 

genere di isotipo IgM e IgD come nella B-CLL, e sono generalmente espresse ad intensità 

elevata [1311] [269]; nel caso di B-CLL in trasformazione prolinfocitoide le 

immunoglobuline di superficie appaiono più intensamente espresse sugli elementi 

prolinfocitoidi che sui piccoli linfociti [1598]. E’ possibile evidenziare anche la presenza 

di immunoglobuline citoplasmatiche, ma sono stati segnalati casi che non presentavano 

immunoglobuline né sulla superficie né nel citoplasma, probabilmente per un 

concomitante difetto di tipo trascrizionale o post-trascrizionale [1302]. E’ stata segnalata 

l’espressione di CD10 [401], di CD13 [483], e di CD11b [483] [484]. In uno dei casi 

descritti l’antigene CD11b era espresso sulle cellule leucemiche midollari e non sulle 

166

cellule leucemiche del sangue periferico [484]. Per quanto concerne quest’ultima 

osservazione, va rilevato che nel caso in oggetto i campioni di sangue periferico venivano 

anticoagulati con EDTA, mentre quelli di sangue midollare venivano anticoagulati con 

eparina. Questo diverso trattamento del campione può teoricamente essere all’origine 

della discrepanza rilevata, almeno per quanto riguarda l’espressione di CD11b. In alcune 

casistiche l’antigene CD11c è omogeneamente espresso a intensità elevata [497]. 

LINFOMA LINFOPLASMACITICO (LPL) 

GENERALITÀ 

Il linfoma linfoplasmacitico (LPL) delle classificazioni REAL/WHO e WHO, a 

cui questo paragrafo si riferisce, corrisponde all’immunocitoma linfoplasmacitico della 

classificazione di Kiel, temporaneamente ribattezzato linfoma linfoplasmacitoide nella 

classificazione REAL, e non deve essere confuso con l’immunocitoma 

linfoplasmacitoide della classificazione di Kiel, che nelle classificazioni REAL/WHO e 

WHO non possiede dignità autonoma, ma viene assimilato alla B-CLL di cui viene 

considerato una variante con differenziazione plasmacitoide [1446] [485] [1321]. 

Il linfoma linfoplasmacitico (LPL) costituisce il corrispettivo anatomo-clinico 

della maggior parte dei casi classificati come macroglobulinemia di Waldenstrom, 

quadro sindromico che può tuttavia essere sostenuto anche da altre entità nosografiche 

[1599], come la già citata B-CLL con differenziazione plasmacitoide secondo la 

classificazioni REAL/WHO, il linfoma della zona marginale (MZL) nodale [1314] ed 

extranodale [1600] [1601], e il linfoma tipo MALT [1602]. E’ verosimile che alcuni casi 

di linfoma linfoplasmacitico si estrinsechino clinicamente come malattia delle catene 

pesanti gamma [1555]. Il linfoma linfoplasmacitico consiste di una diffusa proliferazione 

di piccoli linfociti, di linfociti linfoplasmacitoidi e di plasmacellule. Questo linfoma 

costituisce una forma relativamente rara (1% circa di tutti i B-NHL), ma leucemizza 

frequentemente (60% dei casi circa). 


Le cellule del linfoma linfoplasmacitico sono positive per gli antigeni B-associati 

CD19, CD20, CD22 e per la catena alfa di CD79, sono positive per CD38, esprimono le 

immunoglobuline citoplasmatiche e di membrana con preferenziale espressione di IgM 

non accompagnate da IgD, possono esprimere CD11c e CD25, e sono negative per CD5 e 

CD10, [1312] [917] [1313]. Secondo alcuni Autori [415], ma non secondo altri [917], le 

cellule neoplastiche del linfoma linfoplasmacitico potrebbero esprimere CD23 in una 

percentuale di poco superiore alla metà dei casi; parimenti controversa è la presenza di 

CD43, che è negata da alcuni Autori [917] ma ammessa da altri [1313]. E’ anche 

possibile rilevare un aumento dei parametri fisici, correlato alla diversa morfologia degli 

elementi, e l’espressione di CD138 [1210]. L’assenza di CD5, peraltro non costante 

[1603], costituirebbe un utile elemento differenziale con la B-CLL a maturazione 

plasmacitoide [1586]. 

LINFOMI DELLA ZONA MARGINALE (MBCL, MZL, SLVL, SMZL) 

GENERALITÀ 

167

I linfomi della zona marginale costituiscono un gruppo di malattie di recente 

individuazione, a cui è possibile ricondurre alcune entità nosografiche strettamente 

correlate fra di loro, ovvero 

i) il linfoma extranodale del tessuto linfatico associato alla mucosa (linfoma 

MALT, o “MALToma”), 

ii) il linfoma nodale della zona marginale con (MBCL) o senza cellule B 

monocitoidi (MZL), 

iii) il linfoma splenico della zona marginale con (SLVL) o senza (SMZL) 

linfociti villosi, e probabilmente 

iv) il linfoma nodale della zona marginale di tipo splenico [1604] [267] [915] 

[1605]. 

Il linfoma della zona marginale extranodale riguarda spesso pazienti con 

situazioni “antigen-driven”, come alcune patologie autoimmuni (malattie di Sjœgren o di 

Hashimoto) [1606] o la gastrite cronica da Elicobacter [1607], e di regola non 

leucemizza. 

Il linfoma nodale della zona marginale (MZL) e la sua variante con cellule 

monocitoidi, detta anche “linfoma monocitoide a cellule B di Sheibani” (MBCL), 

leucemizzano molto raramente [1608] [1609] [1610]. 

Il linfoma splenico della zona marginale (SMZL) presumibilmente corrisponde 

all’entità nota come “linfoma splenico a linfociti villosi” (SLVL) [1611]. La 

corrispondenza tra le due forme sembra suggerita anche dal comune riscontro di una 

tipica anomalia cromosomica costituita dalla trisomia 3 [1612]. Il linfoma splenico della 

zona marginale è un linfoma abbastanza raro, che costituisce circa l’1% di tutti i linfomi 

non Hodgkin [1613], ma è caratterizzato da una frequente leucemizzazione. È verosimile 

che la maggioranza dei casi di “leucemia linfatica cronica splenica pura” o di “leucemia 

linfatica alinfadenica” della vecchia letteratura sia costituita da casi di SMZL 

leucemizzato [1614] [1615]. 

Il linfoma nodale della zona marginale di tipo splenico consiste in un linfoma 

nodale della zona marginale con caratteristiche morfologiche e fenotipiche simili a quelle 

del meglio definito linfoma splenico della zona marginale. Analogamente al linfoma 

marginale nodale, anche questa entità nosografica leucemizza eccezionalmente [1604]. 

Esiste poi una piccola quota di casi, inquadrati genericamente come MZL non 

MALT, in cui la presentazione della malattia è solo leucemica, senza evidente 

coinvolgimento né splenico né nodale [267]. 

MORFOLOGIA E IMMUNOFENOTIPO 

La morfologia delle cellule neoplastiche è spesso simile a quella della leucemia 

linfatica cronica B-CLL. Gli elementi villosi del linfoma splenico della zona marginale 

possono ricordare quelli della leucemia a cellule capellute (HCL). Sebbene esista una 

notevole variabilità tra caso e caso, le protrusioni della membrana delle cellule villose 

sono tuttavia meno fini di quelle della HCL, e sono spesso disposte polarmente sulle 

cellule che le dimostrano. Da un punto di vista citometrico, le cellule del linfoma splenico 

a linfociti villosi campionate dal sangue periferico dimostrano di solito parametri fisici 

più ridotti rispetto a quelli delle cellule della leucemia a cellule capellute, nonostante le 

dimensioni e le estroflessioni della membrana siano apparentemente simili. Le cellule del 

linfoma splenico a linfociti villosi sono generalmente negative per l’isoenzima IV della 

fosfatasi acida, dimostrabile invece nelle cellule della leucemia a cellule capellute [1616]. 

Il fenotipo atteso nei linfomi della zona marginale è: 

CD5-, CD19+, CD10-, CD23-, CD43-, CD103-, CD138- [32] [34] [485]. 

168

Le cellule neoplastiche esprimono regolarmente gli antigeni B-associati CD20, 

CD22 e la catena alfa di CD79, e sono intensamente positive per le immunoglobuline di 

superficie, con una particolare propensione per l’espressione delle catene leggere kappa. 

Per quanto concerne l’espressione delle catene pesanti, la forma nodale (MZL) esprime 

preferenzialmente fenotipo IgM+ IgD- e in casi sporadici anche IgG+ o IgA+, mentre il 

linfoma splenico della zona marginale (SMZL e SLVL) e la forma nodale ad esso 

correlata tendono a coesprimere IgM e IgD [915]. La presenza di immunoglobuline 

citoplasmatiche è possibile [1314], in accordo con il riscontro che i linfomi della zona 

marginale possono costituire il corrispettivo anatomo-clinico di alcuni casi di malattia di 

Waldenstrom [1314] [1602] [1600]. 

La fenotipizzazione delle cellule dei linfomi della zona marginale fornisce 

generalmente risultati alquanto deludenti, in quanto non esiste una combinazione 

fenotipica caratteristica di questa entità nosografica. Di solito questi elementi non 

esprimono né CD5, né CD10, né CD23, né CD43 [1617], e la loro fenotipizzazione si 

limita a fornire un profilo “in negativo”, che risulta comunque utile per procedere a una 

diagnosi differenziale con altre forme dotate di fenotipi più suggestivi. Numerose 

eccezioni a questo profilo sono state comunque segnalate in letteratura. Ad esempio, la 

sporadica espressione di CD5 è possibile [1616], e in una casistica di 124 soggetti 

pubblicata da Berger è stata dimostrata con tecniche sia citometriche che 

immunoistochimiche nel 12% dei casi; è interessante osservare che un caso coesprimeva 

CD5, CD23 e CD43, mimando così il fenotipo classico della B-CLL [267]. La sporadica 

coespressione di CD5 è stata segnalata anche da altri Autori, e sembrerebbe associata alla 

tendenza alla trasformazione blastica, alla disseminazione alle sedi extranodali, 

all’invasione del midollo osseo, e alla leucemizzazione [266] [265] [268]. L’espressione 

di CD10 è variabile, e passa da una percentuale aggirantesi attorno all’1,5% dei casi in 

una casistica di 124 linfomi marginali non MALT (tra cui 59 casi di linfoma marginale 

splenico) [267], ad una percentuale di circa un terzo dei casi in una casistica 

selettivamente composta da 100 linfomi splenici a linfociti villosi [415]. Le cellule del 

linfoma della zona marginale esprimono spesso CD11c, con una frequenza che arriva 

fino al 50% dei casi nel linfoma splenico a linfociti villosi [415]; sia la frequenza che 

l’intensità di espressione dell’antigene sono pù basse di quelle rilevabili sulle cellule della 

HCL. Queste caratteristiche, unita all’eventuale presenza di immunoglobuline 

citoplasmatiche, risultano utili nella diagnosi differenziale con i linfomi del centro 

germinativo, generalmente negativi per CD11c. L’espressione di CD23 è stata riportata 

in una quota variabile dal 10 al 31% dei casi [415] [267], l’espressione degli antigeni 

CD25 e CD38 è stata segnalata rispettivamente nel 25 e nel 30% dei casi di linfoma 

splenico a linfociti villosi (SLVL) [415], mentre l’espressione di CD43 oscilla a seconda 

delle casistiche dal 10 al 50% dei casi [914] [267], ed è stata segnalata soprattutto nelle 

forme “non spleniche” [915], tra cui alcuni casi pediatrici insorti in soggetti privi di 

fattori di rischio [1618]. Va infine ricordato che una piccola percentuale di SLVL può 

esprimere CD103 [415]. 

LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HCL) 

GENERALITÀ 

Tra le malattie linfoproliferative croniche, la leucemia a cellule capellute (HCL) 

costituisce un’entità nosografica caratterizzata da una particolare modalità di 

presentazione, spesso costituita da un quadro pancitopenico accompagnato da 

169

splenomegalia. In questi casi le cellule capellute nel sangue sono molto rare o talora 

addirittura assenti, e lo studio del sangue periferico eseguito con metodiche tradizionali 

non fornisce informazioni utili alla diagnosi, che spesso riposa sulla biopsia del midollo 

osseo. Altre caratteristiche del quadro periferico all’esordio sono costituite da moderata 

piastrinopenia e da una spiccata monocitopenia, spesso responsabile di infezioni 

opportunistiche che possono costituire l’esordio clinico della malattia. 

Della leucemia a cellule capellute esiste anche una forma cosiddetta variante 

(HCLv), detta anche impropriamente “prolinfocitica”, caratterizzata da una presentazione 

frequentemente leucocitosica e da elementi capelluti dotati di un nucleo vescicoloso, 

simile a quello rilevabile negli elementi della leucemia a prolinfociti [1619] [1620] [1621] 

[500] [408]. E’ stata anche descritta l’esistenza di una variante “giapponese” (HCL-J) 

[409] [1622] [1623] [743] [410]. 

Le cellule della leucemia a cellule capellute (ma non quelle della sua variante) 

sono generalmente positive per l’isoenzima IV della fosfatasi acida, noto anche come 

fosfatasi acida tartrato-resistente, o TRAP. Prima della comparsa delle tecniche di 

fenotipizzazione la dimostrazione citochimica di questo enzima veniva considerata molto 

importante; tuttavia la fosfatasi acida tartrato-resistente non è patognomonica di questa 

entità nosografica, ed è stata ripetutamente segnalata in isolati casi di altre sindromi 

linfoproliferative [1624] 


L’elemento caratteristico della leucemia a cellule capellute è costituito da un 

mononucleato di taglia medio-grande dotato delle seguenti caratteristiche morfologiche: 

i) elevato rapporto nucleo-citoplasma; 

ii) nucleo generalmente non nucleolato con cromatina condensata, talora 

bilobato o inciso; 

iii) delicate propaggini citoplasmatiche simulanti la presenza di peli o villi. 

Le cellule della HCL dimostrano generalmente parametri fisici aumentati rispetto 

a quelli dei linfociti normali [1167]. Spesso tale caratteristica è sufficiente a distinguerle 

dai linfociti normali residui [1625]. 

Il fenotipo atteso nella leucemia a cellule capellute è: 

CD5-, CD19+, CD10-, CD11c+, CD23-, CD25+, CD43-, CD103+, CD138- [32] 

[34] [485]. 

Le cellule della HCL sono generalmente positive per gli antigeni B-associati 

CD19, CD20 e CD22, e li coesprimono con un’intensità tipicamente maggiore di quella 

rilevabile sui B linfociti normali [270] [261] [653] [1167] [684]; la catena beta 

dell’antigene CD79 sembra invece presente solamente in un quarto dei casi [1135]. 

Questo comportamento può risultare utile nella distinzione citometrica delle cellule 

capellute dai B linfociti normali residui [1167]. 

Le cellule della HCL sono intensamente positive per le immunoglobuline di 

superficie, e dimostrano propensione per l’espressione di IgG [1316] [1315] [433]; sono 

noti alcuni casi caratterizzati dalla presenza di immunoglobuline citoplasmatiche di 

isotipo IgM [1315] [1318]. Una caratteristica inusuale delle cellule capellute consiste 

nella frequente coespressione di catene pesanti appartenenti a diverse classi isotipiche, 

con preponderante presenza dell’isotipo IgG3 [1316] [433] [1317]. L’espressione delle 

catene leggere kappa sembra associata ad una prognosi più benevola [1330]. 

170

Le cellule della HCL esprimono CD1a [42] e CD1c [21]; è curioso osservare che 

l’Autore che evidenzia l’espressione di CD1c non è in grado di confermare la presenza di 

CD1a sulle cellule delle HCL della propria casistica. 

Isolati casi di HCL coesprimono CD2, senza che a questo fenotipo si associno 

particolari comportamenti clinici [101] [103]. Sono anche noti due casi di B-HCL 

altrimenti tipica le cui cellule reagivano con il MoAb anti CD3 UCHT1, ma non con il 

MoAb OKT-3 [164]. In una casistica costituita da 68 soggetti con HCL, gli antigeni CD4 

e CD5 sono stati evidenziati su più del 20% delle cellule rispettivamente nel 12 e nel 10% 

degli individui [202]. La espressione di CD5 è stata segnalata anche da altri autori, ed è 

associata ad una cattiva risposta all'interferone [271] ma non alla cladribina 

(2'-cloro-desossiadenosina) [272]. E’ interessante osservare che nel caso riferito da Usha 

l’espressione di CD5 era ristretta alle cellule capellute presenti nel midollo osseo, ma 

assente nelle cellule capellute circolanti nel periferico. 

L’antigene CD10 è in genere negativo, ma nella casistica di alcuni Autori è stato 

segnalato su di una minoranza di elementi nel 5% dei casi [202]. Le cellule della HCL 

non esprimono generalmente CD11a [433] [434] [435] [436] [437], possono essere 

positive per CD11b [742], ma esprimono intensamente CD11c [490] [762] [270] [497]. 

La coespressione di CD13 e di CD15 è stata sporadicamente segnalata [529] 

[202]. Vi è evidenza in letteratura che CD21 non venga espresso, [529], mentre CD23 è 

stato segnalato su più di un quinto degli elementi in circa un quinto dei casi [202]. 

L’antigene CD24 è descritto come assente [742] o come presente ma espresso a 

un’intensità particolarmente bassa [732]; è possibile che questa apparente discrepanza 

dipende dalla sensibilità del sistema impiegato nell’analisi fenotipica. La bassa o assente 

espressione di CD24 su neoplasie considerate derivanti da cellule B attivate, come la 

leucemia a cellule capellute (HCL) e il linfoma a cellule monocitoidi (MBCL) [744], ben 

si accorda comunque con il fatto che l’attivazione in vitro di B linfociti con PMA o SAC 

down-regola l’espressione dell’antigene [745]. 

Una caratteristica tipica ma non esclusiva delle cellule capellute è la 

coespressione di CD25, catena alfa del recettore per l’interleuchina 2 [760] [761] [762] 

[270]. In alcuni casi è stata sporadicamente segnalata la coespressione di CD33 [529], 

mentre la presenza di CD38 viene negata da alcuni Autori [529] e segnalata da altri su di 

una minoranza di cellule in poco meno della metà dei casi testati [202]. La molecola di 

adesione CD44 è intensamente espressa [1626] [529], l’isoforma CD45R0 è segnalata su 

di una minoranza di cellule in poco meno di un quarto dei casi testati [202], CD75 è 

presente [529] [410], e CD85 è intensamente espresso [1627]. La coespressione di 

CD103, antigene peraltro presente anche sui T linfociti dell’epitelio intestinale e sulle 

neoplasie da essi derivate, è al momento attuale considerato il marker più specifico e più 

sensibile per la diagnosi di HCL [1165] [1157] [270] [202] [1166] [407]; la positività per 

CD103 può non essere estesa a tutte le cellule leucemiche, ed è spesso possibile 

dimostrare la presenza di sottopopolazioni negative per questa molecola di adesione 

[202]. La catena beta del recettore per l’interleuchina 2 (CD122) e la catena alfa del 

recettore per l’interleuchina 3 (CD123) sono di norma presenti [1628] [1629]. Le cellule 

della HCL si colorano molto bene anche con l’anticorpo FMC7 [529] [1630] che 

riconosce un epitopo di CD20 [674], con l’anticorpo DBA-44 [1630] che riconosce 

l’antigene CD72 [1631], e con l’anticorpo PCA-1 [1632] che riconosce un antigene 

espresso sulle plasmacellule [1633]. L’anticorpo DBA-44, che funziona su campioni 

paraffinati svolgendo un importante ruolo in immunoistochimica, è stato per un certo 

periodo considerato altamente specifico per l’HCL, ma con il tempo si è rivelato capace 

di reagire anche con i linfociti del mantello, con gli immunoblasti reattivi e con le cellule 

B monocitoidi, nonché con le cellule dei linfomi centroblastico, immunoblastico, e a 

cellule B monocitoidi [1634] [1630]. 

171

FORME VARIANTI E FORME MORFOLOGICAMENTE SIMILI 

Le cellule della HCL variante (HCLv) non esprimono CD25 [500] [408] nè 

DBA44 [1635], ma esprimono CD30 [788] e CD122 [763]. In una casistica di 52 pazienti 

affetti da HCLv la positività per CD11c, CD79b e CD103 veniva evidenziata 

rispettivamente nell’87, nel 24 e nel 60% dei casi testati [408]. 

Le cellule della HCL variante “giapponese” (HCL-J) sono caratterizzate dalla 

frequente mancata espressione delle catene leggere, oppure, qualora positive, dalla 

prevalenza di restrizione per catene kappa [743]. Generalmente le cellule della HCL-J 

possono esprimere CD103 in una minoranza di casi e sono negative per gli antigeni CD5, 

CD10, CD24 e CD25 [1622] [1623] [743], ma sono noti anche casi positivi per CD5 e 

CD10 [409] [410]. 

L’HCL non è la sola entità nosografica caratterizzata da elementi “hairy”, e di 

conseguenza entra in diagnosi differenziale con altre entità nosografiche caratterizzate da 

morfologia “capelluta”, come il linfoma splenico a linfociti villosi (SLVL). Per la 

diagnosi differenziale tra HCL, SLVL e HCLv è stato escogitato un sistema a punteggio 

basato sul fenotipo [1523], che però riveste scarso valore pratico, in quanto comprende 

l’impiego del MoAb HC2, non reperibile commercialmente. In linea di massima può 

essere utile ricordare che l’entità di espressione di CD11c è particolarmente intensa in 

HCL, che SLVL è generalmente negativo per CD103, che le cellule della HCL variante 

sono negative per CD25, e che rispetto alle cellule della HCL quelle del linfoma splenico 

a linfociti villosi appaiono più intensamente positive per la catena beta di CD79 e meno 

intensamente positive per CD19 [261]. Va inoltre ricordato che anche gli elementi della 

linfocitosi policlonale persistente a B linfociti (PLBL) possono presentare aspetti “hairy”; 

questa morfologia capelluta è particolarmente spiccata nella linfocitosi policlonale 

persistente a B linfociti variante “giapponese” (HBLD, o “hairy B-cell 

lymphoproliferative disorder”). Queste due forme, peraltro policlonali per definizione, 

presentano comunque peculiari quadri sindromici e morfologici che ne permettono la 

identificazione. 

Va infine ricordato che sono stati descritti cinque casi di HCL caratterizzati da una 

morfologia di tipo blastico, che in tre casi compariva all’esordio della malattia [1636] e in 

altri due interveniva come trasformazione finale di un decorso altrimenti tipico [1637] 

[1638]. 

172

GAMMOPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO INDETERMINATO 

(MGUS), MIELOMA MULTIPLO (MM), E LEUCEMIA PLASMACELLULARE 

(PCL) 

GENERALITÀ 

La gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS), il mieloma 

multiplo (MM) e la leucemia plasmacellulare (PCL) sono entità nosografiche di diverso 

significato clinico, accomunate dalla presenza di un clone B maturante fino allo stadio di 

plasmacellula produttrice di una componente monoclonale. Tra queste forme esistono 

tuttavia profonde differenze riguardanti la biologia, la clinica e la storia naturale. In 

ossequio a questa premessa, l’immunofenotipo verrà trattato separatamente per ogni 

singola entità nosografica. 

La gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) è una 

condizione contraddistinta dalla presenza di plasmacellule midollari ristrette clonalmente, 

dalla comparsa di una componente sierica monoclonale, e dall’assenza di condizioni 

cliniche e laboratoristiche che consentano la diagnosi di mieloma multiplo. La MGUS è 

un’entità clinicamente benigna, che solo in una minoranza di casi evolve verso un 

mieloma multiplo vero e proprio. Al momento attuale è impossibile prevedere se una 

MGUS rimarrà stabile o evolverà verso un mieloma multiplo. La diagnosi differenziale 

tra le due condizioni è alquanto sfumata, e si basa sul quadro clinico e su di una serie di 

indicatori, tra cui il numero di plasmacellule midollari e il comportamento di parametri 

correlabili alla massa del tumore o alla sua attività proliferativa, come ad esempio l’entità 

della componente monoclonale, la sua evoluzione nel tempo, il tasso sierico della 

beta-2-microglobulina, e l’attività della fosfatasi alcalina ossea [1639] [1640]. 

Il mieloma multiplo (MM) è una condizione evolutiva contraddistinta dalla 

presenza di plasmacellule midollari ristrette clonalmente, dalla presenza di una 

componente monoclonale nel sangue periferico, e da un quadro sindromico variabile e 

principalmente costituito dalla presenza di lesioni osteolitiche, da insufficienza midollare 

e da insufficienza renale [1639] [1641]. 

La leucemia plasmacellulare (PCL) è una condizione biologicamente analoga al 

mieloma multiplo, che si distingue da questo per la presenza di plasmacellule nel 

comparto periferico e per un andamento clinico spesso più aggressivo [405]. Per 

convenzione, la leucemia plasmacellulare è diagnosticata in base alla presenza di un 

numero di plasmacellule maggiore di 2000 elementi per millimetro cubo, accompagnati 

da una plasmocitosi midollare superiore al 20% [1642]. La presentazione leucemica può 

costituire l’esordio della malattia (PCL primitiva), o presentarsi come evento terminale 

(PCL secondaria), nel qual caso dimostra spesso andamento tumultuoso. La leucemia 

plasmacellulare è frequentemente associata a isotipi particolari, come IgE [1324] o IgD 

lambda, o alla presenza delle sole catene leggere [405]. 

Nonostante tutte queste situazioni siano accomunate dalla presenza di 

plasmacellule clonalmente ristrette, si ammette generalmente che la trasformazione 

neoplastica interessi un precursore più immaturo, non ancora inequivocabilmente 

definito, la cui progressiva maturazione condurrebbe alla produzione di plasmacellule 

che si localizzerebbero per homing nel midollo osseo. Sebbene diversi tipi cellulari siano 

stati candidati a questo ruolo, nel mieloma multiplo l’analisi delle mutazioni somatiche 

dei geni V(H) sembra indicare come responsabile della trasformazione una cellula B 

postfollicolare caratterizzata dalla presenza di mutazioni omogenee deponenti per una 

cessata esposizione a meccanismi di ipermutazione somatica [1643] [1328]. Per quanto 

concerne invece la gammopatia monoclonale, in una percentuale di casi la presenza di 

eterogeneità delle sequenze mutate sembra indicare come responsabile della 

173

trasformazione una cellula ancora sotto l’influenza dei mutatori [1643]; è possibile che 

queste differenze rivestano importanza clinica, rendendo ragione del differente 

comportamento delle diverse entità nosografiche. 

Contrariamente a quanto avviene nella leucemia plasmacellulare, nella 

gammopatia monoclonale e nel mieloma multiplo le plasmacellule circolano nel sangue 

periferico a frequenze così basse da non essere evidenziabili all’analisi morfologica 

[1644]. Con metodiche immunologiche è possibile mettere in evidenza nel comparto 

periferico la presenza di popolazioni di B linfociti ristretti per la stessa catena leggera 

della componente monoclonale [1645] [1646], e presumibilmente dotati di capacità 

clonogenica [1647]. Oltre all’evidenziazione di plasmacellule presenti nel midollo osseo 

[1648], le applicazioni della citometria a flusso in queste patologie dei B linfociti sono 

spesso rivolte a compiti particolari, come l’evidenziazione (nonché enumerazione e 

caratterizzazione) di plasmacellule presenti a bassa frequenza nel comparto periferico 

[1649] [1650], l’evidenziazione di plasmacellule inquinanti il prodotto di citoaferesi 

eseguita in pazienti sottoposti a mobilizzazione di precursori emopoietici CD34+ [1651] 

[1652], o la distinzione tra plasmacellule neoplastiche e plasmacellule normali nel 

follow-up di soggetti sottoposti a regimi terapeutici diversi [1653]. Le capacità 

multiparametriche della metodica rendono la citometria flusso strumento di elezione per 

lo studio qualitativo delle plasmacellule neoplastiche, in quanto permettono all’operatore 

di distinguerle dalle cellule normali residue, restringendo selettivamente a loro lo studio 

della distribuzione di determinati parametri, come ad esempio il contenuto di DNA o la 

capacità di incorporare bromodesossiuridina. La citometria a flusso dimostra un 

importante limite nella valutazione quantitativa delle plasmacellule midollari. Per motivi 

non ancora perfettamente chiariti, spesso esiste una grande discrepanza tra le percentuali 

di plasmacellule ottenute con questa metodica e quelle talora molto più elevate prodotte 

dalle metodiche tradizionali; questa discrepanza può essere almeno parzialmente 

ricondotta ad effetti di diluizione del campione con sangue periferico, o a una particolare 

fragilità delle plasmacellule [1271]. 

PARAMETRI FISICI E FENOTIPO 

Plasmacellule normali 

La situazione più desiderabile contemplerebbe la possibilità di distinguere in 

modo inequivocabile tra plasmacellule normali e plasmacellule patologiche, 

discriminando ulteriormente all’interno di queste ultime tra le plasmacellule della MGUS 

e quelle delle altre forme. Sebbene tale traguardo non possa ritenersi raggiunto, l’analisi 

immunofenotipica è comunque in grado di produrre una serie di importanti informazioni. 

RUOLO DELL’ANALISI MULTICOLORE 

NELLA CARATTERIZZAZIONE DELLE PLASMACELLULE 

PARAMETRI INDAGATI IPOTESI 

DIAGNOSTICA 

CD19 CD38 CD56 FSC / SSC 

debole Brillante assente ↑↑ plasmacellule normali 

assente Ridotta presente ↑↑↑ plasmacellule 

trasformate 

Dal punto di vista dei parametri fisici, le plasmacellule normali dimostrano 

generalmente valori aumentati rispetto a quelli dei linfociti, con un particolare 

incremento dei valori di FSC. 

174

Dal punto di vista fenotipico, le plasmacellule (sia normali che patologiche) sono 

rimaste per lungo tempo elusive. Prima della comparsa degli anticorpi monoclonali, 

l’unico modo per evidenziarle con certezza è stata la dimostrazione della presenza delle 

immunoglobuline citoplasmatiche, generalmente effettuata mediante immunoistochimica 

o imunofluorescenza in sezioni di tessuto o su citocentrifugato. La comparsa dei primi 

anticorpi monoclonali non migliorava sostanzialmente la situazione, in quanto i cloni 

capaci di riconoscere le plasmacellule erano pochi, non specifici e spesso non reperibili 

commercialmente, e la dimostrazione delle plasmacellule era affidata a un’analisi 

multiparametrica che esplorasse contemporaneamente i parametri fisici e l’antigene 

CD38, marcatore presente su molti tipi cellulari ma espresso dalle plasmacellule ad una 

intensità particolarmente elevata [1648]. L’accuratezza di questo approccio poteva essere 

aumentata estendendo l’analisi a CD45, che essendo espresso poco o nulla dalle 

plasmacellule permetteva di distinguerle con maggior sicurezza dai grossi mononucleati 

attivati positivi per CD38. 

Questa situazione è stata drasticamente modificata con l’introduzione degli 

anticorpi monoclonali specifici per l’antigene CD138, espresso con grande specificità da 

tutte le plasmacellule, normali o patologiche che siano [1577] [1208] [1217]. Attualmente 

l’intensa espressione di CD38 e la positività per CD138 sono considerati i migliori 

requisiti in grado di identificare le plasmacellule [656], che peraltro risultano debolmente 

positive anche per HLA-DR [1654] e CD19 [643] [656], e possono risultare positive per 

altri antigeni B-associati, come CD20 [656] e le immunoglobuline di superficie [1319]. 

Oltre al detto fenotipo 

CD19± CD38++ CD45± CD138+, 

le plasmacellule normali possono esprimere anche CD10, CD13 e CD33 [1648] 

[1654], antigeni spesso segnalati in letteratura come specifici delle plasmacellule 

mielomatose [501]. 

Gammapatia monoclonale (MGUS) 

Le plasmacellule dimostrabili nel midollo osseo di soggetti con gammapatia 

monoclonale di significato indeterminato (MGUS) possono venire divise in due grandi 

categorie. La prima categoria esprime un fenotipo sovrapponibile a quello già descritto 

per le plasmacellule normali, ed è verosimilmente costituita dalle plasmacellule 

policlonali residue, in quando non dimostra restrizione per una catena all’analisi delle 

immunoglobuline citoplasmatiche e non risulta aneuploide all’analisi del contenuto di 

DNA. La seconda popolazione dimostra un aumento dei parametri fisici, un’espressione 

di CD38 meno brillante, negatività per CD19 e frequente positività per CD56 [655] [656], 

ed è presumibilmente costituita da plasmacellule trasformate, in quanto dimostra 

restrizione per una catena leggera all’analisi delle immunoglobuline citoplasmatiche e 

risulta aneuploide all’analisi del contenuto di DNA [655] [656]. Il fenotipo di queste 

plasmacellule trasformate corrisponde sostanzialmente al fenotipo riscontrabile sulle 

plasmacellule del mieloma multiplo. 

Un’analisi multivariata di numerosi parametri, tra cui il contenuto di DNA e la 

percentuale di cellule in fase S, dimostra che il rapporto tra la popolazione di 

plasmacellule CD19+ CD56- e la popolazione di plasmacellule CD19- CD56+ costituisce 

il miglior singolo parametro discriminante tra MM e MGUS [655] [1655]. 

175

Mieloma multiplo (MM) 

Le plasmacellule mielomatose tendono ad esprimono parametri fisici aumentati 

rispetto a quelli delle plasmacellule normali, generando talora tipici cluster a forma di 

cuneo, con la punta inserita tra linfociti e monociti, e la base addossata a fondo scala nel 

citogramma FSC vs SSC. 

Diversamente da quanto generalmente ritenuto, in una consistente percentuale di 

casi le plasmacellule mielomatose esprimono immunoglobuline di superficie [1319], e 

di regola sono intensamente positive per le immunoglobuline citoplasmatiche [1320] 

[34] [1321]. Gli isotipi riscontrati secondo ordine di frequenza decrescente sono IgG, IgA, 

sole catene leggere (mieloma micromolecolare), e IgD [1322]. Il mieloma IgE è 

eccezionale [1323] [1324], e il mieloma IgM costituisce un’entità nosografica sottoposta 

a discussione [1656]; sono noti mielomi multipli non secernenti [1657] [1658], e sono 

eccezionalmente possibili mielomi che producono immunoglobuline strutturalmente 

anomale, come nel caso dei mielomi emimolecolari che sintetizzano molecole 

eterodimeriche composte dall’unione di una catena leggera con una catena pesante [1659] 

[1660]. 

Le plasmacellule mielomatose sono contraddistinte da alcune caratteristiche che 

possono essere utili nella distinzione con le plasmacellule normali; queste caratteristiche 

consistono nella negatività per CD19 [643] [655] [656] [1661], in una espressione di 

CD38 sempre vivace ma alquanto ridotta, e nella frequente positività per CD56 [1010] 

[1011] [643] [655]. Per quanto concerne l’espressione di CD19 e di CD56, è importante 

notare che spesso non tutte le plasmacellule mielomatose sono positive per l’antigene, ma 

che, tranne isolate eccezioni [657], nessuna plasmacellula mielomatosa sembra 

presentare fenotipo CD19+ CD56- ([643] [1661], sicché l’esecuzione di un’analisi 

multiparametrica condotta per parametri fisici ed espressione di 

CD138/CD56/CD45/CD19 è in grado di fornire informazioni precise sulla natura delle 

plasmacellule presenti in un dato comparto, e può essere usata nella monitorizzazione 

della MGUS nel comparto midollare. Oltre al detto fenotipo 

CD19- CD38+± CD45± CD138+, 

le plasmacellule mielomatose possono coesprimere una serie di antigeni come CD14, 

CD15, glicoforina-A, CD2, CD4, CD23, CD25, CD28 [1661], CD45R, CD71 [1654], 

CD117 [1200] [655]. E’ stata segnalata anche l’espressione di CD30, CD43, CD45RA, 

CD45R0, CD61 e CD68, nonché di altri antigeni non emopoietici, come CEA, vimentina, 

citokeratina, EMA ed elastasi [817]. 

Altri marcatori espressi dalle plasmacellule trasformate e non dalle plasmacellule 

normali sembrerebbero consistere nella glicoproteina p-170 della multidrug resistance 

[1663], e nella catena alfa del recettore per l’interleuchina 6 (CD126) [1664]. 

Da un punto di vista prognostico, i mielomi multipli le cui plasmacellule 

esprimono antigeni mielomonocitici sarebbero dotati di comportamento più aggressivo 

[1654], e così pure i mielomi positivi per CD20 [690] [1654] e per CD45R0 [1662]. La 

scomparsa di CD56 dalla superficie di cellule mielomatose precedentemente positive 

sembra costituire un segnale precoce di tendenza alla leucemizzazione [1014]. 

176

Leucemia plasmacellulare (PCL) 

Il fenotipo delle plasmacellule della leucemia a plasmacellule (PCL) sembra 

differire alquanto da quello delle plasmacellule del mieloma multiplo; in particolare le 

plasmacellule della leucemia plasmacellulare si differenziano da quelle di quest’ultimo in 

funzione di una minor frequenza di casi positivi per CD9, CD20, CD56 e HLA-DR [405], 

nonché per la mancata espressione di CD117 [405] e di CD31 [1665]. 

LINFOMA FOLLICOLARE (FL) 

GENERALITÀ 

Il linfoma follicolare (FL) consiste di una proliferazione di cellule del centro 

follicolare, di solito una mistura di centrociti e di centroblasti, corrispondenti alle 

“cleaved follicle center cells” e “non-cleaved follicle center cells” della classificazione di 

Lukes e Collins [1445]. Il linfoma ha una struttura di tipo nodulare, di solito con 

predominanza di centrociti. La percentuale di centroblasti e le dimensioni dei centrociti 

costituiscono un fattore prognostico [32]. 

Il linfoma follicolare è uno dei linfomi più diffusi in Occidente, ed in alcune 

casistiche rappresenta un quinto di tutti i casi di linfoma non Hodgkin [1666]. 


La leucemizzazione del linfoma follicolare (FL) è frequente, e generalmente 

avviene in una percentuale variabile dal 10 [1667] al 33% dei casi [1668], anche se sono 

note alcune casistiche giapponesi in cui la leucemizzazione è molto più frequente e 

riguarda più della metà dei casi osservati [901]. In un numero ancor più elevato di casi è 

possibile ritrovare cellule linfomatose in circolo, in assenza di una leucemizzazione vera 

e propria [1669]. 

La morfologia delle cellule di linfoma follicolare circolanti nel periferico è 

generalmente quella di piccoli linfociti caratterizzati da incisure nucleari, ma talora è 

possibile evidenziare la coesistenza di elementi di piccole e grandi dimensioni, mentre in 

altri casi ancora le cellule circolanti possono presentare una morfologia francamente 

blastica [1667] [1670]. 

Il fenotipo atteso nel linfoma follicolare è: 

CD5-, CD19+, CD10+, CD11c-, CD23-, CD43-, CD103-, CD138- [32] [34] 

[485]. 

Le cellule del linfoma follicolare sono positive per gli antigeni B-associati CD19, 

CD20 e CD22, per la catena alfa dell’antigene CD79, e ovviamente per l’antigene 

FMC7 [397]. L’antigene CD20 è espresso in modo particolarmente brillante, in accordo 

con il fatto che, in studi effettuati su sospensioni di linfonodo, le cellule del centro 

germinativo esprimono l’antigene con intensità maggiore rispetto alle altre cellule B 

linfonodali [381] [382]. 

Le cellule del linfoma follicolare esprimono intensamente immunoglobuline di 

superficie, con preferenza per gli isotipi IgM e/o IgD. Con frequenza decrescente è 

possibile anche l’espressione degli isotipi IgG e IgA [32]. Al contrario del linfoma 

mantellare (MCL), che esprime preferibilmente catene leggere lambda, il linfoma del 

centro follicolare esprime prevalentemente catene leggere kappa [1671] [1301]. 

177

L’espressione di CD2 è eccezionale ma possibile, ed è stata segnalata in due casi 

isolati [106]. Le cellule del linfoma follicolare sono generalmente - ma non 

obbligatoriamente! [397] [282] - negative per CD5 e CD43, e sono positive per CD10 

[397], in accordo con il fatto che, in studi effettuati su sospensioni di linfonodo, le cellule 

del centro germinativo intensamente positive per CD20 coesprimono anche CD10 [381] 

[382]. La dimostrazione di CD10 svolge un ruolo molto importante nell’identificare una 

linfocitosi periferica come leucemizzazione di linfoma follicolare, ma è spesso difficile 

da effettuare. Nonostante alcuni Autori abbiano dimostrato l’espressione di CD10 nella 

quasi totalità dei campioni analizzati [1672] [1673], nelle mani di altri la dimostrazione di 

questo antigene appare assai meno costante, risultando positiva in una percentuale di casi 

variabile da 40 a 80% a seconda delle casistiche [1674] [1675]. Questa discrepanza di 

risultati può essere attribuita a una serie di fattori diversi, tra cui: 

i) il fatto che l’espressione di CD10 può essere molto debole e difficile da 

dimostrarsi [1673]; 

ii) il fatto che l’espressione di CD10 può non interessare in eguale misura 

tutte le cellule neoplastiche, in quanto nelle aree interfollicolari dei 

linfonodi affetti sono state documentate popolazioni di B linfociti 

appartenenti al clone neoplastico ma distinguibili da questo per la 

down-regolazione o assenza delle molecole CD10, CD38, e CD95 [1676]; 

iii) il fatto che non tutti gli anticorpi anti CD10 sembrano egualmente 

efficienti nella dimostrazione dell’antigene sulle cellule del B linfocita 

proveniente dal centro germinativo, sia esso normale che trasformato. 

Per quanto concerne quest’ultimo punto, va rilevato che secondo alcuni Autori 

l’evidenziazione dell’antigene CD10 nel linfoma follicolare sembrerebbe condizionata 

all’impiego del MoAb HI10a coniugato con PE/CY5, e risulterebbe impossibile con l’uso 

di altri antisieri coniugati con FITC [385]. L’espressione di CD10 riconosciuta da 

HI10a-PE/CY5 sembrerebbe selettivamente associata alla presenza del riarrangiamento 

bcl-2/JH, tanto da risultare positiva non solo nei casi di linfoma follicolare, ma anche nei 

casi di linfoma diffuso a grandi cellule con traslocazione t(14;18) [385]. 

Nell’eventuale analisi di sospensioni linfonodali è molto importante la 

valutazione dell’intensità di espressione. Esiste infatti evidenza in letteratura che la 

valutazione di questo parametro permetta la diagnosi differenziale tra linfoma follicolare 

e iperplasia follicolare (RFH, reactive follicular hyperplasia); e ciò in accordo al fatto che 

nell’iperplasia follicolare la popolazione policlonale CD10 positiva esprimerebbe 

l’antigene con una intensità costantemente e caratteristicamente più bassa di quella 

evidenziabile sulle cellule linfomatose [381] [382]. 

Contrariamente alle cellule della leucemia a cellule capellute (HCL), quelle del 

linfoma follicolare, sono generalmente positive per CD11a e negative per CD11c. Un 

altro antigene generalmente considerato assente è l’antigene CD23, ma non va 

dimenticato che in alcune casistiche di linfomi follicolari l’espressione di CD23 è stata 

segnalata in una percentuale fino a un terzo dei casi osservati [728], sicché una linfocitosi 

caratterizzata da positività per CD23 in assenza di CD5 e CD11c potrebbe essere 

considerata compatibile con l’ipotesi di linfoma follicolare leucemizzato anche in 

assenza di CD10, antigene considerato caratteristico di questa entità nosografica, ma in 

realtà espresso in modo irregolare e incostante. 

Alcune sottopopolazioni cellulari di casi altrimenti tipici di linfoma follicolare 

sono in grado di esprimere CD30 [818]. L’antigene CD43 è negativo, e viene espresso 

debolmente anche CD44, che risulta invece intensamente espresso più o meno 

intensamente in tutti gli altri linfomi non-Hodgkin a basso grado [1677]. 

Le cellule del linfoma follicolare dimostrerebbero una spiccata reattività con 

l’anticorpo MT2, rivolto verso un determinante CD45 ristretto (CD45R) alle isoforme 

178

dal peso di 205 e 190 kD [974]; tale reattività non sarebbe presente sulle cellule del centro 

germinativo normale [975]. 

Vi è inoltre evidenza in letteratura che gli elementi del linfoma follicolare siano 

positivi per CD75 [1678], che per inciso non è generalmente espresso sulle cellule del 

linfoma mantellare [974]. Dato tuttavia che tali studi vengono generalmente effettuati con 

tecniche immunoistochimiche, è possibile che la diversità riguardi non tanto la presenza 

di CD75 quanto il suo grado di espressione. Dato comunque che CD75 sembra 

peculiarmente espresso sugli elementi del centro germinativo, il suo studio appare molto 

interessante nella caratterizzazione di questo gruppo di linfomi. 

OSSERVAZIONI SUL GENOTIPO 

La grande maggioranza dei linfomi follicolari è caratterizzata dalla traslocazione 

tra il cromosoma 14 e il cromosoma 18 [1679], che porta il gene codificante per bcl-2 in 

prossimità di una sequenza “enhancer” del gene codificante per le immunoglobuline 

[1680] [1681] [1682]. In conseguenza di ciò, nelle cellule dei linfomi follicolari è 

possibile evidenziare anche con metodiche citometriche la presenza di elevati livelli di 

bcl-2, una proteina regolatrice dei processi di morte cellulare programmata [1683] [1684]. 

E’ importante tuttavia osservare che è possibile evidenziare livelli elevati di proteina 

bcl-2 anche in assenza della traslocazione t(14;18) [1685] [1686]. 

LINFOMA A CELLULE MANTELLARI (MCL) 

GENERALITÀ 

Il linfoma a cellule mantellari (MCL) è una entità nosografica costituita da una 

proliferazione diffusa o nodulare di elementi derivati dal mantello del centro follicolare. 

A causa della sua origine dal centro germinativo e delle sue caratteristiche maturative e 

morfologiche “intermedie”, il linfoma a cellule mantellari è stato definito in passato 

anche come linfoma centrocitico, linfoma linfocitico intermedio, e linfoma linfocitico a 

differenziazione intermedia [1687] [1688]. Tutte queste definizioni rivestono solo valore 

storico, e la denominazione di linfoma a cellule mantellari è ormai solidamente diffusa. 

Il linfoma a cellule mantellari costituisce un’entità nosografica dal 

comportamento alquanto aggressivo, che a seconda delle casistiche leucemizza in una 

percentuale variabile dal 5-10 [400] al 30-40% dei casi [1689], con linfocitosi non molto 

spiccate, contenute in genere entro i 20.000 linfociti per microlitro [400], producendo 

quadri periferici molto simili a quelli della leucemia linfatica cronica, da cui deve essere 

distinto. Per leucemizzazione si intende la comparsa di un conteggio di linfociti superiore 

a 4000 elementi per microlitro [1690] [1691], ma anche in assenza di una 

leucemizzazione evidente, nell’80% circa dei casi è possibile mettere in evidenza nel 

sangue periferico piccole popolazioni di cellule linfomatose [1692]. 

Il linfoma a cellule mantellari può presentarsi anche come malattia a sede 

intestinale, caratterizzata dalla formazione di numerosi polipi sessili nel lume, nel qual 

caso prende il nome di poliposi intestinale maligna (MLP) [1693] [1694]; nonostante 

l’apparente localizzazione, la malattia mantiene un andamento sistemico e coinvolge i 

linfonodi tributari [1695]. E’ nota anche una presentazione primitivamente splenica, che 

sembra comportare una migliore prognosi, e che è stata ipotizzata costituire una forma 

separata della malattia [1696]. 

In un terzo dei casi il linfoma evolve verso una trasformazione istologica di tipo 

blastoide [1697]; questo fenomeno può estrinsecarsi in una presentazione leucemica “de 

179

novo” [1595]. E’ nota anche una variante leucemica a cellule nucleolate, capace di 

mimare il quadro morfologico della leucemia prolinfocitica [1595] [1594] [1596]. 


Il fenotipo atteso nel linfoma a cellule mantellari è: 

CD5+, CD19+, CD10-, CD11c-, CD23-, CD43+, CD103-, CD138- [32] [34] 

[485]. 

Le cellule del linfoma a cellule mantellari sono generalmente positive per gli 

antigeni B-associati CD19, CD20, CD22, e per le catena alfa e beta dell’antigene 

CD79 [899] [1698]. Nel linfoma a cellule mantellari l’antigene CD20 è classicamente 

espresso ad intensità maggiore di quella rilevabile sulle cellule della leucemia linfatica 

cronica (B-CLL) [1699] [684], che costituisce la prima entità nosografica in diagnosi 

differenziale. Esistono inoltre isolati report che ascrivono al linfoma mantellare una 

ipo-espressione degli antigeni CD19 e CD22 [653]. 

Le cellule del linfoma a cellule mantellari sono intensamente positive per le 

immunoglobuline di superficie, ed esprimono generalmente IgM, spesso associate a 

IgD [32] [1325]. A differenza del linfoma del centro follicolare (FL), che esprime 

preferenzialmente catene leggere kappa, il linfoma a cellule mantellari esprime 

preferenzialmente catene leggere lambda [1671] [1301]. Va infine rilevato che, 

analogamente al linfoma diffuso a grandi cellule (DLBCL), il linfoma a cellule mantellari 

esprime nel 30% circa dei casi il segmento variabile V4-34 delle catene pesanti, 

riconosciuto dal MoAb 9G4. Dato che tale segmento è espresso da non più del 6% dei B 

linfociti normali, tale riscontro depone per un ruolo della specificità delle Ig nella 

linfomagenesi [1700]. 

La distinzione tra linfoma a cellule mantellari (MCL) e leucemia linfatica cronica 

(B-CLL), ostacolata dalla somiglianza morfologica degli elementi neoplastici, è 

ulteriormente complicata dal fatto che ambedue le entità nosografiche condividono 

l’espressione di CD5 [1699]. L’espressione di questo antigene è generalmente costante, 

ma sono noti anche casi di MCL negativi per CD5 [1701] [263] [264]. L’espressione di 

CD7 è eccezionale ma possibile, ed è stata segnalata in un caso isolato [106]; in due altri 

casi è stata segnalata la coespressione di CD8, che sembra rivestire significato 

prognostico negativo [336]. L’antigene CD10 è generalmente assente, ma può essere 

espresso nella più aggressiva variante blastica, assieme agli antigeni CD25 e CD38 [399] 

[899]. Le cellule del linfoma a cellule mantellari non esprimono CD11c e sono negative 

per CD23. Dato che alla negatività di questo ultimo antigene viene attribuita una grande 

importanza nella diagnosi differenziale con la B-CLL [719], è necessario ricordare che 

sono stati tuttavia documentati isolati casi di MCL positivo per CD23 [721], e che talora 

l’antigene CD23, lungi dall’essere completamente assente, viene debolmente espresso. 

Sicché, proprio quando più sarebbe necessario come nel caso della distinzione tra MCL e 

B-CLL atipica, la diagnosi differenziale basata sull’intensità di espressione di CD20 e 

sulla presenza di CD23 diviene particolarmente difficile. 

L’antigene CD27, frequentemente presente sulla superficie delle cellule delle 

malattie linfoproliferative croniche della serie B, è espresso con particolare intensità dalle 

cellule del linfoma a cellule mantellari [788]. Oltre a CD5, gli elementi del linfoma a 

cellule mantellari condividono con quelli della B-CLL l’espressione di CD43 e CD44, 

anche se sulle cellule di questo l’antigene CD44 è espresso a intensità maggiore [1701]. Il 

linfoma mantellare si caratterizzerebbe infine per una vivace espressione di CD54 e per 

l’assenza di CD62L [437], mentre CD75 sarebbe espresso a un’intensità più bassa di 

180

quella rilevabile in altri linfomi come il linfoma a cellule monocitoidi (MBCL) e la 

leucemia a cellule capellute (HCL) [1630]. La presenza dell’antigene CD138 è 

controversa, in quanto è stata esclusa da alcuni Autori [1210], ma sarebbe stata dimostrata 

da altri in una percentuale minoritaria di casi [1218]. 

La presentazione leucemica “de novo” della variante blastica è insolita ma 

documentata, e pone importanti problemi di diagnosi differenziale con le leucemie dei 

precursori B (B-ALL), con i linfomi a grandi cellule B (DLBCL) CD5+, e anche con la 

leucemia a prolinfociti B (B-PLL), di cui può mimare la morfologia in casi eccezionali 

[402]. Dalle predette entità il linfoma a cellule mantellari si differenzia per la frequente 

iper-espressione della Ciclina D1, per la presenza della tipica traslocazione t(11;14), e per 

la presenza di riarrangiamenti a carico del gene BCL-1 [402]; nella diagnosi differenziale 

con le leucemie dei precursori B giocano un ruolo importante la costante negatività per 

TdT e per CD34 [1702]. 

Una particolare varietà di linfoma mantellare è costituita dalla poliposi 

linfomatosa maligna (MLP), caratterizzata dall’invasione linfomatosa multifocale del 

tratto intestinale. È interessante notare che, diversamente dalla forma nodale del linfoma 

mantellare, le cellule della poliposi linfomatosa maligna sarebbero positive per 

l’integrina alfa4beta7 [1703]. 

CARATTERISTICHE DISTINTIVE TRA FL E MCL 

TIPO MCL FL 

Sig IgM, IgD IgM, IgG 

catena leggera prevalente Lambda kappa 

CD5 + - 

CD10 - +/- 

CD11a - + 

CD23 - +/- 

CD43 + - 

CD75 - + 

Cariotipo t(11;14)(q13;q32) t(14;18)(q32;q21) 

Oncogene coinvolto bcl-1 bcl-2 


La grande maggioranza dei linfomi mantellari è caratterizzata dalla traslocazione 

tra il cromosoma 11 e il cromosoma 14 [1699], che porta il gene bcl-1 in prossimità di una 

sequenza “enhancer” del gene codificante per le immunoglobuline, determinando un 

incremento della sintesi della ciclina D1, una proteina regolatrice del ciclo cellulare 

[1704]. E’ stato osservato che, rispetto ai casi negativi, i casi di MCL positivi per la 

ciclina D1 presentano cellule di dimensioni maggiori, un più elevato indice mitotico, una 

maggiore frequenza di localizzazioni gastrointestinali, ed una sopravvivenza 

significativamente peggiore. Questi dati suggeriscono che i gruppi di linfoma mantellare 

rispettivamente positivi e negativi per la ciclina D1 rappresentino in realtà entità diverse, 

e che probabilmente solo le forme positive costituiscano il linfoma mantellare vero e 

proprio. Alla luce di questi assunti, è stato proposto di considerare la positività per la 

ciclina D1 come criterio standard per la diagnosi di MCL [1705]. In tal senso 

l’evidenziazione citometrica della ciclina D1 nel citoplasma delle cellule del linfoma 

mantellare sarebbe estremamente importante, ma nonostante essa sia possibile [1698], è 

resa problematica da una serie di difficoltà pratiche, tra le quali particolarmente 

181

importante sembra il basso segnale che rende difficile la discriminazione tra elementi 

negativi ed elementi sicuramente positivi. 

LINFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE B (DLBCL) 

GENERALITÀ 

La definizione “linfoma diffuso a grandi cellule B” (DLBCL) individua un gruppo 

di linfomi eterogeneo e suscettibile di futuri rimaneggiamenti. Questa definizione 

comprende in pratica tutti i linfomi B a crescita diffusa non altrimenti classificati le cui 

cellule condividano peculiari caratteristiche morfologiche, ovvero grande taglia, nuclei 

vescicolari con nucleoli prominenti, e citoplasma basofilo [32]. 

La classificazione WHO accoglie tra i DLBCL le entità nosografiche 

precedentemente note come i) linfoma centroblastico, ii) linfoma immunoblastico, iii) 

linfoma anaplastico B a grandi cellule, iv) linfoma plasmablastico, e v) linfoma diffuso a 

cellule B ricco di cellule T e/o istiociti (TCRBCL), nonché i sottotipi costituiti vi) dal 

linfoma diffuso a grandi cellule B primitivo mediastinico, vii) dal linfoma intravascolare 

(IVL), e viii) dal linfoma primitivo delle sierose, o “primary effusion lymphoma” (PEL) 

[485]. 

Il linfoma diffuso a grandi cellule B è uno dei linfomi più diffusi in Occidente, ed 

in alcune casistiche rappresenta un terzo di tutti i casi di linfoma non Hodgkin [1666]. 


I parametri fisici delle cellule dei linfomi diffusi a grandi cellule B possono essere 

molto aumentati [1706]; di tale caratteristica va tenuto conto nell’analisi dei campioni, in 

modo da non escludere in partenza dal gate di analisi gli elementi diagnosticamente 

rilevanti. Questo assunto appare particolarmente vero nell’analisi citometrica del 

cosiddetto linfoma diffuso a cellule B ricco di cellule T (TCRBCL), in cui la componente 

B neoplastica con espressione monotipica delle catene leggere è selettivamente ristretta 

agli elementi con parametri fisici compatibili con quelli dei mononucleati di grandi 

dimensioni [1707]. 

Le cellule dei linfomi diffusi a grandi cellule B sono generalmente positive per gli 

antigeni B-associati CD19, CD20 e CD79a [32] [485], ma esprimerebbero CD22 con 

minore frequenza [707]. Le cellule dei linfomi diffusi a grandi cellule B possono essere 

negative per CD45, possono esprimere immunoglobuline citoplasmatiche, ed esprimono 

spesso immunoglobuline di membrana, con preferenziale espressione di IgM, e – in 

ordine decrescente – di IgG e IgA [32] [485]. 

A questo proposito va rilevato che, analogamente al linfoma mantellare, il 

linfoma diffuso a grandi cellule esprime nel 30% circa dei casi il segmento variabile 

V4-34 delle catene pesanti, riconosciuto dal MoAb 9G4. Dato che tale segmento è 

espresso da non più del 6% dei B linfociti normali, tale riscontro depone per un ruolo 

della specificità delle Ig nella linfomagenesi [1700]. 

Non esistono al momento attuale chiare correlazioni tra particolari fenotipi e 

varianti morfologiche o sottotipi, ancorché: 

i) CD30 appaia spesso espresso sulle cellule della variante con tipica 

morfologia anaplastica e su quelle del sottotipo mediastinico [815], 

ii) CD138 sia associato alle variante plasmablastica [1708], e 

iii) CD10 sia associata alla variante centroblastica [385] e alla presenza della 


182

Alcuni linfomi diffusi a grandi cellule B possono essere CD5+. Questi casi non 

devono essere confusi con la variante blastica del linfoma mantellare (BVMCL), ed è 

possibile che rappresentino una distinta entità clinico-patologica, non ancora riconosciuta 

come autonoma, e caratterizzata da primitiva insorgenza splenica con diffuso 

interessamento della polpa rossa [214]. L’antigene CD5 è spesso presente anche sulle 

cellule del sottotipo intravascolare (IVL) [275] [276] [277]. Sono anche noti isolati casi di 

DLBCL caratterizzati dall’espressione inaspettata dell’antigene CD2 [106], CD4 [214] 

[106], CD7 [106], e CD8 [337] [338]. 

Il linfoma primitivo delle sierose (PEL) si differenzia dagli altri linfomi diffusi a 

grandi cellule B sia per la presentazione che per il fenotipo. Sebbene infatti siano noti casi 

con fenotipo compatibile con quello delle cellule B mature [1709], la maggior parte dei 

casi è caratterizzata dall’assenza delle immunoglobuline di superficie o citoplasmatiche, 

dalla negatività per i comuni antigeni B-associati, dalla isolata positività per CD138, e 

dall’espressione degli antigeni di attivazione CD30, CD38, CD71 e HLA-DR [816]. E’ 

stato segnalato un caso caratterizzato dalla coespressione inaspettata di CD3 

citoplasmatico [165]. 

La difficoltà nel distinguere dal punto di vista immunofenotipico le varie entità 

che compongono il gruppo dei linfomi B diffusi a grandi cellule non costituisce 

comunque un grave problema, dato che almeno per quanto concerne i linfomi 

centroblastico ed immunoblastico la distinzione non comporterebbe differenze dal punto 

di vista clinico e prognostico [1710]. 


Rispetto all’immunofenotipo, il genotipo appare più efficiente nel distinguere tra 

le differenti varianti di linfoma diffuso a grandi cellule [1711]. In particolare, la 

traslocazione t(14;18) è tipica del linfoma centroblastico, mentre le delezioni del braccio 

lungo dei cromosomi 8 e 14, unitamente alla perdita del cromosoma 10 e alle alterazioni 

del braccio lungo del cromosoma 4, sono riscontrate nel linfoma immunoblastico. E’ 

interessante notare come la traslocazione t(14;18) si accompagni frequentemente 

all’espressione di CD10 [411], il che suggerisce per questo antigene un ruolo come 

marcatore di origine follicolare [1712]; la positività per CD10 appare in questi casi 

particolarmente frequente quando l’antigene venga ricercato con il MoAb HI10 

coniugato con PE-CY5 [385]. 

LINFOMA DI BURKITT / LEUCEMIA A CELLULE DI BURKITT (BL/B-ALL 

L3) 

Il linfoma di Burkitt esprime generalmente tutti gli antigeni B-associati, monta di 

solito IgM di superficie, tende a montare catene leggere lambda [1326], esprime CD77 

con particolare intensità [1713] [1714], risulterebbe costantemente negativo per CD1c 

[19], e spesso esprime CD10 [1326] [406] [385]. In omaggio all’elevato stadio 

maturativo della controparte non trasformata, la TdT è assente. In una piccola casistica di 

soggetti affetti da linfoma leucemizzato è stata segnalata l’espressione di CD5 sulla 

superficie degli elementi periferici [274]. 

Alcune caratteristiche che possono contribuire a differenziare questo linfoma 

dagli altri linfomi a grandi cellule consistono: 

i) in un più elevato tasso di proliferazione; 

ii) in una maggior espressione di CD10; 

iii) in una più bassa espressione di bcl-2; 

183

iv) nell’assenza o ipo-espressione di una serie di molecole di adesione [440] 

[1715] [438] [439]. 

In particolare le cellule del linfoma di Burkitt sono negative per CD11a [438] 

[439], ma lo esprimono dopo attivazione con PMA [438]; il fatto che il difetto consista 

nell’assenza del trascritto della subunità beta [438], molecola necessaria all’espressione 

di tutti i dimeri alfa/beta [1716] [1717] [1718], è in accordo con il riscontro che le cellule 

del linfoma di Burkitt non esprimono nemmeno CD11b o CD11c [440]. 

Il linfoma di Burkitt può leucemizzare, configurando così la B-ALL L3 della 

classificazione FAB [1300]. Gli elementi neoplastici presentano una caratteristica 

morfologia consistente in taglia media, nucleo nucleolato a cromatina lassa, e citoplasma 

intensamente basofilo provvisto di numerosi vacuoli. In isolati casi il fenotipo delle 

cellule della B-ALL L3 può allontanarsi da quello atteso, ed è stata riportata la presenza 

di TdT, l’assenza di CD20, la persistenza delle catene mu intracitoplasmatiche, e la 

mancata espressione delle catene leggere in membrana [1719], nonché l’assenza di 

immunoglobuline, sia di membrana che intracitoplasmatiche [406]. 

LE LINFOCITOSI B POLICLONALI 

LINFOCITOSI POLICLONALE PERSISTENTE A B LINFOCITI (PLBL) 

La linfocitosi policlonale persistente a B linfociti (PLBL) è una rara entità 

nosografica ad etiologia e patogenesi sconosciute, che interessa di regola giovani soggetti 

fumatori di sesso femminile, ed è caratterizzata dalla comparsa di linfocitosi persistente. 

La sindrome è caratterizzata da altre peculiarità, come la presenza di 

ipergammaglobulinemia policlonale di tipo IgM e l’espressione dell’aplotipo HLA-DR7, 

ed è in genere asintomatica e accompagnata da obiettività negativa, anche se sono stati 

talora riferiti in letteratura la presenza di lieve splenomegalia, la presenza di lieve 

trombocitopenia, e il riscontro di noduli linfoidi alla biopsia ossea [1720] [1721] [1722] 

[1723] [1724] [1725] [1726] [1727]. 

Il quadro morfologico della linfocitosi policlonale persistente a B linfociti è 

caratterizzato dalla presenza di una quota variabile di linfociti binucleati [1728]; per il 

resto la morfologia dei linfociti è indistinguibile da quella dei linfociti normali, anche se 

in alcuni casi può essere messa in evidenza la presenza di elementi “capelluti” [1729]. 

La linfocitosi policlonale persistente a B linfociti è sostenuta da un’espansione 

rigorosamente policlonale di cellule B mature, caratterizzate da fenotipo CD5-, CD10-, 

CD22+ (talora riferito come “espresso debolmente” [1723]), CD25-, CD37+, FMC7- 

[671], CD27+, IgD+ [789]. 

Osservazioni personali su cinque casi hanno permesso inoltre di rilevare il 

seguente fenotipo: CD11c assente o espresso a bassa intensità su di una minoranza di 

elementi, CD20 espresso ad elevata intensità, CD23-, CD43- e CD103-. 

Della linfocitosi policlonale persistente a B linfociti è nota anche una variante 

giapponese, detta HBLD o “hairy B-cell lymphoproliferative disorder”, caratterizzata da 

linfociti atipici dotati di morfologia capelluta molto simile a quella della leucemia a 

cellule capellute (HCL), e accompagnata dalla presenza di ipergammaglobulinemia 

policlonale di tipo IgG [1730] [1731]. Anche la cosiddetta variante giapponese è 

sostenuta da un’espansione rigorosamente policlonale di cellule B mature, ma il fenotipo 

è alquanto diverso, ed è caratterizzato dalla presenza di immunoglobuline di superficie di 

classe IgG e dalla coespressione di CD11c. Il fenotipo più frequentemente riportato nella 

variante giapponese è CD5-, CD11c+, CD22+, CD24-, CD25- [1731]. Questa sindrome è 

stata descritta anche in un soggetto non fumatore di sesso maschile [1732]. 

184

LINFOCITOSI POLICLONALE PERSISTENTE A B LINFOCITI CD5+ 

Oltre alla linfocitosi policlonale persistente a B linfociti, generalmente negativa 

per l’antigene CD5, sono noti anche casi di linfocitosi policlonale persistente 

caratterizzata dall’espressione di questo marcatore [1733] [1734]. Grande cura deve 

essere posta nel differenziare questa linfocitosi policlonale dalla eccezionale ma 

segnalata B-CLL biclonale [1583], in cui l’analisi dei geni codificanti per le 

immunoglobuline dimostra che la contemporanea presenza di due popolazioni di B 

linfociti positive in modo mutuamente esclusivo per le diverse catene leggere non è prova 

di policlonalità, ma è bensì dovuta alla convivenza di due diverse popolazioni di B 

linfociti neoplastici, il primo ristretto per catene leggere kappa e il secondo ristretto per 

catene leggere lambda. 

185

L’IMMUNOFENOTIPO NELLE NEOPLASIE DELLE CELLULE T E NK 

MATURE 

GENERALITÀ 

La diagnosi immunofenotipica delle neoplasie delle cellule T e NK mature è resa 

difficile da una serie di fattori tra cui non ultima la relativa rarità di queste forme, che 

impedisce la costruzione di casistiche omogenee e spesso obbliga ad una collezione di 

casi aneddotici. 

Questa situazione già sfavorevole è aggravata dal fatto che in queste entità 

nosografiche la dimostrazione citometrica della clonalità è particolarmente difficile e 

comunque non conclusiva. Tutte queste condizioni fanno sì che, diversamente dalle 

neoplasie delle cellule B mature, l’approccio citometrico sia finalizzato non tanto alla 

dimostrazione della clonalità della popolazione in esame, quanto alla evidenziazione di 

fenotipi che per la loro “irregolarità” siano compatibili con il sospetto diagnostico. 

DIMOSTRAZIONE DI POPOLAZIONI CLONALI 

Come anticipato, la dimostrazione citometrica della clonalità di una popolazione 

T è difficile e non conclusiva. Tale difficoltà risiede nel fatto che, mentre una popolazione 

clonale di B linfociti può essere ristretta o per catene leggere kappa o per catene leggere 

lambda, una popolazione clonale di T linfociti è ristretta per una regione variabile scelta 

tra diverse decine di regioni possibili, alcune delle quali prive di un anticorpo specifico in 

grado di riconoscerle. Va anche ricordato che l’eventuale dimostrazione citometrica della 

restrizione per una regione variabile del TCR non prova necessariamente la clonalità 

della popolazione ristretta, in quanto per definizione una stimolazione superantigenica è 

in grado di arruolare T linfociti diversi accomunati dall’espressione della medesima 

regione variabile. Per tutti questi motivi, la diretta dimostrazione di popolazioni clonali 

appartenenti alla linea T linfocitaria esula di regola la capacità delle tecniche citometriche, 

e può essere vantaggiosamente effettuata con tecniche di biologia molecolare [1735]. 

Nonostante tutte queste riserve, la dimostrazione citometrica di una popolazione 

di T linfociti ristretta per una determinata regione del TCR costituisce una prova 

indiziaria di grandissimo valore, soprattutto se riferita specificatamente ad una 

sottopopolazione cellulare caratterizzata dall’espressione di un fenotipo “irregolare” 

[1364]. Va infine osservato che, nella pratica, l’individuazione di popolazioni T 

linfocitarie ristrette per specifiche regioni variabili è resa più frequente di quanto atteso 

dal fatto che particolari entità nosografiche esprimono preferenzialmente determinate 

regioni variabili [1390]. 

La difficoltà di dimostrare citometricamente la natura clonale di una popolazione 

linfocitaria è ancora maggiore per le cellule NK, che non esprimono il TCR. Un certo 

aiuto può comunque essere fornito dallo studio di alcuni antigeni costituenti una nuova 

famiglia di molecole recettoriali caratteristiche delle cellule NK, la cui eventuale 

omogeneità di espressione sostanzia fortemente il sospetto di clonalità [1736] [1737] 

[1738]. 

186

DIMOSTRAZIONE DI FENOTIPI “IRREGOLARI” 

Una possibile caratteristica delle neoplasie dei T linfociti maturi consiste nella 

presentazione di un corredo di antigeni T-associati qualitativamente o quantitativamente 

diverso da quello normalmente atteso sulle cellule T mature non neoplastiche [107] [44] 

[45] [1739] [1740] [46] [47] [69]. Questo fenotipo “irregolare” è molto frequente, e a 

seconda della sensibilità delle tecniche citometriche usate per evidenziarlo può arrivare a 

interessare fino a più del 90% dei casi indagati [69]. E’ comunque importantissimo 

sottolineare il concetto che, in particolari situazioni, è possibile evidenziare popolazioni 

espanse di T linfociti dotate di fenotipo “irregolare” non per questo necessariamente 

neoplastiche, ma piuttosto interpretabili come popolazioni normali modulate nel corso 

della risposta immunitaria [69]. Sarà quindi l’esperienza dell’operatore e la collazione di 

tutti gli altri dati clinico-laboratoristici disponibili a permettere la corretta interpretazione 

del singolo caso in analisi. Non va poi dimenticato che spesso i parametri fisici delle 

cellule neoplastiche sono diversi da quelli dei T linfociti normali residui, e possono 

contribuire a tracciare la popolazione patologica [46]. 

I fenotipi “irregolari” più frequentemente documentabili consistono: 

1) nella mancata espressione di uno o più antigeni T-associati normalmente 

presenti, o nella coespressione di antigeni T-associati normalmente non 

coespressi in quello stadio maturativo (ad esempio coespressione di CD4 e 

CD8) [1739] [1740] [47] [69]; 

2) nell’espressione dell’antigene CD1 [44] [45] [46] [47]; 

3) in anomalie nella modalità di espressione di uno o più antigeni T-associati 

[69]. Tali anomalie possono essere sia di tipo “quantitativo” che di tipo 

“qualitativo”. Le anomalie di tipo quantitativo consistono nella presenza 

dell’antigene a un’intensità minore o maggiore di quella attesa sulle cellule T 

mature normali, mentre le anomalie di tipo qualitativo riguardano la 

distribuzione del parametro indagato nella popolazione analizzata. Da un 

punto di vista citometrico le anomalie qualitative si possono estrinsecare in 

istogrammi dotati di coefficienti di variazione particolarmente ristretti, che 

riflettono un’anormale omogeneità tra gli elementi componenti la popolazione 

indagata. 

Alcuni fenotipi “irregolari” sono riscontrabili con maggiore frequenza, e meritano 

una trattazione separata. 

Espressione irregolare di CD2 

Sebbene sia comunemente ritenuto che tutti i linfociti CD3 coesprimano 

invariabilmente CD2, nell’uomo è stata segnalata, a frequenze inferiori all’1% di tutti i 

linfociti circolanti, l’esistenza di popolazioni di linfociti CD3+ CD2- caratterizzate sia 

dall’espressione di TCR a catene alfa/beta [64] che dall’espressione di TCR a catene 


Per quanto concerne le anomalie di espressione di CD2 nelle neoplasie delle 

cellule T mature, va ricordato che una percentuale di linfomi T periferici variabile dal 15 

al 28% dei casi dimostra irregolarità nell’espressione di questo antigene [107] [213] [45] 

[346] [349] [69]. 

187


L’antigene CD5 è espresso sulla quasi totalità dei linfociti CD3+ ma non su tutti, 

in quanto non solo i T linfociti con TCR gamma/delta possono non esprimere l’antigene 

[243] [244], ma anche il 5% circa dei T linfociti CD3+ con TCR alfa/beta non esprime 

CD5 nei soggetti normali [245]. 


cellule T mature, va ricordato che una percentuale di linfomi T periferici variabile dal 5 al 

46% dei casi dimostra irregolarità nell’espressione di questo antigene [107] [1741] [213] 

[45] [346] [349] [69]. 


L’antigene CD7 è fisiologicamente assente in un’importante sottopopolazione di 

T linfociti normali [292]. La mancata espressione di CD7 sembra correlare con 

l’attivazione; le cellule CD3+ CD7- aumentano con l’età dell’individuo, esprimono 

preferenzialmente fenotipo CD4+, CD45RA-, CD45R0+, e possono essere espanse in 

una serie di situazioni contraddistinte da attivazione cronica del sistema immunitario, 

come l’artrite reumatoide, il trapianto renale, e l’infezione da HIV [293] [291] [292]. Le 

cellule CD3+, CD4+, CD7- presenti nell’infezione da HIV, come pure quelle dei soggetti 

normali, sono caratterizzate da un pattern di produzione di citokine del tipo Th0/Th2 

[1742]. 


cellule T mature, va ricordato che una percentuale di linfomi T periferici variabile dal 45 

al 64% dei casi dimostra irregolarità nell’espressione di questo antigene [107] [213] [45] 

[69]. Grande cautela deve quindi essere applicata nel definire “irregolare” l’espressione 

di un antigene fisiologicamente modulato sui T linfociti normali. 

Il fenotipo CD3+ CD4+ CD8+ 

La coespressione di CD4 e CD8 costituisce un evento atteso sui timociti comuni, 

ma sui T linfociti periferici normali rappresenta un reperto di riscontro abbastanza 

infrequente, nonostante esista evidenza che in particolari situazioni cellule CD4 positive 

normali siano in grado di coesprimere CD8. E’ stato infatti segnalato che l’interleukina 4 

è in grado di indurre l’espressione di CD8 sulla superficie di cloni T umani CD4+ [1743] 

[1744], che l’attivazione con PHA ne induce l’espressione sui T linfociti periferici CD4+ 

[1745] [190], e che l’attivazione con concanavalina può indurne la comparsa su T 

linfociti periferici CD4+ sia nell’uomo [1746] che nel ratto [1747]. Esiste anche evidenza 

del fenomeno opposto, ovvero del fatto che in particolari situazioni cellule CD8+ sono in 

grado di coesprimere CD4. E’ questo il caso dell’attivazione con PHA [190] e 

dell’infezione da HIV; in quest’ultimo caso i linfociti CD8 attivati che esprimono CD4 

“de novo” possono divenire suscettibili all’infezione con il virus [189]. I linfociti maturi 

periferici con fenotipo CD3+, CD4+, CD8+ montano TCR con catene alfa/beta, ed 

esprimono generalmente fenotipo CD1a-, CD2+, CD3+, CD5+, CD6+, CD7-, CD11b-, 

CD16-, CD38-, CD56+, CD57+, WT31+. Questi elementi si possono riscontrare in 

situazioni caratterizzate da profonde sollecitazioni del sistema immunitario, quali il 

rigetto di trapianto renale [1748] [1749], l'artrite reumatoide giovanile [1750], la lebbra 

lepromatosa [1751], la miastenia grave [1752], la sindrome di Behçet [1753], e la malattia 

di Kawasaki [1754]. Non è chiaro se alcuni casi di popolazioni espanse di linfociti CD3+, 

CD4+, CD8+, segnalate da alcuni autori in assenza di patologie concomitanti o in corso di 

neoplasie sia solide che ematologiche [1755] [1756] [1757], debbano essere considerate 

188

effetto di modulazione del sistema immunologico, o non piuttosto espansioni clonali dal 

comportamento particolarmente indolente, come peraltro l’analisi del riarrangiamento 

dei geni codificanti per il TCR indurrebbe a ritenere. Linfociti TCR alfa/beta+ CD4+ 

CD8alfa/alfa+ sono stati segnalati nella lamina propria dell’intestino tenue [319]. E’ 

interessante osservare che i linfociti CD3+, CD4+, CD8+ post-timici costituiscono una 

importante sottopopolazione linfocitaria regolarmente presente nel sangue periferico del 

maiale [1758] [1759], del macaco [1760], e della scimmia cynomolgus [1761]. 

Per quanto concerne l’evidenziazione del fenotipo CD4+ CD8+ nelle neoplasie 

delle cellule T mature, va ricordato che questo fenotipo è stato segnalato nei T linfomi 

cutanei (CTCL) [1762] [1739] [1763], nei linfomi T periferici (PTCL) [1764] [1739] [69], 

nella leucemia prolinfocitica a cellule T (T-PLL) [1765] [1766] [1767] [344] [771] 

nonché nella sua variante a piccole cellule [1768], nella leucemia/linfoma a cellule T 

dell’adulto (ATLL) [1769] [218] [169], nel linfoma T primitivo dello stomaco [1770], nel 

linfoma T intestinale associato a enteropatia (EATCL) [1771], nel linfoma anaplastico a 

grandi cellule (ALCL) [1772], e in particolari casi di malattia linfoproliferativa dei 

linfociti granulati (T-LDGL) [1773] [771] [225]. Nei linfomi T periferici (PTCL) la 

coespressione di CD4 e CD8 può verificarsi secondo tre diversi pattern citometrici, 

ovvero (in ordine decrescente di frequenza): 

i) CD4bright+ CD8dim+, 

ii) ii) CD4dim+ CD8bright+, 

iii) iii) CD4bright+ CD8bright+ [69]. 

E’ interessante osservare che in una consistente percentuale di neoplasie delle 

cellule T mature caratterizzate dalla coespressione degli antigeni CD4 e CD8, l’antigene 

CD8 è stato documentato come omodimero alfa/alfa [352]. Non è illogico ritenere che, 

almeno in alcuni casi, queste sindromi linfoproliferative traggano origine da linfociti 

doppio-positivi confinati in determinati comparti e/o normalmente presenti nel sangue 

periferico solo a bassissima frequenza. 

Il fenotipo CD3+ CD4- CD8- 

La contemporanea assenza di CD4 e di CD8 è una caratteristica attesa nei T 

linfociti maturi con TCR a catene gamma/delta, ma può essere riscontrata anche nei T 

linfociti maturi con TCR a catene alfa/beta. Questi elementi sono presenti a bassissima 

frequenza nel periferico di soggetti normali [1774], costituiscono una consistente 

frazione dei T linfociti normalmente residenti nell’epidermide [1775], e sono talora 

aumentati in alcuni casi di lupus eritematoso sistemico [1776], di GVHD [1777], di 

rigetto di organo [1777], di sindrome di Omenn [1778], di immunodeficienza combinata 

[1779], e di sindrome ipereosinofila (HES), dove però sono spesso clonalmente ristretti e 

configurano in realtà piccole popolazioni linfomatose capaci di arruolare gli eosinofili 

mediante iperincrezione di Il-5 [1780]. La presenza di popolazioni espanse di linfociti 

con TCR a catene alfa/beta e con fenotipo CD3+, CD4-, CD8- costituisce inoltre un 

sintomo della sindrome linfoproliferativa autoimmune (ALPS) [1781] [1782]. Linfociti 

con TCR a catene alfa/beta e con fenotipo CD3+, CD4-, CD8-, CD56+, CD94+, CD161+ 

sono stati riscontrati nel fegato umano adulto normale [986]. 

Per quanto concerne l’evidenziazione del fenotipo CD3+, CD4-, CD8- nelle 

neoplasie delle cellule T mature, va ricordato che, prescindendo dalle forme con TCR a 

catene gamma/delta in cui costituisce un reperto atteso [1783], la contemporanea assenza 

degli antigeni CD4 e CD8 è stata segnalata in una percentuale di casi di linfoma cutaneo 

(CTCL) [1739], in alcuni casi di linfoma T periferico (PTCL) [1739] [1784] [1763] [69] 

[1785], in alcuni casi di leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (ATLL) [218] [1786] 

[1787] [1788], in isolati casi di leucemia T a prolinfociti (T-PLL) [632], in alcuni casi di 

189

linfoma intestinale a cellule T associato a enteropatia (EATCL) [1170] [1789], e in rari 

casi di malattia linfoproliferativa dei linfociti granulati (T-LDGL) [1790] [1791]. Non è 

illogico ritenere che, almeno in alcuni casi, queste sindromi linfoproliferative traggano 

origine da linfociti doppio-negativi confinati in determinati comparti e/o normalmente 

presenti nel sangue periferico solo a bassissima frequenza [1789]. 

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA A T LINFOCITI (T-CLL) 

GENERALITÀ 

La leucemia linfatica cronica a cellule T (T-CLL) costituisce un’entità 

nosografica elusiva e di difficile inquadramento. Questa sua indeterminatezza dipende sia 

dalla rarità della sindrome, sia dal fatto che gran parte dei casi di T-CLL descritti in 

passato possono essere sistematizzati separatamente come casi di malattia 

linfoproliferativa dei linfociti granulati, mentre un’altra percentuale ancora può essere 

reinterpretata come espressione leucemica di linfoma T periferico [1792]. Escludendo 

quindi i casi a morfologia granulare, i casi di T-CLL “vera” sono di riscontro molto raro, 

e raccolgono verosimilmente entità nosografiche diverse fra di loro anche da un punto di 

vista morfologico. Sebbene infatti alcuni casi presentino una morfologia indistinguibile 

da quella della B-CLL, con la popolazione diagnosticamente rilevante costituita da 

piccoli linfociti con nucleo rotondo a cromatina fusa o addensata e scarso citoplasma 

lievemente basofilo senza granuli azurofili, nella maggior parte dei casi la taglia è 

generalmente maggiore di quella delle cellule della B-CLL, ed il nucleo è più irregolare e 

spesso nucleolato. 

Attualmente la T-CLL viene negata da alcuni Autori, e viene invece considerata 

come variante a piccole cellule della leucemia T prolinfocitica (T-PLL) [1794]. Questa 

classificazione riposa su argomenti di tipo clinico e biologico [1795], dato che sia la 

leucemia T-PLL “classica” che la sua variante a piccole cellule, o T-CLL che dir si voglia, 

dimostrano una notevole aggressività clinica, esprimono generalmente fenotipo CD3+, 

CD4+, CD8-, e presentano spesso le medesime anomalie cromosomiche [1796]. 

Esistono comunque isolate opinioni discordanti, che postulano l’esistenza di una 

T-CLL vera, distinta dalla T-PLL in base a considerazioni di ordine morfologico e clinico 

[1797] [1798]. Queste opinioni si fondano su segnalazioni sporadiche di espansioni di 

piccoli linfociti maturi non granulati e con nucleo privo di nucleolo, che talora presentano 

fenotipo CD3+ CD4-, CD8+, e sono dotate di comportamento clinico indolente. E’ stata 

anche postulata l’esistenza di una “T-CLL” CD8+ dotata di comportamento clinico 

particolarmente aggressivo [343], in alcuni casi contraddistinta dall’espressione 

intracitoplasmatica della proteina S-100 [1799]. 

190

LEUCEMIA T PROLINFOCITICA (T-PLL) 

GENERALITÀ 

Come già anticipato nel paragrafo precedente, vi è generale consenso nell’usare la 

dizione “leucemia T prolinfocitica” (T-PLL) per comprendere sia la forma “classica” che 

la forma a piccole cellule precedentemente sistematizzata separatamente come T-CLL. 

Gli elementi della forma classica ricordano molto da vicino quelli della B-PLL, con 

dimensioni medio-grandi, scarso citoplasma basofilo e nucleo talora a contorno irregolare, 

dotato di grande nucleolo vescicoloso centrale; gli elementi della variante a piccole 

cellule sono di taglia più piccola e non presentano nucleolo, o lo presentano 

sporadicamente e di piccole dimensioni [1767]. Esiste anche una variante detta “a cellule 

di Sezary”, caratterizzata dalla presenza di cellule con nucleo convoluto. Questa variante 

viene distinta dalla malattia di Sezary vera e propria per la presenza di alterazioni 

cromosomiche caratteristiche della leucemia T prolinfocitica [1800] [1801]. Esiste infine 

una isolata segnalazione di un caso di T-PLL con cellule circolanti di morfologia bizzarra, 

definita “carrot-like” [1802]. 

La T-PLL costituisce un’entità nosografica clinicamente aggressiva, 

caratterizzata dalla frequente presenza di epato-splenomegalia, linfoadenopatie, lesioni 

cutanee ed elevata linfocitosi all’esordio [344] [1803] [310]; sono comunque segnalate 

forme a esordio clinico più indolente [978]. La maggiore o minore aggressività non 

sembra correlata alla morfologia degli elementi circolanti [345]. 


La T-PLL è negativa per TdT e CD1, è positiva per gli antigeni T-associati CD2, 

CD3 e CD5, esprime TCR a catene alfa/beta, ed esprime vivacemente CD7, antigene che 

spesso è assente o ipo-espresso sulle cellule di altre malattie linfoproliferative della serie 

T, come ad esempio la leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (ATLL), o la micosi 

fungoide/sindrome di Sézary (MF/SS) [310]. La T-PLL esprime in genere fenotipo CD4+, 

ma sono stati riportati casi positivi per CD8 [341] [342] [343] [1767] [345], e anche casi 

negativi [632] e positivi [1765] [1768] [1766] [1767] [344] [771] [769] per ambedue gli 

antigeni. In una casistica composta da 78 pazienti, i casi CD4+ CD8- costituivano il 65% 

del totale, mentre i casi CD4+ CD8+ e CD4- CD8+ costituivano rispettivamente il 21% e 

il 13% [344]. In alcuni casi che coesprimevano CD4 e CD8 l’antigene CD8 è stato 

identificato come dimero alfa/beta; conseguentemente a questo riscontro alcuni autori 

hanno ipotizzato per questa entità nosografica una tarda origine timica [771]. 

L’espressione del fenotipo CD3+ CD4- CD8+ sembra associato alla presenza di nucleo a 

contorni irregolari [1767]. E’ noto un caso altrimenti tipico che presentava fenotipo CD4- 

CD8- ed esprimeva TCR a catene gamma/delta [1804]. 

Diversamente dai casi classici di leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (ATLL), 

l’antigene CD25 è di regola negativo [767], [344], ma può essere sporadicamente 

segnalato [769], e quando è presente correla con anormalità della banda 7q35 [1805]. La 

ricerca intracitoplasmatica della proteina citotossica TIA-1 è generalmente negativa 

[631]. 

E’ possibile il riscontro di fenotipi “irregolari”: sono stati segnalati casi di T-PLL 

negativi per CD3 [1767] [1806], un caso in cui CD3 e TCR potevano essere messi in 

evidenza solamente nel citoplasma [1807], un caso contraddistinto da una ridotta 

espressione di CD2 [1808], un caso contraddistinto dall’assenza di CD5 [632], un caso 

contraddistinto dalla mancata espressione di CD7 [311], e un caso positivo per CD8 

caratterizzato dalla debole coespressione di CD20 [692]. Il fenotipo CD3- CD4+ sembra 

191

associato alla variante a piccole cellule [1767]. Il caso con morfologia “carrot-like” 

riportato da Chan nel 1988 presentava fenotipo CD2+, CD8+, CD56+, CD57+ [1802]. 

Per quanto concerne l’espressione delle isoforme di CD45, in genere la T-PLL 

esprime l’isoforma a basso peso molecolare CD45R0, ma sono segnalati anche casi 

CD45R0- CD45RA+; questo fenotipo sembra frequentemente associato con un 

comportamento clinico inizialmente indolente [978]. 

La T-PLL è negativa per gli antigeni associati all’attività NK; sono noti tuttavia 

casi contraddistinti dall'espressione di CD16 [632], CD56 [632] [1802] e CD57 [1802]. 

MALATTIA LINFOPROLIFERATIVA DEI LINFOCITI GRANULATI (LDGL) 

GENERALITÀ 

La morfologia granulare è comune sia ad alcuni subset di T linfociti che ai 

linfociti NK CD3- CD16+; di conseguenza la malattia linfoproliferativa dei linfociti 

granulari (LDGL, dall’acronimo di “lymphoproliferative disease of granular 

lymphocytes”, ma anche LGL, da “leukemia of granular lymphocytes”) può essere 

distinta in LDGL a cellule T (T-LDGL) e in LDGL a cellule NK (NK-LDGL). La forma 

negativa per CD3 è più rara e si verifica nel 15% dei casi [772]. 

Viene generalmente definita malattia linfoproliferativa dei linfociti granulati, o 

LDGL, una linfocitosi sostenuta da almeno 2000 linfociti granulati per mmc che persista 

da oltre 6 mesi [1809]. Esistono comunque casi in cui questo criterio non è soddisfatto, 

ma la diagnosi viene formulata egualmente sulla base dei dati clinici e della 

evidenziazione di popolazioni di linfociti granulari ristrette per una regione variabile 

della catena beta del TCR o per un recettore delle cellule NK [1737] [1738]. 

La malattia linfoproliferativa dei linfociti granulati viene spesso riconosciuta 

casualmente nel corso di accertamenti routinari, ed è generalmente caratterizzata da un 

comportamento clinico particolarmente indolente e prolungato, arrivando talora a 

configurare più una curiosità biologico-clinica che una vera e propria malattia. In alcuni 

casi è tuttavia possibile evidenziare la presenza di anemia, neutropenia, trombocitopenia, 

infezioni ricorrenti, sintomi sistemici e tendenza all’evolutività [1809] [1810] [772] 

[1811]; è nota l’associazione con particolari quadri clinici come l’artrite reumatoide 

[1812] [1810] e l’aplasia pura della serie rossa (PRCA) [1813] [1814] [1815]. In isolati 

casi la malattia linfoproliferativa dei linfociti granulati presenta caratteristiche di 

notevole aggressività; questi casi riguardano generalmente soggetti asiatici affetti dalla 

varietà a cellule NK [624]. In ossequio a queste caratteristiche cliniche è stato anche 

proposto di dividere le malattie a linfociti granulari NK in “linfocitosi croniche a cellule 

NK” e in più aggressivi “linfomi/leucemie a cellule NK” [768]. 

E’ verosimile che la malattia linfoproliferativa dei linfociti granulati comprenda i 

casi segnalati nella letteratura meno recente come “linfocitosi a cellule T8 con 

neutropenia” o come “linfocitosi T gamma”, nonché la maggior parte se non la quasi 

totalità dei casi precedentemente descritti di leucemia linfatica cronica T a cellule CD8. 

192

MORFOLOGIA 

L’elemento morfologico tipico della malattia linfoproliferativa dei linfociti 

granulati è costituito da un mononucleato di taglia media o medio-piccola, con citoplasma 

non esageratamente abbondante, e nucleo senza nucleolo con cromatina fusa o a zolle. La 

caratteristica principale è la presenza di granuli, detti azurofili non tanto perché si 

colorino di azzurro alle comuni colorazioni panottiche (dove assumono in realtà 

colorazione rosso-brunastra), quanto perché legano il colorante Azur in modo specifico. I 

granuli possono essere fini o grossolani, rari o numerosi. Nonostante l’eterogeneità dei 

quadri dimostrabili e la presenza di segnalazioni aneddotiche, non sembra possibile 

ricondurre uno specifico quadro morfologico a un determinato fenotipo. 


T-LDGL 

Le cellule granulari CD3+ comprendono sia linfociti con TCR a catene alfa/beta 

che linfociti con TCR a catene gamma/delta. A loro volta i linfociti granulari con TCR a 

catene alfa/beta possono esprimere sia fenotipo CD4+ CD8- [1816] che fenotipo CD4- 

CD8+. Esiste anche normalmente nel comparto periferico una popolazione di linfociti 

granulari con TCR a catene alfa/beta che coesprimono CD4 e CD8, e che sono 

normalmente presenti a frequenze così basse da non essere evidenziabili. Tutti questi 

subset, anche se con frequenza diversa, possono dare origine a popolazioni espanse di 

linfociti granulari [455]. Di conseguenza, sono stati descritti tutti i seguenti fenotipi: 

i) CD3+, TCR alfa/beta+, CD4-, CD8+ [1817] [625] [1818], che costituisce 

il fenotipo più frequente [1819]; 

ii) CD3+, TCR alfa/beta+, CD4+, CD8- [455] [981] [1820] [224] [837]; 

iii) CD3+, TCR alfa/beta+, CD4+, CD8+ [981] [1821]. [223] [1818] [1820] 

[352] [771] [225]; 

iv) CD3+, TCR alfa/beta+, CD4-, CD8-. [1790] [1822] [1820]; 

v) CD3+, TCR gamma/delta+, CD4-, CD8- o CD8dim+ [1823] [1790] [1822] 

[1824] [1825]. 

Sono stati anche descritti due casi di LDGL che non esprimevano CD3, ma 

dimostravano nel primo caso riarrangiamento dei geni codificanti per le catene gamma e 

beta del [1826], e nel secondo riarrangiamento dei geni codificanti per la catena delta 

[1827]. Per questi due casi è stata prospettata una derivazione da un precursore timico 

precedente al riarrangiamento del gene codificante per TCR alfa [1826]. 

Le cellule della T-LDGL coesprimono generalmente CD2 e CD5, che però in casi 

isolati possono mancare, o essere espressi a intensità più bassa di quella attesa [624] [286]. 

E’ interessante osservare che nella maggior parte delle forme CD3+ CD4+ l’antigene 

CD7 può essere assente o espresso a intensità ridotta [286], ma dato che la distribuzione 

dell’antigene CD7 nelle cellule normali è variabile [291], è possibile che tale fenomeno 

sia riconducibile alla sua bassa espressione sulla corrispettiva controparte non 

trasformata. L’antigene CD8 risulta generalmente costituito dall’eterodimero alfa/beta 

[981], ma nelle forme che coesprimono CD4 è costituito dall’omodimero alfa/alfa [981] 

[352] [771]. Sebbene le forme CD4+ CD8dim+ coesprimano frequentemente fenotipo 

CD56+ [1821], le cellule della T-LDGL in genere coesprimono CD57 ma non CD56 [768] 

[1828]. Ancorché questo assunto non sia verificato da tutte le casistiche, l’espressione 

contemporanea di CD3, CD8 e CD56 assumerebbe cattivo significato prognostico [625], 

e verosimilmente contribuisce a contraddistinguere all’interno delle T-LDGL un subset 

di malattie più aggressive interpretabili come neoplasie delle cellule T “NK-like” [1019]. 

193

Le cellule della T-LDGL possono esprimere CD16, soprattutto qualora siano 

sostenute da espansioni di T linfociti granulari con TCR a catene gamma/delta [1822]; 

l’espressione di CD16 è tuttavia variabile, e la sua dimostrazione risente presumibilmente 

del MoAb adottato per evidenziarla [614] [615]. 

Le forme CD3+ con TCR a catene alfa/beta tendono ad esprimere 

preferenzialmente le regioni variabili TCRBV 13.1, TCRBV 8, TCRBV 6 e TCRBV 5 

[981] [1390], ma sono stati documentati con metodiche citometriche anche casi ristretti 

per le regioni variabili TCRBV 2, TCRBV 3, TCRBV 4, TCRBV 9, TCRBV 12, TCRBV 

16, e TCRBV 20 [1390], nonché un caso ristretto per TCRBV 7.1 [1829], e un altro 

ancora costituito da una espansione di linfociti con TCR gamma/delta ristretto per la 

regione variabile TCRGV 19 [1823]. In un caso eccezionale, è stata documentata sulle 

cellule della stessa popolazione di linfociti neoplastici la contemporanea presenza di due 

distinte e riarrangiate catene TCR alfa e di due distinte e riarrangiate catene TCR beta 

[1385]. 

Nei casi in cui la popolazione espansa con fenotipo CD4+ CD8- conviva con una 

popolazione minoritaria CD4+ CD8dim+, è talora possibile evidenziare l’espressione 

della stessa regione variabile della catena beta del TCR sia sulla popolazione CD3+ 

CD4+ CD8- che sulla popolazione CD3+ CD4+ CD8dim+. In questi casi l’analisi del 

riarrangiamento del gene codificante per la catena beta del TCR depone per l’ipotesi che 

ambedue le sottopopolazioni appartengano allo stesso clone. E’ tuttavia eccezionalmente 

possibile documentare l’esistenza di disordini dei linfociti granulati sostenuti dalla 

presenza di due popolazioni clonali fenotipicamente e genotipicamente diverse [1830]; 

questa evenienza non è limitata alla malattia linfoproliferativa dei linfociti granulati, ma è 

sporadicamente dimostrabile in diverse sindromi linfoproliferative croniche. E’ stato 

anche descritto un caso di T-LDGL contraddistinto da un esordio clinicamente aggressivo 

e dalla presenza di una doppia popolazione, la prima circolante nel periferico con 

fenotipo CD1a-, CD3-, cyCD3+, CD4-, CD8+, CD10-, CD11c+, CD16+, CD56-, CD57-, 

HLA-DR+, e la seconda residente nel linfonodo con fenotipo CD1a+, CD3-, cyCD3+, 

CD4+, CD8+, CD10+, CD11c-, CD16-, CD56-, CD57-, HLA-DR-, TdT+ [658]. La 

configurazione del riarrangiamento del gene codificante per la catena gamma del TCR 

deponeva per l’appartenenza delle due popolazioni al medesimo clone. 

Gli elementi della T-LDGL sia a TCR alfa/beta che a TCR gamma/delta sono 

generalmente negativi per la catena alfa del recettore per l’interleuchina 2 (CD25) [286], 

ma esprimono la catena beta (CD122) almeno su di una minoranza di elementi [1831], 

esprimono frequentemente HLA-DR [1832], sono generalmente positivi per la pgp 

(proteina della multidrug resistance) [1819], e possono esprimere CD30 [822]. 

Sulla distribuzione delle isoforme di CD45 nella malattia linfoproliferativa dei 

linfociti granulati T non esiste accordo in letteratura; mentre secondo alcuni Autori la 

maggior parte dei casi sembra coesprimere le due isoforme CD45RA e CD45R0 con 

possibile espressione isolata di CD45R0 [981], secondo altri il fenotipo CD45RA+ 

CD45R0- costituisce il fenotipo di più frequente riscontro [286]. 

Le cellule della T-LDGL coesprimono CD11b sulla membrana, e contengono 

molecole citotossiche come TIA-1 [1833] [1825] [1834]. 

194

NK-LDGL 

Le linfocitosi a cellule granulate negative per CD3 vengono generalmente 

interpretate come espansioni di cellule NK mature, e prendono comunemente il nome di 

NK-LDGL. 

Le cellule della NK-LDGL coesprimono CD2 e CD7 ma non CD5 [287] [111]; 

anche l’antigene CD2 può essere assente [981] [112]. L’antigene CD8 può essere 

presente, ma è espresso a bassa intensità, e risulta generalmente costituito 

dall’omodimero alfa/alfa [981]. L’antigene CD16 è generalmente presente [1835] [984], 

ma va sottolineato che il suo riscontro dipende fortemente dal MoAb usato per 

evidenziarlo. Esiste infatti un report in letteratura secondo il quale su cinque casi di 

LDGL positivi per il MoAb clone AB8.28, solo 3 reagivano con il clone GO22, e solo 2 

con il clone B73.1 [614]. 

Gli antigeni CD56 e CD57 sono generalmente presenti. In alcune casistiche 

l’assenza di CD57 viene associata a cattiva prognosi; questa segnalazione è in accordo 

con le indicazioni di altre casistiche di Autori giapponesi, secondo le quali l’espressione 

di CD56 non accompagnata dall’espressione di CD16 e di CD57 predice un evoluzione 

clinica aggressiva [1813]. 

Gli elementi della NK-LDGL sono generalmente negativi per la catena alfa del 

recettore per l’interleuchina 2 (CD25), ma esprimono la catena beta (CD122) almeno su 

di una minoranza di elementi [1831] [981], possono esprimere HLA-DR [1836] [1244] 

[1245] [1246] e CD30 [822], e sono generalmente positivi per CD94 e CD161 [984]. 

Per quanto concerne la distribuzione delle isoforme di CD45, in alcuni casi di 

malattia linfoproliferativa dei linfociti granulati NK è stata segnalata l’espressione 

dell’isoforma CD45R0 [963]. 

Va infine ricordato che i linfociti clonali della malattia linfoproliferativa dei 

linfociti granulati NK sono contraddistinti da un pattern omogeneo di espressione dei 

recettori NK per le molecole HLA di classe I [1736] [1737] [1738]. 

ANTIGENI O COMBINAZIONI DI ANTIGENI 

PIÙ FREQUENTEMENTE RISCONTRATI NELLA LDGL 

T-LGL NK-LGL 

CD3 100 % 0 % 

TCR alfa/beta 85-90 % 0 % 

TCR gamma/delta 10-15 % 0 % 

CD4+ CD8- Raramente 0 % 

CD4 + CD8 + 10-15 % raramente 

CD4 - CD8 + 75-85 % 20-30 % 

CD4 - CD8 - Raramente 70-80 % 

CD16 10-50 % * 75-85 % * 

CD56 15-25 % 80-90 % 

CD57 70-85 % 50-60 % 

HLA-DR 30-40 % maggioranza 

*) a seconda del MoAb usato. 

195

LINFOMA/LEUCEMIA A CELLULE T DELL'ADULTO (ATLL) 

GENERALITÀ 

Il linfoma/leucemia a cellule T dell’adulto (ATLL) è una neoplasia frequente nel 

Giappone sud-occidentale, nell’area caraibica, nell’Africa occidentale e nel sud-est degli 

Stati Uniti, ma è sporadicamente segnalata anche in altre aree [1837] [1838] [1839] 

[1840]. 

Questa entità nosografica è dotata di peculiari caratteristiche clinico-biologiche. 

Clinicamente la malattia può essere “acuta”, cioè leucemica ed aggressiva con lesioni 

ossee di tipo litico, elevata leucocitosi, ipercalcemia, e rash cutanei, oppure “cronica”, 

cioè prevalentemente linfomatosa senza leucemizzazione, oppure addirittura smoldering 

[1841]. 

I casi giapponesi sono regolarmente associati al retrovirus linfotropo HTLV-1, il 

cui genoma è evidenziabile nelle cellule neoplastiche, dove è integrato clonalmente; non 

mancano tuttavia eccezionali segnalazioni di casi non correlati al virus [1842]. Nei casi 

sporadicamente evidenziabili in Occidente l’associazione con HTLV-I è di solito non 

dimostrabile. 


La cellula diagnosticamente rilevante presenta una morfologia tipica, con 

dimensioni medio-grandi, nucleo di forma irregolare (a fiore, o a trifoglio), e citoplasma 

basofilo. Va ricordato a questo riguardo che la morfologia multilobata non è 

esclusivamente ristretta alla ATLL, ma può anche sporadicamente essere riscontrata nei 

linfomi T periferici [1843] e nelle sindromi linfoproliferative croniche B [1844] [1845], e 

che per contro sono stati eccezionalmente segnalati casi di ATLL altrimenti classici 

caratterizzati da una morfologia Burkitt-like [1846]. 

Il fenotipo della forma classica è abbastanza caratteristico ancorché eterogeneo. 

Le cellule neoplastiche sono positive per gli antigeni T-associati CD2, CD3, CD4 e CD5, 

sono usualmente negative per CD7 e CD8, e sono quasi sempre positive per CD25, CD29, 

CD38, e CD122 [1847] [1848] [765] [1849] [1850] [308] [218] [1851] [1840]. 

L’antigene CD3 è spesso espresso a intensità ridotta rispetto a quella attesa sui T linfociti 

normali [1852] [167] [168], probabilmente per azione di fattori solubili non identificati 

[1853], ma sono noti anche casi negativi per CD3 [1769] [1786] [771], casi positivi per 

CD8 ma negativi per CD4 [218] [285] [1854], casi doppio-positivi per CD4 e CD8 [1769] 

[218] [1855] [771], e casi derivati da linfociti CD4- CD8- [218] [285] [1787] [1788], a 

volte positivi per la proteina S-100 [1787]. E’ noto un caso che presentava cellule CD3+ 

CD4+ nel periferico e cellule CD3+ CD8+ nel linfonodo; con il trascorrere del tempo le 

cellule del comparto periferico passavano da un fenotipo CD3+, CD4+, CD8- a un 

fenotipo CD3+, CD4-, CD8- [1856]. 

La down-regolazione di CD3 sembra assumere un significato prognostico 

negativo [1786]. Nei casi coesprimenti sia CD4 che CD8, l’antigene CD8 è stato 

segnalato sia come eterodimero alfa/beta [1855] che come omodimero alfa/alfa [771]. 

L’omodimero alfa/alfa può essere espresso sia a bassa che ad alta intensità [771], il che da 

un punto di vista citometrico costituisce un’interessante caratteristica, in quanto il 

fenotipo CD8+ alfa/alfa “bright” non si riscontra mai sui linfociti periferici normali. Un 

isolato caso giapponese non correlato a HTLV-I presentava fenotipo CD7+, CD5+, 

CD2+, CD3+, WT31-, TCRdelta1-, CD4-, CD8-, CD25-, e cariotipo 5q-, t(12;18) [1842]. 

Sono stati anche segnalati: 

196

i) un caso con fenotipo CD3- CD4- CD8- che mimava il quadro istologico di 

un linfoma anaplastico a grandi cellule CD30 positivo [1857], e 

ii) ii) un caso “smoldering” che all’esordio manifestava fenotipo CD3+, 

CD4+, CD8+, ma che dopo breve tempo si convertiva al fenotipo CD3-, 

CD4+, CD8- [169]. 

Per quanto concerne l’espressione delle regioni variabili del TCR, è stato 

riportato che le cellule linfonodali delle forme incipienti o franche di ATLL, ma non 

quelle della linfoadenite associata a HTLV-I, tendono a esprimere preferenzialmente 

TCRAV2 [1393]. 

Per quanto concerne gli antigeni di attivazione, le cellule dell’ATLL esprimono 

HLA-DR, CD25, CD38, e CD71; è stato riferito che l’espressione di CD38 e CD71 è più 

elevata sulle forme aggressive o “acute”, mentre sulle forme più miti o “croniche” è 

elevata l’espressione di HLA-DR [766]. Le cellule della ATLL esprimono intensamente 

CD95, la cui presenza appare inversamente correlata con quella di CD26 [1858]. E’ noto 

almeno un caso di ATLL positiva per CD56 [1025], ed è stato riportato un caso 

controverso di T-NHL CD30+ morfologicamente inquadrabile come ALCL ma 

interpretato come ATLL a causa dell’integrazione del DNA provirale del virus HTLV-I 

[823]. 

Nella leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto le isoforme di CD45 possono 

comportarsi in modo diverso anche nel contesto dello stesso paziente. E’ stato infatti 

segnalato che l’isoforma CD45RA sembra espressa dalle cellule neoplastiche nel sangue 

periferico e nei linfonodi, mentre l’espressione di CD45R0 sembra tipica delle cellule 

infiltranti le lesioni cutanee [979]; secondo altri Autori un’espressione di CD45R0 a 

bassa intensità sembra connotare le cellule CD4 non infettate dal virus HTLV-I, e può 

essere considerata un marker di resistenza dell’ospite all’infezione [980]. 

T LINFOMA INTESTINALE (EATCL) 

GENERALITÀ 

Il linfoma intestinale a cellule T (EATCL, enteropathy associated T cell 

lymphoma) è un linfoma extranodale che trae origine dai T linfociti intraepiteliali 

intestinali. Questo linfoma è stato denominato per qualche tempo “istiocitosi maligna 

dell'intestino” [1859], e può essere accompagnato da una importante sindrome 

enteropatica [1860]. La sua leucemizzazione è eccezionale ma documentata. 


Le cellule del T linfoma intestinale consistono in cellule mononucleate di taglia 

medio-piccola con nucleo rotondo o lievemente irregolare (ad “arachide”), con cromatina 

condensata, non nucleolato, e scarso citoplasma lievemente basofilo. 

Il fenotipo è generalmente CD3+, CD4-, CD8- [1789], ma sono possibili anche 

casi CD8 + [976], e casi che coesprimono sia CD4 che CD8 [1771]. Una caratteristica 

distintiva ancorché non costante del linfoma intestinale è l’espressione di CD103 [1168] 

[1169] [1171]; questa caratteristica, condivisa con la leucemia a cellule capellute, ne 

facilita grandemente l’individuazione [1163]. L’espressione degli antigeni T-associati è 

spesso irregolare. La ricerca delle proteine citotossiche TIA-1 e granzyme è spesso 

positiva [1861] [1862], ed è segnalata la positività per CD56 [1862] [1863]. E’ 

presumibile che almeno in una quota di casi questo linfoma derivi da cellule T 

intraepiteliali citotossiche arrestate a diversi gradi di attivazione [1861]. 

197

T LINFOMA EPATOSPLENICO (HSTCL) 

GENERALITÀ 

Il linfoma epatosplenico (HSTCL, hepato-splenic T cell lymphoma) è una rara 

neoplasia dei linfociti T citotossici caratterizzata clinicamente da comportamento 

aggressivo, epato-splenomegalia, assenza o scarsità di linfoadenopatie superficiali, scarsa 

infiltrazione midollare, e talora associazione con una sindrome emofagocitica [1864] 

[1191] [1865]. Questo linfoma, che sembra prediligere i soggetti immunodepressi ed è 

specialmente segnalato nei soggetti sottoposti a trapianto di rene [630] [1866], invade il 

midollo osseo in circa due terzi dei casi ma leucemizza raramente [1832]. Nonostante la 

sua scarsa propensione alla leucemizzazione, in circa il 25-50% dei casi è tuttavia 

possibile evidenziare cellule neoplastiche nel sangue periferico [1832]. 


Gli elementi del linfoma epatosplenico non presentano caratteri morfologici tipici, 

ed appaiono come cellule linfoidi di taglia media con nucleo rotondo o lievemente inciso, 

cromatina condensata e un citoplasma delicatamente basofilo; sono state segnalate anche 

cellule di taglia maggiore, con nucleo irregolare e nucleolato. 

Al momento della sua definizione come entità nosografica separata [32], il 

linfoma epatosplenico è stato considerato una neoplasia dei linfociti gamma/delta, ma 

l’accumularsi delle segnalazioni ha permesso di evidenziare la presenza di un sottotipo 

con TCR a catene alfa/beta [1867] [1868], che si differenzierebbe dal più frequente 

sottotipo a catene gamma/delta per una preferenza per il sesso femminile e per le età 

estreme [1869]. 

Il fenotipo più frequentemente riferito appare essere CD2+, CD3+, CD5+, CD7+, 

CD56+, CD4-, CD8-, CD16-, CD57-, ma è stata anche segnalata la negatività per CD5 

[1864] e la positività per CD8 e CD26 [1870]. Tutti i casi di una casistica costituita da otto 

pazienti erano positivi per la ricerca della proteina citotossica TIA-1, ma solo un caso 

risultava positivo alla ricerca della perforina [628]. I casi con TCR a catene gamma/delta 

sembrano preferenzialmente ristretti per TCRVD 1 [1391], che peraltro costituisce la 

regione variabile più frequentemente usata dai T linfociti intraepiteliali con TCR 


T LINFOMA SOTTOCUTANEO PANNICULITICO (SPTCL) 

GENERALITÀ 

Il linfoma sottocutaneo panniculitico (SPTCL, subcutaneous panniculitis-like T 

cell lymphoma) è un linfoma delle cellule T citotossiche caratterizzato da un 

coinvolgimento primitivo del tessuto sottocutaneo, con un quadro mimante una 

panniculite [1871] [1872]. Le segnalazioni sono sporadiche, ma è possibile che la 

malattia comprenda entità nosografiche diverse, che per quanto accomunate dalla sede di 

insorgenza si differenziano per prognosi e fenotipo. Accanto a forme indolenti e 

suscettibili di guarigione spontanea sono note forme aggressive a rapida evoluzione, 

spesso accompagnate da sindromi emofagocitiche [1873] [1874] [1875] e da 

leucemizzazione [1876]. 

198


Il fenotipo più frequentemente riscontrato nel linfoma sottocutaneo panniculitico 

a cellule T è CD3+, CD4-, CD8+, TIA-1+, perforina+, TCR alfa/beta+ [1877] [1392], ma 

sono noti anche casi CD3+, CD4-, CD8-, esprimenti TCR a catene gamma/delta e CD56 

[1872] [1392] [1875], e casi negativi per CD3 di membrana e positivi per CD56, 

interpretabili come espansioni di cellule NK [1878] [1876]. Gli elementi di uno dei casi 

costituito da cellule NK presentavano immunoreattività con un anticorpo anti CD3 

policlonale nella regione perinucleare e fenotipo CD43+, CD45+, CD45R0+, nonché 

positività per le molecole citotossiche perforina, granzyme-B, e TIA-1 [1878], mentre 

quelli di un altro caso presentavano fenotipo CD2+, CD3-, CD7+, CD8-, CD126+, 

CD56+ [1876]. I casi con TCR a catene gamma/delta sembrano preferenzialmente 

ristretti per TCRVD2 [1392] [1391], che peraltro costituisce la regione variabile più 

frequentemente usata dai T linfociti con TCR gamma/delta presenti nella cute [1370]. 

MICOSI FUNGOIDE / SINDROME DI SÉZARY (MF/SS) 

GENERALITÀ 

La micosi fungoide (MF) è un linfoma cutaneo a T linfociti caratterizzato da 

spiccato epidermotropismo, dalla presenza negli infiltrati di grandi cellule caratteristiche 

a nucleo convoluto, dalla comparsa di tipiche lesioni istologiche note come ascessi di 

Pautrier, e da una storia clinica particolarmente lunga e indolente, con un prolungato ed 

esclusivo interessamento cutaneo culminante solo in fase terminale nella invasione dei 

linfonodi, del midollo osseo e di altre strutture extranodali [1879]. 

La sindrome di Sézary (SS) è un linfoma cutaneo a T linfociti caratterizzato da 

lesioni cutanee simili a quelle della micosi fungoide, nonché da linfoadenopatie, e dalla 

comparsa nel sangue periferico di caratteristiche cellule dotate di nucleo cerebriforme 

[1879]. 

In base alle peculiarità citate, la sindrome di Sézary viene comunemente 

considerata come la variante leucemica della micosi fungoide. In questo senso micosi 

fungoide e sindrome di Sézary costituiscono due entità nosografiche fortemente correlate, 

e per alcuni Autori configurano aspetti diversi della stessa malattia, ancorché altri Autori 

usino indifferentemente il termine “sindrome di Sézary” come sinonimo di 

leucemizzazione di T linfoma cutaneo [1880]. Va comunque tenuto conto che proprio le 

forme di sindrome di Sézary più eclatanti dal punto di vista ematologico vengono 

considerate da altri Autori ancora non veri casi di sindrome di Sézary, ma piuttosto casi di 

una variante di T-PLL detta “Sézary-like”. La T-PLL “Sézary like” si distingue dalla 

malattia di Sézary vera e propria per la presenza di alterazioni cromosomiche 

caratteristiche della leucemia T prolinfocitica, per il ridotto o assente interessamento 

cutaneo all’esordio, per un tropismo cutaneo riguardante principalmente il derma e come 

tale diverso dall’epidermotropismo della MF/SS, e per la vivace espressione 

dell’antigene CD7 [1800] [1801]. 

Va comunque ricordato che la morfologia cerebriforme non è esclusivamente 

ristretta alla MF/SS o alla T-PLL “Sézary-like”, ma può anche sporadicamente essere 

riscontrata nelle sindromi linfoproliferative croniche B [1881] [1882]. A titolo di 

curiosità va infine rilevato che nei citometri ematologici Bayer del tipo Advia e del tipo 

H1/H2/H3 le cellule convolute danno origine a un tipico cluster nel box dei basofili. 

Questo comportamento è dovuto al fatto che questi analizzatori ematologici sfruttano la 

resistenza della membrana all’acido ftalico per differenziare i basofili dagli altri leucociti 

199

presenti nel campione, e che la membrana delle cellule convolute resiste all’acido ftalico 

in modo analogo a quella dei basofili. 


Le cellule della MF/SS esprimono TCR a catene alfa/beta, sono positive per gli 

antigeni T-associati CD2, CD3, CD4 e CD5, non esprimono CD25, esprimono l’isoforma 

a basso peso molecolare di CD45 [976], e tendono a non esprimere l’antigene CD7. 

Sebbene il fenotipo CD4+ CD7- sia considerato specifico per le cellule della MF/SS, è 

bene ricordare che una quota di T linfociti normali presenti nel sangue midollare, nel 

sangue periferico, nel linfonodo e nella cute non esprimono CD7 [293] [291] [1742] [292] 

[69], e che di conseguenza il significato di popolazioni espanse di linfociti CD4+ CD7- 

deve essere interpretato con grandissima cautela. Alla luce di questo assunto, grande 

importanza è attribuita alla presenza di ulteriori anomalie di espressione a carico degli 

altri antigeni T-associati. Questo concetto, che è valido per tutte le neoplasie delle cellule 

T periferiche, assume particolarmente rilevanza nella MF/SS, in cui gli antigeni CD3 e 

CD4 sembrano frequentemente espressi con un’intensità diversa da quella normalmente 

presentata dai T linfociti periferici [140] [226] [166] [69]. 

Il fenotipo CD4+, CD7-, ancorché caratteristico, non è costantemente 

rappresentato, in quanto in alcune casistiche fino a un terzo dei casi esprime CD7, e sono 

stati segnalati isolati casi che esprimevano fenotipo CD4+, CD8+ [1762], e fenotipo 

CD8+, CD4- [339] [340]. E’ anche noto un caso caratterizzato dalla coesistenza nel 

sangue periferico di una popolazione di linfociti CD4+, CD8- e di una popolazione di 

linfociti CD4-, CD8+ [1883]. Tutti questi dati vanno comunque considerati con prudenza, 

per la possibilità che nelle vecchie casistiche di sindrome di Sézary siano compresi anche 

casi di T-PLL “Sézary-like”, il che ben si accorderebbe con la mantenuta espressione 

dell’antigene CD7. 

Le cellule CD4+ CD7- esprimono CD15s, ma sono negative per CD26 [1884] 

[220] e per CD49d [220]. 

Alcuni Autori riportano che una metà dei casi di linfoma cutaneo a cellule T 

esprime l’antigene linfocitario cutaneo (CLA) riconosciuto dal MoAb HECA-452 [1885]. 

E’ stato anche segnalato che le cellule di alcuni casi di sindrome di Sézary possono 

esprimere a bassa intensità l’antigene B-associato CD20 [140], o l’antigene CD103 [1156] 

[1176], o anche l’antigene CD24 [746]; la positività per CD24 sarebbe ristretta ad alcuni 

particolari epitopi, in quanto non tutti i MoAb anti-CD24 sarebbero in grado di rivelarla. 

Recentemente ha suscitato particolare interesse lo studio dell’espressione dell’antigene 

CD26, che sembra selettivamente assente sulle cellule della sindrome di Sézary [1886] 

[1887] [1888] [1884]; una segnalazione sull’assenza di CD26 era già comparsa nel 1982, 

in un lavoro che usava il MoAb 5/9 [1889]. Alcune indagini effettuate con tecniche 

immunoistochimiche hanno evidenziato inoltre la frequente mancata espressione di 

CD62L [1077]. 

Una caratteristica recentemente messa in evidenza consiste nella coespressione 

dell’antigene CD40 e del suo ligando, l’antigene CD154. E’ stato ipotizzato che 

l’interazione tra le due molecole costituisca un corto-circuito paracrino in grado di 

impedire l’apoptosi e di condizionare lo homing cutaneo della popolazione neoplastica 

[1890]. 

E’ infine noto anche un caso di MF con TCR a catene gamma/delta, che all’esame 

immunoistochimico presentava fenotipo CD3+, CD25+, CD29+, CD45R0+, CD54+, 

CD4-, CD8-, CD5-, CD7-, CD16-, CD30-, e CD57- [1891]. 

200

LINFOMI T PERIFERICI NON ALTRIMENTI SPECIFICATI (PTCLnos) 

GENERALITÀ 

La classificazione REAL riconosceva un paragrafo destinato ai “linfomi T 

periferici non altrimenti specificati” (PTCLnos, peripheral T cell lymphomas not 

otherwise specified), in cui venivano raccolti tutti i T linfomi periferici con caratteristiche 

anatomo-cliniche non sufficientemente distinte da permetterne la configurazione come 

entità nosografica separata [32]. 

Questo paragrafo è presente anche nella classificazione WHO, e raccoglie tutte le 

neoplasie dei T linfociti maturi che non possono essere classificate come 

i) leucemia cronica a linfociti/prolinfociti T (T-PLL), 

ii) micosi fungoide o malattia di Sézary (MF/SS), 

iii) linfoma a cellule T dell’intestino (EATCL), del fegato (HSTCL), e del 

sottocutaneo (SPTCL), 

iv) linfoma angioimmunoblastico (AITL), 

v) linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL), e 

vi) malattia linfoproliferativa dei linfociti granulati T (T-LDGL) [485]. 

All’interno del gruppo dei linfomi T periferici sono comunque riconosciute 

alcune varianti come i) il linfoma della zona T e ii) il linfoma linfoepitelioide di Lennert, 

dotati di alcune peculiari caratteristiche istologiche che ne permettono la distinta 

identificazione [1892]. 


La grande maggioranza dei linfomi T periferici esprime un fenotipo irregolare che 

non riproduce quello normalmente evidenziabile sui T linfociti maturi [45] [46] [69], e 

che può variare nello stesso paziente a seconda delle sedi in cui avviene il 

campionamento [1893]. 

L’irregolarità del fenotipo può consistere: 

i) nella completa assenza di un antigene T-associato [44] [45] [1739] [46]; 

ii) nella alterata entità di espressione di un antigene T-associato [46] [69]; 

iii) nella espressione di un fenotipo doppio negativo CD4- CD8- [45] [1739] 

[349] [46]; 

iv) nella espressione di un fenotipo doppio positivo CD4+ CD8+ [108] [1764] 

[45] [1739] [349] [46]; 

v) nella espressione di CD1 [44] [45] [46]. 

L’antigene T-associato più frequentemente assente è CD7, seguito da CD5, CD3 e 

CD2 [107] [108] [46]. E’ molto frequente il riscontro di popolazioni CD3- CD4+ [44] 

[213] [1894], che a una più approfondita analisi si rivelano cyCD3+, sCD3-, CD4+. A 

volte l’antigene T-associato non è completamente assente, ma è espresso a intensità molto 

bassa (popolazioni CD3dim+ e CD5dim+), con conseguente comparsa di istogrammi di 

forma inaspettata all’analisi citometrica. Questo comportamento è tipico di tutte le 

neoplasie delle cellule T mature, e costituisce una evenienza particolarmente utile, perché 

permette di distinguere la popolazione patologica dalle cellule normali residue 

eventualmente presenti, e consente di monitorarla nel tempo. Secondo alcuni Autori, 

l’antigene T più frequentemente espresso in modo abnorme sarebbe l’antigene CD3, 

seguito da CD7, CD5, e CD2 [69]. 

Prescindendo dai fenotipi aberranti, la maggior parte dei linfomi T periferici 

esprime l’antigene CD4 [107] [108] [346] [347] [348] [349]; i PTCL CD8+ sono la 

minoranza, e nella maggior parte dei casi sono positivi per le molecole citotossiche, che 

201

invece tendono a essere negative nei linfomi T periferici CD4+, ad eccezione di alcuni 

casi di linfoma di Lennert CD4+ [351]. La maggior parte dei linfomi T periferici monta 

TCR a catene alfa/beta [1377] [1895] [1378] [1379]. 

L'espressione degli antigeni B-associati è negativa, ma è stato segnalato un isolato 

caso positivo per la catena alfa di CD79 [697] e rari casi positivi per CD20 [691] [663] 

[692] [694] [695] [696] [697] [693], interpretati come la trasformazione di una 

controparte normalmente positiva per l'antigene CD20 espresso a bassa intensità [663]. 

L'espressione di CD45R0 è comune [976], ma sono noti anche casi CD45RA+ [1843]. 

L’antigene CD11c è espresso in circa un quarto dei casi, con particolare 

preferenza per le forme a fenotipo CD4- CD8+ [492] [502]. 

La maggior parte dei casi esprime gli antigeni di attivazione CD25, CD38, CD71 

e HLA-DR, che appaiono preferenzialmente espressi dalle forme ad alto grado [107] [108] 

[770] [771] [349]. L’antigene CD30 è presente in circa il 50% dei casi con morfologia a 

grandi cellule [1896], ma negli altri tipi è di solito sporadicamente espresso solo su di una 

minoranza di elementi in una minoranza di casi [349] [1896]. 

LINFOMA T ANGIOIMMUNOBLASTICO (AITL) 

GENERALITÀ 

Il linfoma angioimmunoblastico (angioimmunoblastic T cell lymphoma, o AITL), 

negato da alcuni Autori come entità autonoma [1897], è riconosciuto come distinta entità 

nosografica sia dalla classificazione REAL [32] che dalla classificazione WHO [485]. 

Il linfoma angioimmunoblastico è un linfoma aggressivo, caratterizzato da 

sintomi sistemici, importante linfoadenopatia, ipergammaglobulinemia policlonale, 

possibili lesioni cutanee e costante invasione del midollo osseo [1898] [1899]. 


Il fenotipo più frequentemente segnalato è il fenotipo CD4+ [219] [1900], con 

tipica espressione di CD134 [1896]; nel periferico di soggetti affetti da questo linfoma 

sono state ripetutamente segnalate popolazioni di linfociti con fenotipo CD3-, cyCD3+, 

CD4+ [170]. Vi è evidenza in letteratura che le cellule del linfoma T 

angioimmunoblastico, ma non quelle degli altri linfomi T periferici, siano in grado di 

esprimere CD10 in più del 90% dei casi, anche nel periodo iniziale della malattia [417]. 

Se confermata, questa caratteristica ne permetterebbe una diagnosi differenziale accurata 

e precoce. E’ stato descritto un caso caratterizzato da leucemizzazione e da espressione di 

CD20 [693]. 

202

LINFOMA ANAPLASTICO (ALCL) 

GENERALITÀ 

Il linfoma anaplastico a grandi cellule (anaplastic large cell lymphoma, o ALCL) è 

un linfoma costituito da elementi di grande taglia e di forma irregolare e spesso bizzarra, 

con abbondante citoplasma e nucleo nucleolato. 

L’ALCL può esordire come malattia sistemica, o come forma a primitiva 

presentazione cutanea. La forma sistemica è un linfoma molto aggressivo, mentre la 

forma primitivamente cutanea ha in genere un comportamento più mite, ed è 

sistematizzata separatamente dalla classificazione REAL/WHO [1321]. Dell’ALCL 

esistono alcune varianti morfologiche, tra cui una variante ricca di istiociti [1901], una 

variante cosiddetta “a piccole cellule” [1902] [1903], e una ancor più rara variante a 

piccole cellule con aspetti plasmacitoidi [1904]. L’invasione midollare è rara, e 

comunque di difficile dimostrazione [1905] [1906], e la leucemizzazione costituisce un 

evento eccezionale ma segnalato; quando si verifica è generalmente sostenuta dalla 

variante “a piccole cellule” [1907] [1908] [532] [1909] [1910] [1911] [1912]. 


In caso di leucemizzazione, l’elemento caratteristico è generalmente costituito da 

un linfocita di taglia medio-piccola con nucleo irregolare, accompagnato sporadicamente 

da elementi più grandi. 

La principale caratteristica fenotipica dell’ALCL consiste nell’espressione 

dell’antigene CD30, e proprio la costante espressione di questo antigene, unitamente alla 

presenza delle sue particolari caratteristiche morfologiche, ha permesso l’individuazione 

di questo linfoma come entità nosografica autonoma [803]. Vanno comunque tenuti in 

considerazione alcuni punti importanti: 

i) l’espressione di CD30 non è ristretta a questo particolare linfoma, in 

quanto può essere dimostrata anche sulle cellule della HCL variante [788], 

sulle cellule della sindrome di Richter “Reed Sternberg-like” [583] [584], 

sulle cellule di alcune varietà di linfoma diffuso a grandi cellule B 

(DLBCL) [813] [816] [815] [814], in alcune sottopopolazioni cellulari di 

casi altrimenti tipici di linfoma follicolare (FL) [818], nonché nei linfomi 

non Hodgkin della serie T diversi dal linfoma anaplastico [802] [820], nei 

linfomi cutanei a cellule T (CTCL) [821], sui linfociti della malattia 

linfoproliferativa dei linfociti granulati sia a cellule T (T-LDGL) che a 

cellule NK (NK-LDGL) [822], e sugli elementi della linfoadenopatia 

indotta da carbamazepina [798]; 

ii) l’evidenziazione dell’espressione di CD30 è influenzata dalle metodiche 

impiegate per dimostrarla, e in uno studio condotto su campioni bioptici 

linfonodali ed extranodali, solamente il 60% dei linfomi anaplastici 

positivi per CD30 all’analisi immunoistochimica risultava positivo anche 

all’analisi citometrica [47]; 

iii) esiste evidenza che, nel corso della presentazione leucemica della variante 

a piccole cellule, l’antigene CD30, pur espresso dalle cellule infiltranti il 

midollo, sia selettivamente assente sulle cellule presenti nel sangue 

periferico [1913]. 

Il linfoma anaplastico a grandi cellule costituisce un’entità eterogenea, la cui 

controparte normale nella maggior parte dei casi consiste in un T linfocita citotossico, che 

a seconda dell’evenienza può esprimere un TCR a catene gamma/delta o un TCR a catene 

203

alfa/beta. In una minoranza di casi l’attribuzione di lineage è più incerta e gli antigeni 

T-associati non sono rilevabili, oppure è evidenziabile un fenotipo equivoco compatibile 

con una diagnosi di neoplasia delle cellule NK [1772]. Concordemente a quanto 

premesso, nella maggioranza dei casi è possibile evidenziare la presenza di proteine 

citotossiche come TIA-1 e perforina [1772], e circa nella metà dei casi la presenza del 

TCR, con preferenziale espressione della forma a catene gamma/delta [1914]. 

L’espressione degli antigeni T-associati è variabile, con frequente assenza dell’antigene 

CD5; la maggioranza dei casi esprime CD4, una minoranza esprime CD8, ma sono 

possibili anche casi doppio positivi e doppio negativi, questi ultimi più frequenti [1772]. 

Le cellule dell’ALCL tendono a esprimere CD43 e l’antigene epiteliale delle membrane 

(EMA) [1915] [1916], sono di solito - ma non sempre [947] - positive per CD45 e CD25 

[1915], nella maggioranza dei casi sono negative per CD15 [1917], CD68, e lisozima [32], 

in circa la metà dei casi esprimono i gruppi sanguigni H e Y riconosciuti dall’anticorpo 

BNH9 [1918], e in un quinto dei casi coesprimono l’antigene CD56, associato a 

significato prognostico negativo [1026]. In isolati casi esplorati con metodiche di tipo 

immunoistochimico è stata segnalata la presenza dell’antigene CD20 [699]. La forma a 

presentazione cutanea tende a essere negativa per le molecole citotossiche [1772], e tende 

a esprimere l’antigene cutaneo linfocitario CLA riconosciuto dal monoclonale 

HECA-452 [1919]. 

Una consistente percentuale di casi di ALCL leucemizzato sembra coesprimere 

l’antigene CD13 [532] [533] [534], ed è anche possibile la coespressione di CD33, 

almeno in una sottopopolazione delle cellule linfomatose (osservazione personale). 


La grande maggioranza dei linfomi anaplastici a grandi cellule è caratterizzata 

dalla traslocazione tra il cromosoma 2 e il cromosoma 5 [1920] [1921] [1922], che mette 

in relazione il gene per la nucleofosmina (NPM, codificata da una sequenza presente in 

5q35) con il gene per una tirosina kinasi (Anaplastic Lymphoma Kinase o ALK, 

recentemente clusterizzata come CD246 e codificata da una sequenza presente in 2p23), 

producendo così un gene di fusione che codifica per una proteina chimerica di 80kD 

(p80NPM/ALK) [1922]. Verso questa proteina esistono in commercio anticorpi che 

possono essere impiegati per dimostrarne la presenza con metodiche di tipo 

immunoistochimico [1923] [1924]. 

MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE DELLE CELLULE NK 

GENERALITÀ 

Le malattie linfoproliferative delle cellule NK costituiscono un gruppo 

eterogeneo dalla sistematizzazione ancora provvisoria e dalla diagnosi difficile. 

Analogamente a quanto avviene per le neoplasie delle cellule T mature, le difficoltà 

diagnostiche connesse a queste entità nosografiche sono in parte connesse, almeno nelle 

nostre regioni, alla loro rarità. A ciò si devono aggiungere i problemi dovuti 

all’incompleta conoscenza degli stadi maturativi della linea cellulare a cui appartengono. 

Esiste evidenza che le cellule NK modulino il loro corredo antigenico nel corso 

della maturazione. In tal senso le cellule pre-NK esprimerebbero fenotipo CD56- CD94- 

CD161+, le cellule NK immature esprimerebbero fenotipo CD56+ CD94- CD161+, e le 

cellule NK mature esprimerebbero fenotipo CD56+ CD94+ CD161+ [984]; questo 

204

schematismo non sembra riprodotto dalle neoplasie che vengono putativamente 

considerate la controparte trasformata dei vari stadi maturativi descritti [1023]. 

Un’ulteriore causa di difficoltà diagnostica riguardante le malattie 

linfoproliferative delle cellule NK consiste nella presenza di numerose analogie 

clinico-biologiche tra queste entità nosografiche e altre forme più diffuse e più familiari al 

patologo. Le neoplasie dei precursori NK si confondono infatti con le leucemie acute 

linfatiche o mieloidi, potendo condividere con le prime l’espressione di CD2, CD7 e 

cyCD3, con le seconde l’espressione di CD13, CD33 e MPO, e con ambedue una 

morfologia indifferenziata. Le neoplasie delle cellule NK mature possono invece 

confondersi con le neoplasie delle cellule T citotossiche, con cui possono avere in 

comune la presenza intracitoplasmatica di molecole citotossiche e di catene CD3 epsilon, 

l’espressione degli antigeni CD2, CD8 e CD56, e non ultimo alcune peculiarità 

anatomo-cliniche, consistenti nella prevalente localizzazione extranodale con 

predilezione per determinati distretti, come la cute, la cavità nasale, e il tubo digerente. 

Queste analogie hanno fatto in modo che le neoplasie delle cellule NK mature siano 

spesso sistematizzate con le neoplasie T ad esse simili, dette appunto con termine 

anglosassone neoplasie delle cellule T “NK-like”. 

NEOPLASIE DEI PRECURSORI NK 

Leucemia acuta dei precursori mieloidi/NK 

Le neoplasie dei precursori delle cellule NK sono neoplasie riconosciute da poco e 

dalla classificazione ancora non definitiva. A prescindere dai già citati “T linfomi 

linfoblastici CD56+” [620] [621] [622], tra queste forme va annoverata in primo luogo la 

cosiddetta “leucemia acuta dei precursori mieloidi/NK” segnalata da Inaba [160] [161] e 

probabilmente finora confusa con altre forme morfologicamente simili come la AML-M0 

o la AML-M3v. La “leucemia acuta dei precursori mielodi/NK” presenta morfologia 

indifferenziata e fenotipo CD7+, CD33+ e CD56+, talora con addizionale espressione 

degli antigeni CD13, CD34, HLA-DR, CD3 citoplasmatico e MPO. E’ presumibile che 

questa entità nosografica si sovrapponga almeno parzialmente con alcune forme 

sporadicamente segnalate in passato, tra cui: 

i) la cosiddetta “acute leukemia of conceivable myeloid/NK cell precursor 

phenotype” segnalata da Suzuki, con fenotipo CD7+, CD33+, CD34+, 

CD56+, spesso HLA-DR+, morfologia di tipo L2, e negatività per 

perossidasi ed esterasi [634]; 

ii) la cosiddetta "myeloid/NK acute leukemia" segnalata da Scott, con 

fenotipo CD33+, CD56+, CD11a+, CD13dim+, CD15dim+, CD34+/-, 

HLA-DR-, CD16-, CD2-, CD3-, CD8-, e caratterizzata da blasti con 

nuclei profondamente incisi, scarso citoplasma con fini granulazioni 

azurofile, e fine positività granulare per Sudan Black e per perossidasi 

[636]. 

Ad una revisione della letteratura, appaiono poi suscettibili di essere riclassificati 

come casi di “leucemia acuta dei precursori mieloidi/NK” i 10 casi di AML con fenotipo 

MPO+, cyCD3+, CD2+, CD7+, descritti da Cross e provvisoriamente definiti come 

“AML con caratteristiche T linfoidi” [79], e i 6 casi con fenotipo CD1-, CD4-, CD8-, 

CD7+, MPO+, cyCD3+, descritti da Masuda, e classificati operativamente come 

leucemia “mixed lineage” [158]. 

205

Linfoma blastico a cellule NK 

Un’entità nosografica di incerta classificazione, di cui a tutto il 2002 risultavano 

pubblicati non più di una sessantina di casi [234], è costituita da un gruppo di linfomi ad 

insorgenza spesso cutanea [231] [1031] [233] [1925], che solo successivamente 

colonizzerebbero il midollo osseo [232], andando talora incontro a leucemizzazione [620] 

[233] [1926]. Queste forme sono clinicamente aggressive, non sembrano correlate con il 

virus EBV [633], e sono contraddistinte da morfologia agranulare e da fenotipo CD3-, 

CD4+, CD56+ [231] [1926]. Prescindendo dalla comune espressione di CD4 e CD56, il 

fenotipo dei singoli casi riportati in letteratura appare alquanto variabile. In una casistica 

costituita da quattro casi, le cellule neoplastiche esprimevano CD45 a intensità ridotta, 

presentavano fenotipo CD43+ HLA-DR+, esprimevano CD2 in due casi, CD33 in un 

caso, e risultavano negative per CD5 e per CD3 sia di superficie che citoplasmatico [228]. 

In un’altra casistica composta da sette casi, CD4 era espresso nei cinque casi a 

interessamento cutaneo, CD2, TIA-1 e TdT erano espressi in 3 casi, CD5 e CD57 in un 

caso, CD8 e CD16 in nessun caso, mentre CD33 risultava positivo in tutti e tre i casi 

testati [234]. In alcune casistiche veniva riportata anche l’espressione dell’antigene CD16 

[230]. 

Questa entità nosografica è stata definita da alcuni Autori come “linfoma blastico 

a cellule NK” [228], ed è stata posta dalla classificazione WHO tra le neoplasie dei 

precursori delle cellule NK [229]. 

Va tuttavia ricordato che, secondo altri Autori ancora, il “linfoma blastico a 

cellule NK” non costituirebbe una neoplasia dei precursori NK, ma piuttosto una 

neoplasia delle cellule plasmacitoidi dendritiche o comunque derivante dai monociti 

plasmacitoidi [237] [239] [238]. Tale indirizzo sarebbe corroborato dal fatto che le cellule 

del “linfoma blastico a cellule NK” non sembrano esprimere gli antigeni NK-associati 

CD94 e CD161 [984], mentre invece appaiono vivacemente positive per l’antigene 

CD123, anch’esso tipicamente presente sulle cellule dendritiche [1936]. 

La presentazione cutanea del “linfoma blastico a cellule NK” non deve essere 

confusa con la presentazione cutanea del linfoma T/NK “nasal type” CD56+ [354], né 

con il linfoma cutaneo CD3+ CD4+ CD56+, che dimostra invece morfologia granulare, 

riarrangiamento dei geni codificanti per il TCR, e deriva da un raro subset linfocitario 

dimostrabile nel sangue periferico [1928]. 

NEOPLASIE DELLE CELLULE NK MATURE 

Malattia linfoproliferativa dei linfociti granulati NK 

La neoplasia delle cellule NK mature di più frequente riscontro è costituita dalla 

malattia linfoproliferativa dei linfociti granulati a cellule NK (NK-LDGL), che è stata 

trattata nel paragrafo delle leucemie dei linfociti granulati, a cui si rimanda. 

In alcuni casi isolati, questa leucemia può presentare un comportamento 

estremamente tumultuoso, prendendo il nome di “leucemia aggressiva a cellule NK”. 

Sebbene si ammetta che la morfologia della “leucemia aggressiva a cellule NK” possa 

differire da quella della LDGL-NK per la presenza di casi con cellule senza granuli o dal 

nucleo irregolare o nucleolato, non sembra esistano fra le due entità nosografiche 

differenza fenotipiche di rilievo [984], né è chiaro se la “leucemia aggressiva a cellule 

NK” costituisca una forma a sé stante [1030] o non piuttosto la leucemizzazione di 

un’altra entità nosografica nota come “linfoma extranodale nasale (o del tipo nasale) delle 

cellule NK (o T “NK-like”)” [1929] [1029]. 

206

Linfomi extranodali nasali (o del tipo nasale) 

I “linfomi extranodali nasali o del tipo nasale” sono stati anche descritti come 

“linfomi angiocentrici” per la loro spiccata tendenza all’invasione vascolare, e con questa 

denominazione sono stati distinti come distinta entità nosografica dalla classificazione 

REAL [32]. Una grande percentuale di essi interessa primariamente il rinofaringe e la 

cavità nasale; questi casi corrispondono all’entità nosografica precedentemente definita 

come “granuloma della linea mediana” (“lethal midline granuloma”), e prendono 

correntemente il nome di “linfomi nasali” (“nasal lymphomas”) [1930]. Nei casi in cui la 

sede della localizzazione non interessi le cavità nasali, il linfoma prende la 

denominazione di “nasal-type”, definizione che sottolinea l’unitarietà dell’entità 

nosografica a prescindere dalla localizzazione anatomica. 

I linfomi extranodali nasali o “nasal-type” delle cellule NK generalmente non 

leucemizzano, e in una casistica costituita da 34 casi nessuno di essi dimostrava invasione 

del periferico all’esordio [633]. E’ tuttavia nota l’esistenza di una forma simile, 

caratterizzata da costante leucemizzazione e definita “leucemia aggressiva a cellule NK”; 

sebbene tra questa e il linfoma “nasal-type” esistano alcune differenze anatomo-cliniche e 

fenotipiche [633] [984], è possibile che almeno alcuni casi di “leucemia aggressiva a 

cellule NK” siano in realtà casi di linfoma “nasal-type” leucemizzato [1029]. 

Il fenotipo atteso nel linfoma extranodale nasale o “nasal-type” a cellule NK è 

generalmente CD2+, sCD3-, cyCD3epsilon+, CD4-, CD5-, CD7-, CD8-, CD56+, CD57- 

[633] [1931]; l’antigene CD16 non sembra generalmente espresso [633], ma è tuttavia 

riportato in alcune casistiche [1932]. La ricerca delle proteina della multidrug-resistance 

e delle proteine citotossiche TIA-1 e/o Granzyme B è generalmente positiva [1933] 

[1934], e l’antigene CD94 è presente, mentre CD161 è assente [1935] [1023] [984]. Va 

osservato che nella maggior parte dei casi citati in letteratura, la dimostrazione delle 

catene citoplasmatiche CD3 epsilon è stata effettuata su campioni di tessuto inclusi in 

paraffina con anticorpi policlonali, capaci di rilevare la presenza di catene epsilon isolate. 

I linfomi extranodali nasali o “nasal type”, ancorché fortemente caratterizzati da 

un punto di vista clinico e anatomo-patologico, costituiscono tuttavia un insieme 

eterogeneo dal punto di vista ontogenetico, in quanto comprendono non solo veri linfomi 

NK, ma anche i linfomi a cellule T “NK-like”, così appunto definiti per la loro particolare 

somiglianza con le cellule NK. Questi linfomi fanno parte di un gruppo di T linfomi 

funzionalmente definibile come “famiglia dei linfomi extranodali a cellule T di fenotipo 

citotossico”, e si possono distinguere dai linfomi NK “sensu strictu” per una più regolare 

espressione degli antigeni T-associati, per la frequente espressione di CD8, per la 

possibile evidenziazione di sCD3(Leu4) e cyCD3(Leu4), ma soprattutto per la 

dimostrazione del riarrangiamento dei geni codificanti per le catene del TCR. 

207

208

PARTE TERZA 

BIBLIOGRAFIA 

209

210

1. Braylan, R., N. Benson, and J. Iturraspe, Analysis of lymphomas by flow cytometry. Current and 

emerging strategies. Ann NY Acad Sci, 1993. 677: p. 364-378. 

2. Borowitz, M., et al., U.S.-Canadian consensus recommendations on the immunophenotypic 

analysis of hematologic neoplasia by flow cytometry: data analysis and interpretation. Cytometry, 1997. 

30(5): p. 236-244. 

3. Braylan, R., et al., U.S.-Canadian consensus recommendations on the immunophenotypic analysis 

of hematologic neoplasia by flow cytometry: data reporting. Cytometry, 1997. 30(5): p. 245-248. 

4. Davis, B., et al., U.S.-Canadian consensus recommendations on the immunophenotypic analysis 

of hematologic neoplasia by flow cytometry: medical indications. Cytometry, 1997. 30(5): p. 249-263. 

5. Stelzer, G., et al., U.S.-Canadian consensus recommendations on the immunophenotypic analysis 

of hematologic neoplasia by flow cytometry: standardization and validation of laboratory procedures. 

Cytometry, 1997. 30(5): p. 214-230. 

6. Stewart, C., et al., U.S.-Canadian consensus recommendations on the immunophenotypic analysis 

of hematologic neoplasia by flow cytometry: selection of antibody combination. Cytometry, 1997. 30(5): p. 

231-235. 

7. Woolfson, A. and M. C., Alternative splicing generates secretory isoforms of human CD1. Proc 

Natl Acad Sci USA, 1994. 91(14): p. 6683-6687. 

8. Yu, C. and C. Milstein, A physical map linking the five CD1 human thymocyte differentiation 

antigen genes. EMBO J, 1989. 8(12): p. 3727-3732. 

9. Porcelli, S., The CD1 family: a third lineage of antigen-presenting molecules. Adv Immunol, 1995. 

59: p. 1-98. 

10. Melian, A., et al., Antigen presentation by CD1 and MHC-encoded class I-like molecules. Curr 

Opin Immunol, 1996. 8(1): p. 82-88. 

11. Sugita, M., et al., CD1--a new paradigm for antigen presentation and T cell activation. Clin 

Immunol Immunopathol, 1998. 87(1): p. 8-14. 

12. Jackman, R., D. Moody, and S. Porcelli, Mechanisms of lipid antigen presentation by CD1. Crit 

Rev Immunol, 1999. 19(1): p. 49-63. 

13. Calabi, F. and A. Bradbury, The CD1 system. Tissue Antigens, 1991. 37(1): p. 1-9. 

14. Salamone, M. and L. Fainboim, Intracellular expression of CD1 molecules on PHA-activated 

normal T lymphocytes. Immunol Lett, 1992. 33(1): p. 61-65. 

15. Blumberg, R., et al., Structure and function of the CD1 family of MHC-like cell surface proteins. 

Immunol Rev, 1995. 147: p. 5-29. 

16. Kasinrerk, W., et al., CD1 molecule expression on human monocytes induced by 

granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Immunol, 1993. 150(2): p. 579-584. 

17. Exley, M., et al., CD1d structure and regulation on human thymocytes, peripheral blood T cells, B 

cells and monocytes. Immunology, 2000. 100(1): p. 37-47. 

18. Gothelf, Y., et al., T6 positive cells in the peripheral blood of burn patients: are they Langerhans 

cells precursors? J Invest Dermatol, 1988. 90(2): p. 142-148. 

19. Delia, D., et al., CD1c but neither CD1a nor CD1b molecules are expressed on normal, activated, 

and malignant human B cells: identification of a new B-cell subset. Blood, 1988. 72(1): p. 241-247. 

20. Small, T., et al., B-cell differentiation following autologous, conventional, or T-cell depleted bone 

marrow transplantation: a recapitulation of normal B-cell ontogeny. Blood, 1990. 76(8): p. 1647-1656. 

21. Jones, R., et al., Diagnostic differentiation of chronic B-cell malignancies using monoclonal 

antibody L161 (CD1c). Br J Haematol, 1989. 71(1): p. 43-46. 

22. Griffiths-Chu, S., et al., Characterization of immature T cell subpopulations in neonatal blood. 

Blood, 1984. 64(1): p. 296-300. 

23. Small, T., et al., Characterization of B cells in severe combined immunodeficiency disease. Hum 

Immunol, 1989. 25(3): p. 181-193. 

24. Salamone, M., et al., Activation-induced expression of CD1d antigen on mature T cells. J Leukoc 

Biol, 2001. 69(2): p. 207-214. 

211

25. Blumberg, R., et al., Expression of a nonpolymorphic MHC class I-like molecule, CD1d, by 

human intestinal epithelial cells. J Immunol, 1991. 147(8): p. 2518-2524. 

26. Salamone, M., et al., Membrane trafficking of CD1c on activated T cells. J Leukoc Biol, 2001. 

70(4): p. 567-577. 

27. Reinherz, E., et al., Discrete stages of human intrathymic differentiation: analysis of normal 

thymocytes and leukemic lymphoblasts of T-cell lineage. Proc Natl Acad Sci USA, 1980. 77(3): p. 

1588-1592. 

28. Habeshaw, J., et al., The cellular content of non Hodgkin lymphomas: a comprehensive analysis 

using monoclonal antibodies and other surface marker techniques. Br J Cancer, 1983. 47(3): p. 327-351. 

29. Feller, A., et al., Immunophenotyping of T-lymphoblastic lymphoma/leukemia: correlation with 

normal T-cell maturation. Leuk Res, 1986. 10(8): p. 1025 1031. 

30. Foon, K. and R. Todd, Immunologic classification of leukemia and lymphoma. Blood, 1986. 

68(1): p. 1-31. 

31. Salamone, M., et al., Analysis of CD1 molecules on haematological malignancies of myeloid and 

lymphoid origin. I. Cell surface antigen expression. Dis Markers, 1990. 8(5): p. 265-274. 

32. Harris, N., et al., A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal 

from the International Lymphoma Study Group. Blood, 1994. 84(5): p. 1361-1392. 

33. Bene, M., et al., Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European 

Group for the immunological characterization of leukaemias (EGIL). Leukemia, 1995. 9(10): p. 

1783-1786. 

34. Jennings, C. and K. Foon, Recent advances in flow cytometry: application to the diagnosis of 

hematologic malignancies. Blood, 1997. 90(8): p. 2863-2892. 

35. Harris, N., et al., The World Health Organization classification of hematological malignancies 

report of the Clinical Advisory Committee Meeting, Airlie House, Virginia, November 1997. Mod Pathol, 

2000. 13(2): p. 193-207. 

36. Ino, T., et al., Acute leukemia with the phenotype of a natural killer/T cell bipotential precursor. 

Ann Hematol, 1999. 78(1): p. 43-47. 

37. Hutchinson, R., A. Kurec, and F. Davey, Lymphocytic surface markers in lymphoid leukemoid 

reactions. Clin Lab Med, 1988. 8(1): p. 237-245. 

38. Drexler, H., E. Thiel, and W. Ludwig, Acute myeloid leukemias expressing lymphoid-associated 

antigens: diagnostic incidence and prognostic significance. Leukemia, 1993. 7(4): p. 489-498. 

39. Re, F., et al., Expression of CD86 in acute myelogenous leukemia is a marker of 

dendritic/monocytic lineage. Exp Hematol, 2000. 30(2): p. 126-134. 

40. Misery, L., et al., CD1-reactive leukemic cells in bone marrow: presence of Langerhans cell 

marker on leukemic monocytic cells. Eur J Haematol, 1992. 48(1): p. 27-32. 

41. Srivastava, B., A. Srivastava, and M. Srivastava, Phenotype, genotype and cytokine production in 

acute leukemia involving progenitors of dendritic Langerhans' cells. Leuk Res, 1994. 18(7): p. 499-511. 

42. De Panfilis, G., et al., Hairy cell leukemia cells express CD1a antigen. Cancer, 1988. 61(1): p. 

52-57. 

43. Merle-Beral, H., et al., CD1 expression on B-CLL lymphocytes. Br J Haematol, 1989. 71(2): p. 

209-212. 

44. Picker, L., et al., Discordant expression of CD3 and T-cell receptor beta-chain antigens in 

T-lineage lymphomas. Am J Pathol, 1987. 129(3): p. 434-440. 

45. Hastrup, N., E. Ralfkiaer, and G. Pallesen, Aberrant phenotypes in peripheral T-cell lymphomas. J 

Clin Pathol, 1989. 42(4): p. 398-402. 

46. Al Shanqeety, O. and W. Mourad, Diagnosis of peripheral T-cell lymphoma by fine-needle 

aspiration biopsy: A cytomorphologic and immunophenotypic approach. Diagn Cytopathol, 2000. 23(6): p. 

375-379. 

47. Dunphy, C., Contribution of flow cytometric immunophenotyping to the evaluation of tissues 

with suspected lymphoma? Cytometry, 2000. 42(5): p. 296-306. 

212

48. de Graaf, J., et al., Langerhans' cell histiocytosis: expression of leukocyte cellular adhesion 

molecules suggests abnormal homing and differentiation. Am J Pathol, 1994. 144(3): p. 466-472. 

49. Emile, J., et al., Langerhans' cell histiocytosis cells are activated Langerhans' cells. J Pathol, 1994. 

174(2): p. 71-76. 

50. Emile, J., et al., Langerhans' cell histiocytosis. Definitive diagnosis with the use of monoclonal 

antibody O10 on routinely paraffin-embedded samples. Am J Surg Pathol, 1995. 19(6): p. 636-641. 

51. Clayton, L., et al., The gene for T11 (CD2) maps to chromosome 1 in humans and to chromosome 

3 in mice. J Immunol, 1988. 140(10): p. 3617-3621. 

52. Sewell, W., et al., The human LFA-3 gene is located at the same chromosome band as the gene for 

its receptor CD2. Immunogenetics, 1988. 28(4): p. 278-282. 

53. Moingeon, P., et al., The structural biology of CD2. Immunol Rev, 1989. 111: p. 111-144. 

54. Haynes, B., et al., Ontogeny of T-cell precursors: a model for the initial stages of human T-cell 

development. Immunol Today, 1989. 10(3): p. 87-91. 

55. Verbi, W., et al., Monoclonal antibodies OKT 11 and OKT 11A have pan-T reactivity and block 

sheep erythrocyte "receptors". Eur J Immunol, 1982. 12(1): p. 81-86. 

56. Robertson, M. and J. Ritz, Biology and clinical relevance of human natural killer cells. Blood, 

1990. 76(12): p. 2421-2438. 

57. Crawford, K., et al., Circulating CD2+ monocytes are dendritic cells. J Immunol, 1999. 163(11): p. 

5920-5928. 

58. Parmentier, H., et al., Human follicular dendritic cells: isolation and characteristics in situ and in 

suspension. Scand J Immunol, 1991. 33: p. 441-452. 

59. Uckun, F., et al., Biphenotypic leukemic lymphocyte precursors in CD2+ CD19+ acute 

lymphoblastic leukemia and their putative normal counterparts in human fetal hematopoietic tissues. Blood, 

1989. 73(4): p. 1000-1015. 

60. Uckun, F., Regulation of human B-cell ontogeny. Blood, 1990. 76(10): p. 1908-1923. 

61. Worman, C. and J. Cawley, B-CLL cells express true endogenous E receptor after culture with 

T-cells and mitogens. Br J Haematol, 1982. 52(2): p. 205-210. 

62. Mills, K., C. Worman, and J. Cawley, Normal human B cells express endogenous sheep 

erythrocyte (E) receptor after appropriate culture. Eur J Immunol, 1983. 13(5): p. 379-382. 

63. Shirai, T., et al., The expanded populations of CD4-CD8- T cell receptor alpha/beta+ T cells 

associated with the lpr and gld mutations are CD2-. J Immunol, 1990. 144(10): p. 3756-3761. 

64. Kabelitz, D., et al., A novel subset of CD2-, CD3/T cell receptor alpha/beta+ human peripheral 

blood T cells. Phenotypic and functional characterization of interleukin 2-dependent CD2-CD3+ T cell 

clones. J Exp Med, 1989. 170(2): p. 559-569. 

65. Faure, F., et al., Identification of a CD2- CD3+ T cell receptor-gamma+ peripheral blood 

lymphocyte subpopulation. J Immunol, 1988. 140(7): p. 2128-2132. 

66. Kamoun, M., et al., Identification of a human T lymphocyte surface protein associated with the 

E-rosette receptor. J Exp Med, 1981. 153(1): p. 207-212. 

67. Bikoue, A., et al., Quantitative analysis of leukocyte membrane antigen expression: normal adult 

values. Cytometry, 1996. 26(2): p. 137-147. 

68. Sanders, M., et al., Human memory T lymphocytes express increased levels of three cell adhesion 

molecules (LFA-3, CD2, and LFA-1) and three other molecules (UCHL1, CDw29, and Pgp-1) and have 

enhanced IFN-gamma production. J Immunol, 1988. 140: p. 1401-1407. 

69. Jamal, S., et al., Immunophenotypic analysis of peripheral T-cell neoplasms. A multiparameter 

flow cytometric approach. Am J Clin Pathol, 2001. 116(4): p. 512-526. 

70. Ginaldi, L., et al., Altered lymphocyte antigen expressions in HIV infection: a study by 

quantitative flow cytometry. Am J Clin Pathol, 1997. 108(5): p. 585-592. 

71. Thiel, E., et al., Pre-thymic phenotype and genotype of pre-T (CD7+/ER-) cell leukemia and its 

clinical significance within adult acute lymphoblastic leukemia. Blood, 1989. 73: p. 1247-1258. 

213

72. Gouttefangeas, C., A. Bensussan, and L. Boumsell, Study of the CD3-associated T-cell receptors 

reveals further differences between T-cell acute lymphoblastic lymphoma and leukemia. Blood, 1990. 

75(4): p. 931-934. 

73. Macintyre, E., E. Salloum, and E. Sigaux, Comparison of alphabeta and gammadelta expressing 

CD3+ acute lymphoblastic leukemias. Nouvelle Revue Française d'Hématologie., 1990. 32: p. 95-99. 

74. Schott, G., et al., Immunophenotypic and clinical features of T-cell receptor gammadelta+ 

T-lineage acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol, 1998. 101(4): p. 753-755. 

75. Uckun, F., et al., CD2 antigen expression on leukemic cells as a predictor of event-free survival 

after chemotherapy for T-lineage acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group study. Blood, 

1996. 88(11): p. 4288-4295. 

76. Cantu-Rajnoldi, A., et al., Biological and clinical features of B-precursor childhood acute 

lymphoblastic leukemia showing CD2 and/or E-rosette co-expression. Haematologica., 1992. 77(5): p. 

384-391. 

77. Dunphy, C. and J. Chu, Aberrant CD2 expression in precursor-B acute lymphoblastic leukemia of 

childhood. Am J Hematol, 1996. 52: p. 224-226. 

78. Mirro, J., et al., The E rosette-associated antigen of T cells can be identified on blasts from patients 

with acute myeloblastic leukemia. Blood, 1985. 65(2): p. 363-367. 

79. Cross, A., et al., Acute myeloid leukemia with T-lymphoid features: a distinct biologic and 

clinical entity. Blood, 1988. 72(2): p. 579-587. 

80. Traweek, S., Immunophenotypic analysis of acute leukemia. Am J Clin Pathol, 1993. 99(4): p. 

504-512. 

81. Vidriales, M., et al., Expression of NK and lymphoid-associated antigens in blast cells of acute 

myeloblastic leukemia. Leukemia, 1993. 7(12): p. 2026-2029. 

82. Launder, T., et al., Lymphoid-associated antigen expression by acute myeloid leukemia. Am J 

Clin Pathol, 1996. 106(2): p. 185-191. 

83. Khalidi, H., et al., The immunophenotype of adult acute myeloid leukemia: high frequency of 

lymphoid antigen expression and comparison of immunophenotype, French-American-British 

classification, and karyotypic abnormalities. Am J Clin Pathol, 1998. 109(2): p. 211-220. 

84. Bahia, D., et al., Aberrant phenotypes in acute myeloid leukemia: a high frequency and its clinical 

significance. Haematologica, 2001. 86(8): p. 801-806. 

85. Hurwitz, C., et al., Distinctive immunophenotypic features of t(8;21)(q22;q22) acute myeloblastic 

leukemia in children. Blood, 1992. 80(12): p. 3182-3188. 

86. Rovelli, A., et al., Microgranular variant of acute promyelocytic leukemia in children. J Clin 

Oncol, 1992. 10: p. 1413-1418. 

87. Biondi, A., et al., CD2 expression in acute promyelocytic leukemia is associated with 

microgranular morphology (FAB M3v) but not with any PML gene breakpoint. Leukemia, 1995. 9: p. 

1461-1466. 

88. Neame, P., et al., Morphology of acute promyelocytic leukemia with cytogenetic or molecular 

evidence for the diagnosis: characterization of additional microgranular variants. Am J Hematol, 1997. 

56(3): p. 131-142. 

89. Stasi, R., et al., A microgranular variant of acute promyelocytic leukemia with atypical 

morpho-cytochemical features and an early myeloid immunophenotype. Leuk Res, 1997. 21(6): p. 

575-580. 

90. Thalhammer-Scherrer, R., et al., The immunophenotype of 325 adult acute leukemias: 

relationship to morphologic and molecular classification and proposal for a minimal screening program 

highly predictive for lineage discrimination. Am J Clin Pathol, 2002. 117(3): p. 380-389. 

91. Claxton, D., et al., Correlation of CD2 expression with PML gene breakpoints in patients with 

acute promyelocytic leukemia. Blood, 1992. 80(3): p. 582-586. 

92. Adriaansen, H., et al., Acute myelod leukemia M4 with bone marrow eosinophilia (M4eo) and 

inv(16)(p13q22) exhibits a specific immunophenotype with CD2 expression. Blood, 1993. 81(11): p. 

3043-3051. 

214

93. Paietta, E., et al., Acute myeloid leukemia M4 with inv(16) (p13q22) exhibits a specific 

immunophenotype with CD2 expression. Blood, 1993. 82(8): p. 2595. 

94. Ribrag, V., et al., Acute myelogenous leukemia with T-cell features. Bull Cancer, 1992. 79(12): p. 

1165-1171. 

95. Byrd, J., et al., Extramedullary myeloid cell tumors in acute nonlymphocytic leukemia: a clinical 

review. J Clin Oncol, 1995. 13(7): p. 1800-1816. 

96. Jensen, A., et al., Solitary expression of CD7 among T-cell antigens in acute myeloid leukemia: 

identification of a group of patients with similar T-cell receptor beta and delta rearrangements and course of 

disease suggestive of poor prognosis. Blood, 1991. 78(5): p. 1293-1300. 

97. Morabito, F., et al., Germ-line configuration of the T-cell receptor beta-chain gene in B-cell 

chronic lymphoproliferative disorders which co-express T-cell antigens. Eur J Haematol, 1987. 39(5): p. 

412-417. 

98. Viciana, A., et al., Simultaneous expression of CD2 on a B-cell, small lymphocytic neoplasm. 

Cytometry, 1994. 18(1): p. 42-48. 

99. Inaba, T., et al., Expression of T-cell-associated antigens in B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Br J 

Haematol, 2000. 109(3): p. 592-599. 

100. Inaba, T., et al., T-cell associated antigen-positive B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma, 2001. 

42(6): p. 1161-1171. 

101. Cawley, J., et al., Hairy-cell leukemia with T-cell features. Blood, 1978. 51(1): p. 61-69. 

102. Armitage, R., et al., Hairy-cell leukemia with hybrid B-T features: a study with a panel of 

monoclonal antibodies. Am J Hematol, 1985. 18(4): p. 335-344. 

103. Kurosawa, M., et al., HTLV-I associated myelopathy (HAM) after blood transfusion in a patient 

with CD2+ hairy cell leukemia. Am J Clin Pathol, 1991. 95(1): p. 72-76. 

104. Herrmann, F., et al., Chronic lymphocytic leukemia B-lymphocytes forming SRBC-rosettes not 

due to an anti-SRBC activity of monoclonal surface immunoglobulin. Am J Clin Pathol, 1985. 83(2): p. 

249-253. 

105. Brohee, D., P. Cauchie, and P. Neve, Co-expression of CD2 or CD8 antigens in B-cell chronic 

lymphocytic leukaemia. A flow cytometry analysis of 3 cases. Acta Clin Belg, 1994. 49(3-4): p. 183-186. 

106. Kaleem, Z., G. White, and M. Zutter, Aberrant expression of T-cell-associated antigens on B-cell 

non-Hodgkin lymphomas. Am J Clin Pathol, 2001. 115(3): p. 396-403. 

107. Weiss, L., et al., Morphologic and immunologic characterization of 50 peripheral T-cell 

lymphomas. Am J Pathol, 1985. 118(2): p. 316-324. 

108. Borowitz, M., et al., The phenotypic diversity of peripheral T-cell lymphomas: the Southeastern 

Cancer Study Group experience. Hum Pathol, 1986. 17(6): p. 567-574. 

109. Henni, T., et al., Comparison of genetic probe with immunophenotype analysis in 

lymphoproliferative disorders: a study of 87 cases. Blood, 1988. 72(6): p. 1937-1943. 

110. Harmon, C., et al., Detection of circulating T cells with CD4+CD7- immunophenotype in patients 

with benign and malignant lymphoproliferative dermatoses. J Am Acad Dermatol, 1996. 35(3 Pt 1): p. 

404-410. 

111. Chan, W., et al., Large granular lymphocyte proliferation with the natural killer-cell phenotype. 

Am J Clin Pathol, 1992. 97(3): p. 353-358. 

112. Cantoni, C., et al., Phenotypic, functional and molecular analysis of CD3- LGL expansions 

indicates a relationship to two different CD3- normal counterparts. Br J Haematol, 1994. 86(4): p. 740-745. 

113. Valent, P., et al., Recent advances in mastocytosis research. Summary of the Vienna Mastocytosis 

Meeting 1998. Int Arch Allergy Immunol, 1999. 120(1): p. 1-7. 

114. Escribano, L., et al., Sequential immunophenotypic analysis of mast cells in a case of systemic 

mast cell disease evolving to a mast cell leukemia. Cytometry, 1997. 30: p. 98-102. 

115. Escribano, L., et al., Utility of flow cytometric analysis of mast cells in the diagnosis and 

classification of adult mastocytosis. Leuk Res, 2001. 25(7): p. 563-570. 

215

116. Jordan, J., et al., Immunohistochemical properties of bone marrow mast cells in systemic 

mastocytosis: evidence for expression of CD2, CD117/Kit, and bcl-x(L). Hum Pathol, 2001. 32(5): p. 

545-552. 

117. Schernthaner, G., et al., Expression, epitope analysis, and functional role of the LFA-2 antigen 

detectable on neoplastic mast cells. Blood, 2001. 98(13): p. 3784-3792. 

118. de Graaf, J., et al., Expression of cellular adhesion molecules in Langerhans cell histiocytosis and 

normal Langerhans cells. Am J Pathol, 1995. 147(4): p. 1161-1171. 

119. Muller-Hermelink, H., et al., Malignant lymphoma of plasmacytoid T-cells. Morphologic and 

immunologic studies characterizing a special type of T-cell. Am J Surg Pathol, 1983. 7(8): p. 849-862. 

120. Koo, C., et al., Additional evidence that "plasmacytoid T-cell lymphoma" associated with chronic 

myeloproliferative disorders is of macrophage/monocyte origin. Am J Clin Pathol, 1990. 93(6): p. 822-827. 

121. Davis, M., T cell receptor gene diversity and selection. Annu Rev Biochem, 1990. 59: p. 475-496. 

122. Weissman, A., et al., Molecular cloning and chromosomal localization of the human T-cell 

receptor zeta chain: distinction from the molecular CD3 complex. Proc Natl Acad Sci USA, 1988. 85(24): p. 

9709-9713. 

123. Mason, D., et al., CD antigens 2001: aims and results of HLDA workshops. Stem Cells, 2001. 

19(6): p. 556-562. 

124. Clevers, H., et al., The T-cell receptor CD3 complex: a dynamic protein ensemble. Annu Rev 

Immunol, 1988. 6: p. 629-662. 

125. Borroto, A., et al., Characterization of the region involved in CD3 pairwise interactions within the 

T cell receptor complex. J Biol Chem, 1998. 273(21): p. 12807-12816. 

126. Lanier, L., et al., Expression of cytoplasmic CD3 epsilon proteins in activated human adult natural 

killer (NK) cells and CD3 gamma, delta, epsilon complexes in fetal NK cells. Implications for the 

relationship of NK and T lymphocytes. J Immunol, 1992. 149(6): p. 1876-1880. 

127. Phillips, J., et al., Ontogeny of human natural killer (NK) cells: fetal NK cells mediate cytolytic 

function and express cytoplasmic CD3 epsilon,delta proteins. J Exp Med, 1992. 175(4): p. 1055-1066. 

128. Anderson, P., et al., CD3-negative natural killer cells express zeta TCR as part of a novel 

molecular complex. Nature, 1989. 341(6238): p. 159-162. 

129. Buferne, M., et al., Role of CD3 delta in surface expression of the TCR/CD3 complex and in 

activation for killing analyzed with a CD3 delta-negative cytotoxic T lymphocyte variant. J Immunol, 1992. 

148(3): p. 657-664. 

130. Lanier, L., G. Yu, and J. Phillips, Co-association of CD3 zeta with a receptor (CD16) for IgG Fc 

on human natural killer cells. Nature, 1989. 342(6251): p. 803-805. 

131. Moingeon, P., et al., CD3 zeta dependence of the CD2 pathway of activation in T lymphocytes 

and natural killer cells. Proc Natl Acad Sci USA, 1992. 89(4): p. 1492-1496. 

132. Mori, N., et al., Leu-4 (CD3) antigen expression in the neoplastic cells from T-ALL and 

T-lymphoblastic lymphoma. Am J Clin Pathol, 1988. 90(3): p. 244-249. 

133. Kamel, O., et al., Warthin-Finkeldey polykaryocytes demonstrate a T-cell immunophenotype. Am 

J Clin Pathol, 1992. 97: p. 179-183. 

134. Transy, C., et al., Most anti-human CD3 monoclonal antibodies are directed to the CD3 epsilon 

subunit. Eur J Immunol, 1989. 19(5): p. 947. 

135. Thibault, G. and P. Bardos, Compared TCR and CD3epsilon expression on alphabeta and 

gammadelta cells. Evidence for the association of two TCR heterodimers with three CD3epsilon chains in 

the TCR/CD3 complex. J Immunol, 1995. 154: p. 3814-3820. 

136. Lanier, L., J. Allison, and J. Phillips, Correlation of cell surface antigen expression on human 

thymocytes by multi-color flow cytometric analysis: implications for differentiation. J Immunol, 1986. 

137(8): p. 2501-2507. 

137. Blue, M.-L., et al., Identification and isolation of a T4+T8+ cell with high T3 expression in human 

thymus: a possible late intermediate in thymocyte differentiation. J Immunol, 1987. 139: p. 1065-1069. 

216

138. Yamaguchi, E., et al., Reduced expression of the alphabeta T-cell antigen receptor by alveolar 

T-cells. Eur Respir J, 1999. 13(4): p. 814-819. 

139. Sanchez-Segura, A., J. Brieva, and C. Rodriguez, T lymphocytes that infiltrate nasal polyps have a 

specialized phenotype and produce a mixed TH1/TH2 pattern of cytokines. J Allergy Clin Immunol, 1998. 

102(6 Pt 1): p. 953-960. 

140. Kuchnio, M., et al., Flow cytometric detection of neoplastic T-cells in patients with mycosis 

fungoides based upon levels of T-cell receptor expression. Am J Clin Pathol, 1994. 102(6): p. 856-860. 

141. Salmeron, A., et al., A conformational epitope expressed upon association of CD3epsilon with 

either CD3delta or CD3gamma is the main target for recognition by anti-CD3 monoclonal antibodies. J 

Immunol, 1991. 147(9): p. 3047-3052. 

142. Mason, D., et al., Detection of T cells in paraffin wax embedded tissue using antibodies against a 

peptide sequence from the CD3 antigen. J Clin Pathol, 1989. 42(11): p. 1194-1200. 

143. van Dongen, J., et al., T cell receptor-CD3 complex during early T cell differentiation. Analysis of 

immature T cell acute lymphoblastic leukemias (T-ALL) at DNA, RNA, and cell membrane level. J 

Immunol, 1987. 138(4): p. 1260-1269. 

144. van Dongen, J., et al., Cytoplasmic expression of the CD3 antigen as a diagnostic marker for 

immature T-cell malignancies. Blood, 1988. 71(3): p. 603-612. 

145. Spits, H., et al., Characterization of a monoclonal antibody (WT31) that recognizes a common 

epitope on the human T cell receptor for antigen. J Immunol, 1985. 135: p. 1922. 

146. Mullersman, J., G. White, and K. Tung, Differential staining of human alpha/beta and 

gamma/delta T cells by the fluorescein conjugate of an anti-CD3 monoclonal antibody. Clin Exp Immunol, 

1991. 84: p. 324-328. 

147. Krangel, M., et al., T3 glycoprotein is functional although structurally distinct on human T-cell 

receptor T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA, 1987. 84: p. 3817. 

148. Alibaud, L., et al., A new monoclonal anti-CD3epsilon antibody reactive on paraffin sections. J 

Histochem Cytochem, 2000. 48(12): p. 1609-1616. 

149. Ohno, T., et al., Frequent expression of CD3 epsilon in CD3 (Leu 4)-negative nasal T-cell 

lymphomas. Leukemia, 1995. 9(1): p. 44-52. 

150. Chan, J., W. Tsang, and M. Pau, Discordant CD3 expression in lymphomas when studied on 

frozen and paraffin sections. Hum Pathol, 1995. 26(10): p. 1139-1143. 

151. Anderson, P., et al., Monoclonal antibodies reactive with the T cell receptor zeta chain: production 

and characterization using a new method. J Immunol, 1989. 143: p. 1899-1904. 

152. Lazarus, A., et al., Permeabilization and fixation conditions for intracellular flow cytometric 

detection of the T-cell receptor zeta chain and other intracellular proteins in lymphocyte subpopulations. 

Cytometry, 1998. 32(3): p. 206-213. 

153. Emile, J.-F., et al., CD5- CD56+ T-cell receptor silent peripheral T-cell lymphomas are natural 

killer cell lymphomas. Blood, 1996. 87(4): p. 1466-1473. 

154. Tiensiwakul, P., et al., Immunophenotyping of acute lymphoblastic leukemia in pediatric patients 

by three-color flow cytometric analysis. Asian Pac J Allergy Immunol, 1999. 17(1): p. 17-21. 

155. Janossy, G., E. Coustan-Smith, and D. Campana, The reliability of cytoplasmic CD3 and CD22 

antigen expression in the immunodiagnosis of acute leukemia: a study of 500 cases. Leukemia, 1989. 3(3): 

p. 170-181. 

156. Pui, C., et al., Clinical significance of low levels of myeloperoxidase positivity in childhood acute 

nonlymphoblastic leukemia. Blood, 1987. 70(1): p. 51-54. 

157. Baer, M., et al., Acute myeloid leukemia with 11q23 translocations: myelomonocytic 

immunophenotype by multiparameter flow cytometry. Leukemia, 1998. 12(3): p. 317-325. 

158. Masuda, M., et al., Heterogeneity of CD7+ 4- 8- 1- leukemia: usefulness of cytoplasmic antigen 

detection for subclassification. Leukemia, 1993. 7(11): p. 1759-1765. 

159. Nagano, M., et al., T-stem cell leukemia/lymphoma with both myeloid lineage conversion and 

T-specific delta recombination. Leuk Res, 1997. 21(8): p. 763-773. 

217

160. Inaba, T., et al., Myeloid/natural killer (NK) cell precursor acute leukemia seems not rare among 

acute myeloid leukemia of M0 subtype (AML-M0). Leuk Res, 2000. 24(6): p. 551. 

161. Inaba, T., et al., Clinicopathological features of myeloid/natural killer (NK) cell precursor acute 

leukemia. Leuk Res, 2001. 25(2): p. 109-113. 

162. Rani, S., M. De Oliveira, and D. Catovsky, Different expression of CD3 and CD22 in leukemic 

cells according to whether tested in suspension or fixed on slides. Hematol Pathol, 1988. 2(2): p. 73-78. 

163. Avila-Carino, J., et al., B-CLL cells with unusual properties. Int J Cancer, 1997. 70(1): p. 1-8. 

164. Haegert, D., M. Furlong, and J. Smith, Co-expression of surface immunoglobulin and T3 on hairy 

cells. Scand J Haematol, 1986. 37(3): p. 196-202. 

165. Beaty, M., et al., A biphenotypic human herpesvirus 8--associated primary bowel lymphoma. Am 

J Surg Pathol, 1999. 23(8): p. 992-994. 

166. Edelman, J. and H. Meyerson, Diminished CD3 expression is useful for detecting and 

enumerating Sezary cells. Am J Clin Pathol, 2000. 114(3): p. 467-477. 

167. Shirono, K., et al., Adult T cell leukemia cell lines that originated from primary leukemic clones 

also had a defect of expression of CD3-T cell receptor complex. Leukemia, 1988. 2(11): p. 728-733. 

168. Maeda, Y., et al., Down-regulation of CD3 antigen on adult T cell leukemia cells. Leuk 

Lymphoma, 1994. 13(3-4). 

169. Nasu, K., et al., [A patient with adult T cell leukemia in smoldering stage expressing an aberrant 

phenotype of CD3- and CD4+.]. Rinsho Ketsueki, 1994. 35(8): p. 774-779. 

170. Serke, S., et al., Circulating CD4+ T lymphocytes with intracellular but no surface CD3 antigen in 

five of seven patients consecutively diagnosed with angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Cytometry, 

2000. 42(3): p. 180-187. 

171. Kwong, Y., A. Chan, and R. Liang, Natural killer cell lymphoma/leukemia: pathology and 

treatment. Hematol Oncol, 1997. 15(2): p. 71-9. 

172. Chim, C., et al., Primary CD56 positive lymphomas of the gastrointestinal tract. Cancer, 2001. 

91(3): p. 525-533. 

173. Kwong, Y., et al., Transient myeloproliferative disorder in a Down's neonate with rearranged 

T-cell receptor beta gene and evidence of in vivo maturation demonstrated by dual-colour flow cytometric 

DNA ploidy analysis. Leukemia, 1993. 7(10): p. 1667-1671. 

174. Isobe, M., et al., The gene encoding the T-cell surface protein T4 is located on human 

chromosome 12. Proc Natl Acad Sci USA, 1986. 83(12): p. 4399-4402. 

175. Parnes, J., Molecular biology and function of CD4 and CD8. Adv Immunol, 1989. 44: p. 265-311. 

176. Barclay, N., et al., The Leucocyte Antigen Facts Book. Factsbook Series. 1993, London: 

Academic Press. 

177. Meuer, S., S. Schlossman, and E. Reinherz, Clonal analysis of human cytotoxic T lymphocytes: 

T4+ and T8+ effector T cells recognize products of different major histocompatibility complex regions. 

Proc Natl Acad Sci USA, 1982. 79: p. 4395-4399. 

178. Berger, E., T. Fuerst, and B. Moss, A soluble recombinant polypeptide comprising the 

amino-terminal half of the extracellular region of the CD4 molecule contains an active binding site for 

human immunodeficiency virus. Proc Natl Acad Sci USA, 1988. 85(7): p. 2357-2361. 

179. Louache, F., et al., Expression of CD4 by human hematopoietic progenitors. Blood, 1994. 84(10): 

p. 3344-3355. 

180. Cleveland, R. and Y. Liu, CD4 expression by erythroid precursor cells in human bone marrow. 

Blood, 1996. 87(6): p. 2275-2282. 

181. Wood, G., N. Warner, and R. Warnke, Anti-Leu-3/T4 antibodies react with cells of 

monocyte/macrophage and Langerhans lineage. J Immunol, 1983. 131(1): p. 212-216. 

182. Wood, G., et al., Human dendritic cells and macrophages. In situ immunophenotypic definition of 

subsets that exhibit specific morphologic and microenvironmental characteristics. Am J Pathol, 1985. 

119(1): p. 73-82. 

218

183. Olweus, J., et al., Dendritic cell ontogeny: a human dendritic cell lineage of myeloid origin. Proc 

Natl Acad Sci USA, 1997. 94: p. 12551-12556. 

184. Stain, C., et al., Human blood basophils display a unique phenotype including activation linked 

membrane structures. Blood, 1987. 70(6): p. 1872-1879. 

185. Shimizu, S., et al., Establishment of a CD4-positive plasmacytoma cell line (AMO1). Leukemia, 

1993. 7: p. 274-280. 

186. Cutrona, G., et al., Apoptosis induced by crosslinking of CD4 on activated human B cells. Cell 

Immunol, 1999. 193(1): p. 80-89. 

187. Lusso, P., et al., Induction of CD4 and susceptibility to HIV-1 infection in human CD8+ T 

lymphocytes by human herpesvirus 6. Nature, 1991. 349(6309): p. 533-535. 

188. Kitchen, S., et al., Costimulation of naive CD8(+) lymphocytes induces CD4 expression and 

allows human immunodeficiency virus type 1 infection. J Virol, 1998. 72(11): p. 9054-9060. 

189. Imlach, S., et al., Activated peripheral CD8 lymphocytes express CD4 in vivo and are targets for 

infection by human immunodeficiency virus type 1. J Virol, 2001. 75(23): p. 11555-11564. 

190. Sullivan, Y., et al., Upregulation of CD4 on CD8+ T cells: CD4dimCD8bright T cells constitute 

an activated phenotype of CD8+ T cells. Immunology, 2001. 103(3): p. 270-280. 

191. Evans, R., et al., Thymus-dependent membrane antigens in man: inhibition of cell-mediated 

lympholysis by monoclonal antibodies to TH2 antigen. Proc Natl Acad Sci USA, 1981. 78(1): p. 544-548. 

192. Kunkl, A., et al., Detection of T cell CD4 epitopes in HIV-infected individuals. Eur J Histochem, 

1994. 38 (suppl 1): p. 41-46. 

193. Stohl, W. and H. Kunkel, Heterogeneity in expression of the T4 epitope in black individuals. 

Scand J Immunol, 1984. 20(3): p. 273-278. 

194. Casey, T., D. Posey, and T. McCurley, OKT4 epitope deficiency in significant proportions of the 

black population. A cause for underestimation of helper/suppressor lymphocyte ratios. Arch Pathol Lab 

Med, 1986. 110: p. 702-704. 

195. Angadi, C., Lack of Leu-3a epitope on T-helper (CD4) lymphocytes. J Clin Lab Anal, 1990. 4(3): 

p. 193-195. 

196. Appleyard, J., et al., Distinctive expression of the T4 antigen in normal and stimulated 

lymphocytes. Cell Immunol, 1983. 76(1): p. 171-188. 

197. Dianzani, U., et al., Expansion of T cells expressing low CD4 or CD8 levels in B-cell chronic 

lymphocytic leukemia: correlation with disease status and neoplastic phenotype. Blood, 1994. 83(8): p. 

2198-2205. 

198. Michalkiewicz, J., et al., Immunological abnormalities in the Nijmegen breakage syndrome. 

Cytometry, 1996. suppl 8: p. 98. 

199. Amadori, A., et al., CD4 epitope masking by gp120/anti-gp120 antibody complexes. A potential 

mechanism for CD4+ cell function down-regulation in AIDS patients. J Immunol, 1992. 148(9): p. 

2709-2716. 

200. Poncelet, P., et al., Surface CD4 density remains constant on lymphocytes of HIV-infected 

patients in progression of disease. Res Immunol, 1991. 142: p. 291-292. 

201. Hennessy, B., et al., Use of Leu3a/3b for the accurate determination of CD4 subsets for 

measurement of intracellular cytokines. Cytometry, 2001. 44(2): p. 148-152. 

202. Juliusson, G., R. Lenkei, and J. Liliemark, Flow cytometry of blood and bone marrow cells from 

patients with hairy cell leukemia: phenotype of hairy cells and lymphocyte subsets after treatment with 

2-chlorodeoxyadenosine. Blood, 1994. 83(12): p. 3672-3681. 

203. Seymour, J., et al., 2-chlorodeoxyadenosine induces durable remissions and prolonged 

suppression of CD4+ lymphocyte counts in patients with hairy cell leukemia. Blood, 1994. 83(10): p. 

2906-2911. 

204. De Angelis, P., et al., T-cell subsets in peripheral blood of patients with newly diagnosed and 

posttreatment Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas. Analysis by monoclonal antibody staining and 

flow cytometry. Anal Quant Cytol Histol, 1998. 10(4): p. 235-242. 

219

205. Weiss, L., et al., Lymphoblastic lymphoma: an immunophenotype study of 26 cases with 

comparison to T cell acute lymphoblastic leukemia. Blood, 1986. 87(2): p. 474-478. 

206. Wilhelm, M. and H. Tony, Characterization of an acute T lymphoblastic leukemia expressing the 

gamma/delta T-cell receptor. Blut, 1990. 61(4): p. 213-218. 

207. Knowles, D., Immunophenotypic markers useful in the diagnosis and classification of 

hematopoietic neoplasms., in Neoplastic Hematopathology, D. Knowles, Editor. 2001, Lippincott Williams 

& Wilkins: Philadelphia. p. 93-226. 

208. Urbano-Ispizua, A., et al., The value of detecting surface and cytoplasmic antigens in acute 

myeloid leukemia. Leukemia, 1992. 81(2): p. 178-183. 

209. Larson, R. and T.r. McCurley, CD4 predicts non lymphocytic lineage in acute leukemia. Insights 

from analysis of 125 cases using two color flow cytometry. Am J Clin Pathol, 1995. 104: p. 204-211. 

210. Miwa, H., et al., Biphasic expression of CD4 in acute myelocytic leukemia (AML) cells: AML of 

monocyte origin and hematopoietic precursor cell origin. Leukemia, 1998. 12(1): p. 44-51. 

211. Vinante, F., et al., The CD4 molecule belongs to the phenotypic repertoire of most cases of acute 

myeloid leukemia. Leukemia, 1992. 6(12): p. 1257-1262. 

212. Lombard, E. and E. Mansvelt, CD4+, CD33-, CD13-, CD14- acute monoblastic leukaemia. Acta 

Haematol, 1992. 87(3): p. 151-152. 

213. Picker, L., et al., Immunophenotypic criteria for the diagnosis of non-Hodgkin's lymphoma. Am J 

Pathol, 1987. 128(1): p. 181-201. 

214. Kroft, S., et al., De novo CD5+ diffuse large B-cell lymphomas. A heterogeneous group 

containing an unusual form of splenic lymphoma. Am J Clin Pathol, 2000. 114(4): p. 523-533. 

215. Delsol, G., et al., A new subtype of large B-cell lymphoma expressing the ALK kinase and lacking 

the 2; 5 translocation. Blood, 1997. 89(5): p. 1483-1490. 

216. Feller, A., et al., Lymphoepithelioid lymphoma (Lennert's lymphoma) is a monoclonal 

proliferation of helper/inducer T cells. Blood, 1986. 68(3): p. 663-667. 

217. Stonesifer, K., et al., The malignant cells in a Lennert's lymphoma are T lymphocytes with a 

mature helper surface phenotype. A multiparameter flow cytometric analysis. Blood, 1986. 68(2): p. 

426-429. 

218. Kamihira, S., et al., Phenotypic diversity and prognosis of adult T-cell leukemia. Leuk Res, 1992. 

16(5): p. 435-441. 

219. Takagi, N., et al., A phenotypic and genotypic study of three node-based, low-grade peripheral 

T-cell lymphomas: angioimmunoblastic lymphoma, T-zone lymphoma, and lymphoepithelioid lymphoma. 

Cancer, 1992. 69(10): p. 2571-2582. 

220. Rappl, G., et al., CD4(+)CD7(-) T cells compose the dominant T-cell clone in the peripheral blood 

of patients with Sezary syndrome. J Am Acad Dermatol, 2001. 44(3): p. 456-461. 

221. Willenbrock, K., et al., Analysis of T-cell subpopulations in T-cell non-Hodgkin's lymphoma of 

angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia type by single target gene amplification of T 

cell receptor- beta gene rearrangements. Am J Pathol, 2001. 158(5): p. 1851-1857. 

222. Ichinohasama, R., et al., Peripheral CD4+ CD8- gammadelta T cell lymphoma: a case report with 

multiparameter analyses. Hum Pathol, 1996. 27(12): p. 1370-1377. 

223. Suzushima, H., et al., CD4+ CD8+ granular lymphocytic leukemia arising in a patient with acute 

myeloblastic leukemia. Leukemia, 1994. 8(11): p. 1884-1889. 

224. Macey, M., et al., A CD4+ proliferation of large granular lymphocytes expresses the protease 

activated receptor-1. Br J Haematol, 1998. 101(1): p. 78-81. 

225. Lima, M., et al., Association of CD4+/CD56+/CD57+/CD8+(dim) large granular lymphocytic 

leukemia, splenic B-cell lymphoma with circulating villous lymphocytes, and idiopathic erythrocytosis. 

Ann Hematol, 2001. 80(11): p. 685-690. 

226. Bogen, S., et al., Immunophenotypic identification of Sézary cells in peripheral blood. Am J Clin 

Pathol, 1996. 106(6): p. 739-748. 

220

227. Bank, I., et al., The hypereosinophilic syndrome associated with CD4+CD3- helper type 2 (Th2) 

lymphocytes. Leuk Lymphoma, 2001. 42(1-2): p. 123-133. 

228. DiGiuseppe, J., et al., Blastic natural killer cell leukemia/lymphoma: a clinicopathologic study. 

Am J Surg Pathol, 1997. 21(10): p. 1223-1230. 

229. Chan, J., E. Jaffe, and E. Ralfkiaer, Blastic NK-cell lymphoma., in Pathology and Genetics of 

Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues., E. Jaffe, et al., Editors. 2001, IARC Press: Lyon. p. 

214-215. 

230. Khoury, J., et al., CD56+ TdT+ blastic natural killer cell tumor of the skin. Cabcer, 2002. 94(9): p. 

2401-2408. 

231. Adachi, M., et al., High expression of CD56 (N-CAM) in a patient with cutaneous CD4-positive 

lymphoma. Am J Hematol, 1994. 47(4): p. 278-282. 

232. Kameoka, J., et al., A cutaneous agranular CD2-, CD4+, CD56+ "lymphoma": report of two cases 

and review of the literature. Am J Clin Pathol, 1998. 110(4): p. 478-490. 

233. Petrella, T., et al., CD4+ CD56+ cutaneous neoplasms: a distinct hematological entity? Groupe 

Francais d'Etude des Lymphomes Cutanes (GFELC). Am J Surg Pathol, 1999. 23: p. 137-146. 

234. Bayerl, M., et al., Blastic natural killer cell lymphoma/leukemia: a report of seven cases. Am J 

Clin Pathol, 2002. 117(1): p. 41-50. 

235. Brody, J., et al., Acute agranular CD4-positive natural killer cell leukemia. Comprehensive 

clinicopathologic studies including virologic and in vitro culture with inducing agents. Cancer, 1995. 

75(10): p. 2474-2483. 

236. Dunphy, C., A. Gregowicz, and G.J. Rodriguez, Natural killer cell acute leukemia with myeloid 

antigen expression. A previously undescribed form of acute leukemia. Am J Clin Pathol, 1995. 104(2): p. 

212-215. 

237. Chaperot, L., et al., Identification of a leukemic counterpart of the plasmacytoid dendritic cells. 

Blood, 2001. 97(10): p. 3210-3217. 

238. Leroux, D., et al., CD4(+), CD56(+) DC2 acute leukemia is characterized by recurrent clonal 

chromosomal changes affecting 6 major targets: a study of 21 cases by the Groupe Francais de 

Cytogenetique Hematologique. Blood, 2002. 99(11): p. 4154-4159. 

239. Feuillard, J., et al., Clinical and biologic features of CD4(+)CD56(+) malignancies. Blood, 2002. 

99(5): p. 1556-1563. 

240. Kraus, M., et al., "Juvenile" xanthogranuloma: an immunophenotypic study with a reappraisal of 

histogenesis. Am J Dermatopathol, 2001. 23(2): p. 104-111. 

241. Pallesen, G. and O. Myhre-Jensen, Immunophenotypic analysis of neoplastic cells in follicular 

dendritic cell sarcoma. Leukemia, 1987. 1(7): p. 549-557. 

242. Kamel, O., et al., True histiocytic lymphoma: a study of 12 cases based on current definition. Leuk 

Lymphoma, 1995. 18(1-2): p. 81-86. 

243. Inghirami, G., et al., Flow cytometric and immunohistochemical characterization of the 

gamma/delta T-lymphocyte population in normal human lymphoid tissue and peripheral blood. Am J 

Pathol, 1990. 136(2): p. 357-367. 

244. Srour, E., et al., Characterization of normal human CD3+ CD5- and gamma delta T cell receptor 

positive T lymphocytes. Clin Exp Immunol, 1990. 80(1): p. 114-121. 

245. Indraccolo, S., et al., A CD3+CD8+ T cell population lacking CD5 antigen expression is 

expanded in peripheral blood of human immunodeficiency virus-infected patients. Clin Immunol 

Immunopathol, 1995. 77(3): p. 253-261. 

246. Antin, J., et al., Leu-1+ (CD5+) B cells. A major lymphoid subpopulation in human fetal spleen: 

phenotypic and functional studies. J Immunol, 1986. 136(2): p. 505-510. 

247. Valente, G., et al., CD5-positive B-cells of the fetal and adult spleen lymphoid tissue: an 

immunophenotypical study. Verh Dtsch Ges Pathol, 1990. 74: p. 155-158. 

248. Stein, H., J. Gerdes, and D. Mason, The normal and malignant germinal center. Clin Haematol, 

1982. 11(3): p. 531-559. 

221

249. Kasaian, M., H. Ikematsu, and P. Casali, CD5+ B lymphocytes. Proc Soc Exp Biol Med, 1991. 

197(3): p. 226-241. 

250. Kumamoto, T., et al., Characterization of B cells in human thymus. Immunobiology, 1991. 

183(1-2): p. 88-93. 

251. Ault, K., et al., Phenotype of recovering lymphoid cell populations after marrow transplantation. J 

Exp Med, 1985. 161: p. 1483-1502. 

252. Dimitriou, H., et al., Phenotypic characteristics of cord blood hemopoietic cells. Leuk Res, 1998. 

22(8): p. 755-758. 

253. Kaplan, D., et al., CD5 expression by B lymphocytes and its regulation upon Epstein-Barr virus 

transformation. Proc Natl Acad Sci USA, 2001. 98(24): p. 13850-13853. 

254. Ishiyama, T., et al., The increase of CD5LOW+NK cells in patients with multiple myeloma and 

plasmacytoma. Anticancer Res, 1994. 14(2B): p. 725-730. 

255. Hart, D., Dendritic cells: unique leukocyte populations which control the primary immune 

response. Blood, 1997. 90(9): p. 3245-3287. 

256. Lavabre-Bertrand, T., et al., Leukemia-associated changes identified by quantitative flow 

cytometry. II. CD5 over-expression and monitoring in B-CLL. Leukemia, 1994. 8(9): p. 1554-1563. 

257. Arber, D. and L. Weiss, CD5: a review. Appl Immunohistochem, 1995. 3: p. 1-22. 

258. Cabezudo, E., et al., Quantitative analysis of CD79b, CD5 and CD19 in mature B-cell 

lymphoproliferative disorders. Haematologica, 1999. 84(5): p. 413-418. 

259. Antin, J., et al., B lymphocyte reconstitution after human bone marrow transplantation. Leu-1 

antigen defines a distinct population of B lymphocytes. J Clin Invest, 1987. 80(2): p. 325-332. 

260. Royston, I., et al., Human T cell antigens defined by monoclonal antibodies: the 65,000-dalton 

antigen of T cells (T65) is also found on chronic lymphocytic leukemia cells bearing surface 

immunoglobulin. J Immunol, 1980. 125(2): p. 725-731. 

261. D'Arena, G., et al., Quantitative flow cytometry for the differential diagnosis of leukemic B-cell 

chronic lymphoproliferative disorders. Am J Hematol, 2000. 64(4): p. 275-281. 

262. De Rossi, G., et al., CD5 negative lymphocytosis mimicking typical B-chronic lymphocytic 

leukaemia. Description of 26 cases. Nouv Rev Fr Hematol, 1993. 35(4): p. 451-455. 

263. Bell, N., et al., CD5 negative diffuse mantle cell lymphoma with splenomegaly and bone marrow 

involvement. South Med J, 1998. 91(6): p. 584-587. 

264. Shapiro, J., et al., CD5- B-cell lymphoproliferative disorders presenting in blood and bone 

marrow. A clinicopathologic study of 40 patients. Am J Clin Pathol, 1999. 111(4): p. 477-487. 

265. Kuwayama, M., et al., Blastic transformation of splenic lymphoma with villous lymphocytes after 

a well-controlled chronic phase of more than 10 years. Int J Hematol, 2000. 71(2): p. 167-171. 

266. Ferry, J., et al., CD5+ extranodal marginal zone B-cell (MALT) lymphoma. A low grade 

neoplasm with a propensity for bone marrow involvement and relapse. Am J Clin Pathol, 1996. 105(1): p. 

31-37. 

267. Berger, F., et al., Non-MALT marginal zone B-cell lymphomas: a description of clinical 

presentation and outcome in 124 patients. Blood, 2000. 95(6): p. 1950-1956. 

268. Wenzel, C., et al., CD5 expression in a lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue 

(MALT)-type as a marker for early dissemination and aggressive clinical behaviour. Leuk Lymphoma, 

2001. 42(4): p. 823-829. 

269. Hercher, C., et al., A multicentric study of 41 cases of B-prolymphocytic leukemia: two evolutive 

forms. Leuk Lymphoma, 2001. 42(5): p. 981-987. 

270. Robbins, B., et al., Diagnostic application of two-color flow cytometry in 161 cases of hairy cell 

leukemia. Blood, 1993. 82(4): p. 1277-1287. 

271. Lauria, F., et al., Reduced hematologic response to alpha-interferon therapy in patients with hairy 

cell leukemia showing a peculiar immunologic phenotype. Cancer, 1989. 65(10): p. 2233-2236. 

272. Usha, L., et al., CD5+ immunophenotype in the bone marrow but not in the peripheral blood in a 

patient with hairy cell leukemia. Acta Haematol, 2000. 103(4): p. 210-213. 

222

273. Niwano, H., et al., An aggressive case of Burkitt's lymphoma with t(8;14) and c-myc 

rearrangement transformed from CD5+ B-cell lymphoma. Ann Hematol, 1997. 75(5-6): p. 221-225. 

274. Lin, C., et al., De novo CD5+ Burkitt lymphoma/leukemia. Am J Clin Pathol, 1999. 112(6): p. 

828-835. 

275. Khalidi, H., et al., Intravascular large B-cell lymphoma: the CD5 antigen is expressed by a subset 

of cases. Mod Pathol, 1998. 11(10): p. 983-988. 

276. Kanda, M., et al., Intravascular large cell lymphoma: clinicopathological, immuno-histochemical 

and molecular genetic studies. Leuk Lymphoma, 1999. 34(5-6): p. 569-580. 

277. Murase, T., et al., An Asian variant of intravascular large B-cell lymphoma: clinical, pathological 

and cytogenetic approaches to diffuse large B-cell lymphoma associated with haemophagocytic syndrome. 

Br J Haematol, 2000. 111(3): p. 826-834. 

278. Matolcsy, A., A. Chadburn, and D. Knowles, De novo CD5-positive and Richter's 

syndrome-associated diffuse large B cell lymphomas are genotypically distinct. Am J Pathol, 1995. 147(1): 

p. 207-216. 

279. Sonoki, T., et al., Aggressive CD5-positive diffuse large B cell lymphoma showing c-myc 

rearrangements developed in a patient with autoimmune hemolytic anemia. Int J Hematol, 1996. 63(1): p. 

71-76. 

280. Taniguchi, M., et al., De novo CD5+ diffuse large B-cell lymphomas express VH genes with 

somatic mutation. Blood, 1998. 91(4): p. 1145-1151. 

281. Yamaguchi, M., et al., De novo CD5(+) diffuse large B-cell lymphoma: a clinicopathologic study 

of 109 patients. Blood, 2002. 99(3): p. 815-821. 

282. Tiesinga, J., C. Wu, and G. Inghirami, CD5+ follicle center lymphoma. Immunophenotyping 

detects a unique subset of "floral" follicular lymphoma. Am J Clin Pathol, 2000. 114(6): p. 912-921. 

283. Jensen, G., et al., Restricted expression of immunoglobulin light chain mRNA and of the adhesion 

molecule CD11b on circulating monoclonal B lineage cells in peripheral blood of myeloma patients. Scand 

J Immunol, 1992. 36(6): p. 843-853. 

284. Duperray, C., et al., Phenotypic analysis of human myeloma cell lines. Blood, 1989. 73(2): p. 

566-572. 

285. Kamihira, S., et al., Unusual morphological features of adult T-cell leukemia cells with aberrant 

immunophenotype. Leuk Lymphoma, 1993. 12(1-2): p. 123-130. 

286. Richards, S., M. Short, and C. Scott, Clonal CD3+CD8+ large granular lymphocyte 

(LGL)/NK-associated (NKa) expansions: primary malignancies or secondary reactive phenomena? Leuk 

Lymphoma, 1995. 17(3-4): p. 303-311. 

287. Loiseau, P., et al., Phenotypic and genotypic heterogeneity in large granular lymphocyte 

expansion. Leukemia, 1987. 1(3): p. 205-209. 

288. Salcedo, I., et al., Persistent polyclonal B lymphocytosis: an expansion of cells showing IgVH 

gene mutations and phenotypic features of normal lymphocytes from the CD27+ marginal zone B-cell 

compartment. Br J Haematol, 2002. 116(3): p. 662-666. 

289. Osada, S., et al., Assignment of a gene coding for a human T-cell antigen with a molecular weight 

of 40,000 daltons to chromosome 17. Cytogenet Cell Genet, 1988. 47(1-2): p. 8-10. 

290. Pittaluga, S., et al., 3A1 (CD7) expression precedes Tbeta gene rearrangements in precursor T 

(lymphoblastic) neoplasms. Blood, 1986. 68(1): p. 134-139. 

291. Reinhold, U., et al., CD7- T cells represent a subset of normal human blood lymphocytes. J 

Immunol, 1993. 150(5): p. 2081-2089. 

292. Reinhold, U. and H. Abken, CD4+ CD7- T cells: a separate subpopulation of memory T cells? J 

Clin Immunol, 1997. 17(4): p. 265-271. 

293. Legac, E., et al., CD4+CD7-CD57+ T cells: a new T-lymphocyte subset expanded during human 

immunodeficiency virus infection. Blood, 1992. 79(7): p. 1746-1753. 

294. Grumayer, E., et al., Identification of novel B-lineage cells in human fetal bone marrow that 

coexpress CD7. Blood, 1991. 77(1): p. 64-68. 

223

295. Panzer-Grumayer, E., et al., Characterization of CD7+CD19+ lymphoid cells after Epstein-Barr 

virus transformation. J Immunol, 1993. 151(1): p. 92-99. 

296. Dworzak, M., et al., Four-color flow cytometric investigation of terminal deoxynucleotidil 

transferase-positive lymphoid precursor in pediatric bone marrow: CD79a expression precedes CD19 in 

early B-cell ontogeny. Blood, 1998. 92(9): p. 3203-3209. 

297. Imamura, N., H. Ota, and A. Kuramoto, CD7 false-positive acute myelogenous leukemia and 

promyelocytic leukemia cell line HL-60: characterization of CD7 epitopes by four monoclonal antibodies. 

Am J Hematol, 1991. 38(1): p. 72-74. 

298. Basso, G., et al., New methodologic approaches for immunophenotyping acute leukemias. 

Haematologica, 2001. 86(7): p. 675-692. 

299. Eto, T., et al., Biological characteristics of CD7 positive acute myelogenous leukaemia. Br J 

Haematol, 1992. 82(3): p. 508-514. 

300. Del Poeta, G., et al., Prognostic value of cell marker analysis in de novo acute myeloid leukemia. 

Leukemia, 1994. 8(3): p. 388-394. 

301. Del Poeta, G., et al., CD7 expression in acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma, 1995. 17(1-2): 

p. 111-119. 

302. Katsuno, M., et al., CD7+ stem cell leukemia/lymphoma. Features of a subgroup without 

circulating blast cells. Cancer, 1993. 72(1): p. 99-104. 

303. Kornblau, S., et al., Analysis of CD7 expression in acute myelogenous leukemia: martingale 

residual plots combined with 'optimal' cutpoint analysis reveals absence of prognostic significance. 

Leukemia, 1995. 9(10): p. 1735-1741. 

304. Lutz, D., et al., Association of GP40/CD7+ acute myeloblastic leukemia and chromosome 5 

aberrations. Hamatol Bluttransfus, 1990. 33: p. 141-144. 

305. Tokunaga, Y., et al., Effect of thrombopoietin on proliferation of blasts from CD7-positive acute 

myelogenous leukaemia. Br J Haematol, 1998. 102(5): p. 1232-1240. 

306. Hanson, C., et al., CD11c (LEU-M5) expression characterizes a B-cell chronic 

lymphoproliferative disorder with features of both chronic lymphocytic leukemia and hairy cell leukemia. 

Blood, 1990. 76(11): p. 2360-2367. 

307. Polskj, J., et al., CD7 and CD56-positive primary effusion lymphoma in a human 

immunodeficiency virus-negative host. Leuk Lymphoma, 2000. 39(5-6): p. 633-639. 

308. Chadburn, A., et al., Detection and characterization of human T-cell lymphotropic virus type I 

(HTLV-I) associated T-cell neoplasms in an HTLV-I nonendemic region by polymerase chain reaction. 

Blood, 1991. 77(11): p. 2419-2430. 

309. Wood, G., et al., Leu-8 and Leu-9 antigen phenotypes: immunologic criteria for the distinction of 

mycosis fungoides from cutaneous inflammation. J Am Acad Dermatol, 1986. 14(6): p. 1006-1013. 

310. Matutes, E., T-cell prolymphocytic leukemia. Cancer Control, 1998. 5(1): p. 19-24. 

311. Shichishima, T., et al., T-prolymphocytic leukaemia with spontaneous remission. Br J Haematol, 

2000. 108(2): p. 397-399. 

312. Chang, K. and L. Weiss, CD7: a review. Appl Immunohistochem, 1994. 2: p. 146-156. 

313. Kurtzberg, J., et al., CD7+, CD4-, CD8- acute leukemia: a syndrome of malignant pluripotent 

lymphohematopoietic cells. Blood, 1989. 73(2): p. 381-390. 

314. Lo Coco, F., et al., CD7 positive acute myeloid leukaemia: a subtype associated with cell 

immaturity. Br J Hematol, 1989. 73(4): p. 480-485. 

315. Terry, L., et al., Differential expression of the CD8 and Lyt-3 antigens on a subset of human T cell 

receptor gamma/delta-bearing lymphocytes., in Leukocyte Typing IV., W. Knapp, et al., Editors. 1989, 

Oxford University: Oxford, UK. p. 345-346. 

316. Terry, L., et al., Differential expression and regulation of the CD8 alpha and CD8 beta chains. 

Tissue Antigens, 1990. 35: p. 82-91. 

317. Moebius, U., et al., Expression of different CD8 isoforms on distinct human lymphocyte 

subpopulations. Eur J Immunol, 1991. 21(8): p. 1793-1800. 

224

318. Jarry, A., et al., Subsets of CD3+ (T cell receptor alpha/beta or gamma/delta) and CD3- 

lymphocytes isolated from normal human gut epithelium display phenotypical features different from their 

counetrparts in peripheral blood. Eur J Immunol, 1990. 20(5): p. 1097-1103. 

319. Abuzakouk, M., et al., CD4+ CD8+ and CD8alpha+ beta- T lymphocytes in human small 

intestinal lamina propria. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1998. 10(4): p. 325-329. 

320. Perussia, B., V. Fanning, and G. Trinchieri, A human NK and K cell subset shares with cytotoxic 

T cells expression of the antigen recognized by antibody OKT8. J Immunol, 1983. 131(1): p. 223-231. 

321. Lanier, L., et al., Subpopulations of human Natural Killer cells defined by expression of the Leu-7 

(HNK-1) and Leu11 (NK-15) antigens. J Immunol, 1983. 131(4): p. 1789-1796. 

322. Gebel, H., et al., Determination of helper:suppressor T-cell ratios. N Engl J Med, 1986. 316: p. 

113. 

323. Van Camp, B., et al., Plasma cells in multiple myeloma express a natural killer cell-associated 

antigen: CD56 (NKH-1; Leu-19). Blood, 1990. 76(2): p. 377-382. 

324. Perl, A., et al., Abrogation by chemotherapy of T-cell antigen expression in B-cell chronic 

lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 1986. 314(3): p. 186-187. 

325. Porwit, A., et al., B-cell chronic lymphocytic leukaemia with aberrant expression of CD8 antigen. 

Eur J Haematol, 1987. 39(4): p. 311-317. 

326. Ghosh, K., M. Sivakumaran, and J. Wood, Aberrant CD8 antigen expression in a patient with B 

chronic lymphocytic leukaemia showing unusual disease progression. Br J Haematol, 1993. 85(1): p. 

205-206. 

327. Koelliker, D., et al., CD8-positive B-cell chronic lymphocytic leukemia. A report of two cases. 


328. Attadia, V., et al., Immunophenotypic and molecular genetic characterization of a case of CD8+ B 

cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 1996. 10(9): p. 1544-1550. 

329. Fernhout, F., et al., Four aged siblings with B cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 1997. 

11(12): p. 2060-2065. 

330. Brunet, C., et al., A case report: CD8 expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). 

Prognostic significance of the aberrant CD8 expression. Hematol Cell Ther, 1998. 40(6): p. 279-282. 

331. Mulligan, S., et al., B-cell chronic lymphocytic leukaemia with CD8 expression: report of 10 cases 

and immunochemical analysis of the CD8 antigen. Br J Haematol, 1998. 103(1): p. 157-162. 

332. Rolinski, J., Z. Rupniewska, and E. Wasik-Szczepanek, [A case of chronic B cell lymphocytic 

leukemia with expression of CD8 antigen on leukemic cells]. Pol Arch Med Wewn, 1998. 98(1): p. 48-55. 

333. Bayo Hanza, M., et al., CD8 expression in a case of chronic lymphocytic leukemia with trisomy 

12. Acta Haematol, 2000. 102(4): p. 190-195. 

334. Islam, A., et al., CD8 expression on B cells in chronic lymphocytic leukemia. Arch Pathol Lab 

Med, 2000. 124(9): p. 1361-1363. 

335. Farkas, R., et al., Appearance of the T-cell marker CD8 on B chronic lymphatic leukemia cells in 

long-term cultures. Cancer Immunol Immunother, 1991. 34(3): p. 181-185. 

336. Hoffman, D., et al., CD8-positive mantle cell lymphoma: a report of two cases. Am J Clin Pathol, 

1998. 109(6): p. 689-694. 

337. Noguchi, M., et al., [CD8-positive diffuse large B-cell lymphoma]. Rinsho Ketsueki, 2000. 41(7): 

p. 591-595. 

338. Toyama, T., et al., [Primary splenic CD8-positive diffuse large B-cell lymphoma]. Rinsho 

Ketsueki, 2001. 42(12): p. 1187-1191. 

339. Ralfkiaer, E., et al., Immunophenotypic studies in cutaneous T-cell lymphomas: clinical 

implications. Br J Dermatol, 1993. 129: p. 655-659. 

340. Ameen, M., et al., CD8-positive mycosis fungoides presenting as capillaritis. Br J Dermatol, 2000. 

142: p. 564-567. 

341. Volk, J., et al., T-cell prolymphocytic leukemia. Clinical and immunologic characterization. 

Cancer, 1983. 52(11): p. 2049-2054. 

225

342. Zamkoff, K., et al., Functional diversity within the suppressor phenotype as defined by 

monoclonal antibody in T-cell prolymphocytic leukemia. Am J Hematol, 1984. 16(4): p. 409-417. 

343. Hui, P., et al., New aggressive variant of suppressor/cytotoxic T-CLL. Am J Clin Pathol, 1987. 

87(1): p. 55-59. 

344. Matutes, E., et al., Clinical and laboratory features of 78 cases of T-prolymphocytic leukemia. 

Blood, 1991. 78(12): p. 3269-3274. 

345. Ascani, S., et al., T-cell prolymphocytic leukaemia: does the expression of CD8+ phenotype 

justify the identification of a new subtype? Description of two cases and review of the literature. Ann Oncol, 

1999. 10(6): p. 649-653. 

346. Pinkus, G., C. O'Hara, and J. Said, Peripheral/post-thymic T-cell lymphomas: a spectrum of 

disease. Clinical, pathologic, and immunologic features of 78 cases. Cancer, 1990. 65(4): p. 971-998. 

347. Soler, J., et al., [Peripheral T-cell lymphoma. Morphologic, immunophenotypic and 

immunogenotypic studies of 10 cases]. Med Clin (Barc), 1990. 94(19): p. 725-729. 

348. Montalban, C., et al., Peripheral T-cell lymphoma: a clinicopathological study of 41 cases and 

evaluation of the prognostic significance of the updated Kiel classification. Histopathology, 1993. 22(4): p. 

303-310. 

349. Nakamura, S., et al., Phenotypic analysis of peripheral T cell lymphoma among the Japanese. Acta 

Pathol Jpn, 1993. 43(7-8): p. 396-412. 

350. Yamashita, Y., et al., Perforin and granzyme expression in cytotoxic T-cell lymphomas. Mod 

Pathol, 1998. 11(4): p. 313-323. 

351. Yamashita, Y., et al., Lennert's lymphoma: a variant of cytotoxic T-cell lymphoma? Am J Surg 

Pathol, 2000. 24(12): p. 1627-1633. 

352. Mizuki, M., et al., Large granular lymphocyte leukemia. Rinsho Byori, 1996. 44(10): p. 917-926. 

353. Ohshima, K., et al., Classification of cell lineage and anatomical site, and prognosis of extranodal 

T-cell lymphoma - natural killer cell, cytotoxic T lymphocyte, and non-NK/CTL types. Virchows Arch, 

2002. 440(4): p. 425-435. 

354. Kojima, H., et al., Clinicopathological analyses of 5 Japanese patients with CD56+ primary 

cutaneous lymphomas. Int J Hematol, 2000. 72(4): p. 477-483. 

355. Barker, P., et al., The common acute lymphoblastic leukemia antigen gene maps to chromosomal 

region 3 (q21-q27). J Immunology, 1989. 142(1): p. 283-287. 

356. Ryan, D., et al., Subpopulations of common acute lymphoblastic leukemia antigen-positive 

lymphoid cells in normal bone marrow identified by hematopoietic differentiation antigens. Blood, 1986. 

68(2): p. 417-425. 

357. Pesando, J., et al., Distribution and modulation of a human leukemia-associated antigen (CALLA). 

J Immunol, 1983. 131(4): p. 2038-2045. 

358. Caldwell, C., E. Poje, and M. Helikson, B-cell precursors in normal pediatric bone marrow. Am J 

Clin Pathol, 1991. 95(6): p. 816-823. 

359. Gore, S., M. Kastan, and C. Civin, Normal human bone marrow precursors that express terminal 

deoxynucleotidyl transferase include T-cell precursors and possible lymphoid stem cells. Blood, 1991. 

77(8): p. 1681-1690. 

360. Longacre, T., et al., Hematogones: a multiparametric analysis of bone marrow precursor cells. 

Blood, 1989. 73(2): p. 543-552. 

361. Cornelius, A., et al., Elevated common acute lymphoblastic leukemia antigen expression in 

pediatric immune thrombocytopenic purpura. Am J Pediatr Hematol Oncol, 1991. 13(1): p. 57-61. 

362. Vandersteenhoven, A., J. Williams, and M. Borowitz, Marrow B-cell precursors are increased in 

lymphomas or systemic diseases associated with B-cell dysfunction. Am J Clin Pathol, 1993. 100(1): p. 

60-66. 

363. Mizutani, K., et al., An infantile case of cytomegalovirus induced idiopathic thrombocytopenic 

purpura with predominant proliferation of CD10 positive lymphoblast in bone marrow. Acta Paediatr Jpn, 

1995. 37(1): p. 71-74. 

226

364. Callea, V., et al., Clinical significance of HLA-DR+, CD19+, CD10+ immature B-cell phenotype 

and CD34+ cell detection in bone marrow lymphocytes from children affected with immune 

thrombocytopenic purpura. Haematologica, 1997. 82(4): p. 871-873. 

365. Klupp, N., et al., Emergence of an unusual bone marrow precursor B-cell population in fatal 

Shwachman-Diamond syndrome. Arch Pathol Lab Med, 2000. 124(9): p. 1379-1381. 

366. Brady, K., S. Atwater, and C. Lowell, Flow cytometric detection of CD10 (cALLA) on peripheral 

blood B lymphocytes of neonates. Br J Haematol, 1999. 107(4): p. 712-715. 

367. Calado, R., A. Garcia, and R. Falcao, Age-related changes of immunophenotypically immature 

lymphocytes in normal human peripheral blood. Cytometry, 1999. 38(3): p. 133-137. 

368. McIntosh, G., et al., NCL-CD10-270: a new monoclonal antibody recognizing CD10 in 

paraffin-embedded tissue. Am J Pathol, 1999. 154(1): p. 77-82. 

369. Barcus, M., et al., CD10 expression in follicular lymphoma versus reactive follicular hyperplasia: 

evaluation in paraffin-embedded tissue. Appl Immunohistochem Molecul Morphol, 2000. 8(4): p. 263-266. 

370. Kiyokawa, N., et al., Characterization of the common acute lymphoblastic leukaemia antigen 

(CD10) as an activation molecule on mature human B cells. Clin Exp Immunol, 1990. 79(3): p. 322-327. 

371. Ingvarsson, S., et al., Co-ligation of CD44 on naive human tonsillar B cells induces progression 

towards a germinal center phenotype. Int Immunol, 1999. 11(5): p. 739-744. 

372. Mari, B., et al., High levels of functional endopeptidase 24.11 (CD10) activity on human 

thymocytes: preferential expression on immature subsets. Immunology, 1994. 82(3): p. 433-438. 

373. Cutrona, G., et al., Expression of CD10 by human T cells that undergo apoptosis both in vitro and 

in vivo. Blood, 1999. 94(9): p. 3067-3076. 

374. Braun, M., et al., Granulocytes and cultured human fibroblasts express common acute 

lymphoblastic leukemia-associated antigens. Blood, 1983. 61(4): p. 718-725. 

375. McCormack, R., R. Nelson, and T. LeBien, Structure/function studies of the common acute 

lymphoblastic leukemia antigen (CALLA/CD10) expressed on human neutrophils. J Immunol, 1986. 137: 

p. 1075-1082. 

376. Lai, A., et al., Bone marrow macrophages and megakaryocytes express common acute 

lymphoblastic leukaemia antigen. Leuk Res, 1985. 9(9): p. 1155-1159. 

377. Fujimoto, J., et al., Immunocytological and immunochemical analysis on the common acute 

lymphoblastic leukemia antigen (CALLA): evidence that CALLA on ALL cells and granulocytes are 

structurally related. Hybridoma, 1988. 7(3): p. 227-236. 

378. McKenna, R., et al., Immunophenotypic analysis of hematogones (B-lymphocyte precursors) in 

662 consecutive bone marrow specimens by 4-color flow cytometry. Blood, 2001. 98(8): p. 2498-2507. 

379. Rego, E., et al., Immunophenotype of normal and leukemic bone marrow B-precursors in a 

Brazilian population. A comparative analysis by quantitative fluorescence cytometry. Braz J Med Biol Res, 

2001. 34(2): p. 183-194. 

380. Lavabre-Bertrand, T., et al., Leukemia-associated changes identified by quantitative flow 

cytometry: I. CD10 expression. Cytometry (Comm Clin Cytometry), 1994. 18(4): p. 209-217. 

381. Almasri, N., J. Iturraspe, and R. Braylan, CD10 expression in follicular lymphoma and large cell 

lymphoma is different from that of reactive lymph node follicles. Arch Pathol Lab Med, 1998(122): p. 

539-544. 

382. Cornfield, D., et al., Follicular lymphoma can be distinguished from benign follicular hyperplasia 

by flow cytometry using simultaneous staining of cytoplasmic bcl-2 and cell surface CD20. Am J Clin 

Pathol, 2000. 114(2): p. 258-263. 

383. Fried, J., et al., Discrepancy between flow cytometric analyses of CALLA using two monoclonal 

antibodies. Exp Cell Biol, 1987. 55(6): p. 322-330. 

384. Haralambidou, S., J. Melo, and D. Catovsky, Different reactivity of monoclonal antibodies against 

common acute lymphoblastic leukaemia antigen (CD10). J Clin Pathol, 1987. 40(5): p. 490-493. 

385. Bellido, M., et al., Flow cytometry using the monoclonal antibody CD10-Pe/Cy5 is a useful tool to 

identify follicular lymphoma cells. Eur J Haematol, 2001. 66(2): p. 100-106. 

227

386. Dowell, B., et al., Immunologic and clinicopathologic features of common acute lymphoblastic 

leukemia antigen-positive childhood T-cell leukemia. A Pediatric Oncology Group Study. Cancer, 1987. 

59(12): p. 2020-2026. 

387. Sheibani, K., et al., Antigenically defined subgroups of lymphoblastic lymphoma. Relationship to 

clinical presentation and biologic behavior. Cancer, 1987. 60(2): p. 183-190. 

388. Boucheix, C., et al., Immunophenotype of adult acute lymphoblastic leukemia, clinical parameters, 

and outcome: an analysis of a prospective trial including 562 tested patients (LALA87). French Group on 

Therapy for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood, 1994. 84(5): p. 1603-1612. 

389. Consolini, R., et al., Clinical relevance of CD10 expression in childhood ALL. The Italian 

Association for Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP). Haematologica, 1998. 83(11): p. 967-973. 

390. Conde-Sterling, D., et al., Immunoperoxidase detection of CD10 in precursor T-lymphoblastic 

lymphoma/leukemia: a clinicopathologic study of 24 cases. Arch Pathol Lab Med, 2000. 124(5): p. 

704-708. 

391. Gomez, E., et al., Heterogeneity of T cell lymphoblastic leukaemias. J Clin pathol, 1991. 44(8): p. 

628-631. 

392. Babusikova, O., et al., Phenotypic heterogeneity and aberrant markers expression in T-cell 

leukemia. Neoplasma, 1998. 45(3): p. 128-134. 

393. Ritz, J., et al., Expression of common acute lymphoblastic leukemia antigen (CALLA) by 

lymphomas of B-cell and T-cell lineage. Blood, 1981. 58(3): p. 648-652. 

394. Farahat, N., et al., Quantitative flow cytometry can distinguish between normal and leukaemic 

B-cell precursors. Br J Haematol, 1995. 91(3): p. 640-646. 

395. De Zen, L., et al., Quantitative multiparametric immunophenotyping in acute lymphoblastic 

leukemia: correlation with specific genotype. I. ETV6/AML1 ALLs identification. Leukemia, 2000. 14(7): 

p. 1225-1231. 

396. Bavikatty, N., et al., Anti-CD10 immunoperoxidase staining of paraffin-embedded acute 

leukemias: comparison with flow cytometric immunophenotyping. Hum Pathol, 2000. 31(9): p. 1051-1054. 

397. Melo, J., et al., Morphology and immunology of circulating cells in leukaemic phase of follicular 

lymphoma. J Clin Pathol, 1988. 41(9): p. 951-959. 

398. Eshoa, C., et al., Decreased CD10 expression in grade III and in interfollicular infiltrates of 

follicular lymphomas. Am J Clin Pathol, 2001. 115(6): p. 862-867. 

399. Lardelli, P., et al., Lymphocytic lymphoma of intermediate differentiation. Morphologic and 

immunophenotypic spectrum and clinical correlations. Am J Surg Pathol, 1990. 14(8): p. 752-763. 

400. Weisenburger, D. and J. Armitage, Mantle cell lymphoma - an entity comes of age. Blood, 1996. 

87(11): p. 4483-4494. 

401. de Paoli, P., et al., Expression and modulation of common acute lymphoblastic leukaemia antigen 

by B prolymphocytic leukaemia cells. Immunol Letters, 1985. 9(5): p. 263-266. 

402. Dunphy, C. and S. Perkins, Large cell variants of CD5+, CD23- B-cell lymphoma/leukemia. Arch 

Pathol Lab Med, 2001. 125(4): p. 513-518. 

403. Durie, B. and T. Grogan, CALLA-positive myeloma: an aggressive subtype with poor survival. 

Blood, 1985. 66(1): p. 229-232. 

404. Jackson, N., et al., An analysis of myeloma plasma cell phenotype using antibodies defined at the 

IIIrd International Workshop on Human Leucocyte Differentiation Antigens. Clin Exp Immunol, 1988. 

72(3): p. 351-356. 

405. Garcia-Sanz, R., et al., Primary plasma cell leukemia: clinical, immunophenotypic, DNA ploidy, 

and cytogenetic characteristics. Blood, 1999. 93(3): p. 1032-1037. 

406. Aso, T., et al., Acute lymphoblastic leukemia of Burkitt's type (L3-ALL) without chromosome 

abnormality and lacking surface and cytoplasmic immunoglobulins. Jpn J Med, 1989. 28(5): p. 632-635. 

407. Wu, M., H. Kwaan, and C. Goolsby, Atypical hairy cell leukemia. Arch Pathol Med, 2000. 

124(11): p. 1710-1713. 

228

408. Matutes, E., et al., The natural history and clinico-pathological features of the variant form of 

hairy cell leukemia. Leukemia, 2001. 15(1): p. 184-186. 

409. Katayama, I., et al., Hairy cell leukemia in Japanese patients: a study with monoclonal antibodies. 

Leukemia, 1987. 1(4): p. 301-305. 

410. Dunphy, C., Y. Oza, and M. Skelly, An otherwise typical case of non-Japanese hairy cell leukemia 

with CD10 and CDw75 expression: response to cladaribine phosphate therapy. J Clin Lab Anal, 1999. 

13(4): p. 141-144. 

411. Huang, J., et al., The t(14;18) defines a unique subset of diffuse large B-cell lymphoma with a 

germinal center B-cell gene expression profile. Blood, 2002. 99(7): p. 2285-2290. 

412. Ohshima, K., et al., CD10 and Bcl10 expression in diffuse large B-cell lymphoma: CD10 is a 

marker of improved prognosis. Histopathology, 2001. 39(2): p. 156-162. 

413. Uherova, P., et al., The clinical significance of CD10 antigen expression in diffuse large B-cell 

lymphoma. Am J Clin Pathol, 2001. 115(4): p. 582-588. 

414. Xu, Y., et al., Clinicopathologic analysis of CD10+ and CD10- diffuse large B-cell lymphoma. 

Identification of a high-risk subset with coexpression of CD10 and bcl-2. Am J Clin Pathol, 2001. 116(2): p. 

183-190. 

415. Matutes, E., et al., The immunophenotype of splenic lymphoma with villous lymphocytes and its 

relevance to the differential diagnosis with other B-cell disorders. Blood, 1994. 83(6): p. 1558-1562. 

416. de Leval, L., et al., Peripheral T-cell lymphoma with follicular involvement and a CD4+/bcl-6+ 

phenotype. Am J Surg Pathol, 2001. 25(3): p. 395-400. 

417. Attygalle, A., et al., Neoplastic T cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma express CD10. 

Blood, 2002. 99(2): p. 627-633. 

418. Goerdt, S., et al., [2 unusual cutaneous T-cell lymphomas with extracutaneous involvement]. 

Hautarzt, 1996. 47(3): p. 218-224. 


420. Mechtersheimer, G. and P. Moller, Expression of the common acute lymphoblastic leukemia 

antigen (CD10) in mesenchymal tumors. Am J Pathol, 1989. 134(5): p. 961-965. 

421. Chang, C. and R. Cleveland, Decreased CD10-positive mature granulocytes in bone marrow from 

patients with myelodysplastic syndrome. Arch Pathol Lab Med, 2000. 124(8): p. 1152-1156. 

422. Corbi, A., et al., Chromosomal location of the genes encoding the leukocyte adhesion receptors 

LFA-1, Mac-1 and p150,95. Identification of a gene cluster involved in cell adhesion. J Exp Med, 1988. 

167(5): p. 1597-1607. 

423. Arnaout, M., Structure and function of the leukocyte adhesion molecules CD11/CD18. Blood, 

1990. 75(5): p. 1037-1050. 

424. Toba, K., et al., Novel technique for the direct flow cytofluorometric analysis of human basophils 

in unseparated blood and bone marrow, and the characterizatin of phenotype and peroxidase of human 

basophils. Cytometry, 1999. 35: p. 249-259. 

425. Cossarizza, A., et al., Cytometric analysis of immunosenescence. Cytometry, 1997. 27(4): p. 

297-313. 

426. Palmer, S. and A. Hamblin, Increased CD11/CD18 expression on the peripheral blood leucocytes 

of patients with HIV disease: relationship to disease severity. Clin Exp Immunol, 1993. 93(3): p. 344-349. 

427. Morimoto, C., et al., A novel epitope of the LFA-1 antigen which can distinguish killer effector 

and suppressor in human CD8 cells. Nature, 1987. 330: p. 479-482. 

428. Remold-O'Donnell, E., Structure and function of macrophage adhesion molecule examined by 

epitope mapping. J Immunol, 1988. 141(3): p. 905-912. 

429. Mengarelli, A., et al., Adhesion molecule expression, clinical features and therapy outcome in 

childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma, 2001. 40(5-6): p. 625-630. 

430. Ferrara, F., et al., Chronic lymphocytic leukemia coexisting with chronic myelomonocytic 

leukemia. Haematologica, 1992. 77(2): p. 171-173. 

229

431. Brouwer, R., et al., Expression of co-stimulatory and adhesion molecules and chemokine or 

apoptosis receptors on acute myeloid leukaemia: high CD40 and CD11a expression correlates with poor 

prognosis. Br J Haematol, 2001. 115(2): p. 298-308. 

432. Di Noto, R., et al., All-trans retinoic acid promotes a differential regulation of adhesion molecules 

on acute myeloid leukaemia blast cells. Br J Haematol, 1994. 88(2): p. 247-255. 

433. Kluin-Nelemans, H., et al., Hairy cell leukemia preferentially expresses IgG3 subclass. Blood, 

1990. 75(4): p. 972-975. 

434. Jansen, J., et al., Induction of CD11a/leukocyte function antigen-1 and CD54/intercellular 

adhesion molecule-1 on hairy cell leukemia cells is accompanied by enhanced susceptibility to T-cell but 

not lymphokine-activated killer-cell cytotoxicity. Blood, 1992. 80(2): p. 478-483. 

435. Csanaky, G., et al., Adhesion receptors on peripheral blood leukemic B cells. A comparative study 

on B cell chronic lymphocytic leukemia and related lymphoma/leukemias. Leukemia, 1997. 11(3): p. 

408-415. 

436. Lucio, P., et al., Expression of adhesion molecules in chronic B-cell lymphoproliferative disorders. 


437. Angelopoulou, M., F. Kontopidou, and G. Pangalis, Adhesion molecules in B-chronic 

lymphoproliferative disorders. Semin Hematol, 1999. 36(2): p. 178-197. 

438. Neira, M., et al., Adhesion molecule CD11a/CD18-deficient Burkitt's lymphoma cells lack the 

transcript for the beta, but not the alpha, integrin subunit. Eur J Haematol, 1997. 58(1): p. 32-39. 

439. Braziel, R., et al., The Burkitt-like lymphomas: a Southwest Oncology Group study delineating 

phenotypic, genotypic, and clinical features. Blood, 2001. 97(12): p. 3713-3720. 

440. Patarroyo, M., et al., Absence, or low expression, of leukocyte adhesion molecules CD11 and 

CD18 on Burkitt lymphoma cells. Int J Cancer, 1988. 41(6): p. 901-907. 

441. Woessner, S., et al., Expression of lymphocyte function-associated antigen (LFA)-1 in B-cell 

chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma, 1994. 13(5-6): p. 457-461. 

442. Sembries, S., et al., Reduced expression of adhesion molecules and cell signaling receptors by 

chronic lymphocytic leukemia cells with 11q deletion. Blood, 1999. 93(2): p. 624-631. 

443. Su'ut, L., et al., Trisomy 12 is seen within a specific subtype of B-cell chronic lymphoproliferative 

disease affecting the peripheral blood/bone marrow and co-segregates with elevated expression of CD11a. 

Br J Haematol, 1998. 101(1): p. 165-170. 

444. Ross, G., J. Cain, and P. Lachmann, Membrane complement receptor type three (CR3) has 

lectin-like properties analogous to bovine conglutinin as functions as a receptor for zymosan and rabbit 

erythrocytes as well as a receptor for iC3b. J Immunol, 1985. 134(5): p. 3307-3315. 

445. Sanchez-Madrid, F. and A. Corbi, Leukocyte integrins: structure, function and regulation of their 

activity. Semin Cell Biol, 1992. 3(3): p. 199-210. 

446. Altieri, D., J. Morrissey, and T. Edgington, Adhesive receptor Mac-1 coordinates the activation of 

factor X on stimulated cells of monocytic and myeloid differentiation: an alternative initiation of the 

coagulation protease cascade. Proc Natl Acad Sci USA, 1988. 85(20): p. 7462-7466. 

447. Altieri, D., et al., A unique recognition site mediates the interaction of fibrinogen with the 

leukocyte integrin Mac-1 (CD11b/CD18). J Biol Chem, 1990. 265(21): p. 12119-12122. 

448. Martin, U., et al., The human C3a receptor is expressed on neutrophils and monocytes, but not on 

B or T lymphocytes. J Exp Med, 1997. 186(2): p. 199-207. 

449. Fujimoto, H., et al., Flow cytometric method for enumeration and classification of reactive 

immature granulocyte populations. Cytometry, 2000. 42(6): p. 371-378. 

450. Gane, P., et al., Expression of CD11b (Leu15) antigen on CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ peripheral 

lymphocytes. Estimation of CD3+8+11b+ and CD3+4-8-11b+ T-cell subsets using a single laser flow 

cytometer. Scan J Immunol, 1992. 36(3): p. 395-404. 

451. Nakata, M., et al., Expression of perforin and cytolytic potential of human peripheral blood 

lymphocyte subpopulations. Int Immunol, 1992. 4(9): p. 1049-1054. 

230

452. Landay, A., G. Gartland, and L. Clement, Characterization of a phenotipically distinct 

subpopulation of Leu-2+ cells that suppresses T cell proliferative responses. J Immunol, 1983. 131(6): p. 

2757-2761. 

453. Clement, L., C. Grossi, and L. Gartland, Morphologic and phenotypic features of the 

subpopulation of Leu-2+ cells that suppresses B cell differentiation. J Immunol, 1984. 133(5): p. 

2461-2468. 

454. Morishita, Y., et al., Antigen-specific functions of a CD4+ subset of human T lymphocytes with 

granular morphology. J Immunol, 1986. 136(6): p. 2095-2102. 

455. Moss, V., et al., An unusual variant of T-CLL: evidence for the existence of a hitherto 

unrecognized T cell subset. Clin Exp Immunol, 1986. 63(2): p. 303-311. 

456. O'Gorman, M., et al., A rapid whole blood lysis technique for the diagnosis of moderate or severe 

leukocyte adhesion deficiency (LAD). Ann NY Acad Sci, 1993. 677: p. 427-430. 

457. Siddiqi, M., et al., Relationship between oxidative burst activity and CD11b expression in 

neutrophils and monocytes from healthy individuals: effects of race and gender. Cytometry, 2001. 46(4): p. 

243-246. 

458. Jackson, A., All antigens are not alike - a few require special attention. The FACS monochronicle, 

1987. Spring: p. II. 

459. Repo, H., S. Jansson, and M. Leirisalo-Repo, Anticoagulant selection influences flow cytometric 

determination of CD11b upregulation in vivo and ex vivo. J Immunol Methods, 1995. 185(1): p. 65-69. 

460. Altieri, D. and T. Edgington, The saturable high affinity association of factor X to 

ADP-stimulated monocytes defines a novel function of the Mac-1 receptor. J Biol Chem, 1988. 263(15): p. 

7007-7015. 

461. Macey, M., et al., Expression of functional antigens on neutrophils. Effects of preparation. J 

Immunol Methods, 1992. 149(1): p. 37-42. 

462. Hsu, P., et al., A subset of acute lymphoblastic leukemia with co-expression of myeloid antigens: 

prevalence and clinical significance. J Formos Med Assoc, 1991. 90(3): p. 225-231. 

463. Putti, M., et al., Expression of myeloid markers lacks prognostic impact in children treated for 

acute lymphoblastic leukemia: Italian experience in AIEOP-ALL 88-91 studies. Blood, 1998. 92(3): p. 

795-801. 

464. Nakase, K., et al., Expression pattern of hybrid phenotype in adult acute lymphoblastic leukemia. 

Cancer Detect Prev, 2001. 25(4): p. 394-405. 

465. Meckenstock, G., et al., T-cell receptor gamma/delta expressing acute leukemia emerging from 

sideroblastic anemia: morphological, immunological, and cytogenetic features. Leuk Res, 1992. 16(4): p. 

379-384. 

466. Di Noto, R., et al., Expression and ATRA-driven modulation of adhesion molecules in acute 

promyelocytic leukemia. Leukemia, 1994. 8(11): p. 1900-1904. 

467. Griffin, J., et al., Expression of myeloid differentiation antigens on normal and malignant myeloid 

cells. 68, 1981. 4(932-941). 

468. van der Reijden, H., et al., A comparison of surface marker analysis and FAB classification in 

acute myeloid leukemia. Blood, 1983. 61(3): p. 443-448. 

469. Linch, D., et al., Monoclonal antibodies differentiating between monocytic and nonmonocytic 

variants of AML. Blood, 1984. 63(3): p. 566-573. 

470. Drexler, H. and J. Minowada, The use of monoclonal antibodies for the identification and 

classification of acute myeloid leukemias. Leuk Res, 1986. 10(3): p. 279-290. 

471. Scott, C., et al., Flow cytometric analysis of membrane CD11b, CD11c and CD14 expression in 

acute myeloid leukaemia: relationships with monocytic subtypes and the concept of relative antigen 

expression. Eur J Haematol, 1990. 44(1): p. 24-29. 

472. Amirghofran, Z., M. Zakerinia, and A. Shamseddin, Significant association between expression 

of the CD11b surface molecule and favorable outcome for patients with acute myeloblastic leukemia. Int J 

Hematol, 2001. 73(4): p. 502-506. 

231

473. Griffin, J., et al., Use of surface marker analysis to predict outcome of adult acute myeloblastic 


474. Bradstock, K., et al., Prognostic value of immunophenotyping in acute myeloid leukemia. 

Australian Leukaemia Study Group. Blood, 1994. 84(4): p. 1220-1225. 

475. Tien, H., et al., Correlation of cytogenetic results with immunophenotype, genotype, clinical 

features, and ras mutation in acute myeloid leukemia. A study of 235 Chinese patients in Taiwan. Cancer 

Genet Cytogenet, 1995. 84(1): p. 60-68. 

476. Paietta, E., et al., Acute myeloid leukaemia expressing the leucocyte integrin CD11b - a new 

leukaemic syndrome with poor prognosis: result of an ECOG database analysis. Eastern Cooperative 

Oncology Group. Br J Haematol, 1998. 100(2): p. 265-272. 

477. Schwartz, S., et al., Expression of the C-kit receptor (CD117) is a feature of almost all subtypes of 

de novo acute myeloblastic leukemia (AML), including cytogenetically good-risk AML, and lacks 

prognostic significance. Leuk Lymphoma, 1999. 34(1-2): p. 85-94. 

478. Pinto, A., et al., Expression of myelomonocytic antigens is associated with unfavourable 

clinicoprognostic factors in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Ann Oncol, 1991. 2 Suppl 2: p. 

107-113. 

479. Tassies, D., et al., Myelomonocytic antigens in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res, 

1995. 19(11): p. 841-848. 

480. Nakase, K., et al., Myeloid antigen, CD13, CD14, and/or CD33 expression is restricted to certain 

lymphoid neoplasms. Am J Clin Pathol, 1996. 105(6): p. 761-768. 

481. Pinto, A., et al., CD13 expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia is associated with the 

pattern of bone marrow infiltration. Leuk Lymph, 1992. 6: p. 209-218. 

482. Muroi, K., et al., B-cell lymphoma terminating in acute monoblastic leukemia. Intern Med, 1995. 

34(1): p. 36-38. 

483. Matsushita, A., et al., B-cell prolymphocytic leukemia expressing CD13 antigen. Int J Hematol, 

1994. 60(2): p. 157-161. 

484. Emery, C. and R. Cleveland, B-cell prolymphocytic leukemia expressing discordant 

myeloid-associated antigens in simultaneous specimens from bone marrow and peripheral blood. 

Cytometry, 1995. 22(3): p. 243-249. 

485. Harris, N., et al., The World Health Organization classification of neoplasms of the hematopoietic 

and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee Meeting, Airlie House, Virginia, 

November 1997. Hematol J, 2000. 1: p. 53-66. 

486. Elghetany, M., Surface marker abnormalities in myelodysplastic syndromes. Haematologica, 

1998. 83: p. 1104-1115. 

487. Stetler-Stevenson, M., et al., Diagnostic utility of flow cytometric immunophenotyping in 

myelodysplastic syndrome. Blood, 2001. 98(4): p. 979-987. 

488. Larson, R. and T. Springer, Structure and function of leukocyte integrins. Immunol Rev, 1990. 

114: p. 181-217. 

489. Loike, J., et al., CD11c/CD18 on neutrophils recognizes a domain at the N terminus of the A alpha 

chain of fibrinogen. Proc Natl Acad Sci USA, 1991. 88(3): p. 1044-1048. 

490. Schwarting, R., H. Stein, and C. Wang, The monoclonal antibodies alphaS-HCL1 (alphaLeu-14) 

and alphaS-HCL3 (alphaLeu-M5) allow the diagnosis of hairy cell leukemia. Blood, 1985. 65(4): p. 

974-983. 

491. Akiyama, H. and P. McGeer, Brain microglia constitutively express beta-2 integrins. J 

Neuroimmunol, 1990. 30(1): p. 81-93. 

492. Chadburn, A., G. Inghirami, and D. Knowles, Hairy cell leukemia-associated antigen LeuM5 

(CD11c) is preferentially expressed by benign activated and neoplastic CD8 T cells. Am J Pathol, 1990. 

136(1): p. 29-37. 

493. Chadburn, A., G. Inghirami, and D. Knowles, The kinetics and temporal expression of T-cell 

activation-associated antigens CD15 (LeuM1), CD30 (Ki-1), EMA, and CD11c (LeuM5) by benign 

activated T cells. Hematol Pathol, 1992. 6(4): p. 193-202. 

232

494. Molica, S., et al., CD11c expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia. A comparison of 

results obtained with different monoclonal antibodies. Haematologica, 1994. 79(5): p. 452-455. 

495. Yetgin, S., et al., T-ALL with monoclonal gammopathy and hairy cell features. Am J Hematol, 

2000. 65(2): p. 166-170. 

496. Wormsley, S., et al., Characteristics of CD11c+ CD5+ chronic B-cell leukemias and the 

identification of novel peripheral blood B-cell subsets with chronic lymphoid leukemia immunophenotypes. 

Blood, 1990. 76(1): p. 123-130. 

497. Marotta, G., et al., Expression of the CD11c antigen in B-cell chronic lymphoproliferative 

disorders. Leuk Lymphoma, 2000. 37(1-2): p. 145-149. 

498. Tefferi, A., et al., Clinical correlations of immunophenotypic variations and the presence of 

trisomy 12 in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Cancer Genet Cytogenet, 1997. 95(2): p. 173-177. 

499. Falini, B., et al., Use of a panel of monoclonal antibodies for the diagnosis of hairy cell leukaemia. 

An immunocytochemical study of 36 cases. Histopathology, 1986. 10(7): p. 671-687. 

500. Sainati, L., et al., A variant form of hairy cell leukemia resistant to alpha-interferon: clinical and 

phenotypic characteristics of 17 patients. Blood, 1990. 76(1): p. 157-162. 

501. Grogan, T., et al., Myelomonocytic antigen positive multiple myeloma. Blood, 1989. 73(3): p. 

763-769. 

502. Chadburn, A., G. Inghirami, and D. Knowles, T-cell activation-associated antigen expression by 

neoplastic T-cells. Hematol Pathol, 1992. 6(3): p. 131-141. 

503. Look, A., et al., Molecular cloning, expression, and chromosomal localization of the gene 

encoding a human myeloid membrane antigen (gp150). J Clin Invest, 1986. 78(4): p. 914-921. 

504. Look, A., et al., Human myeloid plasma membrane glycoprotein CD13 (gp150) is identical to 

aminopeptidase N. J Clin Invest, 1989. 83(4): p. 1299-1307. 

505. Griffin, J., et al., Expression of MY7 antigen on myeloid precursor cells. Int J Cell Cloning, 1983. 

1(1): p. 33-48. 

506. Thomas, R., L. Davis, and P. Lipsky, Isolation and characterization of human peripheral blood 

dendritic cells. J Immunol, 1993. 150(3): p. 821-834. 

507. Dreno, B., et al., MY7 monoclonal antibody for diagnosis of cutaneous T-cell lymphoma. Arch 

Dermatol, 1990. 126(11): p. 1454-1456. 

508. Gaipa, G., et al., Characterization of CD34+, CD13+, CD33- cells, a rare subset of immature 

human hematopoietic cells. Haematologica, 2002. 87(4): p. 347-356. 

509. Matsuo, Y. and H. Drexler, Establishment and characterization of human B cell 

precursor-leukemia cell lines. Leuk Res, 1998. 22(7): p. 567-579. 

510. Pombo de Oliveira, M., et al., Early expression of MCS2 (CD13) in the cytoplasm of blast cells 

from acute myeloid leukaemia. Acta Hematol, 1988. 80(2): p. 61-64. 

511. Bernier, M., et al., Immunological definition of acute minimally differentiated myeloid leukemia 

(M0) and acute undifferentiated leukemia (AUL). Leuk Lymphoma, 1995. 18(Suppl 1): p. 13-17. 

512. Howard, M., L. Thomas, and M. Reid, Variable detection of myeloid antigens in childhood acute 

lymphoblastic leukaemia. J Clin Pathol, 1994. 47(11): p. 1006-1009. 

513. Arita, Y., et al., Frequent expression of myeloid antigen CD13 on immature T cells in culture. 

Nippon Ketsueki Gakkai Zasshi, 1990. 53(1): p. 21-34. 

514. Ng, S., et al., Clinical features and treatment outcome of children with myeloid antigen 

coexpression in B-lineage acute lymphoblastic leukemia: a study of 151 Malaysian children. J Trop Pediare, 

2000. 46(2): p. 73-78. 

515. Yoneda, N., et al., Lineage determination of CD7+ CD5- CD2- and CD7+ CD5+ CD2- 

lymphoblasts: studies on phenotype, genotype, and gene expression of myeloperoxidase, CD3 epsilon, and 

CD3 delta. Am J Hematol, 1994. 45: p. 310-320. 

516. Preti, H., et al., Myeloid markers in adult acute lymphocytic leukemia. Correlations with patient 

and disease characteristics and with prognosis. Cancer, 1995. 76(9): p. 1564-1570. 

233

517. Pui, C., et al., Reappraisal of the clinical and biologic significance of myeloid-associated antigen 

expression in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 1998. 16(12): p. 3768-3773. 

518. Guyotat, D., et al., Myeloid surface antigen expression in adult acute lymphoblastic leukemia. 

Leukemia, 1990. 4(9): p. 664-666. 

519. Hann, I., et al., Analysis of the immunophenotype of children treated on the Medical Research 

Council United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia Trial XI (MRC UKALLXI). Medical Research 

Council Childhood Leukaemia Working Party. Leukemia, 1998(12): p. 1249-1255. 

520. Boldt, D., et al., Expression of myeloid antigens by blast cells in acute lymphoblastic leukemia of 

adults. The Southwest Oncology Group experience. Leukemia, 1994. 8(12): p. 2118-2126. 

521. Wiersma, S., et al., Clinical importance of myeloid-antigen expression in acute lymphoblastic 

leukemia of childhood. N Engl J Med, 1991. 324(12): p. 800-808. 

522. Borowitz, M., et al., Surface antigen phenotype can predict TEL-AML-1 rearrangement in 

childhood B-precursor ALL: a Pediatric Oncology Group Study. Leukemia, 1998. 12(11): p. 1764-1770. 

523. Tabernero, M., et al., Adult precursor B-ALL with BCR/ABL gene rearrangements displays a 

unique immunophenotype based on the pattern of CD10, CD34, CD13 and CD38 expresssion. Leukemia, 

2001. 15(3): p. 406-414. 

524. Bene, M., et al., The reliability and specificity of c-kit for the diagnosis of acute myeloid 

leukemias and undifferentiated leukemias. Blood, 1998. 92(2): p. 596-599. 

525. Legrand, O., et al., The immunophenotype of 177 adults with acute myeloid leukemia: proposal of 

a prognostic score. Blood, 2000. 96(3): p. 870-877. 

526. Kuerbitz, S., et al., Expression of myeloid-associated and lymphoid-associated cell-surface 

antigens in acute myeloid leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol, 1992. 10: 

p. 1412-1429. 

527. Vahdat, L., et al., Early mortality and the retinoic acid syndrome in acute promyelocytic leukemia: 

impact of leukocytosis, low-dose chemotherapy, PMN/RAR-alpha isoform, and CD13 expression in 

patients treated with all-trans retinoic acid. Blood, 1994. 84(11). 

528. Takeuchi, H. and I. Katayama, Surface phenotype and adhesion activity of B-cell chronic 

lymphoid leukemias. Leuk Lymphoma, 1993. 10(3): p. 209-216. 

529. Hassan, I., H. Hagberg, and C. Sundstrom, Immunophenotype of hairy-cell leukemia. Eur J 

Haematol, 1990. 45(3): p. 172-176. 

530. Ohsaka, A., et al., Multiple gastric involvement by myeloid antigen CD13-positive non-secretory 

plasma cell leukaemia. Br J Haematol, 1996. 92(1): p. 134-136. 

531. Drexler, H., et al., Reactivity pattern of 'myeloid monoclonal antibodies' with emphasis on MCS-2. 

Leuk Res, 1986. 10(1): p. 17-23. 

532. Bayle, C., et al., Leukaemic presentation of small cell variant anaplastic large cell lymphoma: 

report of four cases. Br J Haematol, 1999. 104(4): p. 680-688. 

533. Dunphy, C., et al., CD30+ anaplastic large-cell lymphoma with aberrant expression of CD13: case 

report and review of the literature. J Clin Lab Anal, 2000. 14(6): p. 299-304. 

534. Popnikolov, N., et al., CD13-positive anaplastic large cell lymphoma of T-cell origin--a 

diagnostic and histogenetic problem. Arch Pathol Lab Med, 2000. 124(12): p. 1804-1808. 

535. Lima, M., et al., Chronic prolymphocytoid leukaemia with an unusual immature phenotype. J Clin 

Pathol, 1994. 47(5): p. 461-463. 

536. Mechtersheimer, G. and P. Moller, Expression of aminopeptidase N (CD13) in mesenchymal 

tumors. Am J Pathol, 1990. 137(5): p. 1215-1222. 

537. Goyert, S., et al., The CD14 monocyte differentiation antigen maps to a region encoding growth 

factors and receptors. Science, 1988. 239(4839): p. 497-500. 

538. Haziot, A., et al., The monocyte differentiation antigen, CD14, is anchored to the cell membrane 

by a phosphatydilinositol linkage. J Immunol, 1988. 141(2): p. 547-552. 

539. Wright, S., et al., CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding 

protein. Science, 1990. 249: p. 1431-1433. 

234

540. Labeta, M., et al., Human B cells express membrane-bound and soluble forms of the CD14 

myeloid antigen. Mol Immunol, 1991. 28(1-2): p. 115-122. 

541. Antal-Szalmas, P., et al., Quantitation of surface CD14 on human monocytes and neutrophils. J 

Leukoc Biol, 1997. 61(6): p. 721-728. 

542. Ziegler-Heitbrock, H. and R. Ulevitch, CD14: cell surface receptor and differentiation marker. 

Immunol Today, 1993. 14(3): p. 121-125. 

543. Hubl, W., et al., Proposed reference method for peripheral-blood monocyte counting usinf 

fluorescence-labelled monoclonal antibodies. Cytometry, 1996. 26(1): p. 69-74. 

544. Wright, S., et al., Activation of the adhesive capacity of CR3 on neutrophils by endotoxin: 

dependence on lipopolysaccharide binding protein and CD14. J Exp Med, 1991. 173(5): p. 1281-1286. 

545. Terstappen, L., et al., Quantitative comparison of myeloid antigens on five lineage of mature 

peripheral blood cells. J Leuk Biol, 1990. 48(2): p. 138-148. 

546. Calvo, F., et al., Human breast cancer cells share antigens with the myeloid monocyte lineage. Br 

J Cancer, 1987. 56(1): p. 15-19. 

547. Woessner, S., et al., Immunocytochemical investigation of normal and chronic lymphocytic 

leukaemia lymphocytes reveals unexpectedly frequent reactivity with some myelomonocytic associated 

antibodies. Leuk Res, 1992. 16(5): p. 505-510. 

548. Fridlender, Z., R. Rabinowitz, and M. Schlesinger, Monocytes confer CD14 antigenicity on 

activated lymphocytes. Hum Immunol, 1999. 60(11): p. 1028-1038. 

549. van Haarst, J., et al., Distribution and immunophenotype of mononuclear phagocytes and 

dendritic cells in the human lung. American Journal of Respiratory Cell & Molecular Biology., 1994. 10(5): 

p. 487-492. 

550. Pedron, T., R. Girard, and R. Chaby, Variation of LPS-binding capacity, epitope expression, and 

shedding of membrane-bound CD14 during differentiation of human monocytes. J Immunol, 1995. 155(3): 

p. 1460-1471. 

551. Ikemoto, T., et al., A cell surface antigen that cross-reacts with My4, a monoclonal antibody to 

CD14, is expressed on human monoblastic cell line U937, B-lymphoma cells, and polymorphonuclear 

leukocytes. Neoplasma, 1997. 44(5): p. 289-294. 

552. Ikemoto, T., et al., My4+/LeuM3- molecule and CD19 antigen are down-modulate by low affinity 

Fc gamma receptor II (CD32) stimulation on CD56-positive B-lymphoma cells. Leuk Lymphoma, 2000. 

39(1-2): p. 157-164. 

553. Hara, J., et al., In vivo and in vitro expression of myeloid antigens on B-lineage acute 

lymphoblastic leukemia cells. Leukemia, 1991. 5(1): p. 19-25. 

554. Solary, E., et al., Surface markers in adult acute myeloblastic leukemia: correlation of CD19+, 

CD34+ and CD14+/DR--phenotypes with shorter survival. Groupe d'Etude Immunologique des Leucemies 

(GEIL). Leukemia, 1992. 6(5): p. 393-399. 

555. Schwonzen, M., et al., Phenotyping of acute myelomonocytic (AMMOL) and monocytic 

leukemia (AMOL): association of T-cell-related antigens and skin-infiltration in AMOL. Leuk Res, 1989. 

13(10): p. 893-898. 

556. Krasinskas, A., et al., The usefulness of CD64, other monocyte-associated antigens, and CD45 

gating in the subclassification of acute myeloid leukemias with monocytic differentiation. Am J Clin Pathol, 

1998. 110(6): p. 797-805. 

557. Lanza, F., et al., Prognostic value of immunophenotypic characteristics of blast cells in acute 

myeloid leukemia. Leuk Lymphoma, 1994. 13(Suppl1): p. 81-85. 

558. Hansen, I., K. Meyer, and P. Hokland, Flow cytometric identification of myeloid disorders by 

asyncronous expression of the CD14 and CD66 antigens. Eur J Haematol, 1998. 61(5): p. 339-346. 

559. Callea, V., et al., Surface CD14 positivity in B-cell chronic lymphocytic leukaemia is related to 

clinical outcome. Br J Haematol, 1999. 107(2): p. 347-352. 

560. Medeiros, L., et al., MY4 antibody staining of non-Hodgkin's lymphomas. Am J Clin Pathol, 1991. 

95: p. 363-368. 

235

561. Warzynski, M., et al., MY4 expression on B-lymphocyte malignancies may be associated with a 

more adverse prognosis. Leuk Res, 1991. 15(5): p. 357-365. 

562. Almasri, N., D. Mitchell, and R. Braylan, Blastic natural killer cell. Am J Surg Pathol, 1999. 23(8): 

p. 991-992. 

563. van der Schoot, C., et al., Deficiency of glycosyl-phosphatidylinositol-linked membrane 

glycioproteins of leukocytes in paroxysmal nocturnal hempglobinuria, description of a new diagnostic 

cytofluorimetric assay. Blood, 1990. 76(9): p. 1853-1859. 

564. Huang, L., et al., My-1, the human myeloid-specific antigen detected by mouse monoclonal 

antibodies, is a sugar sequence found in lacto-N-fucopentaose III. Blood, 1983. 61(5): p. 1020-1023. 

565. Stocks, S., M. Albrechtsen, and M. Kerr, Expression of the CD15 differentiation antigen 

(3-fucosyl-N-acetyl-lactosamine, LeX) on putative neutrophil adhesion molecules CR3 and NCA-160. 

Biochem J, 1990. 268(2): p. 275-280. 

566. Terstappen, L., M. Safford, and M. Loken, Flow cytometric analysis of human bone marrow. III. 

Neutrophil maturation. Leukemia, 1990. 4(9): p. 657-663. 

567. Andrews, R., B. Torok-Storb, and I. Bernstein, Myeloid-associated differentiation antigens on 

stem cells and their progeny identified by monoclonal antibodies. Blood, 1983. 62(1): p. 124-132. 

568. Civin, C., J. Mirro, and M. Banquerigo, My-1, new myeloid-specific antigen identified by a 

mouse monoclonal antibody. Blood, 1981. 57(5): p. 842-845. 


570. Barclay, N., et al., The Leucocyte Antigen Facts Book. Second Edition. 2nd ed. Factsbook Series. 

1997, London: Academic Press. 

571. de Mascarel, A., et al., Leu-M1 antigen expression in acute leukaemias. J Pathol, 1987. 153: p. 

225-232. 

572. Maynadie, M., et al., Heterogeneous expression of CD15 in acute lymphoblastic leukemia: a study 

of ten anti-CD15 monoclonal antibodies in 158 patients. Leuk Lymphoma, 1997. 25: p. 135-143. 

573. Behm, F., et al., Human homologue of the rat chondroitin sulfate proteoglycan, NG2, detected by 

monoclonal antibody 7.1, identifies childhood acute lymphoblastic leukemias with t(4;11)(q21;q23) or 

t(11;19)(q23;p13) and MLL gene rearrangements. Blood, 1996. 87(3): p. 1134-1139. 

574. Pui, C., Acute leukemias with the t(4;11)(q21;q23). Leuk Lymphoma, 1992. 7(3): p. 173-179. 

575. Geller, R., et al., Prognostic importance of immunophenotyping in adults with acute myelocytic 

leukaemia: the significance of the stem-cell glycoprotein CD34. Br J Haematol, 1990. 76(3): p. 340-347. 

576. Schwarzinger, I., et al., Prognostic significance of surface marker expression on blasts of patients 

with de novo acute myeloblastic leukemia. J Clin Oncol, 1990. 8: p. 423-430. 

577. Bettelheim, P., et al., Unexpected absence of a myeloid surface antigen 

(3-fucosyl-N-acetyllactosamine) in promyelocytic leukemia. Leuk Res, 1985. 9(11): p. 1323-1327. 

578. Paietta, E., et al., The immunophenotype of acute promyelocytic leukemia (APL): an ECOG study. 

Leukemia, 1994. 8(7): p. 1108-1112. 

579. Gerhartz, H. and H. Schmetzer, Detection of minimal residual disease in acute myeloid leukemia. 

Leukemia, 1990. 4(7): p. 508-516. 

580. Nakamura, K., et al., Flow cytometric assessment of CD15+CD117+ cells for the detection of 

minimal residual disease in adult acute myeloid leukaemia. Br J Haematol, 2000. 108(4): p. 710-716. 

581. Strickler, J., et al., Monoclonal antibodies reactive in routinely processed tissue sections of 

malignant lymphoma, with emphasis on T-cell lymphomas. Hum Pathol, 1987. 18(8): p. 808-814. 

582. Caveriviere, P., et al., Reed-Sternberg-like cells in Richter's syndrome express 

granulocytic-associated-antigen (Leu-M1). Am J Clin Pathol, 1986. 85(6): p. 755-757. 

583. Rubin, D., et al., Richter's transformation of chronic lymphocytic leukemia with Hodgkin's-like 

cells is associated with Epstein-Barr virus infection. Mod Pathol, 1994. 7(1): p. 91-98. 

584. Ohno, T., et al., Origin of the Hodgkin/Reed-Sternberg cells in chronic lymphocytic leukemia 

with "Hodgkin's transformation". Blood, 1998. 91(5): p. 1757-1761. 

236

585. Kucukkaya, R., et al., CD15-expressing phagocytic plasma cells in a patient with multiple 

myeloma. Blood, 2001. 97(2): p. 581-583. 

586. Strauchen, J. and B. Breakstone, Leu M-1 antigen: comparative expression in Hodgkin's disease 

and T cell lymphoma. Hematol Oncol, 1987. 5(2): p. 107-114. 

587. Wieczorek, R., J. Burke, and D.n. Knowles, Leu-M1 antigen expression in T-cell neoplasia. Am J 

Pathol, 1985. 121(3): p. 374-380. 

588. Perkins, P., C. Ross, and B. Schnitzer, CD30-positive, anaplastic large-cell lymphomas that 

express CD15 but lack CD45. A possible diagnostic pitfall. Arch Pathol Lab Med, 1992. 116(11): p. 

1192-1196. 

589. Hsu, S. and E. Jaffe, Leu M1 and peanut agglutinin stain the neoplastic cells of Hodgkin's disease. 


590. Pinkus, G., P. Thomas, and J. Said, Leu-M1--a marker for Reed-Sternberg cells in Hodgkin's 

disease. An immunoperoxidase study of paraffin-embedded tissues. Am J Pathol, 1985. 119(2): p. 244-252. 

591. Unkeless, J., E. Scigliano, and V. Freedman, Structure and function of human and murine 

receptors for IgG. Annu Rev Immunol, 1988. 6: p. 251-281. 

592. Ravetch, J. and B. Perussia, Alternative membrane forms of Fc gamma RIII(CD16) on human 

natural killer cells and neutrophils. Cell type-specific expression of two genes that differ in single 

nucleotide substitutions. J Exp Med, 1989. 170(2): p. 481-497. 

593. Lanier, L., et al., The relationship of CD16 (Leu-11) and Leu-19 (NKH-1) antigen expression on 

human peripheral blood NK cells and cytotoxic T lymphocytes. J Immunol, 1986. 136(12): p. 4480-4486. 

594. Bray, R., R. Pope, and A. Landay, Identification of a population of large granular lymphocytes 

obtained from the rheumatoid joint coexpressing the CD3 and CD16 antigens. Clin Immunol 

Immunopathol, 1991. 58(3): p. 409-418. 

595. Braakman, E., et al., CD16 on human gamma/delta T lymphocytes: expression, function, and 

specificity for mouse IgG isotypes. Cellular Immunology, 1992. 143(1): p. 97-107. 

596. Uciechowski, P., et al., Analysis of CD16+dim and CD16+bright lymphocytes--comparison of 

peripheral and clonal non-MHC-restricted T cells and NK cells. Immunobiology, 1992. 185(1): p. 28-40. 

597. Ziegler-Heitbrock, H., Heterogeneity of human blood monocytes: the CD14+ CD16+ 

subpopulation. Immunol Today, 1996. 17: p. 424-428. 

598. Kurosaki, T., et al., The beta subunit of the Fc epsilon RI is associated with the Fc gamma RIII on 

mast cells. J Exp Med, 1992. 175(2): p. 447-451. 

599. van de Winkel, J. and P. Capel, Human IgG Fc receptor heterogeneity: molecular aspects and 

clinical implications. Immunol Today, 1993. 14(5): p. 215-221. 

600. Selvaraj, P., et al., The major Fc receptor in blood has a phosphatydilinositol anchor and is 

deficient in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Nature, 1988. 333(6173): p. 565-567. 

601. Han, K., et al., Human basophils express CD22 without expression of CD19. Cytometry, 1999. 37: 

p. 178-183. 

602. Anselmino, L., B. Perussia, and L. Thomas, Human basophils selectively express the Fc gamma 

RII (CDw32) subtype of IgG receptor. J Allergy Clin Immunol, 1989. 84(6 Pt 1): p. 907-914. 

603. Gopinath, R. and T. Nutman, Identification of eosinophils in lysed whole blood using side scatter 

and CD16 negativity. Cytometry, 1997. 30(6): p. 313-316. 

604. Dransfield, I., et al., Neutrophil apoptosis is associated with a reduction in CD16 (FcgammaRIII) 

expression. J Immunol, 1994. 153: p. 1254-1263. 

605. Hartnell, A., A. Kay, and A. Wardlaw, IFN-gamma induces expression of FcgammaRIII (CD16) 

on human eosinophils. J Immunol, 1992. 148: p. 1471-1478. 

606. Boros, P., et al., Change in expression of FcgammaIII (CD16) on neutrophils from human 

immunodeficiency virus-infected individuals. Clin Immuno Immunopathol, 1990. 54: p. 281-289. 

607. Carulli, G., et al., FcRIII (CD16) expression on neutrophils from chronic myeloid leukemia. A 

flow cytometric study. Leuk Res, 1992. 16: p. 1203-1209. 

237

608. Felzmann, T., H. Gisslinger, and H. Ludwig, Immunological findings in patients with 

myelodisplastic syndrome. Leuk Lymphoma, 1994. 15(3-4): p. 201-208. 

609. Vance, B., et al., Binding of monomeric human IgG defines an expression polymorphism of Fc 

gamma RIII on large granular lymphocyte/natural killer cells. J Immunol, 1993. 151(11): p. 6429-6439. 

610. Perussia, B., et al., The Fc receptor for IgG on human natural killer cells: phenotypic, functional, 

and comparative studies using monoclonal antibodies. J Immunol, 1984. 133(1): p. 180-189. 

611. Fleit, H., S. Wright, and J. Unkeless, Human neutrophil Fcgamma receptor distribution and 

structure. Proc Natl Acad Sci USA, 1982. 79(10): p. 3275-3279. 

612. Perussia, B. and J. Ravetch, Fc gamma RIII (CD16) on human macrophages is a functional 

product of the Fc gamma RIII-2 gene. Eur J Immunol, 1991. 21(2): p. 425-429. 

613. Perussia, B., et al., Human natural killer cells analyzed by B73.1, a monoclonal antibody blocking 

Fc receptor functions. I. Characterization of the lymphocyte subset reactive with B73.1. J Immunol, 1983. 

130(5): p. 2133-2141. 

614. Bassan, R., et al., Large granular lymphocyte/natural killer cell proliferative disease: clinical and 

laboratory heterogeneity. Scand J Haematol, 1986. 37(2): p. 91-96. 

615. Oshimi, K., Granular lymphocyte proliferative disorders: report of 12 cases and review of the 

literature. Leukemia, 1988. 2(10): p. 617-27. 

616. de Vries, E., et al., Identification of an unusual Fc gamma receptor IIIa (CD16) on natural killer 

cells in a patient with recurrent infections. Blood, 1996. 88(8): p. 3022-3027. 

617. Pizzolo, G., et al., Rearrangement for the T-cell receptor gene and co-expression of immature 

T-cell markers and natural killer cell phenotype, in a patient with acute lymphoblastic leukaemia. Br J 

Haematol, 1987. 65: p. 17-22. 

618. Swerdlow, S., et al., T lymphoblastic lymphoma with LEU-7 positive phenotype and unusual 

clinical course: a multiparameter study. Leuk Res, 1985. 9(1): p. 167-173. 

619. Sheibani, K., et al., Lymphoblastic lymphoma expressing natural killer cell-associated antigens: a 

clinicopathologic study of six cases. Leuk Res, 1987. 11(4): p. 371-377. 

620. Kawano, S., et al., Novel leukemic lymphoma with probable derivation from immature stage of 

natural killer (NK) lineage in an aged patient. Hematol Oncol, 1995. 13(1): p. 1-11. 

621. Ichinohasama, R., et al., Thymic lymphoblastic lymphoma of committed natural killer cell 

precursor origin: a case report. Cancer, 1996. 77(12): p. 2592-2603. 

622. Koita, H., et al., Lymphoblastic lymphoma expressing natural killer cell phenotype with 

involvement of the mediastinum and nasal cavity. Am J Surg Pathol, 1997. 21(2): p. 242-248. 

623. Knowles, D., Lymphoblastic lymphoma., in Neoplastic Hematopathology, D. Knowles, Editor. 

2001, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia. p. 915-952. 

624. Loughran, T., Clonal disease of large granular lymphocytes. Blood, 1993. 82(1): p. 1-14. 

625. Gentile, T., et al., CD3+, CD56+ aggressive variant of large granular lymphocyte leukemia. Blood, 

1994. 84(7): p. 2315-2321. 

626. Cooke, C., et al., Gamma/delta T cell lymphoma: a distinct clinicopathological entity. Mod Pathol, 

1994. 7: p. 106A. 

627. Ross, C., et al., Gamma/delta T-cell posttransplantation lymphoproliferative disorder primarily in 

the spleen. Am J Clin Pathol, 1994. 102(3): p. 310-315. 

628. Cooke, C., et al., Hepatosplenic T-cell lymphoma: a distinct clinicopathologic entity of cytotoxic 

gamma delta T-cell origin. Blood, 1996. 88(11): p. 4265-4274. 

629. Yamaguchi, M., et al., gamma delta T-cell lymphoma: a clinicopathologic study of 6 cases 

including extrahepatosplenic type. Int J Hematol, 1999. 69(3): p. 186-195. 

630. Khan, W., et al., Hepatosplenic gamma/delta T-cell lymphoma in immunocompromised patients. 

Report of two cases and review of literature. Am J Clin Pathol, 2001. 116(1): p. 41-50. 

631. Matutes, E., et al., Expression of TIA-1 and TIA-2 in T cell malignancies and T cell 

lymphocytosis. J Clin Pathol, 1996. 49(2): p. 154-158. 

238

632. Lohmeyer, J., et al., T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL) with unique surface phenotype. 

Blut, 1987. 54(4): p. 223-229. 

633. Chan, J., et al., Nonnasal lymphoma expressing the natural killer cell marker CD56: a 

clinicopathologic study of 49 cases of an uncommon aggressive neoplasm. Blood, 1997. 89(12): p. 

4501-4513. 

634. Suzuki, R., et al., CD7+ and CD56+ myeloid/natural killer cell precursor acute leukemia: a 

distinct hematolymphoid disease entity. Blood, 1997. 90(6): p. 2417-2428. 

635. Suzuki, R. and S. Nakamura, Malignancies of natural killer (NK) cell precursor: myeloid/NK cell 

precursor acute leukemia and blastic NK cell lymphoma/leukemia. Leuk Res, 1999. 23(7): p. 615-624. 

636. Scott, A., et al., HLA-DR - , CD33 + , CD56 + , CD16 - myeloid/natural killer cell acute leukemia: a 

previously unrecognized form of acute leukemia potentially misdiagnosed as French-American-British 

acute myeloid leukemia-M3. Blood, 1994. 84(1): p. 244-255. 

637. Kabutomori, O., et al., CD16 antigen density on neutrophils in chronic myeloproliferative 

disorders. Am J Clin Pathol, 1997. 107(6): p. 661-664. 

638. Huizinga, T., et al., The PI-linked receptor FcRIII is released on stimulation of neutrophils. Nature, 

1988. 33(6174): p. 667-669. 

639. Ord, D., et al., CD19 maps to a region of conservation between human chromosome 16 and mouse 

chromosome 7. Immunogenetics, 1994. 39(5): p. 322-328. 

640. Nadler, L., et al., B4, a human B lymphocyte-associated antigen expressed on normal, 

mitogen-activated, and malignant B lymphocytes. J Immunol, 1983. 131(1): p. 244-250. 

641. Tedder, T., L. Zhou, and P. Engel, The CD19/CD21 signal transduction complex of B 

lymphocytes. Immunol Today, 1994. 15(9): p. 437-442. 

642. Ciudad, J., et al., Immunophenotypic analysis of CD19+ precursors in normal human bone 

marrow: implications for minimal residual disease detection. Haematologica, 1998. 83(12): p. 1069-1075. 

643. Harada, H., et al., Phenotypic difference of normal plasma cells from mature myeloma cells. 

Blood, 1993. 81(10): p. 2658-2663. 

644. Campos, L., et al., Expression of a B-lymphoid differentiation antigen (CD 19) on acute 

non-lymphoblastic leukaemia cells. Eur J Haematol, 1987. 38(3): p. 220-224. 

645. Kita, K., et al., Phenotypical characteristics of acute myelocytic leukemia associated with 

t(8;21)(q22;q22) chromosomal abnormality: frequent expression of immature B-cell antigen CD19 

together with stem cell antigen CD34. Blood, 1992. 80(2): p. 470-477. 

646. Rege, K., et al., Disease features in acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22). Influence of 

age, secondary karyotype abnormalities, CD19 status, and extramedullary leukemia on survival. Leuk 

Lymphoma, 2000. 40(1-2): p. 67-77. 

647. Campos, L., et al., Expression of CD 19 antigen on acute monoblastic leukemia cells at diagnosis 

and after TPA-induced differentiation. Leuk Res, 1988. 12(5): p. 369-372. 

648. Xue, Y., et al., Two cases of AML (M2) with a t(8;19)(q22;q13): a new cytogenetic variant. 

Cancer Genet Cytogenet, 2000. 118(2): p. 154-158. 

649. Tisone, J., et al., Aberrant expression of CD19 as a marker of monocytic lineage in acute 

myelogenous leukemia. Clin Pathol, 1997. 107(3): p. 283-291. 

650. Carbone, A., et al., Primary effusion lymphoma cell lines harbouring human herpesvirus type-8. 

Leuk Lymphoma, 2000. 36(5-6): p. 447-456. 

651. Kawano, M., et al., Identification of immature and mature myeloma cells in the bone marrow of 

human myelomas. Blood, 1993. 82(2): p. 564-570. 

652. Ginaldi, L., et al., Levels of expression of CD19 and CD20 in chronic B cell leukaemias. J Clin 

Pathol, 1998. 51(5): p. 364-369. 

653. Stewart, C., et al., Quantitative comparison of marker expression among B cell malignancies 

(abstract). Cytometry, 2000. Suppl 10: p. 146-147. 

654. D'Arena, G., et al., Morphologically typical and atypical B-cell chronic lymphocytic leukemias 

display a different pattern of surface antigenic density. Leuk Lymphoma, 2001. 42(4): p. 649-654. 

239

655. Ocquetau, M., et al., Immunophenotypic characterization of plasma cells from monoclonal 

gammopathy of undetermined significance patients. Implication for the differential diagnosis between 

MGUS and multiple myeloma. Am J Pathol, 1998. 152(6): p. 1655-1665. 

656. Almeida, J., et al., Immunophenotypic and DNA content characteristics of plasma cells in 

multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance. Pathol Biol, 1999. 47(2): p. 

119-127. 

657. Sahara, N., et al., Multiple myeloma expressing CD19(+)CD56(-) phenotype. Am J Hematol, 

2000. 64(4): p. 311-313. 

658. Tordjman, R., et al., Aggressive acute CD3+, CD56- T cell large granular lymphocyte leukemia 

with two stages of maturation arrest. Leukemia, 1996. 10(9): p. 1514-1519. 

659. Bee, C., Interesting case. http, 2001. //www.cyto.purdue.edu/hmarchiv/2001_q1/0749.htm. 

660. Merle-Beral, H., et al., A T chronic lymphocytic leukemia with large granular lymphocytes. 

Phenotype and functions of leukemic cells under in vitro treatment by differentiation inducers. Cancer, 

1987. 59(7): p. 1296-1303. 

661. Tedder, T., et al., The gene that encodes the human CD20 (B1) differentiation antigen is located 

on chromosome 11 near the t(11;14)(q13;q32) translocation site. J Immunol, 1989. 142(7): p. 2555-2559. 

662. Hultin, L., et al., CD20 (pan B cell) antigen is expressed at a low level on a subpopulation of 

human T lymphocytes. Cytometry, 1993. 14(2): p. 196-204. 

663. Quintanilla-Martinez, L., et al., CD20+ T-cell lymphoma: neoplastic transformation of a normal 

T-cell subset. Am J Clin Pathol, 1994. 102(4): p. 483-489. 

664. Storie, I., et al., Circulating CD20dim T-lymphocytes increase with age: evidence for a memory 

cytotoxic phenotype. Clin Lab Haematol, 1995. 17(4): p. 323-328. 

665. Algino, K., et al., CD20 (pan-B cell antigen) expression on bone marrow-derived T cells. Am J 

Clin Pathol, 1996. 106(1): p. 78-81. 

666. Stashenko, P., et al., Expression of cell surface markers after human B lymphocyte activation. 

Proc Natl Acad Sci USA, 1981. 78(6): p. 3848-3852. 

667. Brooks, D., et al., Human lymphocyte markers defined by antibodies derived from somatic cell 

hybrids. IV. A monoclonal antibody reacting specifically with a subpopulation of human B lymphocytes. J 

Immunol, 1981. 126(4): p. 1373-1377. 

668. Zola, H., et al., Markers of differentiated B cell leukaemia: CD22 antibodies and FMC7 react with 

different molecules. Dis Markers, 1987. 5(4): p. 227-235. 

669. Huh, Y., et al., Detection of subgroups of chronic B-cell leukemias by FMC7 monoclonal 

antibody. Am J Clin Pathol, 1994. 101(3): p. 283-289. 

670. Tabernero, M., et al., Clinical, biological and immunophenotypical characteristics of B-cell 

chronic lymphocytic leukemia with trisomy 12 by fluorescence in situ hybridization. Cytometry, 1995. 

22(3): p. 217-222. 

671. Carr, R., K. Fishlock, and E. Matutes, Persistent polyclonal B-cell lymphocytosis in identical 

twins. Br J Haem, 1997. 96: p. 272-274. 

672. Haghighi, B., R. Yanagihara, and P. Cornbleet, IgM myeloma: case report with 

immunophenotypic profile. Am J Hematol, 1998. 59(4): p. 302-308. 

673. Hubl, W., J. Iturraspe, and C. Braylan, FMC7 antigen expression on normal and malignant B-cells 

can be predicted by expression of CD20. Cytometry, 1998. 34(2): p. 71-74. 

674. Serke, S., et al., Monoclonal antibody FMC7 detects a conformational epitope on the CD20 

molecule: Evidence from phenotyping after rituxan therapy and transfectant cell analyses. Cytometry, 2001. 

46(2): p. 98-104. 

675. Dorken, B., et al., B-cell antigens: CD20., in Leukocyte Typing IV., W. Knapp, et al., Editors. 

1989, Oxford University: Oxford, UK. p. 46-48. 

676. Mason, D., et al., Antibody L26 recognizes an intracellular epitope on the B-cell-associated CD20 

antigen. Am J Pathol, 1990. 136(6): p. 1215-1222. 

240

677. Warzynski, M., et al., Low level CD20 expression on T cell malignancies. Cytometry, 1994. 18(2): 

p. 88-92. 

678. Gloeckner-Hofmann, K., et al., T-cell/natural killer cell lymphoblastic lymphoma with an unusual 

coexpression of B-cell antigens. Ann Hematol, 2000. 79(11): p. 635-639. 

679. Borowitz, M., et al., Prognostic significance of fluorescence intensity of surface marker 

expression in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia. A Pediatric Oncology Group study. 

Blood, 1997. 89(11): p. 3960-3966. 

680. San Miguel, J., et al., Minimal residual disease investigation in multiple myeloma by 

immunophenotypical analysis (abstract). Cytometry, 2000. Suppl 10: p. 75. 

681. Witzig, T., et al., Measurement of the intensity of cell surface antigen expression in B-cell chronic 

lymphocytic leukemia. Am J Clin Pathol, 1994. 101(3): p. 312-317. 

682. Tefferi, A., et al., Heterogeneity and clinical relevance of the intensity of CD20 and 

immunoglobulin light-chain expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Am J Clin Pathol, 1996. 

106(4): p. 457-461. 

683. Almasri, N., et al., Reduced expression of CD20 antigen as a characteristic marker for chronic 

lymphocytic leukemia. Am J Hematol, 1992. 40(4): p. 259-263. 

684. Huh, Y., et al., Higher levels of surface CD20 expression on circulating lymphocytes compared 

with bone marrow and lymph nodes in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Am J Clin Pathol, 2001. 

116(3): p. 437-443. 

685. Marti, G., et al., CD20 and CD5 expression in B-Chronic Lymphocytic Leukemia (B-CLL). Ann 

New York Acad Sci, 1992. 651: p. 480-483. 

686. Witzig, T., et al., Detection of trisomy 12 by FISH in untreated B-chronic lymphocytic leukemia: 

correlation with stage and CD20 antigen expression intensity. Leuk Lymphoma, 1994. 14(5-6): p. 447-451. 

687. Pickartz, T., et al., Selection of B-cell chronic lymphocytic leukemia cell variants by therapy with 

anti-CD20 monoclonal antibody rituximab. Exp Hematol, 2001. 29(12): p. 1410-1416. 

688. Kinoshita, T., et al., CD20-negative relapse in B-cell lymphoma after treatment with Rituximab. J 

Clin Oncol, 1998. 16(12): p. 3916. 

689. Massengale, W., E. McBurney, and J. Gurtler, CD20-negative relapse of cutaneous B-cell 

lymphoma after anti-CD20 monoclonal antibody therapy. J Am Acad Dermatol, 2002. 46(3): p. 441-443. 

690. San Miguel, J., et al., Immunophenotypic heterogeneity of multiple myeloma: influence on the 

biology and clinical course of the disease. Br J Haematol, 1991. 77(2): p. 185-190. 

691. San Miguel, J., et al., Coexpression of T- and B-markers in a lymphoproliferative disorder. Scand 

J Haematol, 1986. 37(1): p. 10-17. 

692. Takami, A., et al., CD20-positive T-cell chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haemat, 1998. 

102(5): p. 1327-1329. 

693. Yokose, N., et al., CD20-positive T cell leukemia/lymphoma: case report and review of the 

literature. Ann Hematol, 2001. 80(6): p. 372-375. 

694. Hamilton-Dutoit, S. and G. Pallesen, B cell associated monoclonal antibody L26 may 

occasionally label T cell lymphomas. APMIS, 1989. 97(11): p. 1033-1036. 

695. Blakolmer, K., et al., Immunoreactivity of B-cell markers (CD79a, L26) in rare cases of 

extranodal cytotoxic peripheral T- (NK/T-) cell lymphomas. Mod Pathol, 2000. 13(7): p. 766-772. 

696. Mohrmann, R. and D. Arber, CD20-Positive peripheral T-cell lymphoma: report of a case after 

nodular sclerosis Hodgkin's disease and review of the literature. Mod Pathol, 2000. 13(11): p. 1244-1252. 

697. Yao, X., et al., Peripheral T-cell lymphoma with aberrant expression of CD79a and CD20: a 

diagnostic pitfall. Mod Pathol, 2001. 14(2): p. 105-110. 

698. Yasukawa, M., et al., CD20-positive adult T-cell leukemia. Am J Hematol, 2001. 66(1): p. 39-41. 

699. Ohshima, K., et al., Genotypic and immunophenotypic analysis of anaplastic large cell lymphoma 

(Ki-1 lymphoma). Pathol Res Pract, 1990. 186(5): p. 582-588. 

700. Wilson, G., et al., Genomic structure and chromosomal mapping of the human CD22 gene. J 

Immunol, 1993. 150(11): p. 5013-5024. 

241

701. Stamenkovic, I. and B. Seed, The B-cell antigen CD22 mediates monocyte and erythrocyte 

adhesion. Nature, 1990. 345: p. 74-77. 

702. Loken, M., et al., Flow cytometric analysis of human bone marrow. II. Normal B lymphocyte 

development. Blood, 1987. 70(5): p. 1316-1324. 

703. Boue, D. and T. LeBien, Expression and structure of CD22 in acute leukemia. Blood, 1988. 71(5): 

p. 1480-1486. 

704. Lucio, P., et al., Flow cytometric analysis of normal B cell differentiation: a frame of reference for 

the detection of minimal residual disease in precursor B-ALL. Leukemia, 1999. 13(3): p. 419-427. 

705. Agis, H., et al., Comparative immunophenotypic analysis of human mast cells, blood basophils 

and monocytes. Immunology, 1996. 87(4): p. 535-543. 

706. Han, K., et al., CD22 on the human basophils bind differently to anti-CD22 of different 

manufacturers. Cytometry, 2000. 40(3): p. 251. 

707. Mason, D., et al., Value of monoclonal anti-CD22 (p135) antibodies for the detection of normal 

and neoplastic B lymphoid cells. Blood, 1987. 69(3): p. 836-840. 

708. Perfetti, V., et al., Membrane CD22 defines circulating myeloma-related cells as mature or later B 

cells. Lab Invest, 1997. 77(4): p. 333-344. 

709. Escribano, L., et al., Expression of lymphoid-associated antigens in mast cells: report of a case of 

systemic mast cell disease. Br J Haematol, 1995. 91(4): p. 941-943. 

710. Suter, U., R. Bastos, and H. Hofstetter, Molecular structure of the gene and the 5'-flanking region 

of the human lymphocyte immunoglobulin E receptor. Nucleic Acids Res, 1987. 15(18): p. 7295-7308. 

711. Kikutani, H., et al., Expression, structure, and function of two species of Fcepsilon receptor II 

(FcepsilonRII/CD23) - FcepsilonRIIa and FcepsilonRIIb., in Leukocyte Typing IV., W. Knapp, et al., 

Editors. 1989, Oxford University: Oxford, UK. p. 70-72. 

712. Pallesen, G., The distribution of CD23 in normal human tissues and in malignant lymphomas., in 

Leukocyte Typing III: white cell differentiation antigens., M. AJ., et al., Editors. 1987, Oxford University 

Press: Oxford. p. 383-386. 

713. Kawabe, T., et al., Induction of Fc epsilon RII/CD23 on phytohemagglutinin-activated human 

peripheral blood T lymphocytes. I. Enhancement by IL-2 and IL-4. J Immunol, 1991. 147(2): p. 548-553. 

714. Carini, C., et al., CD23/Fc epsilon RII expression on phytohemagglutinin-A- or 

phorbol-12myristate-13acetate-Ca(2+)-activated human tonsil T cells. Int Arch Allergy Immunol, 1993. 

101(1): p. 31-38. 

715. Carini, C. and C. Fratazzi, CD23 expression in activated human T cells is enhanced by 

interleukin-7. Int Arch Allergy Immunol, 1996. 110(1): p. 23-30. 

716. Fourcade, C., et al., Expression of CD23 by human bone marrow stromal cells. Eur Cytokine 

Netw, 1992. 3(6): p. 539-543. 

717. Goff, L., et al., Differential reactivity of CD23 mAb., in Leukocyte Typing IV., W. Knapp, et al., 

Editors. 1989, Oxford University: Oxford, UK. p. 73. 

718. Bruserud, O., B. Gjertsen, and E. Ulvestad, Expression of Fc(epsilon)-receptors by human acute 

myelogenous leukemia (AML) blasts: studies of high- and low- (CD23) affinity receptor expression and the 

effects of IgE-mediated receptor ligation on functional AML blast characteristics. Leuk Res, 2002. 26(5): p. 

515-521. 

719. Dorfman, D. and G. Pinkus, Distinction between small lymphocytic and mantle cell lymphoma by 

immunoreactivity for CD23. Mod Pathol, 1994. 7(3): p. 326-331. 

720. Kilo, M. and D. Dorfman, The utility of flow cytometric immunophenotypic analysis in the 

distinction of small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia from mantle cell lymphoma. 


721. Kumar, S., et al., Use of CD23 (BU38) on paraffin sections in the diagnosis of small lymphocytic 

lymphoma and mantle cell lymphoma. Mod Pathol, 1996. 9(9): p. 925-929. 

722. Gong, J., et al., Value of CD23 determination by flow cytometry in differentiating mantle cell 

lymphoma from chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Am J Clin Pathol, 2001. 

116(6): p. 893-897. 

242

723. Lopez-Matas, M., et al., Quantitative expression of CD23 and its ligand CD21 in chronic 

lymphocytic leukemia. Haematologica, 2000. 85(11): p. 1140-1145. 

724. Dadmarz, R. and J. Cawley, Heterogeneity of CLL: high CD23 antigen and alpha IFN receptor 

expression are features of favourable disease and of cell activation. Br J Haematol, 1988. 68(3): p. 279-282. 

725. Lavabre-Bertrand, T., et al., CD23 antigen density is related to serum gamma globulin level, bone 

marrow reticulin pattern, and treatment in B chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma, 1994. 

13(1-2): p. 89-94. 

726. Frater, J., et al., Typical and atypical chronic lymphocytic leukemia differ clinically and 

immunophenotypically. Am J Clin Pathol, 2001. 116(5): p. 655-664. 

727. Dunphy, C., S. Wheaton, and S. Perkins, CD23 expression in transformed small lymphocytic 

lymphomas/chronic lymphocytic leukemias and blastic transformations of mantle cell lymphoma. Mod 

Pathol, 1997. 10(8): p. 818-822. 

728. Kaleem, Z., G. White, and R. Vollmer, Critical analysis and diagnostic usefulness of limited 

immunophenotyping of B-cell non-Hodgkin lymphomas by flow cytometry. Am J Clin Pathol, 2001. 

115(1): p. 136-142. 

729. Pirruccello, S. and T. LeBien, The human B cell-associated antigen CD24 is a single chain 

sialoglycoprotein. J Immunol, 1986. 136(10): p. 3779-3784. 

730. Hough, M., et al., Mapping of CD24 and homologous sequences to multiple chromosomal loci. 

Genomics, 1994. 22(1): p. 154-161. 

731. Aigner, S., et al., Heat stable antigen (mouse CD24) supports myeloid cell binding to endothelial 

and platelet P-selectin. Int Immunol, 1995. 7(10): p. 1557-1565. 



733. Abramson, C., J. Kersey, and T. LeBien, A monoclonal antibody (BA-1) reactive with cells of 

human B lymphocyte lineage. J Immunol, 1981. 126(1): p. 83-88. 

734. Pirruccello, S. and T. LeBien, Monoclonal antibody BA-1 recognizes a novel human leukocyte 

cell surface sialoglycoprotein complex. J Immunol, 1985. 134(6): p. 3962-3968. 

735. Fischer, G., et al., Signal transduction in lymphocytic and myeloid cells via CD24, a new member 

of phosphoinositol-anchored membrane molecules. J Immunol, 1990. 144(2): p. 638-641. 

736. Lavabre-Bertrand, T., et al., Quantification of CD24 and CD45 antigens in parallel allows a 

precise determination of B-cell maturation stages: relevance for the study of B-cell neoplasias. Leukemia, 

1994. 8(3): p. 402-408. 

737. Ling, N., I. Maclennan, and D. Mason, B cell and plasma cell antigens: new and previously 

defined clusters., in Leukocyte Typing III: white cell differentiation antigens., M. AJ., et al., Editors. 1987, 

Oxford University Press: Oxford. p. 302-335. 

738. Fabbiano, F., et al., OKB2 (CD24) + T acute lymphoblastic leukemia. Eur J Haematol, 1988. 

41(4): p. 396. 

739. Pui, C., et al., Clinical characteristics and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic 

leukemia with the t(4;11)(q21;q23): a collaborative study of 40 cases. Blood, 1991. 77(3): p. 440-447. 

740. Raife, T., et al., Expression of CD24 (BA-1) predicts monocytic lineage in acute myeloid 

leukemia. Am J Clin Pathol, 1994. 101(3): p. 296-299. 

741. Lavabre-Bertrand, T., et al., Acute monocytic leukemia with B cell markers expression following 

B chronic lymphocytic leukemia. Nouv Rev Fr Hematol, 1989. 31(5): p. 345-348. 

742. Jansen, J., T. LeBien, and J. Kersey, The phenotype of the neoplastic cells of hairy cell leukemia 

studied with monoclonal antibodies. Blood, 1982. 59(3): p. 609-614. 

743. Yamaguchi, M., et al., Immunophenotypic features and configuration of immunoglobulin genes in 

hairy cell leukemia-Japanese variant. Leukemia, 1996. 10(8): p. 1390-1394. 

744. Aozasa, K., et al., Monocytoid B-cell lymphoma arising in extranodal organs. Cancer, 1991. 67(9): 

p. 2305-2310. 

243

745. Engel, P., et al., Non riportato nella citazione madre., in Leukocyte Typing III: white cell 

differentiation antigens., M. AJ., et al., Editors. 1987, Oxford University Press: Oxford. p. 368-? 

746. Pirruccello, S. and M. Lang, Differential expression of CD24-related epitopes in Mycosis 

Fungoides / Sézary Syndrome: a potential marker for circulationg Sézary cells. Blood, 1990. 76(11): p. 

2343-2347. 

747. Schiavone, E., L. Luciano, and C. LoPardo, CD24 identifies an early myeloid subset in chronic 

myelogenousl leukemia., in Leukocyte Typing V, S. Schlossman, et al., Editors. 1995, Oxford University 


748. Ebener, U., et al., Expression of markers shared between human haematopoietic cells and 

neuroblastoma cells. Anticancer Res, 1990. 10(4): p. 887-890. 

749. Leonard, W., et al., Structure of the human interleukin-2 receptor gene. Science, 1985. 230(4726): 

p. 633-639. 

750. Leonard, W., et al., Interleukin 2 receptor gene expression in normal human T lymphocytes. Proc 

Natl Acad Sci USA, 1985. 82(18): p. 6281-6285. 

751. Ohashi, Y., et al., Differential expression of the IL-2 receptor subunits, p55 and p75 on various 

populations of primary peripheral blood mononuclear cells. J Immunol, 1989. 143(11): p. 3548-3555. 

752. Armitage, R. and J. Cawley, Normal and certain leukaemic B cells express IL-2 receptors without 

in vitro activation. Clin Exp Immunol, 1986. 63(2): p. 298-302. 

753. Muraguchi, A., et al., Interleukin 2 receptors on human B cells. Implication for the role of 

interleukin 2 in human B cell function. J Exp Med, 1985. 161: p. 181-197. 

754. Zola, H., et al., Circulating human T and B lymphocytes express the p55 interleukin-2 receptor 

molecule (TAC, CD25). Immunol Cell Biol, 1989. 67(Pt 4): p. 233-237. 

755. Jackson, A., et al., Restricted expression of p55 interleukin 2 receptor (CD25) on normal T cells. 

Clin Immunol Immunopathol, 1990. 54(1): p. 126-133. 

756. Tison, T., et al., CD25-negative hairy cell leukaemia: intracytoplasmic detection of Tac antigen 

and interferon-induced surface expression. J Pathol, 1995. 177(1): p. 41-47. 

757. Paietta, E., et al., Expression of CD25 (interleukin-2 receptor alpha chain) in adult acute 

lymphoblastic leukemia predicts for the presence of BCR/ABL fusion transcripts: results of a preliminary 

laboratory analysis of ECOG/MRC Intergroup Study E2993. Eastern Cooperative Oncology 

Group/Medical Research Council. Leukemia, 1997. 11(11): p. 1887-1890. 

758. Padros, M., et al., Differential expression of CD25 and HC2 antigens on subtypes of acute 

myeloid leukemias. Eur J Haematol, 1989. 42(5): p. 436-440. 

759. Laurent, G., et al., Expression of Tac antigen in B cell lymphomas. Clin Immunol Immunopathol, 

1986. 65(2): p. 354-362. 

760. Korsmeyer, S., et al., Rearrangement and expression of immunoglobulin genes and expression of 

Tac antigen in hairy cell leukemia. Proc Natl Acad Sci USA, 1983. 80(14): p. 4522-4526. 

761. Barnett, D., et al., The interleukin-2 receptor and its expression in the acute leukaemias and 

lymphoproliferative disorders. Dis Marker, 1988. 6(2): p. 133-139. 

762. Oertel, J., et al., Analysis of chronic lymphoid leukaemias according to FAB. Leuk Res, 1992. 16: 

p. 919-927. 

763. de Totero, D., et al., Phenotypic analysis of hairy cell leukemia: "variant" cases express the 

interleukin-2 receptor beta chain, but not the alpha chain (CD25). Blood, 1993. 82(2): p. 528-535. 

764. de Totero, D., et al., Expression of the IL2 receptor alpha, beta and gamma chains in hairy cell 

leukemia. Leuk Lymphoma, 1994. 14(suppl 1): p. 27-32. 

765. Waldmann, T., et al., Interleukin 2 receptor (Tac antigen) expression in HTLV-I-associated adult 

T-cell leukemia. Cancer Res, 1985. 45(9 Suppl): p. 4559s-4562s. 

766. Shirono, K., et al., Profiles of expression of activated cell antigens on peripheral blood and lymph 

node cells from different clinical stages of adult T-cell leukemia. Blood, 1989. 73(6): p. 1664-1671. 

767. Bennett, J., et al., Proposals for the classification of chronic (mature) B and T lymphoid 

leukaemias. French-American-British (FAB) Cooperative Group. J Clin Pathol, 1989. 42(6): p. 567-584. 

244

768. Kingreen, D. and W. Siegert, Chronic lymphatic leukemias of T and NK cell type. Leukemia, 

1997. 11(suppl 2): p. S46-S49. 

769. Obara, N., et al., [T-cell prolymphocytic leukemia with CD4+8+25+ phenotype in a patient 

presenting with venous thrombosis in the lower leg]. Rinsho Ketsueki, 1999. 40(11): p. 1187-1192. 

770. Hollema, H. and S. Poppema, T-lymphoblastic and peripheral T-cell lymphomas in the northern 

part of The Netherlands. An immunologic study of 29 cases. Cancer, 1989. 64(8): p. 1620-1628. 

771. Mizuki, M., et al., Phenotypical heterogeneity of CD4+CD8+ double-positive chronic T lymphoid 

leukemia. Leukemia, 1998. 12(4): p. 499-504. 

772. Zambello, R. and G. Semenzato, Large granular lymphocytosis. Haematologica., 1998. 83(10): p. 

936-942. 

773. Peng, C., et al., Expression of Fas ligand in Langerhans' cell histiocytosis: A case report of a boy 

with multisystem involvement. Am J Hematol, 1999. 61(4): p. 256-261. 

774. Barbey, S., et al., Histiocytosis X Langerhans cells react with antiinterleukin-2 receptor 

monoclonal antibody. Pediatr Pathol, 1987. 7(5-6): p. 569-574. 

775. Duchayne, E., et al., Diagnosis of acute basophilic leukemia. Leuk Lymphoma, 1999. 32(3-4): p. 

269-278. 

776. Loenen, W., et al., Genomic organization and chromosomal localization of the human CD27 gene. 

J Immunol, 1992. 149(12): p. 3937-3943. 

777. Camerini, D., et al., The T cell activation antigen CD27 is a member of the nerve growth 

factor/tumor necrosis factor receptor gene family. J Immunol, 1991. 147(9): p. 3165-3169. 

778. Hintzen, R., et al., Regulation of CD27 expression on subsets of mature T-lymphocytes. J 

Immunol, 1993. 151(5): p. 2426-2435. 

779. Lens, S., et al., CD27-CD70 interaction: unravelling its implication in normal and neoplastic 

B-cell growth. Leuk Lymphoma, 1995. 18(1-2): p. 51-59. 

780. Lens, S., et al., Identification of a novel subpopulation of germinal center B cells characterized by 

expression of IgD and CD70. Eur J Immunol, 1996. 26(5): p. 1007-1011. 

781. Maurer, D., et al., CD27 expression by a distinct subpopulation of human B lymphocytes. Eur J 

Immunol, 1990. 20(12): p. 2679-2684. 

782. Maurer, D., et al., IgM and IgG but not cytokine secretion is restricted to the CD27+ B lymphocyte 

subset. J Immunol, 1992. 148(12): p. 3700-3705. 

783. Klein, U., K. Rajewsky, and R. Kuppers, Human immunoglobulin (Ig)M+IgD+ peripheral blood 

B cells expressing the CD27 cell surface antigen carry somatically mutated variable region genes: CD27 as 

a general marker for somatically mutated (memory) B cells. J Exp Med, 1998. 188(9): p. 1679-1689. 

784. Klein, U., et al., Somatic hypermutation in normal and transformed human B cells. Immunol Rev, 

1998. 162: p. 261-280. 

785. Tangye, S., et al., Identification of functional human splenic memory B cells by expression of 

CD148 and CD27. J Exp Med, 1998. 188(9): p. 1691-1703. 

786. Klein, U., K. Rajewsky, and R. Kuppers, Phenotypic and molecular characterization of human 

peripheral blood B-cell subsets with special reference to N-region addition and J kappa-usage in V kappa J 

kappa-joints and kappa/lambda-ratios in naive versus memory B-cell subsets to identify traces of receptor 

editing processes. Curr Top Microbiol Immunol, 1999. 246: p. 141-146; discussion 147. 

787. Molica, S., et al., CD27 in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Cellular expression, serum 

release and correlation with other soluble molecules belonging to nerve growth factor receptors (NGFr) 

superfamily. Haematologica, 1998. 83(5): p. 398-402. 

788. Trentin, L., et al., B lymphocytes from patients with chronic lymphoproliferative disorders are 

equipped with different costimulatory molecules. Cancer Res, 1997. 57(21): p. 4940-4947. 

789. Himmelmann, A., et al., Persistent polyclonal B-cell lymphocytosis is an expansion of functional 

IgD+CD27+ memory B cells. Br J Haematol, 2001. 114(2): p. 400-405. 

790. Fonatsch, C., et al., Assignment of the human CD30 (Ki-1) gene to 1p36. Genomics, 1992. 14(3): 

p. 825-826. 

245

791. Gruss, H. and S. Dower, Tumor necrosis factor ligand superfamily: involvement in the pathology 

of malignant lymphomas. Blood, 1995. 85(12): p. 3378-3404. 

792. Smith, C., et al., CD30 antigen, a marker for Hodgkin's lymphoma, is a receptor whose ligand 

defines an emerging family of cytokines with homology to TNF. Cell, 1993. 73(7): p. 1349-1360. 

793. Andreesen, R., et al., A Hodgkin cell-specific antigen is expressed on a subset of auto- and 

alloactivated T (helper) lymphoblasts. Blood, 1984. 63(6): p. 1299-1302. 

794. Ellis, T., et al., CD30 is a signal-transducing molecule that defines a subset of human activated 

CD45RO+ T cells. J Immunol, 1993. 151(5): p. 2380-2389. 

795. Yamamoto, J., et al., CD30 expression on circulating memory CD4+ T cells as a Th2-dominated 

situation in patients with atopic dermatitis. Allergy, 2000. 55(11): p. 1011-1018. 

796. Biswas, P., et al., Selective enrichment of CD30-expressing cells within the blast region of 

lymphocytes from patients with primary HIV infection (PHI). J Biol Regul Homeost Agents, 2002. 16(1): p. 

33-36. 

797. Romagnani, S., et al., CD30 and type 2 T helper (Th2) responses (published erratum appears in J 

Leuk Biol 1995;57:978). J Leuk Biol, 1995. 57(5): p. 726-730. 

798. Yeo, W., et al., Carbamazepine-induced lymphadenopathy mimicking Ki-1 (CD30+) T-cell 

lymphoma. Pathology, 1997. 29(1): p. 64-66. 

799. Del Prete, G., et al., Preferential expression of CD30 by human CD4+ T cells producing Th2-type 

cytokines. FASEB J, 1995. 9(1): p. 81-86. 

800. Hamann, D., et al., CD30 expression does not discriminate between human Th1- and Th2-type T 

cells. J Immunol, 1996. 156(4): p. 1387-1391. 

801. Andreesen, R., et al., Human macrophages can express the Hodgkin's cell-associated antigen Ki-1 

(CD30). Am J Pathol, 1989. 134(1): p. 187-192. 

802. Miyake, K., et al., CD30 antigen in non-Hodgkin's lymphoma. Pathol Int, 1994. 44(6): p. 428-434. 

803. Stein, H., et al., The expression of the Hodgkin's disease associated antigen Ki-1 in reactive and 

neoplastic lymphoid tissue: evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived 

from activated lymphoid cells. Blood, 1985. 66(4): p. 848-858. 

804. Cambiaggi, A., et al., Cultured human NK cells express the Ki-1/CD30 antigen. Br J Haematol, 

1993. 85(2): p. 270-276. 

805. Rees, B., CD30. http, 2001. //www.cyto.purdue.edu/hmarchiv/2001_q3/0002.htm. 

806. Rees, B., CD30 (bis). http, 2001. //www.cyto.purdue.edu/hmarchiv/2001_q3/0041.htm. 

807. Schwarting, R., et al., BER-H2: a new anti-Ki-1 (CD30) monoclonal antibody directed at a 

formol-resistant epitope. Blood, 1989. 74(5): p. 1678-1689. 

808. Hansen, H., et al., The Hodgkin-associated Ki-1 antigen exists in an intracellular and a 

membrane-bound form. Biol Chem Hoppe Seyler, 1989. 370(5): p. 409-416. 

809. Kobarg, J., et al., Characterization, mapping and partial cDNA sequence of the 57-kD intracellular 

Ki-1 antigen. Exp Clin Immunogenet, 1997. 14(4): p. 273-280. 

810. Rossi, F., et al., Co-expression of CD30 ligand and interleukin 4 (IL-4) receptors by acute myeloid 

leukaemia blasts is associated with the expansion of IL-4-producing CD30+ normal T cells. Br J Haematol, 

2002. 117(1): p. 59-69. 

811. Masuya, M., et al., Biologic characteristics of acute leukemia after myelodysplastic syndrome. 

Blood, 1993. 1981(12): p. 3388-3394. 

812. Fickers, M. and P. Theunissen, Granulocytic sarcoma with expression of CD30. J Clin Pathol, 

1996. 49(9): p. 762-763. 

813. Noorduyn, L., et al., Relation of CD30 expression to survival and morphology in large cell B cell 

lymphomas. J Clin Pathol, 1994. 47(1): p. 33-37. 

814. Kuze, T., et al., The characteristics of Epstein-Barr virus (EBV)-positive diffuse large B-cell 

lymphoma: comparison between EBV(+) and EBV(-) cases in Japanese population. Jpn J Cancer Res, 2000. 

91(12): p. 1233-1240. 

246

815. Higgins, J. and R. Warnke, CD30 expression is common in mediastinal large B-cell lymphoma. 


816. Ansari, M., et al., Primary body cavity-based AIDS-related lymphomas. Am J Clin Pathol, 1996. 

105(2): p. 221-229. 

817. Petruch, U., H. Horny, and E. Kaiserling, Frequent expression of haemopoietic and 

non-haemopoietic antigens by neoplastic plasma cells: an immunohistochemical study using 

formalin-fixed, paraffin-embedded tissue. Histopathology, 1992. 20(1): p. 35-40. 

818. Gardner, L., et al., CD30 expression in follicular lymphoma. Arch Pathol Lab Med, 2001. 125(8): 

p. 1036-1041. 

819. Takeshita, M., et al., CD30 (Ki-1) expression in adult T-cell leukaemia/lymphoma is associated 

with distinctive immunohistological and clinical characteristics. Histopathology, 1995. 26(6): p. 539-546. 

820. Jones, D. and D. Dorfman, Phenotypic characterization of subsets of T cell lymphoma: towards a 

functional classification of T cell lymphoma. Leuk Lymphoma, 2001. 40(5-6): p. 449-459. 

821. Boulland, M., et al., Primary CD30-positive cutaneous T-cell lymphomas and lymphomatoid 

papulosis frequently express cytotoxic proteins. Histopathology, 2000. 36(2): p. 136-144. 

822. Zambello, R., et al., Analysis of TNF-receptor and ligand superfamily molecules in patients with 

lymphoproliferative disease of granular lymphocytes. Blood, 2000. 96(2): p. 647-654. 

823. Takahara, T., et al., Adult T-cell leukemia/lymphoma in which the pathohistological diagnosis 

was identical to that of Ki-1 positive anaplastic large cell lymphoma. Intern Med, 1999. 38(10): p. 824-828. 

824. Aoki, M., et al., CD30+ lymphoproliferative disorder: primary cutaneous anaplastic large cell 

lymphoma followed by lymphomatoid papulosis. Br J Dermatol, 2001. 145(1): p. 123-126. 

825. Carbone, A., et al., Histopathologic, immunophenotypic, and genotypic analysis of Ki-1 

anaplastic large cell lymphomas that express histiocyte-associated antigens. Cancer, 1990. 66(12): p. 

2547-2556. 

826. Leroy, X., et al., CD30 and CD117 (c-kit) used in combination are useful for distinguishing 

embryonal carcinoma from seminoma. J Histochem Cytochem, 2002. 50(2): p. 283-286. 

827. Mechtersheimer, G. and P. Moller, Expression of Ki-1 antigen (CD30) in mesenchymal tumors. 

Cancer, 1990. 66(8): p. 1732-1737. 

828. Adriaansen, H., et al., Expression of the myeloid differentiation antigen CD33 depends on the 

presence of human chromosome 19 in human-mouse hybrids. Ann Hum Genet, 1990. 54(Pt 2): p. 115-119. 

829. Andrews, R., et al., The L4F3 antigen is expressed by unipotent and multipotent colony-forming 

cells but not by their precursors. Blood, 1986. 68(5): p. 1030-1035. 

830. Bernstein, I., et al., Treatment of acute myeloid leukemia cells in vitro with a monoclonal antibody 

recognizing a myeloid differentiation antigen allows normal progenitor cells to be expressed. J Clin Invest, 

1987. 79(4): p. 1153-1159. 

831. Ghannadan, M., et al., Phenotypic characterization of human skin mast cells by combined staining 

with toluidine blue and CD antibodies. J Invest Dermatol, 1998. 111(4): p. 685-695. 

832. Schmidt-Wolf, I., et al., Propagation of large numbers of cells of a human mixed-lineage 

T-lymphoid/myeloid. Br J Haematol, 1995. 90(3): p. 512-517. 

833. Lauria, F., et al., Increased expression of myeloid antigen markers in adult acute lymphoblastic 

leukaemia patients: diagnostic and prognostic implications. Br J Haematol, 1994. 87(2): p. 286-292. 

834. Griffin, J., et al., A monoclonal antibody reactive with normal and leukemic human myeloid 

progenitor cells. Leuk Res, 1984. 8(4): p. 521-534. 

835. Matutes, E., et al., Characterization of myeloid leukemias with monoclonal antibodies 3C5 and 

MY9. Hematol Oncol, 1985. 3(3): p. 179-186. 

836. de Nully Brown, P., et al., The prognostic significance of chromosomal analysis and 

immunophenotyping in 117 patients with de novo acute myeloid leukemia. Leuk Res, 1997. 21(10): p. 

985-995. 

247

837. Rakozy, C., et al., CD56+/CD4+ lymphomas and leukemias are morphologically, 

immunophenotypically, cytogenetically, and clinically diverse. Am J Clin Pathol, 2001. 116(2): p. 

168-176. 

838. Koike, T., et al., Cell surface phenotyping of megakaryoblasts. Blood, 1987. 69(3): p. 957-960. 

839. Molgaard, H., N. Spurr, and M. Greaves, The hemopoietic stem cell antigen, CD34, is encoded by 

a gene located on chromosome 1. Leukemia, 1989. 3(11): p. 773-776. 

840. Civin, C., et al., Antigenic analysis of hematopoiesis. III. A hematopoietic progenitor cell surface 

antigen defined by a monoclonal antibody raised against KG-1a cells. J Immunol, 1984. 39(1): p. 96-101. 

841. Tindle, R., et al., A novel monoclonal antibody BI-3C5 recognises myeloblasts and non-B non-T 

lymphoblasts in acute leukaemias and CGL blast crises, and reacts with immature cells in normal bone 

marrow. Leuk Res, 1985. 9(1): p. 1-9. 

842. Strauss, L., et al., Antigenic analysis of hematopoiesis. V. Characterization of My-10 antigen 

expression by normal lymphohematopoietic progenitor cells. Exp Hematol, 1986. 14: p. 878-886. 

843. Lu, L., et al., Characterization of adult human marrow hematopoietic progenitors highly enriched 

by two-color cell sorting with My10 and major histocompatibility class II monoclonal antibodies. J 

Immunol, 1987. 139(6): p. 1823-1829. 

844. Loken, M., et al., Flow cytometric analysis of normal B lymphoid development. Pathol 

Immunopathol Res, 1988. 7(5): p. 357-370. 

845. Krause, D., et al., CD34: structure, biology, and clinical utility. Blood, 1996. 87(1): p. 1-13. 

846. Basso, G., et al., Clinical and biological significance of CD34 expression in acute leukemia. J Biol 

Regul Homeost Agents, 2001. 15(1): p. 68-78. 

847. Borowitz, M., et al., Immunophenotyping of acute leukemia by flow cytometric analysis: use of 

CD45 and right-angle light scatter to gate on leukemic blasts in three-color analysis. Am J Clin Pathol, 1993. 

100(5): p. 534-540. 

848. Sutherland, D., et al., Differential sensitivity of CD34 epitopes to cleavage by Pasteurella 

haemolytica glycoprotease: implications for purification of CD34-positive progenitor cells. Exp Hematol, 

1992. 20: p. 590-599. 

849. Lanza, F., et al., CD34+ leukemic cells assessed by different CD34 monoclonal antibodies. Leuk 

Lymphoma, 1995. 18(Suppl 1): p. 25-30. 

850. Sovalat, H., et al., Comparative analysis of class I, II and III epitope-detecting CD34 monoclonal 

antibodies by quantitative flow cytometry. Hematol Cell Ther, 1998. 40(6): p. 259-268. 

851. Arseniev, L., et al., Comparative evaluation of commonly used clones and fluorochrome 

conjugates of monoclonal antibodies for CD34 antigen detection. J Hematother Stem Cell Res, 1999. 8(5): 

p. 547-549. 

852. Gratama, J., et al., Flow cytometric enumeration of CD34+ hematopoietic stem and progenitor 

cells. European Working Group on Clinical Cell Analysis. Cytometry, 1998. 34(3): p. 128-142. 

853. Barnett, D., et al., Quality assessment of CD34+ stem cell enumeration: experience of the United 

Kingdom National External Quality Assessment Scheme (UK NEQAS) using a unique stable whole blood 

preparation. Br J Haematol, 1998(102): p. 553-565. 

854. Borowitz, M., et al., Prognostic significance of CD34 expression in childhood B-precursor acute 

lymphocytic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol, 1990. 8(8): p. 1389-1398. 

855. Civin, C., et al., Report on the CD34 cluster workshop., in Leukocyte Typing IV., W. Knapp, et al., 

Editors. 1989, Oxford University: Oxford, UK. p. 818-? 

856. Weir, E. and M. Borowitz, Flow cytometry in the diagnosis of acute leukemia. Semin Hematol, 

2001. 38(2): p. 124-138. 

857. Cuneo, A., et al., Morphologic, immunologic and cytogenetic studies in erythroleukaemia: 

evidence for multilineage involvement and identification of two distinct cytogenetic-clinicopathological 

types. Br J Haematol, 1990. 75(3): p. 346-354. 

858. Stasi, R., et al., Analysis of treatment failure in patients with minimally differentiated acute 

myeloid leukemia (AML-M0). Blood, 1994. 83(6): p. 1619-1625. 

248

859. Venditti, A., et al., Minimally differentiated acute myeloid leukaemia (AML-M0): cytochemical, 

immunophenotypic and cytogenetic analysis of 19 cases. Br J Haematol, 1994. 88(4): p. 784-793. 

860. Porwit-MacDonald, A., et al., Leukemia associated changes identified by quantitative flow 

cytometry. IV. CD34 overexpression in AML M2 with t(8;21). Blood, 1996. 87(3): p. 1162-1169. 

861. Ferrara, F., et al., Immunophenotypic analysis enables the correct prediction of t(8;21) in acute 

myeloid leukaemia. 1998. Br J Haematol(102): p. 444-448. 

862. Costello, R., et al., The immunophenotype of minimally differentiated acute myeloid leukemia 

(AML-M0): reduced immunogenicity and high frequency of CD34+/CD38- leukemic progenitors. 

Leukemia, 1999. 13(10): p. 1513-1518. 

863. Borowitz, M., et al., Clinicopathologic and cytogenic features of CD34 (My 10)-positive acute 

nonlymphocytic leukemia. Am J Clin Pathol, 1989. 91(3): p. 265-270. 

864. Fagioli, F., et al., Chromosome aberrations in CD34-positive acute myeloid leukemia. Correlation 

with clinicopathologic features. Cancer Genet Cytogenet, 1993. 71(2): p. 119-124. 

865. Raspadori, D., et al., Incidence and prognostic relevance of CD34 expression in acute 

myeloblastic leukemia: analysis of 141 cases. Leuk Res, 1997. 21(7): p. 603-607. 

866. Selleri, C., et al., Prognostic irrelevance of CD34 in acute myeloid leukaemia. Br J Haematol, 

1992. 82(2): p. 479-481. 

867. Kyoda, K., et al., Lack of prognostic significance of CD34 expression in adult AML when FAB 

M0 and M3 are excluded. Am J Hematol, 1998. 57(3): p. 265-266. 

868. Ciolli, S., et al., CD34 expression fails to predict the outcome in adult acute myeloid leukemia. 


869. Kanda, Y., et al., The clinical significance of CD34 expression in response to therapy of patients 

with acute myeloid leukemia: An overview of 2483 patients from 22 studies. Cancer, 2000. 88(11): p. 

2529-2533. 

870. McCann, L., et al., CD34 is not expressed on the cells of chronic lymphoproliferative disorders or 

in the vast majority of non-Hodgkin's lymphomas: a review of 1573 cases. Bone Marrow Transplant, 1997. 

19(7): p. 757-758. 

871. Knudsen, H., et al., A case of lymphoblastoid natural killer (NK)-cell lymphoma: association with 

the NK-cell receptor complex CD94/NKG2 and TP53 intragenic deletion. Br J Dermatol, 2002. 146(1): p. 

148-153. 

872. Guyotat, D., et al., Myelodysplastic syndromes: a study of surface markers and in vitro growth 

patterns. Am J Hematol, 1990. 34(1): p. 26-31. 

873. Feuillard, J., et al., Immunophenotypic characterisation of myelodysplastic syndromes: results of 

a multicentric analysis by flow cytometry (abstract). Cytometry, 2000. Suppl 10: p. 76. 

874. Soligo, D., et al., Identification of the CD34+ cells in normal and pathologic bone marrow 

biopsies by QBEND 10 monoclonal antibody. Leukemia, 1991. 5(12): p. 1026-1030. 

875. Chen, C., et al., CD34, CD117, and actin expression in phyllodes tumor of the breast. J Surg Res, 

2000. 94(2): p. 84-91. 

876. Traweek, S., et al., The human hematopoietic progenitor cell antigen (CD34) in vascular neoplasia. 


877. Johnson, G., et al., New germinal-centre compartments defined by mAb., in Leukocyte Typing 

IV., W. Knapp, et al., Editors. 1989, Oxford University: Oxford, UK. p. 183-185. 

878. Alessio, M., et al., CD38 molecule: structural and biochemical analysis on human T lymphocytes, 

thymocytes, and plasma cells. J Immunol, 1990. 145(3): p. 878-884. 

879. Jackson, D. and J. Bell, Isolation of a cDNA encoding the human CD38 (T10) molecule, a cell 

surface glycoprotein with an unusual discontinuous pattern of expression during lymphocyte differentiation. 

J Immunol, 1990. 144(7): p. 2811-2815. 

880. Oertel, J., et al., Immunotyping of blasts in human bone marrow. Ann Hematol, 1996. 72(3): p. 

125-129. 

249

881. Koehler, M., et al., Expression of activation antigens CD38 and CD71 is not clinically important 

in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 1993. 7(1): p. 41-45. 

882. Marinov, J., K. Koubek, and J. Stary, Immunophenotypic significance of the "lymphoid" CD38 

antigen in myeloid blood malignancies. Neoplasma, 1993. 40(6): p. 355-358. 

883. Erber, W., et al., Unique immunophenotype of acute promyelocytic leukaemia as defined by CD9 

and CD68 antibodies. Br J Haematol, 1994. 88: p. 101-104. 

884. Hamblin, T., et al., Immunoglobulin V genes and CD38 expression in CLL. Blood, 2000. 95(7): p. 

2455-2457. 

885. Jelinek, D., et al., Analysis of clonal B-cell CD38 and immunoglobulin variable region sequence 

status in relation to clinical outcome for B-chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol, 2001. 115(4): p. 

854-861. 

886. Thunberg, U., et al., CD38 expression is a poor predictor for VH gene mutational status and 

prognosis in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2001. 97(6): p. 1892-1894. 

887. Damle, R., et al., Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in 

chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1999. 94(6): p. 1840-1847. 

888. Damle, R., et al., Updated data on V gene mutation status and CD38 expression in B-CLL. Blood, 

2000. 95(7): p. 2456-2457. 

889. Ibrahim, S., et al., CD38 expression as an important prognostic factor in B-cell chronic 

lymphocytic leukemia. Blood, 2001. 98(1): p. 181-186. 

890. D'Arena, G., et al., CD38 expression correlates with adverse biological features and predicts poor 

clinical outcome in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma, 2001. 42(1-2): p. 109-114. 

891. Del Poeta, G., et al., Clinical significance of CD38 expression in chronic lymphocytic leukemia. 

Blood, 2001. 98(9): p. 2633-2639. 

892. Morabito, F., et al., Peripheral blood CD38 expression predicts survival in B-cell chronic 

lymphocytic leukemia. Leuk Res, 2001. 25(11): p. 927-932. 

893. Chevallier, P., et al., CD38 expression and secondary 17p deletion are important prognostic 

factors in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol, 2002. 116(1): p. 142-150. 

894. Durig, J., et al., CD38 expression is an important prognostic marker in chronic lymphocytic 

leukaemia. Leukemia, 2002. 16(1): p. 30-35. 

895. Hamblin, T., et al., CD38 expression and immunoglobulin variable region mutations are 

independent prognostic variables in chronic lymphocytic leukemia, but CD38 expression may vary during 

the course of the disease. Blood, 2002. 99(3): p. 1023-1029. 

896. Shen, P., et al., Laboratory, morphologic, and immunophenotypic correlates of surface 

immunoglobulin heavy chain isotype expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Am J Clin Pathol, 

2001. 116(6): p. 905-912. 

897. Heintel, D., et al., Association of CD38 antigen expression with other prognostic parameters in 

early stages of chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma, 2001. 42(6): p. 1315-1321. 

898. Berrebi, A., et al., Further characterization of prolymphocytic leukemia cells as a tumor of 

activated B cells. Am J Hematol, 1990. 34(3): p. 181-185. 

899. Carbone, A., et al., B-zone small lymphocytic lymphoma: a morphologic, immunophenotypic, 

and clinical study with comparison to "well-differentiated" lymphocytic disorders. Hum Pathol, 1992. 

23(4): p. 438-448. 

900. Orfao, A., et al., A new method for the analysis of plasma cell DNA content in multiple myeloma 

samples using a CD38/propidium iodide double staining technique. Cytometry, 1994. 17(4): p. 332-339. 

901. Chubachi, A., et al., High incidence of leukemic phase in follicular lymphoma in Akita, Japan: 

clinicopathologic, immunological and cytogenetic studies. Eur J Haematol, 1993. 50(2): p. 103-109. 

902. Shelley, C., et al., Structure of the human sialophorin (CD43) gene. Identification of features 

atypical of genes encoding integral membrane proteins. Biochem J, 1990. 270(3): p. 569-576. 

903. Lynch, E., P. Jones, and S. Swerdlow, CD43 and CD5 antibodies define four normal and 

neoplastic B-cell subsets: a three-color flow cytometric study. Cytometry, 1995. 22(3): p. 223-231. 

250

904. Deneys, V., et al., Reference values for peripheral blood B-lymphocyte subpopulations: a basis for 

multiparametric immunophenotyping of abnormal lymphocytes. J Immunol Methods, 2001. 253(1-2): p. 

23-36. 

905. Wiken, M., et al., Studies on the role of CD43 in human B-cell activation and differentiation. 


906. Gunji, Y., et al., Expression and function of adhesion molecules on human hematopoietic stem 

cells: CD34+ LFA-1- cells are more primitive than CD34+ LFA-1+ cells. Blood, 1992. 80(2): p. 429-436. 

907. Ostberg, J., R. Barth, and J. Frelinger, The Roman god Janus: a paradigm for the function of CD43. 


908. Ng, C., et al., Monoclonal antibodies reactive with normal and neoplastic T cells in paraffin 

sections. Hum Pathology, 1988. 19(3): p. 295-303. 

909. Kurec, A., et al., Immunophenotyping of acute leukemias using paraffin-embedded tissue sections. 

Am j Clin Pathol, 1990. 93(4): p. 502-509. 

910. Andrade, R., et al., Immunophenotyping of hematopoietic malignancies in paraffin sections. Hum 

Pathol, 1988. 19(4): p. 394-402. 

911. Horny, H., et al., Acute myeloid leukemia: immunohistologic findings in paraffin-embedded bone 

marrow biopsy specimens. Hum Pathol, 1990. 21(6): p. 648-655. 

912. Treasure, J., et al., CD43 expression in B cell lymphoma. J Clin Pathol, 1992. 45(11): p. 

1018-1022. 

913. Rolinski, J., et al., CD43 in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Pol Arch Med Wewn, 1999. 

102(3): p. 753-762. 

914. Contos, M., et al., The utility of CD20 and CD43 in subclassification of low-grade B-cell 

lymphoma on paraffin sections. Mod Pathol, 1992. 5(6): p. 631-633. 

915. Campo, E. and E. Jaffe, Nodal marginal zone B-cell lymphomas., in Neoplastic Hematopathology, 

D. Knowles, Editor. 2001, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia. p. 805-822. 

916. Tworek, J., et al., Flow cytometric and immunohistochemical analysis of small lymphocytic 

lymphoma, mantle cell lymphoma, and plasmacytoid small lymphocytic lymphoma. Am J Clin Pathol, 

1998. 110: p. 582-589. 

917. Andriko, J., et al., Is lymphoplasmacytic lymphoma/immunocytoma a distinct entity? A 

clinicopathologic study of 20 cases. Am J Surg Pathol, 2001. 25(6): p. 742-751. 

918. Kennedy, G., et al., Identification of tumours with the CD43 only phenotype during the 

investigation of suspected lymphoma: a heterogeneous group not necessarily of T cell origin. Pathology, 

2002. 34(1): p. 46-50. 

919. Macon, W., et al., Leu-22 (L60) a more sensitive marker than UCHL1 for peripheral T-cell 

lymphomas, particularly large cell types. Am J Clin Pathol, 1991. 95: p. 696-701. 

920. Mukai, H., et al., Nasal natural killer cell lymphoma in a post-renal transplant patient. 

Transplantation, 2000. 69(7): p. 1501-1503. 

921. Fernandez-Luna, J., et al., Characterization and expression of the human leukocyte-common 

antigen (CD45) gene contained in yeast artificial chromosomes. Genomics, 1991. 10(3): p. 756-764. 

922. Thomas, M. and L. Lefrancois, Differential expression of the leucocyte-common antigen family. 


923. Thomas, M., The leukocyte common antigen family. Annu Rev Immunol, 1989. 7: p. 339-369. 

924. Dean, G. and R. Aspinall, Production of human allotype-specific anti-CD45 monoclonal 

antibodies. Immunol Lett, 1999. 68(2-3): p. 333-337. 

925. Gabriel, H., et al., Enhanced expression of HLA-DR, Fc gamma receptor 1 (CD64) and leukocyte 

common antigen (CD45) indicate activation of monocytes in regenerative training periods of endurance 

athletes. Int J Sports Med, 1998. 18(2): p. 136-141. 

926. Gane, P., et al., Flow cytometric evaluation of human basophils. Cytometry, 1993. 14(3): p. 

344-348. 

251

927. Gane, P., et al., Flow cytometric monitoring of allergen induced basophil activation. Cytometry, 

1995. 19(4): p. 361-365. 

928. Bergeron, M., A. Shafaie, and F. Mandy, CD45 gating: a key element for accurate T cell subset 

determination (abstract). Cytometry, 2000. Suppl 10: p. 145. 

929. Gelman, R. and C. Wilkening, Analyses of quality assessment studies using CD45 for gating 

lymphocytes for CD3(+)4(+)%. Cytometry, 2000. 42(1): p. 1-4. 

930. Sun, T., et al., Gating strategy for immunophenotyping of leukemia and lymphoma. Am J Clin 

Pathol, 1997. 108(2): p. 152-157. 

931. Stelzer, G., K. Shults, and M. Loken, CD45 gating for routine flow cytometric analysis of human 

bone marrow specimens. Ann NY Acad Sci, 1993. 677: p. 265-280. 

932. Festin, R., A. Bjorkland, and T. Totterman, Multicolor flow cytometric analysis of the CD45 

antigen provides improved lymphoid cell discrimination in bone marrow and tissue biopsies. J Immunol 

Methods, 1994. 177: p. 215-224. 

933. Rainer, R., L. Hodges, and G. Seltzer, CD45 gating correlates with bone marrow differential. 

Cytometry, 1995. 22(2): p. 139-145. 

934. Lacombe, F., et al., Flow cytometry CD45 gating for immunophenotyping of acute myeloid 

leukemia. Leukemia, 1997. 11(11): p. 1878-1886. 

935. Caldwell, C. and W. Patterson, Relationship between T200 antigen expression and stages of B cell 

differentiation in resurgent hyperplasia of bone marrow. Blood, 1987. 70(4): p. 1165-1172. 

936. Carbonari, M., et al., Detection and characterization of apoptotic peripheral blood lymphocytes in 

human immunodeficiency virus infection and cancer chemotherapy by a novel flow immunocytometric 

method. Blood, 1994. 83(5): p. 1268-1277. 

937. Nakamura, A., et al., Prognostic impact of CD45 antigen expression in high-risk, childhood B-cell 

precursor acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma, 2001. 42(3): p. 393-398. 

938. Shah, V., C. Civin, and M. Loken, Flow cytometric analysis of human bone marrow. IV. 

Differential quantitative expression of T-200 common leukocyte antigen during normal hemopoiesis. J 

Immunol, 1988. 140(6): p. 1861-1867. 

939. Caldwell, C. and W. Patterson, Relationship between CD45 antigen expression and putative 

stages of differentiation in B-cell malignancies. Am J Hematol, 1991. 36(2): p. 111-115. 

940. Babusikova, O., et al., Quantitative immunocytofluorometry--new parameters for the definition of 

leukemia cells. Neoplasma, 1997. 44(6): p. 348-355. 

941. Behm, F., et al., Lack of CD45 antigen on blast cells in childhood acute lymphoblastic leukemia is 

associated with chromosomal hyperdiploidy and other favorable prognostic features. Blood, 1992. 79(4): p. 

1011-1016. 

942. Lucio, P., et al., BIOMED-I concerted action report: flow cytometric immunophenotyping of 

precursor B-ALL with standardized triple-stainings. BIOMED-1 Concerted Action Investigation of 

Minimal Residual Disease in Acute Leukemia: International Standardization and Clinical Evaluation. 

Leukemia, 2001. 15(8): p. 1185-1192. 

943. Caldwell, C., W. Patterson, and N. Hakami, Alterations of HLe-1 (T200) fluorescence intensity on 

acute lymphoblastic leukemia cells may relate to therapeutic outcome. Leuk Res, 1987. 11(1): p. 103-106. 

944. Inaba, T., et al., CD45-negative acute leukemia in adulthood. Eur J Haematol, 2000. 64(1): p. 

66-67. 

945. Hendrickx, A. and X. Bossuyt, Quantification of the leukocyte common antigen (CD45) in mature 

B-cell malignancies. Cytometry, 2001. 46(6): p. 336-339. 

946. Schneider, U., et al., Two subsets of peripheral blood plasma cells defined by differential 

expression of CD45 antigen. Br J Haematol, 1997. 97(1): p. 56-64. 

947. Falini, B., et al., Variable expression of leucocyte-common (CD45) antigen in CD30 

(Ki1)-positive anaplastic large-cell lymphoma: implications for the differential diagnosis between 

lymphoid and nonlymphoid malignancies. Hum Pathol, 1990. 21(6): p. 624-629. 

948. Azumi, N., et al., Antigenic phenotype of Langerhans cell histiocytosis: an immunohistochemical 

study demonstrating the value of LN-2, LN-3, and vimentin. Hum Pathol, 1988. 19(12): p. 1376-1382. 

252

949. Ben-Ezra, J., et al., Malignant histiocytosis X. A distinct clinicopathologic entity. Cancer, 1991. 

68(5): p. 1050-1060. 

950. Hall, L., et al., Complete exon-intron organization of the human leukocyte common antigen 

(CD45) gene. J Immunol, 1988. 141(8): p. 2781-2787. 

951. Streuli, M., et al., Differential usage of three exons generates at least five different mRNAs 

encoding human leukocyte common antigens. J Exp Med, 1987. 166(5): p. 1548-1566. 

952. Yu, Y., et al., Hyposialated 185 kDa CD45RA+ molecules attain a high concentration in B 

lymphoma cells and in activated human B cells. Eur J Haematol, 2002. 68(1): p. 22-30. 

953. Fujii, Y., et al., CD45 isoform expression during T cell development in the thymus. Eur J Immunol, 

1992. 22(7): p. 1843-1850. 

954. Zapata, J., et al., Human CD45RC specificity. A novel marker for T cells at different maturation 

and activation stages. J Immunol, 1994. 152(8): p. 3852-3861. 

955. Akbar, A., et al., Loss of CD45R and gain of UCHL1 reactivity is a feature of primed T cells. J 

Immunol, 1988. 140(7): p. 2171-2178. 

956. Clement, L., Isoforms of the CD45 common leukocyte antigen family: markers for human T-cell 

differentiation. J Clin Immunol, 1992. 12(1): p. 1-10. 

957. Cossarizza, A., et al., Age-related imbalance of virgin (CD45RA+) and memory (CD45R0+) cells 

between CD4+ and CD8+ T lymphocytes in humans: a study from newborns to centenarians. J Immunol 

Res, 1992. 4: p. 118-126. 

958. Cossarizza, A., et al., CD45 isoforms expression on CD4+ and CD8+ T cells throughout life, from 

newborns to centenarians: implications for T cell memory. Mech Ageing Dev, 1996. 86(3): p. 173-195. 

959. Tedder, T., L. Clement, and M. Cooper, Human lymphocyte differentiation antigens HB-10 and 

HB-11. I. Ontogeny of antigen expression. J Immunol, 1985. 134(5): p. 2983-2988. 

960. Zola, H., et al., The leukocyte-common antigen (CD45) complex and B-lymphocyte activation. 

Hum Immunol, 1990. 27(4): p. 368-377. 

961. Jensen, G., et al., Transition in CD45 isoform expression during differentiation of normal and 

abnormal B cells. Int Immunol, 1989. 1(3): p. 229-236. 

962. Pilarski, L. and G. Jensen, Monoclonal circulating B cells in multiple myeloma. A continuously 

differentiating, possibly invasive, population as defined by expression of CD45 isoforms and adhesion 

molecules. Hematol Oncol Clin North Am, 1992. 6(2): p. 297-322. 

963. Warren, H., et al., Differential expression of CD45R0 on natural killer (NK) cells in patients with 

an NK lymphocytosis. Immunol Cell Biol, 1994. 72(6): p. 500-507. 

964. Smith, S., et al., Functional subsets of human helper-inducer cells defined by a new monoclonal 

antibody, UCHL1. Immunology, 1986. 58(1): p. 63-70. 

965. Schiavone, E., et al., Expression of the leucocyte common antigen (LCA; CD45) isoforms RA and 

R0 in acute haematological malignancies: possible relevance in the definition of new overlap points 

between normal and leukaemic haemopoiesis. Br J Haematol, 1995. 91(4): p. 899-906. 

966. Falcao, R. and A. Garcia, Expression of CD45RA (naive) and CD45R0 (memory) antigens in 

T-acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol, 1993. 85(3): p. 483-486. 

967. Master, P., et al., Patterns of membrane CD45 isoform expression by leukaemic blasts and normal 

mature myeloid cells. Int J Hematol, 1992. 55(3): p. 235-242. 

968. Miyachi, H., et al., Altered expression of CD45 isoforms in differentiation of acute myeloid 

leukemia. Am J Hematol, 1999. 62(3): p. 159-164. 

969. Caldwell, C., L. Marty, and T. Feldbush, Expression of the low Mr isoform of CD45 (CD45RO) in 

B-cell non-Hodgkin's lymphomas. Clin Immunol Immunopathol, 1991. 58(3): p. 377-384. 

970. Zola, H., et al., Expression of CD45 isoforms in chronic B-cell leukaemias. Leuk Res, 1993. 17(3): 

p. 209-216. 

971. Yu, Y., et al., B-lymphocytes in CLL and NHL differ in the mRNA splicing pattern of the CD45 

molecule. Eur J Haematol, 2000. 64(6): p. 376-384. 

253

972. Jensen, G., et al., Selective expression of CD45 isoforms defines CALLA+ monoclonal B-lineage 

cells in peripheral blood from myeloma patients as late stage B cells. Blood, 1991. 78(3): p. 711-719. 

973. Norton, A., C. Rivas, and P. Isaacson, A comparison between monoclonal antibody MT2 and 

immunoglobulin staining in the differential diagnosis of follicular lymphoid proliferations in routinely 

fixed wax-embedded biopsies. Am J Pathol, 1989. 134(1): p. 63-70. 

974. Chilosi, M., et al., Immunohistochemical differentiation of follicular lymphoma from florid 

reactive follicular hyperplasia with monoclonal antibodies reactive on paraffin sections. Cancer, 1990. 

65(7): p. 1562-1569. 

975. Browne, G., et al., Aberrant MT2 positivity distinguishes follicular lymphoma from reactive 

follicular hyperplasia in B5- and formalin-fixed paraffin sections. Am J Clin Pathol, 1991. 96(1): p. 90-94. 

976. Norton, A., et al., Monoclonal antibody (UCHL1) that recognises normal and neoplastic T cells in 

routinely fixed tissues. J Clin Pathol, 1986. 39(4): p. 399-405. 

977. Ichinohasama, R., et al., Three-color flow cytometry in the diagnosis of malignant lymphoma 

based on the comparative cell morphology of lymphoma cells and reactive lymphocytes. Leukemia, 1997. 

11(11): p. 1891-1903. 

978. Garand, R., et al., Indolent course as a relatively frequent presentation in T-prolymphocytic 

leukaemia. Groupe Francais d'Hematologie Cellulaire. Br J Haematol, 1998. 103(2): p. 488-494. 

979. Nagatani, T., et al., Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL)--clinical, histopathological, 

immunological and immunohistochemical characteristics. Exp Dermatol, 1992. 1(5): p. 248-252. 

980. Suzuki, M., et al., CD45RO expression on peripheral lymphocytes as a prognostic marker for 

adult T-cell leukemia. Leuk Lymphoma, 1998. 28(5-6): p. 583-590. 

981. de Totero, D., et al., Heterogeneous immunophenotype of granular lymphocyte expansions: 

differential expression of the CD8 alpha and CD8 beta chains. Blood, 1992. 80(7): p. 1765-1773. 

982. Cunningham, B., et al., Neural cell adhesion molecule: structure, immunoglobulin-like domains, 

cell surface modulation, and alternative RNA splicing. Science, 1987. 236(4803): p. 799-806. 

983. Lanier, L., et al., Identity of Leu-19 (CD56) leukocyte differentiation antigen and neural cell 

adhesion molecule. J Exp Med, 1989. 169: p. 2233-2238. 

984. Mori, K., M. Egashira, and K. Oshimi, Differentiation stage of natural killer cell-lineage 

lymphoproliferative disorders based on phenotypic analysis. Br J Haematol, 2001. 115(1): p. 225-228. 

985. Schmidt, R., et al., A subset of natural killer cells in peripheral blood displays a mature T cell 

phenotype. J Exp Med, 1986. 164(1): p. 351-356. 

986. Norris, S., et al., Natural T cells in the human liver: cytotoxic lymphocytes with dual T cell and 

natural killer cell phenotype and function are phenotypically heterogenous and include Valpha24-JalphaQ 

and gammadelta T cell receptor bearing cells. Hum Immunol, 1999. 60(1): p. 20-31. 

987. Cossarizza, A., et al., Age-related expansion of functionally inefficient cells with markers of 

natural killer activity in Down's sybdrome. Blood, 1991. 77(6): p. 1263-1270. 

988. Rothe, G., et al., A more mature phenotype of blood mononuclear phagocytes is induced by 

fluvastatin treatment in hypercholesterolemic patients with coronary heart disease. Atherosclerosis, 1999. 

144(1): p. 251-261. 

989. Carter, D., et al., CD56 identifies monocytes and not natural killer cells in Rhesus macaques. 

Cytometry, 1999. 37: p. 41-50. 

990. Phillips, J., et al., Activation of natural killer cells via the p75 interleukin 2 receptor. J Exp Med, 

1989. 170(1): p. 291-296. 

991. Jacobs, R., et al., CD16- CD56+ natural killer cells after bone marrow transplantation. Blood, 

1992. 79(12): p. 3239-3244. 

992. Thomas, X., et al., Expression of N-CAM (CD56) on acute leukemia cells: relationship with 

disease characteristics and outcome. Leuk Lymphoma, 1995. 19(3-4): p. 295-300. 

993. Paietta, E., et al., Rare adult acute lymphocytic leukemia with CD56 expression in the ECOG 

experience shows unexpected phenotypic and genotypic heterogeneity. Am J Hematol, 2001. 66(3): p. 

189-196. 

254

994. Tamura, H., et al., Lymphoblastic lymphoma of natural killer cell origin, presenting as pancreatic 

tumour. Histopathology, 1998. 32(6): p. 508-511. 

995. Delgado, J., et al., CD56 expression in myeloperoxidase-negative FAB M5 acute myeloid 

leukemia. Am J Hematol, 2002. 69(1): p. 28-30. 

996. Raspadori, D., et al., CD56 antigenic expression in acute myeloid leukemia identifies patients 

with poor clinical prognosis. Leukemia, 2001. 15(8): p. 1161-1164. 

997. Ikushima, S., et al., Expression of CD56/NCAM on hematopoietic malignant cells. A useful 

marker for acute monocytic and megakaryocytic leukemias. Int J Hematol, 1991. 54(5): p. 395-403. 

998. Sainty, D., et al., A new morphologic classification system for acute promyelocytic leukemia 

distinguishes cases with underlying PLZF/RARA gene rearrangements. Blood, 2000. 96(4): p. 1287-1296. 

999. Murray, C., et al., CD56 expression in acute promyelocytic leukemia: a possible indicator of poor 

treatment outcome? J Clin Oncol, 1999. 17(1): p. 293-297. 

1000. Ferrara, F., et al., CD56 expression is an indicator of poor clinical outcome in patients with acute 

promyelocytic leukemia treated with simultaneous all-trans-retinoic acid and chemotherapy. J Clin Oncol, 

2000. 18(6): p. 1295-1300. 

1001. Mann, K., et al., Neural cell adhesion molecule (CD56)-positive leukemia and myelodysplastic 

and myeloproliferative syndromes. Am J Clin Pathol, 1996. 107(6): p. 635-660. 

1002. Wuchter, C., et al., Detection of acute leukemia cells with mixed lineage leukemia (MLL) gene 

rearrangements by flow cytometry using monoclonal antibody 7.1. Leukemia, 2000. 14(7): p. 1232-1238. 

1003. Wong, K. and C. So, Acute myeloid leukemia with concomitant trisomies 4 and 10. a distinctive 

form of myeloid leukemia? Cancer Genet Cytogenet, 2001. 127(1): p. 74-76. 

1004. Coustan-Smith, E., et al., N-CAM (CD56) expression by CD34+ malignant myeloblasts has 

implications for minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia. Leukemia, 1993. 7(6): p. 

853-858. 

1005. Baer, M., et al., Expression of the neural cell adhesion molecule CD56 is associated with short 

remission duration and survival in acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22). Blood, 1997. 90(4): p. 

1643-1648. 

1006. Di Bona, E., et al., Prognostic significance of CD56 antigen expression in acute myeloid leukemia. 


1007. Itoh, S., et al., Clonal evolution of blasts in an elderly patient with CD56(+) relapsed acute 

promyelocytic leukemia. Am J Hematol, 2002. 69(1): p. 59-63. 

1008. Kuwabara, H., et al., Specific skin manifestations in CD56 positive acute myeloid leukemia. J 

Cutan Pathol, 1999. 26(1): p. 1-5. 

1009. Hammer, R., et al., Microvillous lymphomas are B-cell neoplasms that frequently express CD56. 

Mod Pathol, 1998. 11(3): p. 239-246. 

1010. Drach, J., C. Gattringer, and H. Huber, Expression of the neural cell adhesion molecule (CD56) by 

human myeloma cells. Clin Exp Immunol, 1991. 83(3): p. 418-422. 

1011. Leo, R., et al., Multiparameter analyses of normal and malignant human plasma cells: CD38++, 

CD56+, CD54+, cIg+ is the common phenotype of myeloma cells. Ann Hematol, 1992. 64(3): p. 132-139. 

1012. Tatsumi, T., et al., Expression of adhesion molecules on myeloma cells. Jpn J Cancer Res, 1996. 

87(8): p. 837-842. 

1013. Dahl, I., et al., Differential expression of CD56 and CD44 in the evolution of extramedullary 

myeloma. Br J Haematol, 2002. 116(2): p. 273-277. 

1014. Pellat-Deceunynck, C., et al., The absence of CD56 (NCAM) on malignant plasma cells is a 

hallmark of plasma cell leukemia and of a special subset of multiple myeloma. Leukemia, 1998. 12(12): p. 

1977-1982. 

1015. de Bruin, P., et al., Granzyme B-expressing peripheral T-cell lymphomas: neoplastic equivalents 

of activated cytotoxic T cells with preference for mucosa-associated lymphoid tissue localization. Blood, 

1994. 84(11): p. 3785-3791. 

255

1016. Cho, M., et al., Granzyme B immunoreactivity in T/natural killer cell lymphomas. Yonsey Med K, 

1997. 38(5): p. 285-293. 

1017. Facet, J., et al., Hepatosplenic T-cell lymphoma: sinusal/sinusoidal localization of malignant cells 

expressing the T-cell receptor gamma delta. Blood, 1990. 75: p. 2213-? 

1018. Burg, G., et al., A subcutaneous delta-positive T-cell lymphoma that produces interferon gamma. 

N Engl J Med, 1991. 325(15): p. 1078-1081. 

1019. Macon, W., et al., Natural killer-like T-cell lymphomas: aggressive lymphomas of T-large 

granular lymphocytes. Blood, 1996. 87(4): p. 1474-1483. 

1020. Kern, W., et al., Neural cell adhesion molecule-positive peripheral T-cell lymphoma: a rare 

variant with a propensity for unusual sites of involvement. Blood, 1992. 79(9): p. 2432-2437. 

1021. Kern, W., et al., NCAM (CD56)-positive malignant lymphoma. Leuk Lymphoma, 1993. 12(1-2): 

p. 1-10. 

1022. Jaffe, E., Nasal and nasal-type T/NK cell lymphoma: a unique form of lymphoma associated with 

the Epstein-Barr virus. Histopathology, 1995. 27(6): p. 581-583. 

1023. Haedicke, W., et al., Expression of CD94/NKG2A and killer immunoglobulin-like receptors in 

NK cells and a subset of extranodal cytotoxic T-cell lymphomas. Blood, 2000. 95(11): p. 3628-3630. 

1024. Hanson, C., et al., S100-positive, T-cell chronic lymphoproliferative disease: an aggressive 

disorder of an uncommon T-cell subset. Blood, 1991. 78: p. 1803-1813. 

1025. Koike, M., et al., [CD56-positive adult T-cell leukemia manifested by abnormal lung shadows]. 

Rinsho Ketsueki, 2000. 41(1): p. 32-36. 

1026. Suzuki, R., et al., Prognostic significance of CD56 expression for ALK-positive and 

ALK-negative anaplastic large-cell lymphoma of T/null cell phenotype. Blood, 2000. 96(9): p. 2993-3000. 

1027. Natkunam, Y., et al., Aggressive cutaneous NK and NK-like T-cell lymphomas: clinicopathologic, 

immunohistochemical, and molecular analyses of 12 cases. Am J Surg Pathol, 1999. 23(5): p. 571-581. 

1028. Hirakawa, S., et al., Nasal and nasal-type natural killer/T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol, 

1999. 40(2 Pt 1): p. 268-272. 

1029. Chan, J., Natural killer cell neoplasms. Anat Pathol, 1998. 3(77-145). 

1030. Matano, S., et al., Monomorphic agranular natural killer cell lymphoma/leukemia with no 

Epstein-Barr virus association. Acta Haematol, 1999. 101(4): p. 206-208. 

1031. Dummer, R., et al., A primary cutaneous non-T, non-B CD4+, CD56+ lymphoma. Arch Dermatol, 

1996. 132(5): p. 550-553. 

1032. Lanza, F., et al., Abnormal expression of N-CAM (CD56) adhesion molecule on myeloid and 

progenitor cells from chronic myeloid leukemia. Leukemia, 1993. 7(10): p. 1570-1575. 

1033. Horny, H., et al., Evidence for a lymphotropic nature of circulating plasmacytoid monocytes: 

findings from a case of CD56+ chronic myelomonocytic leukemia. Eur J Haematol, 1995. 54(4): p. 

209-216. 

1034. Kojima, H., et al., Chronic myelomonocytic leukemia derived from a possible common progenitor 

of monocytes and natural killer cells. Leuk Lymphoma, 2000. 37(5-6): p. 617-621. 

1035. Kaddu, S., et al., CD56+ blastic transformation of chronic myeloid leukemia involving the skin. J 

Cutan Pathol, 1999. 26(10): p. 497-503. 

1036. Liu, Q., et al., Nasal CD56 positive small round cell tumors. Differential diagnosis of 

hematological, neurogenic, and myogenic neoplasms. Virschows Arch, 2001. 438(3): p. 271-279. 

1037. Nagai, J., et al., A new sensitive and specific combination of CD81/CD56/CD45 monoclonal 

antibodies for detecting circulating neuroblastoma cells in peripheral blood using flow cytometry. J Pediatr 

Hematol Oncol, 2000. 22(1): p. 20-26. 

1038. Komada, Y., et al., Flow cytometric analysis of peripheral blood and bone marrow for tumor cells 

in patients with neuroblastoma. Cancer, 1998. 82(3): p. 591-599. 

1039. Kieffer, N. and D. Phillips, Platelet membrane glycoproteins: functions in cellular interactions. 

Annu Rev Cell Biol, 1990. 6: p. 329-357. 

256

1040. Lanza, F., et al., Characterization of the human platelet glycoprotein IIIa gene. Comparison with 

the fibronectin receptor beta-subunit gene. J Biol Chem, 1990. 265(30): p. 18098-18103. 

1041. Cahill, M., R. Mistry, and D. Barnett, The human platelet fibrinogen receptor: clinical and 

therapeutic significance. Br J Clin Pharmacol, 1992. 33(1): p. 3-9. 

1042. Clemetson, K., et al., Absence of platelet membrane glycoproteins IIb/IIIa from monocytes. J Exp 

Med, 1985. 161(5): p. 972-983. 

1043. Law, H., et al., Analysis of human megakaryocytic cells using dual-color immunofluorescence 

labeling. Cytometry, 2000. 41(4): p. 308-315. 

1044. Breton-Gorius, J., et al., Monoclonal antibodies specific for human platelet membrane 

glycoproteins bind to monocytes by focal absorption of platelet membrane fragments: an ultrastructural 

immunogold study. Leukemia, 1987. 1(2): p. 131-141. 

1045. Kjeldsberg, C. and J. Swanson, Platelet satellitism. Blood, 1974. 43(6): p. 831-836. 

1046. Perussia, B., J. Jankiewicz, and G. Trinchieri, Binding of platelets to human monocytes: a source 

of artifacts in the study of the specificity of antileukocyte antibodies. J Immunol Methods, 1982. 50(3): p. 

269-276. 

1047. Williams, W., F. Cavolina, and W. Williams, Platelet binding in mononuclear cell preparations 

from peripheral blood. Br J Exp Pathol, 1983. 64(4): p. 451-455. 

1048. Rinder, H., et al., Activated and unactivated platelet adhesion to monocytes and neutrophils. 

Blood, 1991. 78(7): p. 1760-1769. 

1049. Bizzaro, N., R. Goldschmeding, and A. von dem Borne, Platelet satellitism is Fc gamma RIII 

(CD16) receptor-mediated. Am J Clin Pathol, 1995. 103(6): p. 740-744. 

1050. Larsen, E., et al., PADGEM-dependent adhesion of platelets to monocytes and neutrophils is 

mediated by a lineage-specific carbohydrate, LNF III (CD15). Cell, 1990. 63(3): p. 467-474. 

1051. Soligo, D., et al., Bone marrow and tissue expression of gpIIb/IIIa, LFA-1, Mac-1 and gp150,95 

glycoproteins. Eur J Haematol, 1989. 42(2): p. 173-181. 

1052. Betz, S., et al., False-positive flow cytometric platelet glycoprotein IIb/IIIa expression in myeloid 

leukemias secondary to platelet adherence to blasts. Blood, 1992. 79(9): p. 2399-2403. 

1053. Bennett, J., et al., Criteria for the diagnosis of acute leukemia of megakaryocyte lineage (M7). A 

report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med, 1985. 103: p. 460-462. 

1054. Kafer, G., et al., Intracellular expression of CD61 precedes surface expression. Ann Hematol, 

1999. 78(10): p. 472-474. 

1055. Imamura, N., H. Kajihara, and A. Kuramoto, Flow cytometric analysis of peroxidase negative 

acute leukemias by monoclonal antibodies--II. Acute megakaryoblastic and acute pro-megakaryocytic 

leukemias. Leuk Res, 1988. 12(4): p. 279-289. 

1056. Gassman, W. and H. Loffler, Acute megacaryoblastic leukemia. Leuk Lymphoma, 1995. 18(suppl 

1): p. 69-73. 

1057. Helleberg, C., et al., CD34+ megakaryoblastic leukaemic cells are CD38-, but CD61+ and 

glycophorin A+: improved criteria for diagnosis of AML-M7? Leukemia, 1997. 11(6): p. 830-834. 

1058. Selleri, C., et al., Cytoplasmic gpIIb-IIIa and cytokine secretion by blasts in a case of 

megakaryoblastic transformation of essential thrombocytemia. Leuk Lymphoma, 1993. 10(6): p. 497-500. 

1059. Hernandez, J., et al., Immunophenotypic characterisation of acute leukaemia after polycythemia 

vera. J Clin Pathol, 1993. 46(7): p. 668-671. 

1060. Erber, W., et al., Circulating micromegakaryocytes in myelodysplasia. J Clin Pathol, 1987. 40(11): 

p. 1349-1352. 

1061. Matolcsy, A., et al., Morphologic and flow cytometric analysis of circulating megakaryoblasts in 

chronic myeloid leukaemia. Leuk Res, 1991. 15(10): p. 887-897. 

1062. de Harven, E., D. Soligo, and H. Christensen, Immunogold labeling for the diagnosis of leukemia 

by transmission and scanning electron microscopy. Scanning Microsc, 1995. 9(4): p. 1191-199; discussion 

1199-1201. 

257

1063. Lopez-Karpovitch, X., R. Cardenas, and J. Piedras, Immunophenotypic characteristics of the blast 

crisis in chronic myeloid leukemia. Rev Invest Clin, 1997. 49(1): p. 31-36. 

1064. Khalidi, H., et al., The immunophenotype of blast transformation of chronic myelogenous 

leukemia: a high frequency of mixed lineage phenotype in "lymphoid" blasts and a comparison of 

morphologic, immunophenotypic, and molecular findings. Mod Pathol, 1998. 11(12): p. 1211-1221. 

1065. Litz, C., et al., Acute leukemia and the transient myeloproliferative disorder associated with Down 

syndrome: morphologic, immunophenotypic and cytogenetic manifestations. Leukemia, 1995. 9(9): p. 

1432-1439. 

1066. Girodon, F., et al., Immunophenotype of a transient myeloproliferative disorder in a newborn with 

trisomy 21. Cytometry, 2000. 42(2): p. 118-122. 

1067. Karandikar, N., et al., Transient myeloproliferative disorder and acute myeloid leukemia in Down 

syndrome. An immunophenotypic analysis. Am J Clin Pathol, 2001. 116(2): p. 204-210. 

1068. Ord, D., et al., Structure of the gene encoding the human leukocyte adhesion molecule-1 (TQ1, 

Leu-8) of lymphocytes and neutrophils. J Biol Chem, 1990. 265(14): p. 7760-7767. 

1069. Kansas, G., M. Muirhead, and M. Dailey, Expression of the CD11/CD18, Leukocyte adhesion 

molecule 1, and CD44 adhesion molecules during normal myeloid and erythroid differentiation in humans. 

Blood, 1990. 76(12): p. 2483-2492. 

1070. Tedder, T., et al., The selectins: vascular adhesion molecules. FASEB J, 1995. 9(10): p. 866-873. 

1071. Kansas, G., G. Wood, and E. Engleman, Maturational and functional diversity of human B 

lymphocytes delineated with anti-Leu-8. J Immunol, 1985. 134(5): p. 3003-3006. 

1072. Lundahl, J., et al., Altered expression of CD11b/CD18 and CD62L on human monocytes after cell 

preparation procedures. J Immunol Methods, 1995. 180(1): p. 93-100. 

1073. Spertini, O., et al., Regulation of leukocyte adhesion molecule-1 (TQ1, Leu-8) expression and 

shedding by normal and malignant cells. Leukemia, 1991. 5(4): p. 300-308. 

1074. Carbone, A., et al., Expression of Leu-8 surface antigen in B-cell lymphomas. Correlation with 

other B-cell markers. J Pathol, 1988. 154(2): p. 133-140. 

1075. Liu, Y., et al., Loss of expression of alpha4beta7 Integrin and L-selectin is associated with 

high-grade progression of low-grade MALT lymphoma. Mod Pathol, 2001. 14(8): p. 798-805. 

1076. Tanaka, Y., et al., Distinct phenotype of leukemic T cells with various tissue tropisms. J Immunol, 

1997. 158(8): p. 3822-3829. 

1077. Abel, E., et al., Expression of Leu-8 antigen, a majority T-cell marker, is uncommon in mycosis 

fungoides. J Invest Dermatol, 1985. 85(3): p. 199-202. 

1078. Hudnall, S. and C. Molina, Marked increase in L-selectin-negative T cells in neonatal pertussis. 

The lymphocytosis explained? Am J Clin Pathol, 2000. 114(1): p. 35-40. 

1079. Macher, B., et al., A novel carbohydrate, differentiation antigen on fucogangliosides of human 

myeloid cells recognized by monoclonal antibody VIM-2. J Biol Chem, 1988. 263(21): p. 10186-10191. 

1080. Knapp, W., et al., Antigenic analysis of CD34+ human hemopoietic progenitor cells., in 

Molecular Biology of Hematopoiesis., N. Abrahams, et al., Editors. 1992, Intercept: Andover. p. 277-290. 

1081. Knapp, W., H. Strobl, and O. Majdic, Flow cytometric analysis of cell-surface and intracellular 

antigens in leukemia diagnosis. Cytometry, 1994. 18(4): p. 187-198. 

1082. Peschel, C., et al., Studies on differentiation of committed hemopoietic progenitor cells with 

monoclonal antibodies directed against myeloid differentiation antigens. Exp Hematol, 1985. 13(11): p. 

1211-1216. 

1083. Kishimoto, T., et al., CD antigens 1996. Blood, 1997. 89(10): p. 3502. 

1084. Kniep, B., et al., The CDw65 monoclonal antibodies VIM-8 and VIM-11 bind to the neutral 

glycolipid V3FucnLc8Cer. J Biochem (Tokyo), 1996. 119(3): p. 456-462. 

1085. Ludwig, W., et al., Phenotypic and genotypic heterogeneity in infant acute leukemia. I. Acute 

lymphoblastic leukemia. Leukemia, 1989. 3(6): p. 431-439. 

258

1086. Ludwig, W., et al., Immunophenotypic and genotypic features, clinical characteristics, and 

treatment outcome of adult pro-B acute lymphoblastic leukemia: results of the German multicenter trials 

GMALL 03/87 and 04/89. Blood, 1998. 92(6): p. 1898-1909. 

1087. Noguchi, M., et al., A minor E-selectin ligand, CD65, is critical for extravascular infiltration of 

acute myeloid leukemia cells. Leuk Res, 2001. 25(10): p. 847-853. 

1088. Beauchemin, N., et al., Redefined nomenclature for members of the carcinoembryonic antigen 

family. Exp Cell Res, 1999. 252(2): p. 243-249. 

1089. Skubitz, K., K. Campbell, and A. Skubitz, CD66a, CD66b, CD66c, and CD66d each 

independently stimulate neutrophils. J Leukoc Biol, 1996. 60(1): p. 106-117. 

1090. Nair, K. and S. Zingde, Adhesion of neutrophils to fibronectin: role of the CD66 antigens. Cell 

Immunol, 2001. 208(2): p. 96-106. 

1091. Boccuni, P., et al., CD66c antigen expression is myeloid restricted in normal bone marrow but is a 

common feature of CD10+ early-B-cell malignancies. Tissue Antigens, 1998. 52(1): p. 1-8. 

1092. HLDA Antibody Database. http, . //www.mh-hannover.de/aktuelles/projekte/hlda7/hldabase. 

1093. Bonde, J., et al., Improved flow cytometric identification of myelopoiesis by the simultaneous 

labelling with CD13, CD14 and CD66 monoclonal antibodies. Br J Haematol, 1996. 92(2): p. 269-279. 

1094. Mori, T., et al., A novel monoclonal antibody, KOR-SA-3544 which reacts to Philadelphia 

chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia cells with high sensitivity. Leukemia, 1995. 9(7): p. 

1233-1239. 

259

1095. Sugita, K., et al., The KOR-SA3544 antigen predominantly expressed on the surface of 

Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia cells is nonspecific cross-reacting 

antigen-50/90 (CD66c) and invariably expressed in cytoplasm of human leukemia cells. Leukemia, 1999. 

13(5): p. 779-785. 

1096. Hanenberg, H., et al., Expression of the CEA gene family members NCA-50/90 and NCA-160 

(CD66) in childhood acute lymphoblastic leukemias (ALLs) and in cell lines of B-cell origin. Leukemia, 

1994. 8(12): p. 2127-2133. 

1097. Hrusak, O., et al., Aberrant expression of KOR-SA3544 antigen in childhood acute lymphoblastic 

leukemia predicts TEL-AML1 negativity. The Pediatric Hematology Working Group in the Czech 

Republic. Leukemia, 1998. 12(7): p. 1064-1070. 

1098. Mannoni, P., et al., Monoclonal antibodies against human granulocytes and myeloid 

differentiation antigens. Hum Immunol, 1982. 5(4): p. 309-323. 

1099. Carrasco, M., et al., CD66 expression in acute leukaemia. Ann Hematol, 2000. 79(6): p. 299-303. 

1100. Testa, U., E. Pelosi, and C. Peschle, The transferrin receptor. Crit Rev Oncog, 1993. 4(3): p. 

241-276. 

1101. Goding, J. and G. Burns, Monoclonal antibody OKT-9 recognizes the receptor for transferrin on 

human acute lymphocytic leukemia cells. J Immunol, 1981. 127(3): p. 1265-1268. 

1102. Loken, M., et al., Flow cytometric analysis of human bone marrow: I. Normal erythroid 

development. Blood, 1987. 69(1): p. 255-263. 

1103. Hsu, S. and E. Jaffe, Phenotypic expression of B-lymphocytes. 1. Identification with monoclonal 

antibodies in normal lymphoid tissues. Am J Pathol, 1984. 114(3): p. 387-395. 

1104. Biselli, R., et al., Multiparametric flow cytometric analysis of the kinetics of surface molecule 

expression after polyclonal activation of human peripheral blood T lymphocytes. Scand J Immunol, 1992. 

35(4): p. 439-447. 

1105. Olesen, G., et al., Delineation of erythropoiesis in normal and malignant bone marrow using 

monoclonal antibody AS-E1 directed against transferrin receptors (CD71). Eur J Haematol, 1998. 60(1): p. 

53-60. 

1106. Castaneda, V., et al., Childhood undifferentiated leukemia with early erythroid markers and 

c-myb duplication. Leukemia, 1991. 5(2): p. 142-149. 

1107. Ohata, M., et al., [Acute erythroblastic leukemia presenting as FAB M6 with surface marker 

positive for megakaryocytic and erythroid: report of a case]. Rinsho Ketsueki, 1994. 35(2): p. 127-134. 

1108. Garand, R., et al., Minimally differentiated erythroleukaemia (AML M6 'variant'): a rare subset of 

AML distinct from AML M6. Groupe Francais d'Hematologie Cellulaire. Br J Haematol, 1995. 90(4): p. 

868-875. 

1109. Pileri, S., et al., Immunohistological study of transferrin receptor expression in non-Hodgkin's 

lymphoma. Br J Haematol, 1984. 58(3): p. 501-508. 

1110. Habeshaw, J., et al., Correlation of transferrin receptor expression with histological class and 

outcome in non-Hodgkin lymphoma. Lancet, 1983. 1(8323): p. 498-501. 

1111. Medeiros, L., et al., Transferrin receptor expression by non-Hodgkin's lymphomas. Correlation 

with morphologic grade and survival. Cancer, 1988. 61(9): p. 1844-1851. 

1112. Das Gupta, A. and V. Shah, Correlation of transferrin receptor expression with histologic grade 

and immunophenotype in chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma. Hematol Pathol, 

1990. 4(1): p. 37-41. 

1113. Wain, S., R. Braylan, and M. Borowitz, Correlation of monoclonal antibody phenotyping and 

cellular DNA content in non-Hodgkin's lymphoma. The Southeastern Cancer Study Group experience. 

Cancer, 1987. 60(10): p. 2403-2410. 

1114. Salter, D., et al., Prognostic significance of activation and differentiation antigen expression in 

B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Pathol, 1989. 159(3): p. 211-220. 

1115. Richter, J., et al., Aggressive course of primary plasma cell leukemia with unusual morphological 

and cytogenetic features. Ann Hematol, 1995. 71(6): p. 307-310. 

260

1116. Hashimoto, S., et al., Chromosomal localization, genomic structure, and allelic polymorphism of 

the human CD79 alpha (Ig-alpha/mb-1) gene. Immunogenetics, 1994. 40(4): p. 287-295. 

1117. Hashimoto, S., N. Chiorazzi, and P. Gregersen, The complete sequence of the human CD79b (Ig 

beta/B29) gene: identification of a conserved exon/intron organization, immunoglobulin-like regulatory 

regions, and allelic polymorphism. Immunogenetics, 1994. 40(2): p. 145-149. 

1118. Cambier, J. and K. Campbell, Membrane immunoglobulin and its accomplices: new lessons from 

an old receptor. FASEB J, 1992. 6(13): p. 3207-3217. 

1119. Mason, D., J. Cordell, and A. Tse, The IgM-associated protein mb-1 as a marker of normal and 

neoplastic B cells. J Immunol, 1991. 147(11): p. 2474. 

1120. Mason, D., et al., The B29 and mb-1 polypeptides are differentially expressed during human B 

cell differentiation. Eur J Immunol, 1992. 22(10): p. 2753-2756. 

1121. Kappelmayer, J., et al., Flow cytometric detection of intracellular myeloperoxidase, CD3 and 

CD79a. Interaction between monoclonal antibody clones, fluorochromes and sample preparation protocols. 

J Immunol Methods, 2000. 242(1-2): p. 53-65. 

1122. Bell, P., N. Rooney, and A. Bosanquet, CD79a detected by ZL7.4 separates chronic lymphocytic 

leukemia from mantle cell lymphoma in the leukemic phase. Cytometry, 1999. 38(3): p. 102-105. 

1123. Okazaki, M., et al., Three new monoclonal antibodies that define a unique antigen associated with 

prolymphocytic leukemia/non-Hodgkin's lymphoma and are effectively internalized after binding to the 

cell surface antigen. Blood, 1993. 81(1): p. 84-94. 

1124. Nakamura, T., H. Kubagawa, and M. Cooper, Heterogeneity of immunoglobulin-associated 

molecules on human B cells identified by monoclonal antibodies. Proc Natl Acad Sci USA, 1992. 89(18): p. 

8522-8526. 

1125. Astsaturov, I., et al., Differential expression of B29 (CD79b) and mb-1 (CD79a) proteins in acute 

lymphoblastic leukaemia. Leukemia, 1996. 10(5): p. 769-773. 

1126. Pilozzi, E., et al., Co-expression of CD79a (JCB117) and CD3 by lymphoblastic lymphoma. J 

Pathol, 1998. 186(2): p. 140-143. 

1127. Lai, R., et al., Flow cytometric detection of CD79a expression in T-cell acute lymphoblastic 

leukemias. Am J Clin Pathol, 2000. 113(6): p. 823-830. 

1128. Li, S. and M. Borowitz, CD79a(+) T-cell lymphoblastic lymphoma with coexisting Langerhans 

cell histiocytosis. Arch Pathol Lab Med, 2001. 125(7): p. 958-960. 

1129. Thomas, R., et al., Molecular cytogenetic analysis of a novel high-grade canine T-lymphoblastic 

lymphoma demonstrating co-expression of CD3 and CD79a cell markers. Chromosome Res, 2001. 9(8): p. 

649-657. 

1130. Arber, D., K. Jenkins, and M. Slovak, CD79 alpha expression in acute myeloid leukemia. High 

frequency of expression in acute promyelocytic leukemia. Am J Pathol, 1996. 149(4): p. 1109-1110. 

1131. Buccheri, V., et al., mb-1: a new marker for B-lineage lymphoblastic leukemia. Blood, 1993. 

82(3): p. 853-857. 

1132. Lin, B. and L. Weiss, Primary plasmacytoma of lymph nodes. Hum Pathol, 1997. 28(9): p. 

1083-1090. 

1133. Delecluse, H., et al., Plasmablastic lymphomas of the oral cavity: a new entity associated with the 

human immunodeficiency virus infection. Blood, 1997. 89(4): p. 1413-1420. 

1134. Alonso, M., et al., cCD79a expression in a case of plasma cell leukemia. Leuk Res, 1998. 22(7): p. 

649-653. 

1135. Zomas, A., et al., Expression of the immunoglobulin-associated protein B29 in B cell disorders 

with the monoclonal antibody SN8 (CD79b). Leukemia, 1996. 10(12): p. 1966-1970. 

1136. Garcia Vela, J., et al., CD79b expression in B cell chronic lymphocytic leukemia: its implication 

for minimal residual disease detection. Leukemia, 1999. 13(10): p. 1501-1505. 

1137. Thompson, A., et al., Aberrations of the B-cell receptor B29 (CD79b) gene in chronic 


261

1138. D'Arena, G., et al., CD79b expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Haematologica, 

2000. 85(5): p. 556-557. 

1139. Gordon, M., et al., Aberrant B cell receptor signaling from B29 (Igbeta, CD79b) gene mutations of 

chronic lymphocytic leukemia B cells. Proc Natl Acad Sci USA, 2000. 97(10): p. 5504-5509. 

1140. Alfarano, A., et al., An alternatively spliced form of CD79b gene may account for altered B-cell 

receptor expression in B-chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1999. 93(7): p. 2327-2325. 

1141. Moreau, E., et al., Improvement of the chronic lymphocytic leukemia scoring system with the 

monoclonal antibody SN8 (CD79b). Am J Clin Pathol, 1997. 108(4): p. 378-382. 

1142. McCarron, K., J. Hammel, and E. Hsi, Usefulness of CD79b expression in the diagnosis of B-cell 

chronic lymphoproliferative disorders. Am J Clin Pathol, 2000. 113(6): p. 805-813. 

1143. Nomdedeu, J., et al., Enhanced myeloid specificity of CD117 compared with CD13 and CD33. 

Leuk Res, 1999. 23(4): p. 341-347. 

1144. Mizutani, M., et al., Cellular characteristics of acute leukemia cells simultaneously expressing 

CD13/CD33, CD7 and CD19. Int J Hematol, 1997. 66: p. 479-491. 

1145. Casey, J., et al., The structure of the urokinase-type plasminogen activator receptor gene. Blood, 

1994. 84(4): p. 1151-1156. 

1146. Gyetko, M., et al., Function of the urokinase receptor (CD87) in neutrophil chemotaxis. J Leukoc 

Biol, 1995. 58(5): p. 533-538. 

1147. Castagnari, B., et al., Expression and functional role of urokinase-type plasminogen activator 

receptor (UPA-R; CD87) in normal and acute leukemia cells. Eur J Histochem, 1997. 41 suppl 2: p. 

109-110. 

1148. Plesner, T., N. Behrendt, and M. Ploug, Structure, function and expression on blood and bone 

marrow cells of the urokinase-type plasminogen activator receptor, uPAR. Stem Cells, 1997. 15(6): p. 

398-408. 

1149. Gadd, S., et al., M5, a phosphoinositol-linked human myelomonocytic activation-associated 

antigen. Clin Exp Immunol, 1990. 80(2): p. 252-256. 

1150. Lanza, F., et al., Expression and functional role of urokinase-type plasminogen activator receptor 

in normal and acute leukaemic cells. Br J Haematol, 1998. 103(1): p. 110-123. 

1151. Castagnari, B., et al., Flow cytometry evaluation of urokinase-type plasminogen activator receptor 

(UPA-R) in acute myeloid leukemia cells. Boll Soc Ital Biol Sper, 1995. 71(5-6): p. 141-147. 

1152. Hjertner, O., et al., Expression of urokinase plasminogen activator and the urokinase plasminogen 

activator receptor in myeloma cells. Br J Haematol, 2000. 109(4): p. 815-822. 

1153. Parker, C., et al., A family of beta 7 integrins on human mucosal lymphocytes. Proc Natl Acad Sci 

USA, 1992. 89(5): p. 1924-1928. 

1154. Cerf-Bensussan, N., et al., A monoclonal antibody (HML-1) defining a novel membrane molecule 

present on human intestinal lymphocytes. Eur J Immunol, 1987. 17: p. 1279-1285. 

1155. Zambello, R., et al., B-ly-7, a monoclonal antibody labeling activated lung lymphocytes. Blood, 

1991. 77(8): p. 1855-1856. 

1156. Mulligan, S., et al., B-ly-7, a monoclonal antibody reactive with hairy cell leukemia, also defines 

an activation antigen on normal CD8+ cells. Blood, 1990. 76(5): p. 959-964. 

1157. Visser, L., et al., Monoclonal antibodies reactive with hairy cell leukemia. Blood, 1989. 74(1): p. 

320-325. 

1158. Visser, L. and S. Poppema, Induction of B-cell chronic lymphocytic leukaemia and hairy cell 

leukaemia like phenotypes by phorbol ester treatment of normal peripheral blood B-cells. Br J Haematol, 

1990. 75(3): p. 359-365. 

1159. Pinto, A., et al., New molecules burst at the leukocyte surface. A comprehensive review based on 

the 5th International Workshop on Leukocyte Differentiation Antigens. Boston, USA, 3-7 November 1993. 

Leukemia, 1994. 8(3): p. 347-358. 

1160. Moldenhauer, G., et al., Identity of HML-1 antigen on intestinal intraepithelial T cells and of 

B-ly7 antigen on hairy cell leukaemia. Scand J Immunol, 1990. 332(2): p. 77-82. 

262

1161. Kruschwitz, M., et al., Ber-ACT8: new monoclonal antibody to the mucosa lymphocyte antigen. J 

Clin Pathol, 1991. 44(8): p. 636-645. 

1162. Pallesen, G. and S. Hamilton-Dutoit, Specificity of monoclonal antibody HML-1. Lancet, 1990. 

335(8688): p. 537. 

1163. Falini, B., et al., Expression of the intestinal T-lymphocyte associated molecule HML-1: analysis 

of 75 non-Hodgkin's lymphomas and description of the first HML-1 positive T-lymphoblastic tumour. 

Histology, 1991. 18(5): p. 421-426. 

1164. Moller, P., B. Mielke, and G. Moldenhauer, Monoclonal antibody HML-1, a marker for 

intraepithelial T cells and lymphomas derived thereof, also recognizes hairy cell leukemia and some B-cell 

lymphomas. Am J Pathol, 1990. 136(3): p. 509-512. 



1166. Troussard, X., F. Maloisel, and G. Flandrin, Hairy cell leukemia. What is new forty years after the 

first description? Hematol Cell Ther, 1998. 40(4): p. 139-148. 

1167. Cornfield, D., et al., The diagnosis of hairy cell leukemia can be established by flow cytometric 

analysis of peripheral blood, even in patients with low levels of circulating malignant cells. Am J Hematol, 

2001. 67(4): p. 223-226. 

1168. Spencer, J., et al., Enteropathy-associated T cell lymphoma (malignant histiocytosis of the 

intestine) is recognized by a monoclonal antibody (HML-1) that defines a membrane molecule on human 

mucosal lymphocytes. Am J Pathol, 1988. 132(1): p. 1-5. 

1169. Stein, H., et al., Identification of a T cell lymphoma category derived from 

intestinal-mucosa-associated T cells. Lancet, 1988. 2(8619): p. 1053-1054. 

1170. Alfsen, G., et al., Low-grade intestinal lymphoma of intraepithelial T lymphocytes with 

concomitant enteropathy-associated T cell lymphoma: case report suggesting a possible histogenetic 

relationship. Hum Pathol, 1989. 20(9): p. 909-913. 

1171. Visser, L., L. Dabbagh, and S. Poppema, Reactivity of monoclonal antibody B-ly7 with a subset 

of activated T cells and T-cell lymphomas. Hematol Patol, 1992. 6(1): p. 37-42. 

1172. Schmitt-Graff, A., et al., Intestinal T-cell lymphoma: a reassessment of cytomorphological and 

phenotypic features in relation to patterns of small bowel remodelling. Virchows Arch, 1996. 429(1): p. 

27-36. 

1173. Abe, Y., et al., Cytotoxic T-cell lymphoma diffusely involving the entire gastrointestinal tract 

associated with Epstein-Barr virus and tubercle bacilli infection. Int J Hematol, 2000. 71(4): p. 379-384. 

1174. Pallesen, G. and S. Hamilton-Dutoit, Monoclonal antibody (HML-1) labelling of T-cell 

lymphomas. Lancet, 1989. i: p. 223. 

1175. Sperling, M., et al., Reactivity of T cells in mycosis fungoides exhibiting marked 

epidermotropism with the monoclonal antibody HML-1 that defines a membrane molecule on human 

mucosal lymphocytes. Am J Pathol, 1989. 134(5): p. 955-960. 

1176. Simonitsch, I., et al., Expression of monoclonal antibody HML-1 defines alpha E beta 7 integrin in 

cutaneous T-cell lymphoma. Am J Pathol, 1994. 145(5): p. 1148-1158. 

1177. Dietz, S., D. Whitaker-Menezes, and S. Lessin, The role of alpha E beta 7 integrin (CD103) and 

E-cadherin in epidermotropism in cutaneous T-cell lymphoma. J Cutan Pathol, 1996. 23(4): p. 312-318. 

1178. Vandenbark, G., et al., Cloning and structural analysis of the human c-kit gene. Oncogene, 1992. 

7(7): p. 1259-1266. 

1179. Callard, R. and A. Gearing, The Cytokine Factsbook. 1994, London: Academic Press. 

1180. Ashman, L., et al., Expression of the YB5.B antigen (c-kit proto-oncogene product) in normal 

human bone marrow. Blood, 1991. 78: p. 30-? 

1181. Matsuzaki, Y., et al., Characterization of c-kit positive intrathymic stem cells that are restricted to 

lymphoid differentiation. J Exp Med, 1993. 178(4): p. 1283-1292. 

1182. de Castro, C., et al., The c-kit proto-oncogene receptor is expressed on a subset of human CD3-, 

CD4-, CD8- (triple negative) thymocytes. Exp J Hematol, 1994. 22: p. 1025-? 

263

1183. Strobl, H., et al., Antigenic analysis of human haemopoietic progenitor cells expressing the 

growth factor receptor c-kit. Br J Haematol, 1992. 82(2): p. 287-94. 

1184. Matos, M., et al., Expression of a functional c-kit receptor on a subset of natural killer cells. J Exp 

Med, 1993. 178(3): p. 1079-? 

1185. Gibson, P. and K. Cooper, CD117 (KIT): a diverse protein with selective applications in surgical 

pathology. Adv Anat Pathol, 2002. 9(1): p. 65-69. 

1186. Sperr, W., et al., Systemic mastocytosis associated with acute myeloid leukaemia: report of two 

cases and detection of the c-kit mutation Asp-816 to Val. Br J Haematol, 1998. 103(3): p. 740-749. 

1187. Ricotti, E., et al., c-kit is expressed in soft tissue sarcoma of neuroectodermic origin and its ligand 

prevents apoptosis of neoplastic cells. Blood, 1998. 91(7): p. 2397-2405. 

1188. Kita, K., et al., Frequent gene expression of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) 

receptor in CD7+ surface CD3- acute lymphoblastic leukaemia. Leukemia, 1993. 7(8): p. 1184-1190. 

1189. Sperling, C., et al., Expression of the stem cell factor receptor C-KIT (CD117) in acute leukemias. 


1190. Tomeczkowski, J., et al., Expression and regulation of c-kit receptor and response to stem cell 

factor in childhood malignant T-lymphoblastic cells. Leukemia, 1998. 12(8): p. 1221-1229. 

1191. Nosari, A., et al., Hepato-splenic gammadelta T-cell lymphoma: a rare entity mimicking the 

hemophagocytic syndrome. Am J Hematol, 1999. 60(1): p. 61-65. 

1192. Baersch, G., et al., Expression of AC133 and CD117 on candidate normal stem cell populations in 

childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol, 1999. 107(3): p. 572-580. 

1193. Legitimo, A., et al., The c-kit receptor and its ligand stem cell factor in childhood malignant 

lymphoid precursors. J Interferon Cytokine Res, 1999. 19(9): p. 981-987. 

1194. Di Noto, R., et al., Stem cell factor receptor (c-kit, CD117) is expressed on blast cells from most 

immature types of acute myeloid malignancies but is also a characteristic of a subset of acute promyelocytic 

leukaemia. Br J Haematol, 1996. 92(3): p. 562-564. 

1195. Valverde, L., et al., C-kit receptor (CD117) expression in acute leukemia. Ann Hematol, 1996. 

72(1): p. 11-15. 

1196. Cascavilla, N., et al., Minimally differentiated acute myeloid leukemia (AML M0): 

clinico-biological findings of 29 cases. Leuk Lymphoma, 2000. 37(1-2): p. 105-113. 

1197. Hans, C., et al., Usefulness of Anti-CD117 in the low cytometric analysis of acute leukemia. Am J 

Clin Pathol, 2002. 117(2): p. In press. 

1198. Uckan, D., et al., CD34/CD117 co-expression in childhood acute leukemia. Leuk Res, 2000. 24(3): 

p. 210-206. 

1199. Bravo, P., et al., Expression of high amounts of the CD117 molecule in a case of B-cell 

non-Hodgkin's lymphoma carrying the t(14:18) translocation. J Am Hematol, 2000. 63(4): p. 226-229. 

1200. Ocquetau, M., et al., Expression of the CD117 antigen (c-Kit) on normal and myelomatous plasma 

cells. Br J Haematol, 1996. 95(3): p. 489-493. 

1201. Rasmussen, T., L. Jensen, and H. Johnsen, The clonal hierachy in multiple myeloma. Acta Oncol, 

2000. 39(7): p. 765-770. 

1202. Pinto, A., et al., Expression of the c-kit receptor in human lymphomas is restricted to Hodgkin's 

disease and CD30+ anaplastic large cell lymphomas. Blood, 1994. 83(3): p. 785-792. 

1203. Baek, J., et al., Immunohistochemical studies of c-kit, transforming growth factor-beta, and basic 

fibroblast growth factor in mast cell disease. Leuk Res, 2002. 26(1): p. 83-90. 

1204. Nakamura, K., et al., Abnormalities of primitive myeloid progenitor cells expressing granulocyte 

colony-stimulating factor receptor in patients with severe congenital neutropenia. Blood, 2000. 96(13): p. 

4366-4369. 

1205. Joensuu, H., Treatment of inoperable gastrointestinal stromal tumor (GIST) with Imatinib (Glivec, 

Gleevec). Med Klin, 2002. 97(Suppl 1): p. 28-30. 

1206. Sanderson, D. and M. Borset, Syndecan-1 in B lymphoid malignancies. Ann Hematol, 2002. 81(3): 

p. 125-135. 

264

1207. Carbone, A., et al., Differential expression of BCL-6, CD138/syndecan-1, and Epstein-Barr 

virus-encoded latent membrane protein-1 identifies distinct histogenetic subsets of acquired 

immunodeficiency syndrome-related non-Hodgkin's lymphomas. Blood, 1998. 91(3): p. 747-755. 

1208. Wijdenes, J., et al., A plasmocyte selective monoclonal antibody (B-B4) recognizes syndecan-1. 

Br J Haematol, 1996. 94(2): p. 318-323. 

1209. Carbone, A., et al., Reed-Sternberg cells of classical Hodgkin's disease react with the plasma 

cell-specific monoclonal antibody B-B4 and express human syndecan-1. Blood, 1997. 89(10): p. 

3787-3794. 

1210. Sebestyen, A., et al., Syndecan-1 (CD138) expression in human non-Hodgkin lymphomas. Br J 

Haematol, 1999. 104(2): p. 412-419. 

1211. Kopper, L. and A. Sebestyen, Syndecans and the lymphoid system. Leuk Lymphoma, 2000. 

38(3-4): p. 271-281. 

1212. Witzig, T., et al., Syndecan-1 expression on malignant cells from the blood and marrow of patients 

with plasma cell proliferative disorders and B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma, 1998. 

31(1-2): p. 167-175. 

1213. Dhodapkar, M. and R. Sanderson, Syndecan-1 (CD 138) in myeloma and lymphoid malignancies: 

a multifunctional regulator of cell behavior within the tumor microenvironment. Leuk Lymphoma, 1999. 

34(1-2): p. 35-43. 

1214. Gaidano, G., et al., Association of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-positive primary 

effusion lymphoma with expression of the CD138/syndecan-1 antigen. Blood, 1997. 90(12): p. 4894-4900. 

1215. Carbone, A., et al., Expression profile of MUM1/IRF4, BCL-6, and CD138/syndecan-1 defines 

novel histogenetic subsets of human immunodeficiency virus-related lymphomas. Blood, 2001. 97(3): p. 

744-751. 

1216. Jourdan, M., et al., The myeloma cell antigen syndecan-1 is lost by apoptotic myeloma cells. Br J 

Haematol, 1998. 100(4): p. 637-646. 

1217. Chilosi, M., et al., CD138/syndecan-1: a useful immunohistochemical marker of normal and 

neoplastic plasma cells on routine trephine bone marrow biopsies. Mod Pathol, 1999. 12(12): p. 1201-1206. 

1218. Sutcliffe, M., D. Oscier, and D. Wright, Syndecan-1 (CD138) expression in human non-Hodgkin's 

lymphomas. Br J Haematol, 2000. 110(1): p. 239-240. 

1219. Anagnostopoulos, I., F. Dallenbach, and H. Stein, Diffuse large cell lymphomas., in Neoplastic 

Hematopathology, D. Knowles, Editor. 2001, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia. p. 855-914. 

1220. Carbone, A., et al., Expression status of BCL-6 and syndecan-1 identifies distinct histogenetic 

subtypes of Hodgkin's disease. Blood, 1998. 92(7): p. 2220-2228. 

1221. Watanabe, K., et al., Varied B-cell immunophenotypes of Hodgkin/Reed-Sternberg cells in 

classic Hodgkin's disease. Histopathology, 2000. 36(4): p. 353-361. 

1222. Orosz, Z. and L. Kopper, Syndecan-1 expression in different soft tissue tumours. Anticancer Res, 

2001. 21(1B): p. 733-737. 

1223. Anttonen, A., et al., Syndecan-1 expression has prognostic significance in head and neck 

carcinoma. Br J Cancer, 1999. 79(3-4): p. 558-564. 

1224. Anttonen, A., et al., High syndecan-1 expression is associated with favourable outcome in 

squamous cell lung carcinoma treated with radical surgery. Lung Cancer, 2001. 32(3): p. 297-305. 

1225. Lampson, L. and R. Levy, Two populations of Ia-like molecules on a human B cell line. J 

Immunol, 1980. 125(1): p. 293-299. 

1226. Warnke, R. and R. Levy, Detection of T and B cell antigens hybridoma monoclonal antibodies: a 

biotin-avidin-horseradish peroxidase method. J Histochem Cytochem, 1980. 28(8): p. 771-776. 

1227. O'Doherty, U., et al., Human blood contains two subsets of dendritic cells, one immunological 

mature and the other immature. Immunology, 1994. 82(3): p. 487-493. 

1228. Thomas, R. and P. Lipsky, Human peripheral blood dendritic cell subsets. Isolation and 

characterization of precursor and mature antigen-presenting cells. J Immunol, 1994. 153(9): p. 4016-4028. 

265

1229. Grouard, G., et al., Dendritic cells capable of stimulating T cells in germinal centres. Nature, 1996. 

3884(6607): p. 364-367. 

1230. Peschel, C., et al., Changes of the phenotype of erythroid progenitor cells (BFU-E, CFU-E) and 

their progenies during early steps of differentiation. Br J Haematol, 1987. 65(2): p. 131-135. 

1231. Koeffler, H., et al., Human myeloid precursors forming colonies in diffusion chambers expresses 

the Ia-like antigen. Blood, 1979. 54(5): p. 1188-1191. 

1232. Koeffler, H., et al., Ia antigen is a differentiation marker on human eosinophils. Blood, 1980. 56(1): 

p. 11-14. 

1233. Rabellino, E., et al., Human megakaryocytes. I. Characterization of the membrane and 

cytoplasmic components of isolated marrow megakaryocytes. J Exp Med, 1979. 149(6): p. 1273-1287. 

1234. van Es, A., et al., Expression of HLA-DR on T lymphocytes following renal transplantation, and 

association with graft-rejection episodes and cytomegalovirus infection. Transplantation, 1984. 37(1): p. 

65-69. 

1235. Tomkinson, B., et al., Activated lymphocytes during acute Epstein-Barr virus infection. J 

Immunol, 1989. 139(11): p. 3802-3807. 

1236. Bottazzo, G., et al., Role of aberrant HLA-DR expression and antigen presentation in induction of 

endocrine autoimmunity. Lancet, 1983. 2(8359): p. 1115-1119. 

1237. Pujol-Borrell, R., et al., Inappropriate expression of HLA class II molecules in endocrine 

epithelial cells: the phenomenon, the new experimental data and comparison with animal models. J 

Autoimmun, 1989. 2 suppl: p. 163-169. 

1238. van Dongen, J., et al., Human bone marrow cells positive for terminal deoxynucleotidyl 

transferase (TdT), HLA-DR, and a T cell marker may represent prothymocytes. J Immunol, 1985. 135(5): p. 

3144-3150. 

1239. Glasova, M., et al., The relationship of HLA-DR, CD38 and CD71 markers to activation, 

proliferation and differentiation of some human leukemia and lymphoma cells. Neoplasma, 1998. 45(2): p. 

88-95. 

1240. Lazarchick, J. and M. Hopkins, HLA-Dr negative acute non-lymphocytic leukemia. Ann Clin Lab 

Sci, 1998. 28(3): p. 150-152. 

1241. Neame, P., et al., Classifying acute leukemia by immunophenotyping: a combined 

FAB-immunologic classsification of AML. Blood, 1986. 68(6): p. 1355-1362. 

1242. Ratech, H., HLA-DR expression in B-cell non-Hodgkin's malignant lymphomas: a 

multiparameter flow cytometry study. Hum Pathol, 1990. 21(12): p. 1275-1282. 

1243. Prieto, J., et al., Leukaemia of natural killer cell large granular lymphocyte type with HLA-DR- 

CD16- CD56bright+ phenotype. J Clin Pathol, 1996. 49(12): p. 1011-1013. 

1244. Sheridan, W., et al., Leukemia of non-T lineage natural killer cells. Blood, 1988. 72(5): p. 

1701-1707. 

1245. Nozawa, Y., et al., [CD3-negative natural killer cell leukemia with aggressive clinical course]. 


1246. Yagita, M., et al., A novel natural killer cell line (KHYG-1) from a patient with aggressive natural 

killer cell leukemia carrying a p53 point mutation. Leukemia, 2000. 14(5): p. 922-930. 

1247. Milstein, C. and J. Pink, Structure and evolution of immunoglobulins. Prog Biophys Mol Biol, 

1970. 21(209): p. 263. 

1248. Porter, R., Structural studies of immunoglobulins. Science, 1973. 180(87): p. 713-716. 

1249. Ravetch, J., I. Kirsch, and P. Leder, Evolutionary approach to the question of immunoglobulin 

heavy chain switching: evidence from cloned human and mouse genes. Proc Natl Acad Sci USA, 1980. 

77(11): p. 6734-6738. 

1250. Hozumi, N. and S. Tonegawa, Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes 

coding for variable and constant regions. Proc Natl Acad Sci USA, 1976. 73(10): p. 3628-3632. 

1251. Hieter, P., et al., Cloned human and mouse kappa immunoglobulin constant and J region genes 

conserve homology in functional segments. Cell, 1980. 22(1 Pt 1): p. 197-207. 

266

1252. Croce, C., et al., Chromosomal location of the genes for human immunoglobulin heavy chains. 

Proc Natl Acad Sci USA, 1979. 76(7): p. 3416-3419. 

1253. Shander, M., J. Martinis, and C. Croce, Genetics of human immunoglobulins: assignment of the 

genes for mu, alpha, and gamma immunoglobulin chains to human chromosome 14. Transplant Proc, 1980. 

12(3): p. 417-420. 

1254. Malcolm, S., et al., Localization of human immunoglobulin kappa light chain variable region 

genes to the short arm of chromosome 2 by in situ hybridization. Proc Natl Acad Sci USA, 1982. 79(16): p. 

4957-4961. 

1255. Erikson, J., J. Martinis, and C. Croce, Assignment of the genes for human lambda 

immunoglobulin chains to chromosome 22. Nature, 1981. 294(5837): p. 173-175. 

1256. Korsmeyer, S., et al., Developmental hierarchy of immunoglobulin gene rearrangements in 

human leukemic pre-B-cells. Proc Natl Acad Sci USA, 1981. 78(11): p. 7096-7100. 

1257. Siden, E., et al., Synthesis of immunoglobulin mu chain gene products precedes synthesis of light 

chains during B-lymphocyte development. Proc Natl Acad Sci USA, 1981. 78(3): p. 1823-1827. 

1258. Vogler, L., et al., Pre-B-cell leukemia. A new phenotype of childhood lymphoblastic leukemia. N 

Engl J Med, 1978. 298(16): p. 872-878. 

1259. Pearl, E., et al., B lymphocyte precursors in human bone marrow: an analysis of normal 

individuals and patients with antibody-deficiency states. J Immunol, 1978. 120(4): p. 1169-1175. 

1260. Hieter, P., et al., Human immunoglobulin kappa light-chain genes are deleted or rearranged in 

lambda-producing B cells. Nature, 1981. 290(5805): p. 368-372. 

1261. Korsmeyer, S., et al., Normal human B cells display ordered light chain gene rearrangements and 

deletions. J Exp Med, 1982. 156(4): p. 975-985. 

1262. Liu, C., et al., Mapping of heavy chain genes for mouse immunoglobulins M and D. Science, 1980. 

209(4463): p. 1348-1353. 

1263. Gathings, W., A. Lawton, and M. Cooper, Immunofluorescent studies of the development of 

pre-B cells, B lymphocytes and immunoglobulin isotype diversity in humans. Eur J Immunol, 1977. 7(11): 

p. 804-810. 

1264. Abney, E., et al., Sequential expression of immunoglobulin on developing mouse B lymphocytes: 

a systematic survey that suggests a model for the generation of immunoglobulin isotype diversity. J 

Immunol, 1978. 120(6): p. 2041-2049. 

1265. Ludescher, C., et al., Surface immunoglobulin density in the differential diagnosis of B-cell 

chronic lymphocytic leukemia and leukemic immunocytoma. Leuk Res, 1992. 16(2): p. 191-196. 

1266. Matutes, E., et al., Trisomy 12 defines a group of CLL with atypical morphology: correlation 

between cytogenetic, clinical and laboratory features in 544 patients. Br J Haematol, 1996. 92: p. 382-388. 

1267. Criel, A., et al., Further characterization of morphologically defined typical and atypical CLL: a 

clinical, immunophenotypic, cytogenetic and prognostic study on 390 cases. Br J Haematol, 1997. 97(2): p. 

383-391. 

1268. Muirhead, K., et al., Methodological considerations for implementation of lymphocyte subset 

analysis in a clinical reference laboratory. Ann NY Acad Sci, 1986. 468: p. 113-127. 

1269. Fukushima, P., et al., Flow cytometric analysis of kappa and lambda light chain expression in 

evaluation of specimens for B-cell neoplasia. Cytometry, 1996. 26(4): p. 243-252. 

1270. Shaw, G., E. Gonering, and S. Koller, Techniques to improve flow cytometric detection of light 

chain restriction. Clin Lab Sci, 1996. 9(5): p. 292-297. 

1271. Stetler-Stevenson, M. and R. Braylan, Flow cytometric analysis of lymphomas and 

lymphoproliferative disorders. Semin Hematol, 2001. 38(2): p. 111-123. 

1272. Bardales, R., et al., Detection of intracytoplasmic immunoglobulin by flow cytometry in B-cell 

malignancies. J Cytochem Histochem, 1989. 37(1): p. 83-89. 

1273. Filippi, J., et al., Cytoplasmic immunoglobulins in chronic B-lymphoid leukemia. Pathol Biol 

(Paris), 1991. 39(1): p. 47-49. 

267

1274. Konikova, E., et al., Cytoplasmic and surface membrane phenotypic markers in cells of B cell 

chronic lymphocytic leukemia. Neoplasma, 1994. 41(2): p. 69-74. 

1275. Weil, G., W. Leiserson, and T. Chused, Isolation of human basophils by flow microfluorometry. J 

Immunol Methods, 1983. 58(3): p. 359-363. 

1276. Levy, R., et al., The monoclonality of human B-cell lymphomas. J Exp Med, 1977. 145(4): p. 

1014-1028. 

1277. Knowles, D.n., J. Halper, and F. Jakobiec, The immunologic characterization of 40 extranodal 

lymphoid infiltrates: usefulness in distinguishing between benign pseudolymphoma and malignant 

lymphoma. Cancer, 1982. 49(11): p. 2321-2335. 

1278. Johnson, A., E. Cavallin-Stahl, and M. Akerman, Flow cytometric light chain analysis of 

peripheral blood lymphocytes in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Br J Cancer, 1985. 52(2): p. 

159-165. 

1279. Smith, B., et al., Circulating monoclonal B lymphocytes in non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J 

Med, 1984. 311(23): p. 1476-1481. 

1280. Rajic, M., B. Vidakovic, and P. Bojic, [Incidence of lymphoma cells in the bone marrow and 

peripheral blood in patients with non-Hodgkin's type lymphoma]. Srp Arh Celok Lek, 1989. 117(1-2): p. 

27-37. 

1281. Foucar, K., et al., Incidence and patterns of bone marrow and blood involvement by lymphoma in 

relationship to the Lukes-Collins classification. Blood, 1979. 54(6): p. 1417-1422. 

1282. Samoszuk, M., et al., Limitations of numerical ratios for defining monoclonality of 

immunoglobulin light chains in B-cell lymphomas. Diagn Immunol, 1985. 3(3): p. 133-138. 

1283. Lindemalm, C., et al., Blood clonal B cell excess (CBE) at diagnosis in patients with non-Hodgkin 

lymphoma (NHL). Relation to clinical stage, histopathology and response to treatment. Eur J Cancer Clin 

Oncol, 1987. 23(6): p. 749-753. 

1284. Geary, W., et al., Quantitative criteria for clonality in the diagnosis of B-cell non-Hodgkin's 

lymphoma by flow cytometry. Mod Pathol, 1993. 6(2): p. 155-161. 

1285. Weinberg, D., G. Pinkus, and K. Ault, Cytofluorometric detection of B cell clonal excess: a new 

approach to the diagnosis of B cell lymphoma. Blood, 1984. 63(5): p. 1080-1087. 

1286. Lenormand, B., et al., Residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia patients and 

prognostic value. Leukemia, 1994. 8(6): p. 1019-1026. 

1287. Brisco, M., et al., Development of a highly sensitive assay, based on the polymerase chain reaction, 

for rare B-lymphocyte clones in a polyclonal population. Br J Haematol, 1990. 75: p. 163-167. 

1288. Lehmann, U., et al., Demonstration of light chain restricted clonal B-lymphoid infiltrates in 

archival bone marrow trephines by quantitative real-time polymerase chain reaction. Am J Pathol, 2001. 

159(6): p. 2023-2029. 

1289. Majumdar, G., et al., The value of the bone marrow plasma cell cytoplasmic light chain ratio in 

differentiating between multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance. 

LeukLymphoma, 1992. 8(6): p. 491-493. 

1290. Del Vecchio, L., et al., Surface µ chains in acute lymphoblastic leukemia: a new "Early B" 

phenotype. Haematologica, 1985. 70: p. 386-389. 

1291. Koehler, M., et al., Transitional pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia of childhood is 

associated with favorable prognostic clinical features and an excellent outcome: a pediatric oncology group 

study. Leukemia, 1993. 7(12): p. 2064-2068. 

1292. Koziner, B., et al., Surface immunoglobulin light chain expression in pre-B cell leukemias. Ann 

NY Acad Sci, 1986. 468: p. 211-216. 

1293. Markey, G., et al., Immunoglobulin light chains in common acute lymphoblastic leukaemia. Br J 

Haematol, 1989. 71(1): p. 53-55. 

1294. Vasef, M., et al., Surface immunoglobulin light chain-positive acute lymphoblastic leukemia of 

FAB L1 or L2 type: a report of 6 cases in adults. Am J Clin Pathol, 1998. 110: p. 143-149. 

1295. Finlay, J. and W. Borcherding, Acute B-lymphocytic leukemia with L1 morphology: a report of 

two pediatric cases. Leukemia, 1988. 2(1): p. 60-62. 

268

1296. Michiels, J., et al., TdT positive B-cell acute lymphoblastic leukaemia (B-ALL) without Burkitt 

characteristics. Br J Haematol, 1988. 68(4): p. 423-426. 

1297. Shende, A., et al., A paediatric case of a TdT positive B-cell acute lymphoblastic leukaemia 

(B-ALL) without Burkitt characteristics. Br J Haematol, 1988. 70(1): p. 129-130. 

1298. Talmant, P., et al., Childhood B-cell acute lymphoblastic leukemia with FAB-L1 morphology and 

a t(9;11) translocation involving the MLL gene. Hematol Cell Ther, 1996. 38(3): p. 265-268. 

1299. Fenaux, P., et al., Burkitt cell acute leukaemia (L3 ALL) in adults: a report of 18 cases. Br J 

Haematol, 1989. 71(3): p. 371-376. 

1300. Fenaux, P., J. Bourhis, and V. Ribrag, Burkitt's acute lymphocytic leukemia (L3ALL) in adults. 

Hematol Oncol Clin North Am, 2001. 15(1): p. 37-50. 

1301. Strauchen, J. and J. Mandeli, Immunoglobulin expression in B-cell lymphoma. 

Immunohistochemical study of 345 cases. Am J Clin Pathol, 1991. 95(5): p. 692-695. 

1302. Melo, J., et al., Prolymphocytic leukemia of B cell type: rearranged immunoglobulin (Ig) genes 

with defective Ig production. Blood, 1985. 66(2): p. 391-398. 

1303. Kaleem, Z., et al., Lack of expression of surface immunoglobulin light chains in B-cell 

non-Hodgkin lymphomas. Am J Clin Pathol, 2000. 113(3): p. 399. 

1304. Palacio, C., et al., Flow cytometry in the bone marrow evaluation of follicular and diffuse large 

B-cell lymphomas. Haematologica, 2001. 86(9): p. 934-940. 

1305. Johnstone, A. and R. Millard, Quantitation of immunoglobulin isotypes in chronic lymphocytic 

leukaemic cells compared with normal adult and neonatal lymphocytes. Int Arch Allergy Appl Immunol, 

1985. 76(4): p. 313-317. 

1306. Juliusson, G., et al., Immune phenotype and prognosis in chronic B-lymphocytic leukaemia and 

leukaemic immunocytoma. Acta Med Scand, 1985. 218(3): p. 335-340. 

1307. Dunphy, C., Y. Oza, and M. Skelly, Previously undescribed form of B-cell chronic lymphoid 

leukemia with IgA expression/secretion and lytic bone lesions. Am J Hematol, 1997. 55(4): p. 208-211. 

1308. Han, T., et al., The presence of monoclonal cytoplasmic immunoglobulins in leukemic B cells 

from patients with chronic lymphocytic leukemia. lood, 1982. 59(2): p. 435-438. 

1309. Yasuda, N., et al., Intracellular immunoglobulin in lymphocytes from patients with chronic 

lymphocytic leukemia: an immunoelectron microscopic study. Leuk Res, 1982. 6(5): p. 659-667. 

1310. Pianezze, G., et al., Cytoplasmic immunoglobulins in chronic lymphocytic leukemia B cells. 

Blood, 1987. 69(4): p. 1011-1014. 

1311. Melo, J., D. Catovsky, and D. Galton, Chronic lymphocytic leukemia and prolymphocytic 

leukemia: a clinicopathological reappraisal. Blood Cells, 1987. 12(2): p. 339-353. 

1312. Pangalis, G., et al., B-chronic lymphocytic leukemia, small lymphocytic lymphoma, and 

lymphoplasmacytic lymphoma, including Waldenstrom's macroglobulinemia: a clinical, morphologic, and 

biologic spectrum of similar disorders. Semin Hematol, 1999. 36(2): p. 104-114. 

1313. Berger, F., et al., Lymphoplasmacytic lymphoma / Waldenstrom macroglobulinemia., in 

Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues., E. Jaffe, et al., Editors. 2001, 

IARC Press: Lyon. p. 132-134. 

1314. Nakata, M., et al., B-cell lymphoma accompanying monoclonal macroglobulinemia with features 

suggesting marginal zone B-cell lymphoma. Int J Hematol, 1997. 65(4): p. 405-411. 

1315. Jansen, J., et al., Cell markers in hairy cell leukemia studied in cells from 51 patients. Blood, 1982. 

59(1): p. 52-60. 

1316. Golomb, H., et al., Surface immunoglobulins on hairy cells of 55 patients with hairy cell leukemia. 

Am J Hematol, 1982. 12(4): p. 397-401. 

1317. Forconi, F., et al., Tumor cells of hairy cell leukemia express multiple clonally related 

immunoglobulin isotypes via RNA splicing. Blood, 2001. 98(4): p. 1174-1181. 

1318. Shiga, Y., et al., [Hairy cell leukemia with cytoplasmic IgM, kappa-type]. Rinsho Ketsueki, 1985. 

26(12): p. 2027-2031. 

269

1319. Ocquetau, M., et al., Do myelomatous plasma cels really express surface immunoglobulins? 

Haematologica, 1996. 81: p. 460-463. 

1320. Kronland, R., et al., Immunotopographic assessment of lymphoid and plasma cell malignancies in 

the bone marrow. Hum Pathol, 1985. 16(12): p. 1247-1254. 

1321. Harris, N. and J. Ferry, Classification of non-Hodgkin's lymphomas., in Neoplastic 

Hematopathology, D. Knowles, Editor. 2001, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia. p. 691-753. 

1322. Grogan, T., et al., Plasma cells neoplasms., in Pathology and Genetics of Tumours of 

Hematopoietic and Lymphoid Tissues., E. Jaffe, et al., Editors. 2001, IARC Press: Lyon. p. 142-156. 

1323. Kairemo, K., M. Lindberg, and M. Prytz, IgE myeloma: a case presentation and a review of the 

literature. Scan J Clin Lab Invest, 1999. 59(6): p. 451-456. 

1324. Macro, M., et al., IgE multiple myeloma. Leuk Lymphoma, 1999. 32(5-6): p. 597-603. 

1325. Meusers, P., J. Hense, and G. Brittinger, Mantle cell lymphoma: diagnostic criteria, clinical 

aspects and therapeutic problems. Leukemia, 1997. 11 Suppl 2: p. S60-S64. 

1326. Payne, C., et al., An ultrastructural morphometric and immunophenotypic evaluation of Burkitt's 

and Burkitt's-like lymphomas. Lab Invest, 1987. 57(2): p. 200-218. 

1327. Fais, F., et al., Immunoglobulin V region gene use and structure suggest antigen selection in 

AIDS-related primary effusion lymphomas. Leukemia, 1999. 13(7): p. 1093-1099. 

1328. Arpin, C., et al., The normal counterpart of IgD myeloma cells in germinal center displays 

extensively mutated IgVH gene, Cmu-Cdelta switch, and lambda light chain expression. J Exp Med, 1998. 

187(8): p. 1169-1178. 

1329. VanderMolen, L., et al., Surface light chain phenotype in indolent lymphomas: lack of prognostic 

significance. Am J Hematol, 1990. 34(1): p. 15-20. 

1330. Jansen, J., et al., Prognostic significance of immunologic phenotype in hairy cell leukemia. Blood, 

1984. 63(5): p. 1241-1244. 

1331. Giachino, C., E. Padovan, and A. Lanzavecchia, kappa+lambda+ dual receptor B cells are present 

in the human peripheral repertoire. J Exp Med, 1995. 181(3): p. 1245-1250. 

1332. Habeshaw, J., et al., Surface phenotyping, histology and the nature of non-Hodgkin lymphoma in 

157 patients. Br J Cancer, 1979. 40(1): p. 11-34. 

1333. Kawada, H., et al., A novel variant of B-lymphoid leukemia expressing kappa/lambda light chains. 

Acta Haematol, 1998. 100(1): p. 54-56. 

1334. Pauza, M., J. Rehmann, and T. LeBien, Unusual patterns of immunoglobulin gene rearrangement 

and expression during human B cell ontogeny: human B cells can simultaneously express cell surface 

kappa and lambda light chains. J Exp Med, 1993. 178(1): p. 139-149. 

1335. Matsuo, Y., et al., Four subclones with distinct immunoglobulin light chain phenotypes. 

(kappa+lambda+, kappa+, lambda+ and kappa-lambda-) from acute leukemia. Leukemia, 1996. 10(4): p. 

700-706. 

1336. Matsuo, Y., et al., Establishment of novel B-cell precursor leukemia sister cell lines NALM-36 

and NALM-37: shift of immunoglobulin phenotype to double light chain positive B-cell. Leuk Res, 2002. 

26(1): p. 1-10. 

1337. Nakano, M., et al., Localized diffuse large-cell lymphoma possibly coated with anti-tumor 

autoantibody: kappa lambda-dual-positive lymphoma. Int J Hematol, 1997. 65(3): p. 299-304. 

1338. Nakano, M., et al., Spontaneous reduction of leukemic lymphoma cells possibly by anti-tumor 

antibody-mediated phagocytosis; a kappa lambda-dual-positive B cell lymphoma. Leukemia, 2000. 14(2): 

p. 278-284. 

1339. Wearne, A., D. Joshua, and H. Kronenberg, Light chain isotype associated suppression of surface 

immunoglobulin expression on peripheral blood lymphocytes in myeloma during plateau phase. Br J 

Haematol, 1984. 58(3): p. 483-489. 

1340. Joshua, D., A. Wearne, and H. Kronenberg, Immunoregulation and prognosis in myeloma. Lancet, 

1987. 2: p. 251-253. 

270

1341. King, M. and M. Radicchi, Monitoring circulating B cells in patients with multiple myeloma at 

diagnosis or in plateau phase: how prevalent is light chain isotype suppression? Br J Haematol, 1992. 81(2): 

p. 218-222. 

1342. Wilson, R., et al., Structure, organization and polymorphism of murine and human T-cell receptor 

alpha and beta chain gene families. Immunol Rev, 1988. 101: p. 149-172. 

1343. Barker, P., et al., Chromosomal location of human T-cell receptor gene Ti beta. Science, 1984. 

226(4672): p. 348-349. 

1344. Kronenberg, M., et al., The molecular genetics of the T-cell antigen receptor and T-cell antigen 

recognition. Annu Rev Immunol, 1986. 4: p. 529-591. 

1345. Allison, J. and L. Lanier, Structure, function and serology of the T-cell antigen receptor complex. 

Annu Rev Immunol, 1987. 5: p. 503-540. 

1346. Satyanarayana, K., et al., Genomic organization of the human T-cell antigen-receptor alpha/delta 

locus. Proc Natl Acad Sci USA, 1988. 85(21): p. 8166-8170. 

1347. Iwashima, M., et al., Variable region (V delta) gene segment most frequently utilized in adult 

thymocytes is 3' of the constant (C delta) region. Proc Natl Acad Sci USA, 1988. 85(21): p. 8161-8165. 

1348. Lefranc, M., et al., Molecular mapping of the human T cell receptor gamma (TRG) genes and 

linkage of the variable and constant regions. Eur J Immunol, 1989. 19(6): p. 989-994. 

1349. Miossec, C., et al., Molecular characterization of human T cell receptor alpha chains including a 

Vdelta-1 encoded variable segment. Eur J Immunol, 1991. 21: p. 1061-1064. 

1350. Bottino, C., et al., Two subsets of human T lymphocytes expressing gamma/delta antigen receptor 

are identifiable by monoclonal antibodies directed to two distinct molecular forms of the receptor. J Exp 

Med, 1988. 168: p. 491-504. 

1351. Fagioli, M., et al., The Cgamma1-encoded disulphide-linked and the Cgamma2-encoded 

nondisulphide-linked forms of the gamma/delta heterodimer use different gamma and delta variable 

regions. Blood, 1990. 76: p. 279-284. 

1352. De Paoli, P., et al., Gamma delta T cell receptor-bearing lymphocytes during Epstein-Barr virus 

infection. J Infect Dis, 1990. 161(5): p. 1013-1016. 

1353. Hassan, J., et al., Elevated T cell receptor gamma delta + T cells in patients with infectious 

mononucleosis. Br J Haematol, 1991. 77(2): p. 255-256. 

1354. de Paoli, P., et al., A subset of gamma/delta lymphocytes is increased during HIV-1 infection. Clin 

Exp Immunol, 1991. 83(2): p. 187-191. 

1355. Ruiz, P. and N. Geraldino, Peripheral gamma/delta T-cell populations in HIV-infected individuals 

with mycobacterial infection. Cytometry, 1995. 22: p. 211-216. 

1356. McClanahan, J., P. Fukushima, and M. Stetler-Stevenson, Increased peripheral blood gamma 

delta T-cells in patients with lymphoid neoplasia: a diagnostic dilemma in flow cytometry. Cytometry, 

1999. 38(6): p. 280-285. 

1357. Vilmer, E., et al., Prominent expansion of circulating lymphocytes bearing gamma T-cell 

receptors, with preferential expression of variable gamma genes after allogeneic bone marrow 

transplantation. Blood, 1988. 72(3): p. 841-849. 

1358. Vilmer, E., et al., Predominant expression of circulating CD3+ lymphocytes bearing gamma T cell 

receptor in a prolonged immunodeficiency after allogeneic bone marrow transplantation. J Clin Invest, 

1988. 82(3): p. 755-761. 

1359. Borst, J., et al., BMA031, a monoclonal antibody suited to identify the T-cell receptor alpha 

beta/CD3 complex on viable human T lymphocytes in normal and disease states. Hum Immunol, 1990. 

29(3): p. 175-188. 

1360. Brenner, M., et al., Characterization and expression of the human alpha/beta T cell receptor by 

using a framework monoclonal antibody. J Immunol, 1987. 138(5): p. 1502-1509. 

1361. Robinson, M., The human T cell receptor ß-chain genes complex contains at least 57 variable gene 

segments. Identification of six Vß genes in four new gene families. J Immunol, 1991. 146: p. 4392-4397. 

1362. Wen, T., H. Mellstedt, and M. Jondal, Presence of clonal T cell population in chronic B 

lymphocytic leukemia and smoldering myeloma. J Exp Med, 1990. 171(3): p. 659-666. 

271

1363. Janson, C., et al., Predominant T cell receptor V gene usage in patients with abnormal clones of B 

cells. Blood, 1991. 77(8): p. 1776-1780. 

1364. Ortolani, C., et al., Unexpected phenotypes and predominant TCR V gene usage in random 

selected subjects. Eur J Histochem, 1994. 38 (suppl 1): p. 27-34. 

1365. Moss, P., et al., Clonal populations of CD4+ and CD8+ T cells in patients with multiple myeloma 

and paraproteinemia. Blood, 1996. 87(8): p. 3297-3306. 

1366. Serrano, D., et al., Clonal expansion within the CD4+CD57+ and CD8+CD57+ T cell subsets in 

chronic lymphocytic leukemia. J Immunol, 1997. 158(3): p. 1482-1489. 

1367. Raitakari, M., et al., T-cell expansions in patients with multiple myeloma have a phenotype of 

cytotoxic T cells. Br J Haematol, 2000. 110(1): p. 203-209. 

1368. Lim, S., et al., Distinct T-cell clonal expansion in the vicinity of tumor cells in plasmacytoma. 

Cancer, 2001. 91(5): p. 900-908. 

1369. Sze, D., et al., Clonal cytotoxic T cells are expanded in myeloma and reside in the 

CD8(+)CD57(+)CD28(-) compartment. Blood, 2001. 98(9): p. 2817-2827. 

1370. Alaibac, M., et al., Molecular analysis of the gamma delta T-cell receptor repertoire in normal 

human skin and in Oriental cutaneous leishmaniasis. Exp Dermatol, 1993. 2(3): p. 106-112. 

1371. Soderstrom, K., et al., Human gamma delta T-cells in the epithelium of the gut and in the inflamed 

synovial tissue preferentially express the V gamma 8 T-cell receptor chain. Ann NY Acad Sci, 1995. 756: p. 

406-409. 

1372. De Libero, G., et al., Selection by two powerful antigens may account for the presence of the 

major population of human peripheral gamma/delta T cells. J Exp Med, 1991. 173: p. 1311-1322. 

1373. Porcelli, S., M. Brenner, and H. Band, Biology of the human gammadelta T-cell receptor. 

Immunol Rev, 1991. 120: p. 137-183. 

1374. Schondelmaier, S., et al., V gamma gene usage in peripheral blood gamma delta T cells. Immunol 

Lett, 1993. 38(2): p. 121-126. 

1375. van de Corput, L., et al., TCR gamma delta+ cells expressing Vgamma 9V delta2, which normally 

predominate the blood, are found in the spleens of patients with hairy cell leukemia. Leukemia, 1997. 11(1): 

p. 106-109. 

1376. Caldwell, C., et al., Lymphocytosis of gamma/delta T cells in human ehrlichiosis. Am J Clin 

Pathol, 1995. 103(6): p. 761-766. 

1377. Gaulard, P., et al., Expression of the alpha/beta and gamma/delta T-cell receptors in 57 cases of 

peripheral T-cell lymphomas. Identification of a subset of gamma/delta T-cell lymphomas. Am J Pathol, 

1990. 137(3): p. 617-628. 

1378. Haioun, C., et al., Clinical and biological analysis of peripheral T-cell lymphomas: a single 

institution study. Leuk Lymphoma, 1992. 7(5-6): p. 449-455. 

1379. Kanavaros, P., et al., Expression of cytotoxic proteins in peripheral T-cell and natural killer-cell 

(NK) lymphomas: association with extranodal site, NK or Tgammadelta phenotype, anaplastic morphology 

and CD30 expression. Leuk Lymphoma, 2000. 38(3-4): p. 317-326. 

1380. Heald, P., S. Yan, and R. Edelson, Profound deficiency in normal circulating T cells in 

erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol, 1994. 130(2): p. 198-203. 

1381. Clark, D., et al., Antibodies to T cell antigen receptor beta chain families detect monoclonal T cell 

proliferation. Lancet, 1986. 2(8511): p. 835-837. 

1382. Boylston, A. and F. Lancaster, Recognition of malignant cells by antibodies to the T-cell antigen 

receptor: potential for diagnosis. Cancer Cells, 1991. 3(6): p. 236-238. 

1383. Wang, J., F. Romagnè, and A. Necker, Quick flow cytometry determination of T cell clonality and 

T cell receptor repertoire in humans (abstract). Cytometry, 1998. Suppl 9: p. 33-34. 

1384. Van Den Beemd, R., et al., Flow cytometric detection of clonality in mature T-cell-malignancies 

by use of a novel T-cell receptor Vbeta antibody kit (abstract). Cytometry, 2000. Suppl 10: p. 75. 

272

1385. Boehrer, S., et al., T-large granular lymphocyte leukaemia with natural killer cell-like cytotoxicity 

and expression of two different alpha- and beta-T-cell receptor chains. Br J Haematol, 2001. 112(1): p. 

201-203. 

1386. Hu, H., et al., Expression of T-cell receptor alpha and beta variable genes in normal and malignant 

human T cells. Br J Haematol, 1993. 84(1): p. 39-48. 

1387. Padovan, E., et al., Expression of two T cell receptor alpha chains: dual receptor T cells. Science, 

1993. 265(5132): p. 422-424. 

1388. Padovan, E., et al., Normal T lymphocytes can express two different T cell receptor beta chains: 

implications for the mechanism of allelic exclusion. J Exp Med, 1995. 181(4): p. 1587-1591. 

1389. Padovan, E., et al., Dual receptor T-cells. Implications for alloreactivity and autoimmunity. Ann 

NY Acad Sci, 1995. 756: p. 66-70. 

1390. Zambello, R., et al., Analysis of the T cell receptor in the lymphoproliferative disease of granular 

lymphocytes: superantigen activation of clonal CD3+ granular lymphocytes. Cancer Res, 1995. 55(24): p. 

6140-6145. 

1391. Przybylski, G., et al., Hepatosplenic and subcutaneous panniculitis-like gamma/delta T cell 

lymphomas are derived from different Vdelta subsets of gamma/delta T lymphocytes. J Mol Diagn, 2000. 

2(1): p. 11-19. 

1392. Salhany, K., et al., Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: clinicopathologic, 

immunophenotypic, and genotypic analysis of alpha/beta and gamma/delta subtypes. Am J Surg Pathol, 

1998. 22(7): p. 881-893. 

1393. Ohshima, K., et al., Restriction of T cell receptor variable region in lymph nodes of adult T cell 

leukemia/lymphoma. Hematol Oncol, 1993. 11(3): p. 147-154. 

1394. van Tuinen, P., et al., Localization of myeloperoxidase to the long arm of human chromosome 17: 

relationship to the 15; 17 translocation of acute promyelocytic leukemia. Oncogene, 1987. 1(3): p. 319-322. 

1395. Weil, S., et al., Translocation and rearrangement of myeloperoxidase gene in acute promyelocytic 

leukemia. Science, 1988. 240(4853): p. 790-792. 

1396. Nauseef, W., I. Olsson, and K. Arnljots, Biosynthesis and processing of myeloperoxidase. A 

marker for myeloid cell differentiation. Eur J Hematol, 1988. 40(2): p. 97-110. 

1397. Tsuruta, T., et al., Myeloperoxidase gene expression and regulation by myeloid cell growth 

factors in normal and leukemic cells. Leuk Lymphoma, 1999. 32(3-4): p. 257-267. 

1398. Strobl, H., et al., Myeloperoxidase expression in CD34+ normal human hematopoietic cells. 

Blood, 1993. 82(7): p. 2069-2078. 

1399. Scheinecker, C., et al., Granulomonocyte-associated lysosomal protein expression during in vitro 

expansion and differentiation of CD34+ hematopoietic progenitor cells. Blood, 1995. 86(11): p. 

4115-4123. 

1400. Hasilik, A., et al., Myeloperoxidase is synthesized as larger phosphorylated precursor. EMBO J, 

1984. 3(11): p. 2671-2676. 

1401. Groeneveld, K., et al., Flow cytometric detection of intracellular antigens for immunophenotyping 

of normal and malignant leukocytes. Leukemia, 1996. 10: p. 1383-1389. 

1402. Lanza, F., et al., Cytochemically unreactive neutrophils from subjects with myeloperoxidase 

(MPO) deficiency show a complex pattern of immunoreactivity with anti-MPO monoclonal antibodies: a 

flow cytometry and immunocytochemical study. Ann Hematol, 1991. 63: p. 94-100. 

1403. Tiirikainen, M., Evaluation of red blood cell lysing solution for the detection of intracellular 

antigens by flow cytometry. Cytometry, 1995. 20(4): p. 341-348. 

1404. Austin, G., et al., Prevalence of myeloperoxidase gene expression in infant acute lymphocytic 


1405. Alvarado, C., et al., Myeloperoxidase gene expression in infant leukemia: a Pediatric Oncology 

Group Study. Leuk Lymphoma, 1998. 29(1-2): p. 145-160. 

1406. Arber, D., et al., Myeloperoxidase immunoreactivity in adult acute lymphoblastic leukemia. Am J 

Clin Pathol, 2001. 116(1): p. 25-33. 

273

1407. Storr, J., et al., Value of monoclonal anti-myeloperoxidase (MPO7) for diagnosing acute 

leukaemia. J Clin Pathol, 1990. 43(10): p. 847-849. 

1408. Praxedes, M., et al., Monoclonal antibody anti-MPO is useful in recognizing minimally 

differentiated acute myeloid leukaemia. Leuk Lymphoma, 1994. 12(3-4): p. 233-239. 

1409. Imamura, N., Sensitive detection technique of myeloperoxidase precursor protein by flow 

cytometry with monoclonal antibodies. Am J Hematol, 1998. 58(3): p. 241-243. 

1410. Conlin, P., et al., Myeloperoxidase-positive intravascular large B-cell lymphoma. Arch Pathol 

Lab Med, 2001. 125(7): p. 9548-950. 

1411. Isobe, M., et al., Chromosome localization of the gene for human terminal 

deoxynucleotidyltransferase to region 10q23-q25. Proc Natl Acad Sci USA, 1985. 82(17): p. 5836-5840. 

1412. Silverstone, A., et al., Terminal deoxynucleotidyl transferase is found in prothymocytes. J Exp 

Med, 1976. 144(2): p. 543-548. 

1413. McCaffrey, R., et al., Terminal deoxynucleotidyl transferase activity in human leukemic cells and 

in normal human thymocytes. N Engl J Med, 1975. 292(15): p. 775-780. 

1414. van Dongen, J., et al., The small subpopulation of T cell marker+/TdT+ cells in the human bone 

marrow may represent prothymocytes. Adv Exp Med Biol, 1985. 186: p. 889-899. 

1415. LeBien, T., et al., Multiparameter flow cytometric analysis of human fetal bone marrow B cells. 

Leukemia, 1990. 4(5): p. 354-358. 

1416. Chilosi, M. and G. Pizzolo, Review of terminal deoxynucleotidyl transferase: biological aspects, 

methods of detection, and selected diagnostics application. Appl Immunohistochem, 1995. 3: p. 209-221. 

1417. Di Primio, R., O. Trubiani, and F. Bollum, Intracellular localization of terminal transferase during 

the cell cycle. Exp Cell Res, 1992. 202(2): p. 405-411. 

1418. Bearman, R., et al., Terminal deoxynucleotidyl transferase activity in neoplastic and 

nonneoplastic hematopoietic cells. Am J Clin Pathol, 1981. 75(6): p. 794-802. 

1419. Muehleck, S., et al., Terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)-positive cells in bone marrow 

in the absence of hematologic malignancy. Am J Clin Pathol, 1983. 79(3): p. 277-284. 

1420. Strauchen, J. and L. Miller, Terminal deoxynucleotidyl transferase-positive cells in human tonsils. 


1421. Bardales, R., et al., Detection of terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) by flow cytometry 

in leukemic disorders. J Histochem Cytochem, 1989. 37(4): p. 509-513. 

1422. Almasri, N., et al., Flow cytometric analysis of terminal deoxynucleotidyl transerase. Am J Clin 

Pathol, 1991. 95(3): p. 376-380. 

1423. Horvatinovich, J., S. Sparks, and M. Borowitz, Detection of terminal deoxynucleotidyl transferase 

by flow cytometry: a three color method. Cytometry, 1994. 18(4): p. 228-230. 

1424. Serke, S., Detection of terminal deoxynucleotidyl transferase by permeabilization of cells using a 

standard red blood cell lyse reagent (letter). Cytometry, 1995. 19(2): p. 189-190. 

1425. Roma, A., et al., A novel, rapid, multiparametric approach fo flow cytometric analysis of 

intranuclear terminal deoxynucleotidyl transferase. Am J Clin Pathol, 1999. 112(3): p. 343-348. 

1426. Adriaansen, H., et al., Translocation (6;9) may be associated with a specific TdT-positive 

immunological phenotype in ANLL. Leukemia, 1988. 2(3): p. 136-140. 

1427. Adriaansen, H., et al., Detection of residual disease in AML patients by use of double 

immunological marker analysis for terminal deoxynucleotidyl transferase and myeloid markers. Leukemia, 

1993. 7(3): p. 472-481. 

1428. Bollum, F., Terminal deoxynucleotidyl transferase as a hematopoietic cell marker. Blood, 1979. 

54(6): p. 1203-1215. 

1429. Bollum, F. and L. Chang, Terminal transferase in normal and leukemic cells. Adv Cancer Res, 

1986. 47: p. 37-61. 

1430. Drexler, H., M. Menon, and J. Minowada, Incidence of TdT positivity in cases of leukemia and 

lymphoma. Acta Haematol, 1986. 75(1): p. 12-17. 

274

1431. Faber, J., et al., Terminal deoxynucleotidyl transferase-negative acute lymphoblastic leukemia. 

Arch Pathol Lab Med, 2000. 124(1): p. 92-97. 

1432. Kung, P., et al., Terminal deoxynucleotidyl transferase in the diagnosis of leukemia and malignant 

lymphoma. Am J Med, 1978. 64(5): p. 788-794. 

1433. Jani, P., et al., Terminal deoxynucleotidyl transferase in acute myeloid leukaemia. Leuk Res, 1983. 

7(1): p. 17-29. 

1434. Lo Coco, F., et al., Terminal transferase positive acute myeloid leukemia: immunophenotypic 

characterization and response to induction therapy. Hematol Oncol, 1989. 7(2): p. 167-174. 

1435. Drexler, H., C. Sperling, and W. Ludwig, Terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) 

expression in acute myeloid leukemia. Leukemia, 1993. 7(8): p. 1142-1150. 

1436. Adriaansen, H., et al., Terminal deoxynucleotidyl transferase positive subpopulations occur in the 

majority of ANLL: implications for the detection of minimal disease. Leukemia, 1990. 4(6): p. 404-410. 

1437. Schachner, J., et al., Cytogenetic association and prognostic significance of bone marrow blast 

cell terminal transferase in patients with acute myeloblastic leukemia. 

Schachner. Leukemia, 1988. 2(10): p. 667-671. 

1438. Foa, R., et al., Rearrangements of immunoglobulin and T-cell receptor beta and gamma genes are 

associated with terminal deoxynucleotydil transferase expression in acute myeloid leukemia. J Exp Med, 

1987. 165(3): p. 879-890. 

1439. Del Poeta, G., et al., P-glycoprotein and terminal transferase expression identify prognostic 

subsets within cytogenetic risk classes in acute myeloid leukemia. Leuk Res, 1999. 23(5): p. 451-465. 

1440. Braziel, R., et al., Terminal deoxynucleotidyl transferase in non-Hodgkin's lymphoma. Am J Clin 

Pathol, 1983. 80(5): p. 655-659. 

1441. Drexler, H., et al., A case of TdT-positive B-cell acute lymphoblastic leukemia. Am J Clin Pathol, 

1986. 85(6): p. 735-738. 

1442. Ko, Y., S. Kim, and H. Ree, Blastic NK-cell lymphoma expressing terminal deoxynucleotidyl 

transferase with Homer-Wright type pseudorosettes formation. Histopathology, 1998. 33(6): p. 547-553. 

1443. Chang, S., et al., A case of primary cutaneous CD56+, TdT+, CD4+, blastic NK-cell lymphoma in 

a 19-year-old woman. Am J Dermatopathol, 2002. 24(1): p. 72-75. 

1444. Tanaka, M., et al., Terminal deoxynucleotidyl transferase in the blastic phase of chronic 

myelogenous leukemia: an indicator of response to vincristine and prednisone therapy. Am J Hematol, 

1980. 9(3): p. 287-293. 

1445. Lukes, R. and R. Collins, Immunologic characterization of human malignant lymphomas. Cancer, 

1974. 34(4 Suppl): p. 1488-1503. 

1446. Stansfeld, A., et al., Updated Kiel classification for lymphomas. Lancet, 1988. i: p. 292-? 

1447. Bennett, J., et al., Proposals for the classification of the acute leukaemias. 

French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol, 1976. 33(4): p. 451-458. 

1448. Morphologic, immunologic, and cytogenetic (MIC) working classification of acute lymphoblastic 

leukemias. Report of the workshop held in Leuven, Belgium, April 22-23, 1985. First MIC Cooperative 

Study Group. Cancer Genet Cytogenet, 1986. 23(3): p. 189-197. 

1449. Morphologic, immunologic and cytogenetic (MIC) working classification of the acute myeloid 

leukaemias. Second MIC Cooperative Study Group. Br J Haematol, 1988. 68(4): p. 487-494. 

1450. National Cancer Institute, National Cancer Institute sponsored study of classification of 

non-Hodgkin's lymphomas: summary and description of a Working Formulation for clinical usage. 

Non-Hodgkin's lymphoma pathologic classification project,. Cancer, 1982. 49(10): p. 2112-2135. 

1451. Willemze, R., et al., EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the 

Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. 

Blood, 1997. 90: p. 354-371. 

1452. Harty-Golder, B. and R. Braylan, Lymphomas and their expression in peripheral blood. Am J Med 

Technol, 1982. 48(8): p. 685-688. 

275

1453. Pui, C., et al., Immunologic, cytogenetic, and clinical characterization of childhood acute 

lymphoblastic leukemia with the t(1;19) (q23; p13) or its derivative. J Clin Oncol, 1994. 12(12): p. 

2601-2606. 

1454. Hagemeijer, A., et al., Characterization of the blast cells in acute leukemia with translocation 

(4;11): report of eight additional cases and of one case with a variant translocation. Leukemia, 1987. 1(1): p. 

24-31. 

1455. Lenormand, B., et al., PreB1 (CD10-) acute lymphoblastic leukemia: immunophenotypic and 

genomic characteristics, clinical features and outcome in 38 adults and 26 children. The Groupe dEtude 

Immunologique des Leucemies. Leuk Lymphoma, 1998. 28(3-4): p. 329-342. 

1456. Head, D. and F. Behm, Acute lymphoblastic leukemia and the lymphoblastic lymphomas of 

childhood. Semin Diagn Pathol, 1995. 12(4): p. 325-334. 

1457. Soslow, R., R. Baergen, and R. Warnke, B-lineage lymphoblastic lymphoma is a 

clinicopathologic entity distinct from other histologically similar aggressive lymphomas with blastic 

morphology. Cancer, 1999. 85(12): p. 2648-2654. 

1458. Lin, P., et al., Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma: a predominantly extranodal tumor with 

low propensity for leukemic involvement. Am J Surg Pathol, 2000. 24(11): p. 1480-1490. 

1459. Maitra, A., et al., Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma. A study of nine cases lacking blood 

and bone marrow involvement and review of the literature. Am J Clin Pathol, 2001. 115(6): p. 868-875. 

1460. Nathwani, B., et al., Lymphoblastic lymphoma: a clinicopathologic study of 95 patients. Cancer, 

1981. 48(11): p. 2347-2357. 

1461. Mitchell, C., I. Gordon, and J. Chessells, Clinical, haematological, and radiological features in 

T-cell lymphoblastic malignancy in childhood. Clin Radiol, 1986. 37(3): p. 257-261. 

1462. Borowitz, M. and J. Falletta, Leukemias and lymphomas of thymic differentiation. Clin Lab Med, 

1988. 8(1): p. 119-134. 

1463. Ferrara, F., et al., Clinical relevance of immunological dissection in T-ALL: a report on 20 cases 

with Stem Cell (CD7+, CD4-, CD8-, CD1-) phenotype. Am J Hematol, 1992. 40: p. 98-102. 

1464. Ferrara, F. and L. Del Vecchio, Clinical relevance of acute mixed-lineage leukemias. Leuk 

Lymphoma, 1993. 12(1-2): p. 11-19. 

1465. Pullen, J., et al., Significance of commonly used prognostic factors differs for children with T cell 

acute lymphocytic leukemia (ALL), as compared to those with B-precursor ALL. A pediatric oncology 

group (POG) study. Leukemia, 1999. 13(11): p. 1696-1707. 

1466. Ribeiro, R., et al., Clinical and biologic features of childhood T-cell leukemia with the t(11;14). 

Blood, 1991. 78(2): p. 466-470. 

1467. Behm, F., et al., CD21 (CR2) is frequently expressed on the blasts of childhood T-cell acute 

lymphoblastic leukaemia (T-ALL)., in Leukocyte Typing IV., W. Knapp, et al., Editors. 1989, Oxford 

University: Oxford, UK. p. 61-62. 

1468. Catovsky, D. and M. E., The classification of acute leukaemia. Leukemia, 1992. 6(suppl 2): p. 1-6. 

1469. Sanz, M. and A. Sempere, Immunophenotyping of AML and MDS and detection of residual 

disease. Baillieres Clin Haematol, 1996. 9(1): p. 35-55. 

1470. Rothe, G. and G. Schmitz, Consensus protocol for the flow cytometric immunophenotyping of 

hematopoietic malignancies. Working Group on Flow Cytometry and Image Analysis. Leukemia, 1996. 

10(5): p. 877-895. 

1471. Reading, C., et al., Expression of unusual immunophenotype combinations in acute myelogenous 


1472. Macedo, A., et al., Characterization of aberrant phenotypes in acute myeloblastic leukemia. Ann 

Hematol, 1995. 70: p. 189-194. 

1473. Macedo, A., et al., Immunological detection of blast cell subpopulations in acute myeloblastic 

leukemia at diagnosis: implications for minimal residual disease studies. Leukemia, 1995. 9(6): p. 993-998. 

1474. Del Vecchio, L., et al., Immunological classification of acute leukemias: comments on the EGIL 

proposals. Leukemia, 1996. 10: p. 1832-1833. 

276

1475. Campos, L., et al., Surface marker expression in adult acute myeloid leukaemia: correlations with 

initial characteristics, morphology and response to therapy. Br J Haematol, 1989. 72(2): p. 161-166. 

1476. Griffin, J., et al., Surface marker analysis of acute myeloblastic leukemia: identification of 

differentiation-associated phenotypes. Blood, 1983. 62(3): p. 557-563. 

1477. Terstappen, L., et al., Flow cytometric characterization of acute myeloid leukemia. I. Significance 

of light scattering properties. Leukemia, 1991. 5(4): p. 315-321. 

1478. Leculier, C., et al., Specific detection of monocytic lysozyme within normal and leukemic cells. 

Blood, 1992. 79(3): p. 760-764. 

1479. Ball, E., et al., Prognostic value of lymphocyte surface markers in acute myeloid leukemia. Blood, 

1991. 77(10): p. 2242-2250. 

1480. Smith, F., et al., Expression of lymphoid-associated cell surface antigens by childhood acute 

myeloid leukemia cells lacks prognostic significance. Blood, 1992. 79(9): p. 2415-2422. 

1481. Tien, H., et al., Characterization of acute myeloid leukemia (AML) coexpressing lymphoid 

markers: different biologic features between T-cell antigen positive and B-cell antigen positive AML. 

Leukemia, 1993. 7(5): p. 688-695. 

1482. Claxton, D., C. Reading, and A. Deisseroth, CD2 expression and the PML-RAR gene. Blood, 

1993. 81(8): p. 2210-2211. 

1483. Brunning, R., et al., Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities., in Pathology 

and Genetics of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues., E. Jaffe, et al., Editors. 2001, IARC 

Press: Lyon. p. 81-85. 

1484. Bennett, J., et al., Proposal for the recognition of minimally differentiated acute myeloid 

leukaemia (AML-M0). Br J Haematol, 1991. 78(3): p. 325-329. 

1485. Brunning, R., et al., Acute myeloid leukaemia not otherwise categorised., in Pathology and 

Genetics of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues., E. Jaffe, et al., Editors. 2001, IARC Press: 

Lyon. p. 91-105. 

1486. Bain, J., Leukaemia diagnosis. A guide to FAB classification. 1990, London: Gower Medical 

Publishing. 

1487. Kaleem, Z. and G. White, Diagnostic criteria for minimally differentiated acute myeloid leukemia 

(AML-M0). Evaluation and a proposal. Am J Clin Pathol, 2001. 115(6): p. 876-884. 

1488. Khalil, S., et al., Acute myeloblastic leukemia (AML-M2) expressing CD19 B-cell lymphoid 

antigen without myeloid surface antigens. Leuk Res, 1994. 18(2): p. 145. 

1489. Ferrara, F. and L. Del Vecchio, Acute myeloid leukemia with t(8;21)/AML1/ETO: a distinct 

biological and clinical entity. Haematologica, 2002. 87(3): p. 306-319. 

1490. Nakamura, H., et al., Morphological subtyping of acute myeloid leukemia with maturation 

(AML-M2): homogeneous pink-colored cytoplasm of mature neutrophils is most characteristic of 

AML-M2 with t(8;21). Leukemia, 1997. 11(5): p. 651-655. 

1491. Garcia Vela, J., et al., Acute myeloid leukemia M2 and t(8;21)(q22;q22) with an unusual 

phenotype: myeloperoxidase (+), CD13 (-), CD14 (-), and CD33(-). Ann Hematol, 1999. 78(5): p. 237-240. 

1492. Tsuchiya, H., et al., Acute myeloblastic leukemia (ANLL-M2) with t(8;21)(q22;q22) variant 

expressing lymphoid but not myeloid surface antigens with a high number of G-CSF receptors. Leuk Res, 

1993. 17: p. 375-377. 

1493. Fenu, S., et al., Acute myeloid leukemias M2 potentially misdiagnosed as M3 variant 

French-American-Britain (FAB) subtype: a transitional form? Leuk Lymphoma, 1995. 18(Suppl 1): p. 

49-55. 

1494. O'Connor, S., P. Evans, and G. Morgan, Diagnostic approaches to acute promyelocytic leukaemia. 


1495. Davey, F., et al., Morphologic and cytochemical characteristics of acute promyelocytic leukemia. 

Am J Hematol, 1989. 30: p. 221-227. 

1496. Bennett, J., et al., A variant form of hypergranular promyelocytic leukaemia (M3). Br J Haematol, 

1980. 44(1): p. 169-170. 

277

1497. McKenna, R., et al., Acute promyelocytic leukaemia: a study of 39 cases with identification of a 

hyperbasophilic microgranular variant. Br J Haematol, 1982. 50(2): p. 201-214. 

1498. Lo Coco, F., et al., Rearrangement of the RAR-alfa gene in acute promyelocytic leukaemia: 

correlations with morphology and immunology. Br J Haematol, 1991. 78: p. 494-499. 

1499. Piedras, J., X. Lòpez-Karpovitch, and R. Cardenas, Light scatter and immunophenotypic 

characteristics of blast cells in typical acute promyelocytic leukemia and its variant. Cytometry, 1998. 32(4): 

p. 286-290. 

1500. De Rossi, G., et al., Immunological definition of acute promyelocytic leukemia (FAB M3): a 

study of 39 cases. Eur J Haematol, 1990. 45(3): p. 168-171. 

1501. Frankel, S., Acute promyelocytic leukemia. Hematol Oncol Clin N Am, 1993. 7: p. 109-138. 

1502. Scott, C., et al., Immunophenotypic and enzimatic studies do not support the concept of mixed 

monocytic-granulocytic differentiation in acute promyelocytic leukaemia (M3): a study of 44 cases. Br J 

Haematol, 1989. 71(4): p. 505-509. 

1503. Edwards, R., et al., Evidence for early hematopoietic progenitor cell involvement in acute 

promyelocytic leukemia. Am J Clin Pathol, 1999. 112(6): p. 819-827. 

1504. Fenaux, P. and C. Chomienne, Biology and treatment of acute promyelocytic leukemia. Curr Opin 

Oncol, 1994. 8: p. 3-12. 

1505. Nagendra, S., et al., Leukemias resembling acute promyelocytic leukemia, microgranular variant. 


1506. Lanza, F., et al., Flow cytometry measurement of GM-CSF receptors in acute leukemic blasts, and 

normal hemopoietic cells. Leukemia, 1997. 11(10): p. 1700-1710. 

1507. Smith, F., et al., The human homologue of rat NG2, a chondroitin sulfate proteoglycan, is not 

expressed on the cell surface of normal hematopoietic cells but is expressed by acute myeloid leukemia 

blasts from poor-prognosis patients with abnormalities of chromosome band 11q23. Blood, 1996. 87(3): p. 

1123-1133. 

1508. Mazzella, F., et al., Acute erythroleukemia: evaluation of 48 cases with reference to classification, 

cell proliferation, cytogenetics, and prognosis. Am J Clin Pathol, 1998. 110(5): p. 590-598. 

1509. Mazzella, F., et al., The acute erythroleukemias. Clin Lab Med, 2000. 20(1): p. 119-137. 

1510. Acs, G. and V. LiVolsi, Loss of membrane expression of E-cadherin in leukemic erythroblasts. 

Arch Pathol Lab Med, 2001. 125(2): p. 198-201. 

1511. Greaves, M., C. Sieff, and P. Edwards, Monoclonal antiglycophorin as a probe for 

erythroleukemias. Blood, 1983. 61(4): p. 645-651. 

1512. San Miguel, J., et al., Surface marker analysis in acute myeloid leukaemia and correlation with 

FAB classification. Br J Haematol, 1986. 64(3): p. 547-560. 

1513. Villeval, J., et al., Phenotype of early erythroblastic leukemias. Blood, 1986. 68(5): p. 1167-1174. 

1514. Walloch, J., et al., Carbonic anhydrase: a marker for the erythroid phenotype in acute 

nonlymphocytic leukemia. Blood, 1986. 68(1): p. 304-306. 

1515. Soler, J., et al., Acute erythroblastic leukemia. Cytological, cytogenetic and phenotypic studies in 

one case. Acta Haematol, 1989. 82(2): p. 102-105. 

1516. Breton-Gorius, J., et al., Ultrastructural and cytochemical characterization of blasts from early 

erythroblastic leukemias. Leukemia, 1987. 1(3): p. 173-181. 

1517. Debili, N., et al., Expression of platelet glycoproteins by erythroid blasts in four cases of trisomy 

21. Leukemia, 1989. 3(9): p. 669-678. 

1518. Tallman, M., et al., Acute megakaryocytic leukemia: the Eastern Cooperative Oncology Group 

experience. Blood, 2000. 96(7): p. 2405-2411. 

1519. San Miguel, J., et al., Leukemias with megakaryoblastic involvement: clinical, hematologic, and 

immunologic characteristics. Blood, 1988. 72(2): p. 402-407. 

1520. Hasegawa, D., et al., Acute megakaryoblastic leukemia in an infant with a novel t(1;9)(p32;q34). 

Cancer Genet Cytogenet, 2000. 122(1): p. 59-62. 

278

1521. Slordahl, S., et al., Leukemic blasts with markers of four cell lineages in Down's syndrome 

("megakaryoblastic leukemia"). Med Pediatr Oncol, 1993. 21(4): p. 254-258. 

1522. Pilozzi, E., et al., Gene rearrangements in T-cell lymphoblastic lymphoma. J Pathol, 1999. 188(3): 

p. 267-270. 

1523. Matutes, E. and D. Catovsky, The value of scoring systems for the diagnosis of biphenotypic 

leukemia and mature B-cell disorders. Leuk Lymphoma, 1994. 13 suppl 1: p. 11-14. 

1524. Hirsch-Ginsberg, C., et al., Phenotypic and molecular heterogeneity in Philadelphia 

chromosome-positive acute leukemia. Blood, 1988. 71(1): p. 186-195. 

1525. Childs, C., et al., Lineage heterogeneity in acute leukemia with the t(4;11) abnormality: 

implications for acute mixed lineage leukemia. Hematol Pathol, 1988. 2(3): p. 145-157. 

1526. Matutes, E., et al., Definition of acute biphenotypic leukemia. Haematologica, 1997. 82(1): p. 

64-66. 

1527. San Miguel, J., et al., Acute leukemia after a primary myelodysplastic syndrome: 

immunophenotypic, genotypic, and clinical characteristics. Blood, 1991. 78(3): p. 768-774. 

1528. Hernandez, J., et al., Acute lymphoid leukemias following either a previous chronic myelogenous 

leukemia or myelodysplastic syndrome: phenotypic and genomic differences. Am J Hematol, 1993. 43(4): 

p. 256-258. 

1529. Echeverri, C., et al., Immunophenotypic variability of B-cell non-Hodgkin lymphoma: a 

retrospective study of cases analyzed by flow cytometry. Am J Clin Pathol, 2002. 117(4): p. 615-620. 

1530. Onciu, M., et al., Discrepancies in the immunophenotype of lymphoma cells in samples obtained 

simultaneously from different anatomic sites. Am J Clin Pathol, 2002. 117(4): p. 644-650. 

1531. Inghirami, G., et al., Differential expression of LFA-1 molecules in non-Hodgkin's lymphoma and 

lymphoid leukemia. Blood, 1988. 72(4). 

1532. Cartron, G., et al., CD5 negative B-cell chronic lymphocytic leukemia: clinical and biological 

features of 42 cases. Leuk Lymphoma, 1998. 31(1-2): p. 209-216. 

1533. Huang, J., et al., CD5- small B-cell leukemias are rarely classifiable as chronic lymphocytic 


1534. Drexler, H., et al., CD5-positive B cells after T cell depleted bone marrow transplantation. Clin 

Exp Immunol, 1987. 68(3): p. 662-668. 

1535. Siebert, J., et al., Utility of flow cytometry in subtyping composite and sequential lymphoma. J 

Clin Lab Anal, 1999. 13(5): p. 199-204. 

1536. Cachia, A., T. Diss, and P. Isaacson, Composite mantle-cell lymphoma and plasmacytoma. Hum 

Pathol, 1997. 28(11): p. 1291-1295. 

1537. Fend, F., et al., Composite low grade B-cell lymphomas with two immunophenotypically distinct 

cell populations are true biclonal lymphomas. A molecular analysis using laser capture microdissection. 

Am J Pathol, 1999. 154(6): p. 1857-1866. 

1538. York, J.d., et al., Morphologic and immunologic evidence of composite B- and T-cell lymphomas. 

A report of three cases developing in follicular center cell lymphomas. Am J Clin Pathol, 1985. 84(1): p. 

35-43. 

1539. Tokunaga, M., et al., Biclonality of composite B- and T-cell lymphomas. A case report. Acta 

Pathol Jpn, 1990. 40(7): p. 522-530. 

1540. Medeiros, L. and M. Stetler-Stevenson, Composite B-cell and T-cell lymphoma. Coincidental 

occurrence or related neoplasms? Am J Clin Pathol, 1992. 98(4): p. 387-389. 

1541. Strickler, J., T. Amsden, and P. Kurtin, Small B-cell lymphoid neoplasms with coexisting T-cell 

lymphomas. Am J Clin Pathol, 1992. 98(4): p. 424-429. 

1542. Hancock, J., et al., Composite B-cell and T-cell lymphoma arising 24 years after nodular 

lymphocyte predominant Hodgkin's disease. Ann Diagn Pathol, 1999. 3(1): p. 23-24. 

1543. Auer, R., et al., Philadelphia-positive T-ALL in a patient with follicular lymphoma. Bone Marrow 

Transplant, 2000. 26(10): p. 1113-1115. 

279

1544. Hull, P. and A. Saxena, Mycosis fungoides and chronic lymphocytic leukaemia--composite T-cell 

and B-cell lymphomas presenting in the skin. Br J Dermatol, 2000. 143(2): p. 439-444. 

1545. Lesesve, J., et al., Association of B-chronic lymphocytic leukaemia and T-large granular 

lymphocyte leukaemia. Clin Lab Haematol, 2000. 22(2): p. 121-122. 

1546. Christopoulos, C., et al., Concomitant angioimmunoblastic T-cell lymphoma and low grade B-cell 

lymphoproliferative disorder. Clin Lab Haematol, 2001. 23(2): p. 139-142. 

1547. Martin-Subero, J., et al., Cytogenetic and molecular characterization of a patient with 

simultaneous B-cell chronic lymphocytic leukemia and peripheral T-cell lymphoma. Am J Hematol, 2001. 

68(4): p. 276-279. 

1548. Miyata, A., et al., [T-cell prolymphocytic leukemia complicated by diffuse large B-cell lymphoma 

of the stomach]. Rinso Ketsueki, 2001. 42(1): p. 47-50. 

1549. Novogrudsky, A., E. Amorosi, and S. Gottesman, High-grade T-cell lymphoma complicating 

B-cell chronic lymphocytic leukemia: An unusual manifestation of "Richter's syndrome". Am J Hematol, 

2001. 66(3): p. 203-206. 

1550. Dekoninck, A., et al., Natural killer (NK) cell leukaemia in a patient with a B cell non-Hodgkin's 

lymphoma. Clin Lab Haematol, 2000. 22(2): p. 115-117. 

1551. Miyata, A., et al., Concurrent Hodgkin's disease (mixed cellularity type) and T-cell chronic 

lymphocytic leukemia/prolymphocytic leukemia. Int J Hematol, 2001. 73(2): p. 230-235. 

1552. Gonzalez, C., L. Medeiros, and E. Jaffe, Composite lymphoma. A clinicopathologic analysis of 

nine patients with Hodgkin's disease and B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Am J Clin Pathol, 1991. 96(1): p. 

81-89. 

1553. Grosso, L., B. Collins, and J. Visconti, Blastic variant of mantle cell lymphoma following 

interfollicular Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma, 2001. 41(5-6): p. 675-681. 

1554. Almeida, J., et al., Biclonal B-cell chronic lymphoproliferative disorders (abstract). Cytometry, 

2000. Suppl 10: p. 161. 

1555. Fermand, J. and J. Brouet, Heavy-chain diseases. Hematol Oncol Clin North Am, 1999. 13(6): p. 

12871-1294. 

1556. Zent, C., et al., Chronic lymphocytic leukemia incidence is substantially higher than estimated 

from tumor registry data. Cancer, 2001. 92(5): p. 1325-1330. 

1557. Tamura, K., et al., Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is rare, but the proportion of T-CLL is 

high in Japan. Eur J Hematol, 2001. 67(3): p. 152-157. 

1558. Cheson, B., et al., National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic 

lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood, 1996. 87(12): p. 4990-4997. 

1559. Amouroux, I., et al., Chronic lymphocytic leukaemia with binucleated lymphocytes. Leuk 

Lymphoma, 1997. 27(5-6): p. 533-537. 

1560. Oscier, G., et al., Atypical lymphocyte morphology: an adverse prognostic factor for disease 

progression in stage A CLL independent of trisomy 12. Br J Haematol, 1997. 98(4): p. 934-939. 

1561. Criel, A., L. Michaux, and C. De Wolf-Peeters, The concept of typical and atypical chronic 

lymphocytic leukaemia. Leuk Lymphoma, 1999. 33(1-2): p. 33-45. 

1562. Richter, M., Generalized reticular cell sarcoma of lymph nodes associated with lymphocytic 

leukemia. Am J Pathol, 1928. 4: p. 285-299. 

1563. Hamblin, T., et al., Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of 


1564. Maloum, K., et al., Expression of unmutated VH genes is a detrimental prognostic factor in 


1565. Sivaraman, S., et al., Effect of interferon-alpha on CD20 antigen expression of B-cell chronic 

lymphocytic leukemia. Cytokines Cell Mol Ther, 2000. 6(2): p. 81-87. 

1566. Matutes, E. and A. Polliack, Morphological and immunophenotypic features of chronic 

lymphocytic leukemia. Rev Clin Exp Hematol, 2000. 4(1): p. 22-47. 

280

1567. Vartholomatos, G., et al., Lack of HLA-DR expression in a patient with B-chronic lymphocytic 

leukemia. J Exp Clin Canc Res, 2001. 20(2): p. 305-306. 

1568. Merle-Beral, H., et al., CD1c is not a feature of mixed-cell type but of a typical form of chronic 

lymphocytic leukaemia. Eur J Hematol, 1992. 48(2): p. 120. 

1569. Kamoun, M., et al., A novel human T cell antigen preferentially expressed on mature T cells and 

shared by both well and poorly differentiated B cell leukemias and lymphomas. J Immunol, 1981. 127(3): p. 

987-991. 

1570. Newman, R., et al., Phenotypic markers and BCL-1 gene rearrangements in B-cell chronic 

lymphocytic leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. Blood, 1993. 82(4): p. 1239-1246. 

1571. Polliack, A., et al., Myelomonocytic antigens are rarely expressed on B-lymphocytic leukemia 

cells. Leuk Lymphoma, 1993. 9(1-2): p. 125-131. 

1572. Liu, Y., et al., Discordant immunophenotype of chronic B-cell lymphoproliferative disorders in 

simultaneous specimens from bone marrow and peripheral sites. Arch Pathol Lab Med, 1995. 119(1): p. 

53-58. 

1573. Tooze, J. and D. Bevan, Decreased expression of complement receptor type 2 (CR2) on neoplastic 

B cells of chronic lymphocytic leukaemia. Clin Exp Immunol, 1991. 83(3): p. 423-429. 

1574. Geisler, C., et al., Prognostic importance of flow cytometric immunophenotyping of 540 

consecutive patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1991. 78(7): p. 1795-1802. 

1575. Eisterer, W., et al., An aggressive subtype of B-CLL is characterized by strong CD44 expression 

and lack of CD11c. Br J Haematol, 1996. 93(3): p. 661-669. 

1576. Maddy, A., et al., The role of cell maturation in the generation of phenotypic heterogeneity in 

B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Immunology, 1989. 68(3): p. 346-352. 

1577. Clement, C., et al., B-B2 and B-B4, two new Mabs against secreting plasma cells., in Leucocyte 

Typing V: White cell differentiation antigens., S. Schlossman, et al., Editors. 1995, Oxford University 


1578. Finn, W., et al., Adhesion molecule expression in CD5-negative/CD10-negative chronic B-cell 

leukemias: Comparison with non-Hodgkin's lymphomas and CD5-positive B-cell chronic lymphocytic 

leukemia. Hum Pathol, 2001. 32(1): p. 66-73. 

1579. Tefferi, A., C. Li, and R. Phyliky, Correlation of clinical outcome with the degree of surface 

immunoglobulin (sIg) expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Am J Clin Pathol, 1989. 92(1): p. 

82-85. 

1580. Mellstedt, H., D. Pettersson, and G. Holm, Lymphocyte subpopulations in chronic lymphocytic 

leukemia (CLL). Relation to the activity of the disease. Acta Med Scand, 1978. 204(6): p. 485-489. 

1581. Baldini, L., et al., Prognostic significance of immunoglobulin phenotype in B cell chronic 


1582. Ligler, F., et al., Immunoglobulin phenotype on B cells correlates with clinical stage of chronic 


1583. Hsi, E., G. Hoeltge, and R. Tubbs, Biclonal chronic lymphocytic leukemia. Am J Clin Pathol, 

2000. 113(6): p. 798-804. 

1584. Finn, W., et al., Karyotype correlates with peripheral blood morphology and immunophenotype in 

chronic lymphocytic leukemia. Am J Clin Pathol, 1996. 105(4): p. 458-467. 

1585. Deneys, V., et al., Atypical lymphocytic leukemia and mantle cell lymphoma immunologically 

very close: flow cytometric distinction by the use of CD20 and CD54 expression. Leukemia, 2001. 15(9): p. 

1458-1465. 

1586. Kroft, S. and R. McKenna, Bone marrow manifestations of Hodgkin's and non-Hodgkin's 

lymphomas and lymphoma-like disorders., in Neoplastic Hematopathology, D. Knowles, Editor. 2001, 

Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia. p. 1447-1504. 

1587. Robak, T., et al., Richter's syndrome following cladribine therapy for chronic lymphocytic 

leukemia first manifested as pathologic fracture of the femur. Leuk Lymphoma, 2001. 42(4): p. 789-796. 

1588. van Dongen, J., et al., Richter's syndrome with different immunoglobulin light chains and 

different heavy chain gene rearrangements. Blood, 1984. 64(2): p. 571-575. 

281

1589. Pescarmona, E., et al., Hodgkin/Reed-Sternberg cells and Hodgkin's disease in patients with 

B-cell chronic lymphocytic leukaemia: an immunohistological, molecular and clinical study of four cases 

suggesting a heterogeneous pathogenetic background. Virchows Arch, 2000. 437(2): p. 129-132. 

1590. Cuneo, A., et al., Richter's syndrome in a case of atypical chronic lymphocytic leukaemia with the 

t(11;14)(q13;q32): role for a p53 exon 7 gene mutation. Br J Haematol, 1996. 92(2): p. 375-381. 

1591. Nakamine, H., et al., Richter's syndrome with different immunoglobulin light chain types. 

Molecular and cytogenetic features indicate a common clonal origin. Am J Clin Pathol, 1992. 97(5): p. 

656-663. 

1592. Spath-Schwalbe, E., et al., An unusual case of leukemic non-Hodgkin's lymphoma with blastic 

transformation. Ann Hematol, 2000. 79(4): p. 217-221. 

1593. Paulson, J., et al., Richter's transformation of lymphoma complicating Gaucher's disease. Hematol 

Pathol, 1989. 3(2): p. 91-96. 

1594. Schlette, E., et al., Mature B-cell leukemias with more than 55% prolymphocytes. A 

heterogeneous group that includes an unusual variant of mantle cell lymphoma. Am J Clin Pathol, 2001. 

115(4): p. 571-581. 

1595. Dunphy, C. and S. Perkins, Mantle cell leukemia, prolymphocytoid type: a rarely described form. 


1596. Wong, K., C. So, and J. Chan, Nucleolated variant of mantle cell lymphoma with leukemic 

manifestations mimicking prolymphocytic leukemia. Am J Clin Pathol, 2002. 117(2): p. 246-251. 

1597. Yamamoto, K., et al., Splenic irradiation for prolymphocytic leukemia: is it preferable as an initial 

treatment or not? Jpn J Clin Oncol, 1998. 28(4): p. 267-269. 

1598. Ghani, A., J. Krause, and J. Brody, Prolymphocytic transformation of chronic lymphocytic 

leukemia. A report of three cases and review of the literature. Cancer, 1986. 57(1): p. 75-80. 

1599. Diebold, J., et al., Waldenstrom's macroglobulinemia is a biological syndrome which may occur 

during the evolution of different types of low grade B cell lymphoma. Leukemia, 1999. 13(10): p. 

1637-1638. 

1600. Valdez, R., et al., Waldenstrom macroglobulinemia caused by extranodal marginal zone B-cell 

lymphoma: a report of six cases. Am J Clin Pathol, 2001. 116(5): p. 683-690. 

1601. Mehta, K., Z. Ghorab, and E. DeVoto, Waldenstrom macroglobulinemia caused by extranodal 

marginal zone B-cell lymphoma. Am J Clin Pathol, 2002. 117(3): p. 495-496. 

1602. Allez, M., et al., Low-grade MALT lymphoma mimicking Waldenstrom's macroglobulinemia. 

Leukemia, 1999. 13(3): p. 484-485. 

1603. Neiman, R. and A. Orazi, Histopathologic manifestations of lymphoproliferative and 

myeloproliferative disorders involving the spleen., in Neoplastic Hematopathology, D. Knowles, Editor. 

2001, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia. p. 1881-1914. 

1604. Campo, E., et al., Primary nodal marginal zone lymphomas of splenic and MALT type. Am J Surg 

Pathol, 1999. 23(1): p. 59-68. 

1605. Cavalli, F., et al., MALT lymphomas. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program), 2001: p. 

241-258. 

1606. Royer, B., et al., Lymphomas in patients with Sjogren's syndrome are marginal zone B-cell 

neoplasms, arise in diverse extranodal and nodal sites, and are not associated with viruses. Blood, 1997. 

90(2): p. 766-775. 

1607. Nakamura, S., et al., Helicobacter pylori and primary gastric lymphoma. A histopathologic and 

immunohistochemical analysis of 237 patients. Cancer, 1997. 79(1): p. 3-11. 

1608. Sheibani, K., et al., Monocytoid B-cell lymphoma. Clinicopathologic study of 21 cases of a 

unique type of low-grade lymphoma. Cancer, 1988. 62(8): p. 1531-1538. 

1609. Nathwani, B., et al., Marginal zone B-cell lymphoma: a clinical comparison of nodal and 

mucosa-associated lymphoid tissue types. J Clin Oncol, 1999. 17(8): p. 2486-? 

1610. Nathwani, B., et al., Nodal monocytoid B-cell lymphoma (nodal marginal-zone B-cell lymphoma). 

Semin Hematol, 1999. 36(2): p. 128-138. 

282

1611. Dierlamm, J., et al., Marginal zone B-cell lymphomas of different sites share similar cytogenetic 

and morphologic features. Blood, 1996. 87(1): p. 299-307. 

1612. Gruszka-Westwood, A., et al., The incidence of trisomy 3 in splenic lymphoma with villous 

lymphocytes: a study by FISH. Br J Haematol, 1999. 104(3): p. 600-604. 

1613. Armitage, J. and D. Weisenburger, New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: 

clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin 

Oncol, 1998. 16(8): p. 2780-2795. 

1614. Dighiero, G., et al., Identification of a pure splenic form of chronic lymphocytic leukaemia. Br J 

Haematol, 1979. 41(2): p. 169-176. 

1615. Pittaluga, S., et al., "Small" B-cell non-Hodgkin's lymphomas with splenomegaly at presentation 

are either mantle cell lymphoma or marginal zone cell lymphoma. A study based on histology, cytology, 

immunohistochemistry, and cytogenetic analysis. Am J Surg Pathol, 1996. 20(2): p. 211-223. 

1616. Melo, J., et al., Splenic B cell lymphoma with "villous" lymphocytes in the peripheral blood: a 

disorder distinct from hairy cell leukemia. Leukemia, 1987. 1(4): p. 294-299. 

1617. Kurtin, P., et al., Demonstration of distinct antigenic profiles of small B-cell lymphomas by 

paraffin section immunohistochemistry. Am J Clin Pathol, 1999. 112(3): p. 319-329. 

1618. Elenitoba-Johnson, K., et al., Marginal zone B-cell lymphoma with monocytoid B-cell 

lymphocytes in pediatric patients without immunodeficiency. A report of two cases. Am J Clin Pathol, 

1997. 107(1): p. 92-98. 

1619. Cawley, J., G. Burns, and F. Hayhoe, A chronic lymphoproliferative disorder with distinctive 

features: a distinct variant of hairy-cell leukaemia. Leuk Res, 1980. 4(6): p. 547-559. 

1620. Catovsky, D., et al., Hairy cell leukemia (HCL) variant: an intermediate disease between HCL and 

B prolymphocytic leukemia. Semin Oncol, 1984. 11(4): p. 362-369. 

1621. Giardina, S., et al., Rearrangement of both immunoglobulin and T-cell receptor genes in a 

prolymphocytic variant of hairy cell leukemia patient resistant to interferon-alpha. Erratum in: Blood 

1989;73(2):624. Blood, 1988(72): p. 5. 

1622. Machii, T., et al., A unique variant of hairy cell leukemia in Japan. Jpn J Med, 1990. 29(4): p. 

379-383. 

1623. Machii, T., et al., Predominance of a distinct subtype of hairy cell leukemia in Japan. Leukemia, 

1993. 7(2): p. 181-186. 

1624. Hoyer, J., et al., Immunohistochemical demonstration of acid phosphatase isoenzyme 5 

(tartrate-resistant) in paraffin sections of hairy cell leukemia and other hematologic disorders. Am J Clin 

Pathol, 1997. 108(3): p. 308-315. 

1625. Van Bockstaele, D., Z. Berneman, and M. Peetermans, Flow cytometric analysis of hairy cell 

leukemia using right-angle light scatter. Cytometry, 1986. 7: p. 217-220. 

1626. Rutella, S., et al., Flow cytometric detection of CD44 (H-CAM) in hairy cell leukemia. Leuk 

Lymphoma, 1996. 21(5-6): p. 497-500. 

1627. Banham, A., et al., Identification of the CD85 antigen as ILT2, an inhibitory MHC class I receptor 

of the immunoglobulin superfamily. J Leukoc Biol, 1999. 65(6): p. 841-845. 

1628. Trentin, L., et al., Expression and functional role of the p75 interleukin 2 receptor chain on 

leukemic hairy cells. Cancer Res, 1992. 52(19): p. 5223-5228. 

1629. Munoz, L., et al., Interleukin-3 receptor a chain (CD123) is widely expresssed in hematologic 

malignancies. Haematologica, 2001. 86(12): p. 1261-1269. 

1630. Ohsawa, M., et al., Immunoreactivity of neoplastic and non-neoplastic monocytoid B 

lymphocytes for DBA.44 and other antibodies (Published erratum appears in J Clin Pathol 

1994;47(11):1058). J Clin Pathol, 1994. 47(10): p. 928-932. 

1631. Hammer, R., et al., Splenic marginal zone lymphoma. A distinct B-cell neoplasm. Am J Surg 

Pathol, 1996. 20(5): p. 613-626. 

1632. Anderson, K., et al., Hairy cell leukemia: a tumor of pre-plasma cells. Blood, 1985. 65(3): p. 

620-629. 

283

1633. Anderson, K., et al., Antigens on human plasma cells identified by monoclonal antibodies. J 

Immunol, 1983. 130(3): p. 1132-1138. 

1634. Hounieu, H., et al., Hairy cell leukemia. Diagnosis of bone marrow involvement in 

paraffin-embedded sections with monoclonal antibody DBA.44. Am J Clin Pathol, 1992. 98(1): p. 26-33. 

1635. Paolini, R., et al., Co-existence of cutaneous T-cell lymphoma and B hairy cell leukemia. Am J 

Hematol, 2000. 64(3): p. 197-202. 

1636. Diez Martin, J., C. Li, and P. Banks, Blastic variant of hairy-cell leukemia. Am J Clin Pathol, 1987. 

87(5): p. 576-583. 

1637. Nazeer, T., et al., Blastic transformation of hairy cell leukemia. Arch Pathol Lab Med, 1997. 

121(7): p. 707-713. 

1638. Friedline, J., D. Crisan, and J. Chen, Blastic transformation in a case of hairy cell leukemia. Mol 

Diagn, 1998. 3(3): p. 163-169. 

1639. Kyle, R., Diagnostic criteria of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am, 1992. 6(2): p. 

347-358. 

1640. Baldini, L., et al., Role of different hematologic variables in defining the risk of malignant 

transformation in monoclonal gammopathy. Blood, 1996. 87(3): p. 912-918. 

1641. Kyle, R. and S. Rajkumar, Monoclonal gammopathies of undetermined significance. Hematol 

Oncol Clin North Am, 1999. 13(6): p. 1181-1202. 

1642. Costello, R., et al., Primary plasma cell leukaemia: a report of 18 cases. Leuk Res, 2001. 25(2): p. 

103-107. 

1643. Sahota, S., et al., Ig VH gene mutational patterns indicate different tumor cell status in human 

myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood, 1996. 87(2): p. 746-755. 

1644. Billadeau, D., et al., Clonal circulating cells are common in plasma cell proliferative disorders: a 

comparison of monoclonal gammopathy of undetermined significance, smoldering multiple myeloma, and 

active myeloma. Blood, 1996. 88(1): p. 289-296. 

1645. Pettersson, D., H. Mellstedt, and G. Holm, Immunoglobulin isotypes on monoclonal blood 

lymphocytes in human plasma cell myeloma. J Clin Lab Immunol, 1980. 3(2): p. 93-98. 

1646. Chiu, E., et al., Circulating monoclonal B lymphocytes in multiple myeloma. Br J Haematol, 1989. 

72(1): p. 28-31. 

1647. Bergsagel, P., et al., In multiple myeloma, clonotypic B lymphocytes are detectable among 

CD19+ peripheral blood cells expressing CD38, CD56 and monotypic Ig light chain (published erratum 

appears in Blood 1995 Jun 1;85(11):3365). Blood, 1995. 85(2): p. 436-451. 

1648. Terstappen, L., et al., Identification and characterization of plasma cells in normal human bone 

marrow by high resolution flow cytometry. Blood, 1990. 76(9): p. 1739-1747. 

1649. Witzig, T., et al., Detection of myeloma cells in the peripheral blood by flow cytometry. 

Cytometry, 1996. 26(2): p. 113-120. 

1650. Luque, R., et al., Normal and clonal B lineage cells can be distinguished by their differential 

expression of B cell antigens and adhesion molecules in peripheral blood from multiple myeloma (MM) 

patients--diagnostic and clinical implications. Clin Exp Immunol, 1998. 112(3): p. 410-418. 

1651. Witzig, T., et al., Detection of monoclonal plasma cells in the peripheral blood stem cell harvests 

of patients with multiple myeloma. Br J Haematol, 1995. 89(3): p. 640-642. 

1652. Boccadoro, M., et al., Multiple myeloma: the number of reinfused plasma cells does not influence 

outcome of patients treated with intensified chemotherapy and PBPC support. Bone Marrow Transplant, 

2000. 25(1): p. 25-29. 

1653. San Miguel, J., et al., Immunophenotypic evaluation of the plasma cell compartment in multiple 

myeloma: a tool for comparing the efficacy of different treatment strategies and predicting outcome. Blood, 

2002. 99(5): p. 1853-1856. 

1654. Ruiz-Arguelles, G. and J. SanMiguel, Cell surface markers in multiple myeloma. Mayo Clin Proc, 

1994. 69: p. 684-690. 

284

1655. Sezer, O., et al., Differentiation of monoclonal gammopathy of undetermined significance and 

multiple myeloma using flow cytometric characteristics of plasma cells. Haematologica, 2001. 86(8): p. 

837-843. 

1656. Zarrabi, M., et al., IgM myeloma, a distinct entity in the spectrum of B-cell neoplasia. Am J Clin 

Pathol, 1981. 75: p. 1-10. 

1657. Dreicer, R. and R. Alexanian, Nonsecretory multiple myeloma. Am J Hematol, 1982. 13(4): p. 

313-318. 

1658. Bosman, C., et al., Oncocytic nonsecretory multiple myeloma. A clinicopathologic study of a case 

and review of the literature. Acta Haematol, 1996. 96(1): p. 50-56. 

1659. Spiegelberg, H., V. Heath, and J. Lang, Human myeloma IgG half-molecules. Structural and 

antigenic analyses. Biochemistry, 1975. 14(10): p. 2157-2163. 

1660. Spiegelberg, H. and B. Fishkin, Human myeloma IgA half-molecules. J Clin Invest, 1976. 58(5): p. 

1259-1265. 

1661. Lima, M., et al., Immunophenotypic aberrations, DNA content, and cell cycle analysis of plasma 

cells in patients with myeloma and monoclonal gammopathies. Blood Cells Mol Dis, 2000. 26(6): p. 

634-645. 

1662. Menke, D., et al., Immunophenotypic and genotypic characterisation of multiple myelomas with 

adverse prognosis characterised by immunohistological expression of the T cell related antigen CD45RO 

(UCHL-1). J Clin Pathol, 1998. 51(6): p. 432-437. 

1663. Sonneveld, P., et al., Analysis of multidrug-resistance (MDR-1) glycoprotein and CD56 

expression to separate monoclonal gammopathy from multiple myeloma. Br J Haematol, 1993. 83(1): p. 

63-67. 

1664. Rawstron, A., et al., The interleukin-6 receptor alpha-chain (CD126) is expressed by neoplastic 

but not normal plasma cells. Blood, 2000. 96(12): p. 3880-3886. 

1665. Vallario, A., et al., Human myeloma cells express the CD38 ligand CD31. Br J Haematol, 1999. 

105(2): p. 441-444. 

1666. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's 

lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Blood, 1997. 89(11): p. 3909-3918. 

1667. Spiro, S., et al., Follicular lymphoma: a survey of 75 cases with special reference to the syndrome 

resembling chronic lymphocytic leukaemia. Br J Cancer, 1975. 31(Suppl 2): p. 60-72. 

1668. Tura, S., et al., Non-Hodgkin's lymphomas in leukaemic phase: incidence, prognosis and 

therapeutic implications. Scand J Haematol, 1985. 35(2): p. 123-131. 

1669. Harris, N. and J. Ferry, Follicular lymphoma., in Neoplastic Hematopathology, D. Knowles, 

Editor. 2001, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia. p. 823-854. 

1670. Weiss, L. and R. Warnke, Follicular lymphoma with blastic conversion: a report of two cases with 

confirmation by immunoperoxidase studies on bone marrow sections. Am J Clin Pathol, 1985. 83(6): p. 

681-686. 

1671. Fiore-Donati, L., et al., Nuovi orientamenti in tema di linfomi di origine follicolare., in Linfomi 

maligni non-Hodgkin '90., B. C., Editor. 1990, Edizioni Medico Scientifiche Pavia: Pavia. p. 77-87. 

1672. de Leon, E., et al., Usefulness of an immunohistochemical panel in paraffin-embedded tissues for 

the differentiation of B-cell non-Hodgkin's lymphomas of small lymphocytes. Mod Pathol, 1998. 11(11): p. 

1046-1051. 

1673. Xu, Y., R. McKenna, and S. Kroft, Assessment of CD10 in the diagnosis of small B-cell 

lymphomas. A multiparameter flow cytometric study. Am J Clin Pathol, 2002. 117(2): p. In press. 

1674. Schuurman, H., et al., Immunophenotyping of non-Hodgkin's lymphoma. Lack of correlation 

between immunophenotype and cell morphology. Am J Pathol, 1987. 129(1): p. 140-151. 

1675. Schwonzen, M., et al., Immunophenotyping of low-grade B-cell lymphoma in blood and bone 

marrow: poor correlation between immunophenotype and cytological/histological classification. Br J 

Haematol, 1993. 83(232-239). 

1676. Dogan, A., et al., Follicular lymphomas contain a clonally linked but phenotypically distinct 

neoplastic B-cell population in the interfollicular zone. Blood, 1998. 91(12): p. 4708-4714. 

285

1677. Moller, P., et al., Venular endothelium binding molecules CD44 and LECAM-1 in normal and 

malignant B-cell populations. A comparative study. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol, 1992. 

421(4): p. 305-313. 

1678. Epstein, A., et al., Two new monoclonal antibodies (LN-1, LN-2) reactive in B5 formalin-fixed, 

paraffin-embedded tissues with follicular center and mantle zone human B lymphocytes and derived 

tumors. J Immunol, 1984. 133(2): p. 1028-1036. 

1679. Rowley, J., Chromosome studies in the non-Hodgkin's lymphomas: the role of the 14;18 

translocation. J Clin Oncol, 1988. 6(5): p. 919-925. 

1680. Korsmeyer, S., Bcl-2: a repressor of lymphocyte death. Immunol Today, 1992. 13: p. 285-288. 

1681. Chao, D. and S. Korsmeyer, BCL-2 family: regulators of cell death. Annu Rev Immunol, 1998. 16: 

p. 395-419. 

1682. Ruvolo, P., X. Deng, and W. May, Phosphorylation of Bcl2 and regulation of apoptosis. Leukemia, 

2001. 15(4): p. 515-522. 

1683. Aiello, A., et al., Flow cytometric detection of the mitochondrial BCL-2 protein in normal and 

neoplastic human lymphoid cells. Cytometry, 1992. 13(5): p. 502-509. 

1684. Dragowska, W., et al., Quantitative fluorescence cytometric analysis of bcl-2 levels in tumor cells 

exhibiting a wide range of inherent bcl-2 protein expression: correlation with western blot analysis. 

Cytometry, 2000. 40(4): p. 346-352. 

1685. Pezzella, F., et al., Expression of the bcl-2 oncogene protein is not specific for the 14;18 

chromosomal translocation. Am J Pathol, 1990. 137(2): p. 225-232. 

1686. Papakonstantinou, G., et al., bcl-2 expression in non-Hodgkin's lymphomas is not associated with 

bcl-2 gene rearrangements. Br J Haematol, 2001. 113(2): p. 383-390. 

1687. Banks, P., et al., Mantle cell lymphoma: a proposal fo unification of morphologic, immunologic, 

and molecular data. Am J Surg Pathol, 1992. 16(7): p. 637-640. 

1688. Shivdasani, R., et al., Intermediate lymphocytic lymphoma: clinical and pathologic features of a 

recently characterized subtype of non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, 1993. 11: p. 802-811. 

1689. Wasman, J., N. Rosenthal, and D. Farhi, Mantle cell lymphoma. Morphologic findings in bone 

marrow involvement. Am J Clin Pathol, 1996. 106(2): p. 196-200. 

1690. Dunphy, C., et al., Blastic mantle cell leukemia: a previously undescribed form. J Clin Lab Anal, 

1999. 13(3): p. 112-115. 

1691. Schlette, E., et al., Leukemic mantle cell lymphoma: clinical and pathologic spectrum of 

twenty-three cases. Mod Pathol, 2001. 14(11): p. 1133-1140. 

1692. Cohen, P., et al., Bone marrow and peripheral blood involvement in mantle cell lymphoma. Br J 

Haematol, 1998. 101(2): p. 302-310. 

1693. Smir, B., et al., Molecular evidence links lymphomatous polyposis of the gastrointestinal tract 

with mantle cell lymphoma. Hum Pathol, 1995. 26(11): p. 1282-1285. 

1694. Hashimoto, Y., et al., Multiple lymphomatous polyposis of the gastrointestinal tract is a 

heterogenous group that includes mantle cell lymphoma and follicular lymphoma: analysis of somatic 

mutation of immunoglobulin heavy chain gene variable region. Hum Pathol, 1999. 30(5): p. 581-587. 

1695. Kanehira, K., R. Braylan, and G. Lauwers, Early phase of intestinal mantle cell lymphoma: a 

report of two cases associated with advanced colonic adenocarcinoma. Mod Pathol, 2001. 14(8): p. 

811-817. 

1696. Angelopoulou, M., et al., The splenic form of mantle cell lymphoma. Eur J Haematol, 2002. 68(1): 

p. 12-21. 

1697. Norton, A., et al., Mantle cell lymphoma: natural history defined in a serially biopsied population 

over a 20-year period. Ann Oncol, 1995. 6(3): p. 249-256. 

1698. Elnenaei, M., et al., Cyclin D1 by flow cytometry as a useful tool in the diagnosis of B-cell 

malignancies. Leuk Res, 2001. 25(2): p. 115-123. 

1699. Molot, R., et al., Antigen expression and polymerase chain reaction amplification of mantle cell 

lymphomas. Blood, 1994. 83(6): p. 1626-1631. 

286

1700. Funkhouser, W. and R. Warnke, Preferential IgH V4-34 gene segment usage in particular 

subtypes of B-cell lymphoma detected by antibody 9G4. Hum Pathol, 1998. 29(11): p. 1317-1321. 

1701. Aguilera, N., et al., Expression of CD44 (HCAM) in small lymphocytic and mantle cell 

lymphoma. Hum Pathol, 1998. 29(10): p. 1134-1139. 

1702. Viswanatha, D., et al., Blastic mantle cell leukemia: an unusual presentation of blastic mantle cell 

lymphoma. Mod Pathol, 2000. 13(7): p. 825-833. 

1703. Pals, S., et al., Expression of the mucosal homing receptor alpha 4 beta 7 in malignant 

lymphomatous polyposis of the intestine. Gastroenetrology, 1994. 107(5): p. 1519-1523. 

1704. Garcia-Conde, J. and F. Cabanillas, Mantle cell lymphoma: a lymphoproliferative disorder 

associated with aberrant function of the cell cycle. Leukemia, 1996. 10 Suppl 2: p. S78-S83. 

1705. Yatabe, Y., et al., Significance of cyclin D1 overexpression for the diagnosis of mantle cell 

lymphoma: a clinicopathologic comparison of cyclin D1-positive MCL and cyclin D1-negative MCL-like 

B-cell lymphoma. Blood, 2000. 95(7): p. 2253-2261. 

1706. Bertram, H., I. Check, and M. Milano, Immunophenotyping large B-cell lymphomas. Flow 

cytometric pitfalls and pathologic correlation. Am J Clin Pathol, 2001. 116(2): p. 191-203. 

1707. Kawada, H., et al., Flow cytometric analysis of T-cell-rich B-cell lymphoma. Acta Haematol, 

1994. 92(3): p. 164-166. 

1708. Gatter, K. and R. Warnke, Diffuse large B-cell lymphoma., in Pathology and Genetics of Tumours 

of Hematopoietic and Lymphoid Tissues., E. Jaffe, et al., Editors. 2001, IARC Press: Lyon. p. 171-174. 

1709. Iwahashi, M., et al., Primary effusion lymphoma with B-cell phenotype. Am J Hematol, 2000. 

64(4): p. 317-318. 

1710. Salar, A., et al., Diffuse large B-cell lymphoma: is morphologic subdivision useful in clinical 

management? Eur J Haematol, 1998. 60(3): p. 202-208. 

1711. Schlegelberger, B., et al., Clinicopathogenetic significance of chromosomal abnormalities in 

patients with blastic peripheral B-cell lymphoma. Blood, 1999. 94(9): p. 3114-3120. 

1712. Fang, J., et al., CD10 antigen expression correlates with the t(14;18)(q32;q21) major breakpoint 

region in diffuse large B-cell lymphoma. Mod Pathol, 1999. 12(3): p. 295-300. 

1713. Murray, L., et al., Expression of Burkitt lymphoma-associated antigen (defined by the monoclonal 

antibody 38.13) on both normal and malignant germinal-centre B cells. Int J Cancer, 1985. 36(5): p. 

561-565. 

1714. Wiels, J. and T. Tursz, BLA: a glycolipid marker of Burkitt's lymphoma and a subset of 

germinal-centre B-cells., in Leukocyte Typing IV., W. Knapp, et al., Editors. 1989, Oxford University: 

Oxford, UK. p. 119-121. 

1715. Rincon, J., J. Prieto, and M. Patarroyo, Expression of integrins and other adhesion molecules in 

Epstein-Barr virus-transformed B lymphoblastoid cells and Burkitt's lymphoma cells. Int J Cancer, 1992. 

51(3): p. 452-458. 

1716. Springer, T., et al., Inherited deficiency of the Mac-1, LFA-1, p150,95 glycoprotein family and its 

molecular basis. J Exp Med, 1984. 160(6): p. 1901-1918. 

1717. Kishimoto, T., et al., Heterogeneous mutations in the beta subunit common to the LFA-1, Mac-1, 

and p150,95 glycoproteins cause leukocyte adhesion deficiency. Cell, 1987. 50(2): p. 193-202. 

1718. Fischer, A., et al., Leukocyte adhesion deficiency: molecular basis and functional consequences. 

Immunodefic Rev, 1988. 1(1): p. 39-54. 

1719. Rosanda, C., et al., B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL): a report of 17 pediatric cases. 


1720. Gordon, D., et al., Persistent polyclonal lymphocytosis of B lymphocytes. N Engl J Med, 1982. 

307(4): p. 232-236. 

1721. Carstairs, K., et al., Persistent polyclonal lymphocytosis of B lymphocytes, induced by cigarette 

smoking? Lancet, 1985. 1(8437): p. 1094. 

1722. Tissot, J., et al., Persistent B-cell polyclonal lymphocytosis: a benign lymphoproliferative 

syndrome. Schweiz Med Wochenschr, 1991. 121(43): p. 1582-1584. 

287

1723. Agrawal, S., et al., Persistent polyclonal B-cell lymphocytosis. Leukemia Res, 1994. 18(10): p. 

791-795. 

1724. Rodriguez, J., et al., Persistent polyclonal B lymphocytosis. Am J Hematol, 1996. 51(3): p. 

246-247. 

1725. Troussard, X. and G. Flandrin, Chronic B-cell lymphocytosis with binucleated lymphocytes 

(LWBL): a review of 38 cases. Leuk Lymphoma, 1996. 20(3-4): p. 275-279. 

1726. Mossafa, H., et al., Persistent polyclonal B lymphocytosis with binucleated lymphocytes: a study 

of 25 cases. Groupe Francais d'Hematologie Cellulaire. Br J Haematol, 1999. 104(3): p. 486-493. 

1727. Reimer, P., et al., Persistent polyclonal B-cell lymphocytosis--an important differential diagnosis 

of B-cell chronic lymphocytic leukemia. Ann Hematol, 2000. 79(6): p. 327-331. 

1728. Woessner, S., L. Florensa, and B. Espinet, Bilobulated circulating lymphocytes in persistent 

polyclonal B-cell lymphocytosis. Haematologica, 1999. 84(8): p. 749. 

1729. Troussard, X., H. Mossafa, and G. Flandrin, Identity between hairy B-cell lymphoproliferative 

disorder and persistent polyclonal B lymphocytosis? Blood, 1997. 90(5): p. 2110-2113. 

1730. Matsue, K., et al., Polyclonal B cell chronic lymphoproliferative disease with hairy cell 

morphology: a case report and clonal studies. Am J Hematol, 1996. 51(2): p. 141-146. 

1731. Machii, T., et al., Polyclonal B-cell lymphocytosis with features resembling hairy cell 

leukemia-Japanese variant. Blood, 1997. 89(6): p. 2008-2014. 

1732. Kanbayashi, H., et al., Polyclonal B-cell lymphocytosis with clinical and hematological features 

resembling hairy cell leukemia. Rinsho Ketsueki, 1998. 39(7): p. 493-498. 

1733. Lush, C., et al., Polyclonal CD5+ B-lymphocytosis resembling chronic lymphocytic leukaemia. 

Br J Haematol, 1991. 79: p. 119-120. 

1734. Reeder, C. and C. Conley, CD5+ persistent polyclonal B-cell lymphocytosis in a male. Leuk 

Lymphoma, 1999. 33(5-6): p. 593-596. 

1735. Diss, T., et al., The polymerase chain reaction in the demonstration of monoclonality in T cell 

lymphomas. J Clin Pathol, 1995. 48(11): p. 1045-1050. 

1736. Zambello, R., et al., Phenotypic diversity of natural killer (NK) populations in patients with 

NK-type lymphoproliferative disease of granular lymphocytes. Blood, 1993. 81(9): p. 2381-2385. 

1737. Semenzato, G., et al., The lymphoproliferative disease of granular lymphocytes: updated criteria 

for diagnosis. Blood, 1997. 89(1): p. 256-260. 

1738. Hoffmann, T., et al., Natural killer-type receptors for HLA class I antigens are clonally expressed 

in lymphoproliferative disorders of natural killer and T-cell type. Br J Haematol, 2000. 110(3): p. 525-536. 

1739. Knowles, D., Immunophenotypic and antigen receptor gene rearrangement analysis of T cell 

neoplasia. Am J Pathol, 1989. 134(4): p. 761-783. 

1740. Oertel, J., et al., Cytologic and immunocytologic studies of peripheral T-cell lymphomas. Acta 

Cytol, 1991. 35(3): p. 285-293. 

1741. Weis, J., et al., Peripheral T-cell lymphomas: histologic, immunohistologic, and clinical 

characterization. Mayo Clin Proc, 1986. 61(6): p. 411-426. 

1742. Autran, B., et al., A Th0/Th2-like function of CD4+CD7- T helper cells from normal donors and 

HIV-infected patients. J Immunol, 1995. 154(3): p. 1408-1417. 

1743. Paliard, X., et al., Interleukin-4 mediates CD8 induction on human CD4+ T-cell clones. Nature, 

1988. 335: p. 642-644. 

1744. Hori, T., et al., Comparative analysis of CD8 expressed on mature CD4+ CD8+ T cell clones 

cultured with IL-4 and that on CD8+ T cell clones: implication for functional significance of CD8 beta. Int 

Immunol, 1991. 3(737-741). 

1745. O'Donovan, M., et al., Co-cultivation of CD4+ and CD8+ human T-cells leads to the appearance 

of CD4 cells expressing CD8 through de novo synthesis of the CD8 alpha-subunit. Hum Immunol, 1999. 

60(11): p. 1018-1027. 

1746. Blue, M.-L., et al., Biosynthesis and surface expression of T8 by peripheral blood T4+ cells in 

vitro. J Immunol, 1986. 137: p. 1202-1207. 

288

1747. Ramirez, F., et al., Glucocorticoids induce the expression of CD8 alpha chains on concanavalin 

A-activated rat CD4+ T cells: induction is inhibited by rat recombinant interleukin 4. J Exp Med, 1992. 

176(6): p. 1551-1559. 

1748. Wolff, J.-L., et al., Characterization of T cells cultured from fine needle aspirates of human renal 

allografts during rejection. Kidney International, 1985. 27: p. 469-471. 

1749. Preffer, F., et al., Two-color flow cytometry and functional analysis of lymphocytes cultured from 

human renal allografts: identification of a Leu-2+3+ subpopulation. J Immunol, 1986. 137: p. 2823-2830. 

1750. De Maria, A., et al., CD3+ 4- 8- WT31- (T cell receptor gamma+) cells and other unusual 

phenotypes are frequently detected among spontaneously interleukin 2-responsive T lymphocytes present 

in the joint fluid in juvenile rheumatoid arthritis. A clonal analysis. Eur J Immunol, 1987. 17: p. 1815-1819. 

1751. Ottenhoff, T., et al., Cloned suppressor T cells from a lepromatous leprosy patient suppress 

Mycobacterium leprae reactive helper T cells. Nature, 1986. 322: p. 462-464. 

1752. Berrih, S., et al., Evaluation of T cell subsets in myasthenia gravis using anti-T cell monoclonal 

antibodies. Clin Exp Immunol, 1981. 45: p. 1-8. 

1753. Valesini, G., et al., Evaluation of T cell subsets in Behçet's syndrome using anti-T cell monoclonal 

antibodies. Clin Exp Immunol, 1985. 60: p. 55-60. 

1754. Hirao, J. and K. Sugita, Circulating CD4+CD8+ T lymphocytes in patients with Kawasaki disease. 

Clin Exp Immunol, 1998. 111(2): p. 397-401. 

1755. Kay, N., et al., Expansion of a lymphocyte population co-expressing T4 (CD4) and T8 (CD8) 

antigens in the peripheral blood of a normal adult male. Blood, 1990. 75(10): p. 2024-2029. 

1756. Ortolani, C., et al., Cytofluorimetric identification of two populations of double positive 

(CD4+,CD8+) T lymphocytes in human peripheral blood. BBRC, 1993. 191(2): p. 601-609. 

1757. Sala, P., et al., Persistent expansions of CD4+ CD8+ peripheral blood T cells. Blood, 1993. 82(5): 

p. 1546-1552. 

1758. Saalmuller, A., W. Hirt, and M. Reddehase, Phenotypic discrimination between thymic and 

extrathymic CD4-CD8- and CD4+CD8+ porcine T lymphocytes. Eur J Immunol, 1989. 19: p. 2011-2016. 

1759. Zuckermann, F. and R. Husmann, Functional and phenotypic analysis of porcine peripheral blood 

CD4/CD8 double-positive T cells. Immunology, 1996. 87(3): p. 500-512. 

1760. Currier, J., et al., Contributions of CD4+, CD8+, and CD4+CD8+ T cells to skewing within the 

peripheral T cell receptor beta chain repertoire of healthy macaques. Hum Immunol, 1999. 60(3): p. 

209-222. 

1761. Nam, K., et al., Peripheral blood extrathymic CD4(+)CD8(+) T cells with high cytotoxic activity 

are from the same lineage as CD4(+)CD8(-) T cells in cynomolgus monkeys. Int Immunol, 2000. 12(7): p. 

1095-1103. 

1762. Yanagihara, E., et al., Mycosis fungoides/Sezary's syndrome progressing to immunoblastic 

sarcoma. A T-cell lymphoproliferation with both helper and suppressor phenotypes. Am J Clin Pathol, 

1984. 81(2): p. 249-257. 

1763. Nagatani, T., et al., Phenotypic heterogeneity of lymphoma of the skin. J Dermatol, 1989. 16(6): p. 

443-452. 

1764. Raziuddin, S., et al., Peripheral T cell lymphomas: an immunological study of seven unusual cases. 


1765. Lauria, F., et al., T-cell prolymphocytic leukaemia: a clinical and immunological study. Scand J 

Haematol, 1985. 35(3): p. 319-324. 

1766. Kluin-Nelemans, H., et al., T-cell prolymphocytic leukemia with an unusual phenotype CD4+ 

CD8+. Cancer, 1987. 60(4): p. 794-803. 

1767. Matutes, E., et al., The morphological spectrum of T-prolymphocytic leukaemia. Br J Haematol, 

1989. 64(1): p. 111-124. 

1768. Simpkins, H., et al., T cell chronic lymphocytic leukemia with lymphocytes of unusual 

immunologic phenotype and function. Blood, 1985. 65(1): p. 127-133. 

289

1769. Tagawa, S., et al., Phenotypical heterogeneity of Japanese adult T-cell leukaemia. Scand J 

Haematol, 1984. 32(3): p. 306-312. 

1770. Barth, T., et al., Primary gastric apoptosis-rich T-cell lymphoma co-expressing CD4, CD8, and 

cytotoxic molecules. Virchows Arch, 2000. 436(4): p. 357-364. 

1771. O'Shea, U., K. Hollowood, and A. Boylston, Demonstration of the oligoclonality of an 

enteropathy associated T-cell lymphoma by monoclonal antibodies and PCR analysis of the T-cell receptor 

V-beta repertoire on fixed tissue. Hum Pathol, 1996. 27(5): p. 509-513. 

1772. Krenacs, L., et al., Cytotoxic cell antigen expression in anaplastic large cell lymphomas of T- and 

null-cell type and Hodgkin's disease: evidence for distinct cellular origin. Blood, 1997. 89(3): p. 980-989. 

1773. Le Deist, F., et al., A familial occurrence of natural killer cell-T-lymphocyte proliferation disease 

in two children. Cancer, 1991. 67(10): p. 2610-2617. 

1774. Kusunoki, Y., et al., Evidence for in vivo clonal proliferation of unique population of blood 

CD4-/CD8- T cells bearing T-cell receptor alpha and beta chains in two normal men. Blood, 1992. 79(11): 

p. 2965-2972. 

1775. Spetz, A., J. Strominger, and V. Groh-Spies, T cell subsets in normal human epidermis. Am J 

Pathol, 1996. 149(2): p. 665-674. 

1776. Shivakumar, S., G. Tsokos, and S. Datta, T cell receptor alpha/beta expressing double-negative 

(CD4-/CD8-) and CD4+ T helper cells in humans augment the production of pathogenic anti-DNA 

autoantibodies associated with lupus nephritis. J Immunol, 1989. 143(1): p. 103-112. 

1777. Crosbie, O., et al., Changes in peripheral blood double-negative T-lymphocyte (CD3+ CD4- CD8-) 

populations associated with acute cellular rejection after liver transplantation. Liver Transpl Surg, 1998. 

4(2): p. 141-145. 

1778. Melamed, I., A. Cohen, and C. Roifman, Expansion of CD3+CD4-CD8- T cell population 

expressing high levels of IL-5 in Omenn's syndrome. Clin Exp Immunol, 1994. 95(1): p. 14-21. 

1779. Wirt, D., et al., Novel T-lymphocyte population in combined immunodeficiency with features of 

graft-versus-host-disease. N Engl J Med, 1989. 321(6): p. 370-374. 

1780. Kitano, K., et al., Eosinophilia associated with clonal T-cell proliferation. Leuk Lymphoma, 1997. 

27(3-4): p. 335-342. 

1781. Sneller, M., et al., A novel lymphoproliferative/autoimmune syndrome resembling murine lpr/gld 

disease. J Clin Invest, 1992. 90(2): p. 334-341. 

1782. Bleesing, J., et al., Immunophenotypic profiles in families with autoimmune lymphoproliferative 

syndrome. Blood, 2001. 98(8): p. 2466-2473. 

1783. Jones, D., et al., CD4-CD8-"Double-negative" cutaneous T-cell lymphomas share common 

histologic features and an aggressive clinical course. Am J Surg Pathol, 2002. 26(2): p. 225-231. 

1784. Krauss, J., et al., The vacuolated glycogen-laden leukemic lymphocytes of a T-cell 

lymphoproliferative disorder. Arch Pathol Lab Med, 1989. 113(2): p. 937-940. 

1785. Yamamoto, Y., et al., CD3+CD4-CD8-TCR-alphabeta+ T-cell lymphoma with clinical features of 

primary effusion lymphoma: an autopsy case. Int J Hematol, 2001. 74(4): p. 442-446. 

1786. Suzushima, H., et al., Double-negative (CD4- CD8-) T cells from adult T-cell leukemia patients 

also have poor expression of the T-cell receptor alpha beta/CD3 complex. Blood, 1993. 81(4): p. 

1032-1039. 

1787. Suzushima, H., et al., Adult T-cell leukemia derived from S100 beta positive double-negative 

(CD4- CD8-) T cells. Leuk Lymphoma, 1994. 13(3-4): p. 257-262. 

1788. Masutani, K., et al., [Double negative adult T-cell leukemia with hemophagocytic syndrome]. 


1789. Chott, A., B. Dragosics, and T. Radaszkiewicz, Peripheral T-cell lymphomas of the intestine. Am 

J Pathol, 1992. 141(6): p. 1361-1371. 

1790. Pandolfi, F., et al., Clonally expanded CD3+, CD4-, CD8- cells bearing the alpha/beta or the 

gamma/delta T-cell receptor in patients with the lymphoproliferative disease of granular lymphocytes. Clin 

Immunol Immunopathol, 1991. 60(3): p. 371-383. 

290

1791. Sun, T., et al., CD3+, CD4-, CD8- large granular T-cell lymphoproliferative disorder. Am J 

Hematol, 1991. 37(3): p. 173-178. 

1792. Berliner, N., T gamma lymphocytosis and T cell chronic leukemias. Hematol Oncol Clin North 

Am, 1990. 4(2): p. 473-487. 

1793. Catovsky, D., E. Matutes, and V. Brito-Babapulle, Is T-cell CLL a disease entity? Br J Haematol, 

1996. 94(3): p. 580. 

1794. Bartlett, N. and D. Longo, T-small lymphocyte disorders. Semin Hematol, 1999. 36(2): p. 

164-170. 

1795. Matutes, E. and D. Catovsky, Similarities between T-cell chronic lymphocytic leukemia and the 

small-cell variant of T-prolymphocytic leukemia. Blood, 1996. 87(8): p. 3520-3521. 

1796. Mossafa, H., et al., Trisomy 8q due to i(8q) or der(8) t(8;8) is a frequent lesion in 

T-prolymphocytic leukaemia: four new cases and a review of the literature. Br J Haematol, 1994. 86(4): p. 

780-785. 

1797. Hoyer, J., et al., True T-cell chronic lymphocytic leukemia: a morphologic and 

immunophenotypic study of 25 cases. Blood, 1995. 86(3): p. 1163-1169. 

1798. Wong, K., J. Chan, and V. Sin, T-cell form of chronic lymphocytic leukaemia: a reaffirmation of 

its existence. Br J Haematol, 1996. 93(1): p. 157-159. 

1799. Takahashi, K., et al., S-100beta positive T cell leukemia. Blood, 1988. 71(5): p. 1299-1303. 

1800. Brito-Babapulle, V., et al., Relationship of T leukaemias with cerebriform nuclei to 

T-prolymphocytic leukaemia: a cytogenetic analysis with in situ hybridization. Br J Haematol, 1997. 96(4): 

p. 724-732. 

1801. Pawson, R., et al., Sezary cell leukaemia: a distinct T cell disorder or a variant form of T 

prolymphocytic leukaemia? Leukemia, 1997. 11(7): p. 1009-1013. 

1802. Chan, J., C. Ng, and W. Cheung, T-prolymphocytic leukemia with circulating carrot-like cells. 

Pathology, 1988. 20(1): p. 64-66. 

1803. Mallett, R., et al., Cutaneous infiltration in T-cell prolymphocytic leukaemia. Br J Dermatol, 1995. 

132(2): p. 263-266. 

1804. Sugimoto, T., et al., T-cell receptor gammadelta T-cell leukemia with the morphology of T-cell 

prolymphocytic leukemia and a postthymic immunophenotype. Ann Hematol, 2001. 80(12): p. 749-751. 

1805. Brito-Babapulle, V., et al., Cytogenetic studies on prolymphocytic leukemia. II. T cell 

prolymphocytic leukemia. Blood, 1987. 70(4): p. 926-931. 

1806. Ozaki, S., et al., A case of T-cell prolymphocytic leukemia. Rinsho Ketsueki, 1992. 33(6): p. 

817-822. 

1807. Murakami, K., et al., True small lymphocytic T-cell chronic lymphocytic leukemia lacking the 

CD3 molecule and TCR-alpha beta on its cell surface. Int J Hematol, 1999. 70(3): p. 169-173. 

1808. Tamura, K., et al., Poorly expressed CD2 antigen on the leukemic cells of adult T-cell leukemia 

and chronic lymphocytic leukemia of T-cell lineage. Leuk Res, 1989. 13(1): p. 93-99. 

1809. Pandolfi, F., et al., Clinical course and prognosis of the lymphoproliferative disease of granular 

lymphocytes. Cancer, 1990. 65: p. 341-348. 

1810. Dhodapkar, M., et al., Clinical spectrum of clonal proliferations of T-large granular lymphocytes: 

a T-cell clonopathy of undetermined significance? Blood, 1994. 84(5): p. 1620-1627. 

1811. Matutes, E., et al., Transformation of T-cell large granular lymphocyte leukaemia into a 

high-grade large T-cell lymphoma. Br J Haematol, 2001. 115(4): p. 801-806. 

1812. Loughran, T.S., G., P. Kidd, and P. Neiman, Clonal proliferation of large granular lymphocytes in 

rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1988. 31(1): p. 31-36. 

1813. Oshimi, K., et al., Laboratory findings and clinical courses of 33 patients with granular 

lymphocyte-proliferative disorders. Leukemia, 1993. 7(6): p. 782-788. 

1814. Garcia Vela, J., et al., Pure red cell aplasia associated with large granular lymphocytic leukemia: a 

rare association in Western countries. Haematologica, 1998. 83(7): p. 664-665. 

291

1815. Go, R., et al., Acquired pure red cell aplasia associated with lymphoproliferative disease of 

granular T lymphocytes. Blood, 2001. 98(2): p. 483-485. 

1816. Velardi, A., C. Grossi, and M. Cooper, A large subpopulation of lymphocytes with T helper 

phenotype (Leu-3/T4+) exhibits the property of binding to NK cell targets and granular lymphocyte 

morphology. J Immunol, 1985. 134: p. 58-64. 

1817. Scott, C., S. Richards, and M. Sivakumaran, Large granular lymphocytosis and NK-associated 

expansions of CD3+ CD4- CD8+ type. Am J Clin Pathol, 1993. 100(4): p. 465-468. 

1818. Woessner, S., et al., Granular lymphocyte proliferative disorders: a multicenter study of 20 cases. 

Ann Hematol, 1994. 68(6): p. 285-292. 

1819. Lamy, T. and T. Loughran, Large granular lymphocyte leukemia. Cancer Control, 1998. 5(1): p. 

25-33. 

1820. Kwong, Y., et al., Large granular lymphocyte leukemia. A study of nine cases in a Chinese 

population. Am J Clin Pathol, 1995. 103(1): p. 76-81. 

1821. Richards, S., et al., A distinct large granular lymphocyte (LGL)/NK-associated (NKa) 

abnormality characterized by membrane CD4 and CD8 coexpression. Br J Haematol, 1992. 82(3): p. 

494-501. 

1822. Scott, C., et al., Persistent clonal expansion of CD3+TCR gamma delta+ and CD3+TCR alpha 

beta+ CD4-CD8- lymphocytes associated with neutropenia. Leuk Lymphoma, 1994. 14(5-6): p. 429-440. 

1823. Vie, H., et al., Clonal expansion of lymphocytes bearing the gamma delta T-cell receptor in a 

patient with large granular lymphocyte disorder. Blood, 1989. 74(1): p. 285-290. 

1824. Mori, S., et al., Smoldering gamma delta T-cell granular lymphocytic leukemia associated with 

pure red cell aplasia. Acta Haematol, 1995. 94(1): p. 32-35. 

1825. Saito, T., et al., Granular lymphocytic leukemia derived from gamma delta T-cell expressing 

cytotoxic molecules. Leuk Res, 2001. 25(3): p. 259-261. 

1826. Manteiga, R., et al., CD3(-) large granular lymphocyte leukemia with clonal rearrangement of the 

gamma and beta genes of the T-cell receptor. Haematologica, 2000. 85(8): p. 879-880. 

1827. Hara, J., et al., Molecular analysis of T cell receptor and CD3 genes in CD3- large granular 

lymphocytes (LGLs): evidence for the existence of CD3- LGLs committed to the T cell lineage. Leukemia, 

1990. 4(8): p. 580-583. 

1828. Lamy, T. and T.J. Loughran, Current concepts: large granular lymphocyte leukemia. Blood, 1999. 

13(4): p. 230-240. 

1829. Brinkman, K., et al., Induction of clinical remission in T-large granular lymphocyte leukemia with 

cyclosporin A, monitored by use of immunophenotyping with Vbeta antibodies. Leukemia, 1998. 12(2): p. 

150-154. 

1830. Richards, S., et al., A biclonal large granular lymphocyte (LGL)/NK-associated (NKa) disorder of 

CD4+ and CD8+ lymphocyte subpopulations characterized by the simultaneous presence of distinct TCR 

rearrangements. Br J Haematol, 1994. 88: p. 629-632. 

1831. Zambello, R., et al., Cell membrane expression and functional role of the p75 subunit of 

interleukin-2 receptor in lymphoproliferative disease of granular lymphocytes. Blood, 1990. 76(10): p. 

2080-2085. 

1832. Greer, J., M. Kinney, and T.J. Loughran, T cell and NK cell lymphoproliferative disorders. 

Hematology (Am Soc Hematol Educ Program), 2001: p. 259-281. 

1833. Felgar, R., et al., TIA-1 expression in lymphoid neoplasms. Identification of subsets with 

cytotoxic T lymphocyte or natural killer cell differentiation. Am J Pathol, 1997. 150(6): p. 1893-1900. 

1834. Morice, W., et al., Distinct bone marrow findings in T-cell granular lymphocytic leukemia 

revealed by paraffin section immunoperoxidase stains for CD8, TIA-1, and granzyme B. Blood, 2002. 

99(1): p. 268-274. 

1835. Oshimi, K., Lymphoproliferative disorders of natural killer cells. Int J Hematol, 1996. 63(4): p. 

279-290. 

1836. Landay, A., et al., CD16+ NK lymphoproliferative disorders: cellular and molecular 

characterization. Nat Immun Cell Growth Regul, 1987. 6(3): p. 141-149. 

292

1837. Swerdlow, S., et al., Caribbean T-cell lymphoma/leukemia. Cancer, 1984. 54(4): p. 687-696. 

1838. Foucar, K., et al., Nonendemic adult T-cell leukemia/lymphoma in the United States: report of two 

cases and review of the literature. Am J Clin Pathol, 1985. 83(1): p. 18-26. 

1839. Pombo de Oliveira, M., et al., Adult T-cell leukemia/lymphoma and cluster of HTLV-I associated 

diseases in Brazilian settings. Leuk Lymphoma, 2001. 42(1-2): p. 135-144. 

1840. Dahmoush, L., et al., Adult T-cell leukemia/lymphoma. Cancer, 2002. 96(2): p. 110-116. 

1841. Shimoyama, M., Diagnostic criteria and classification of clinical subtypes of adult T-cell 

leukaemia-lymphoma. A report from the Lymphoma Study Group (1984-87). 79, 1991. 3(428-437). 

1842. Nakase, K., et al., HTLV-1 unrelated adult T-cell leukemia/lymphoma with unique phenotype and 

karyotype. Am J Hematol, 2000. 64(1): p. 64-66. 

1843. Nishimura, T., et al., [Peripheral T-cell lymphoma with abundant ATL-like cells in the blood]. 


1844. Parfrey, N., et al., Malignant large cell lymphoma of B-cell type with multilobated nuclei. Report 

of a case and review of the literature. Cancer, 1985. 55(9): p. 1913-1917. 

1845. Westermann, C., et al., Multilobated lymphoma of B cell type: a multiparameter investigation. 

Hum Pathol, 1990. 21(10): p. 1036-1040. 

1846. Shimamoto, Y., M. Matsuzaki, and M. Yamaguchi, Vacuolated Burkitt-like cells in adult T-cell 

leukaemia/lymphoma. Clin Lab Haematol, 1992. 14(2): p. 155-157. 

1847. Morimoto, C., et al., Functional and phenotypic studies of japanese adult T cell leukemia cells. J 

Clin Invest., 1985. 75(3): p. 836-843. 

1848. Pandolfi, F., et al., T-helper phenotype chronic lymphocytic leukaemia and "adult T-cell 

leukaemia" in Italy. Endemic HTLV-I-related T-cell leukaemias in Southern Europe. Lancet, 1985. 

2(8456): p. 633-636. 

1849. Yamada, Y., M. Ichimaru, and H. Shiku, Adult T cell leukaemia cells are of CD4+ CDw29+ T cell 

origin and secrete a B cell differentiation factor. Br J Haematol, 1989. 72(3): p. 370-377. 

1850. Hoshino, S., et al., Flow cytometric analysis of expression of interleukin-2 receptor beta chain 

(p70-75) on various leukemic cells. Blood, 1990. 76(4): p. 767-774. 

1851. Loureiro, P., et al., Clinicopathological studies of a patient with adult T-cell leukemia and 

pseudogynecomasty. Am J Hematol, 2000. 65(3): p. 256-259. 

1852. Tsuda, H. and K. Takatsuki, Specific decrease in T3 antigen density in adult T-cell leukaemia cells: 

I. Flow microfluorometric analysis. Br J Cancer, 1984. 50(6): p. 843-845. 

1853. Matsuda, M., et al., CD3 down-regulating factor in sera and culture supernatants of leukaemic 

cells from patients with adult T cell leukaemia. Br J Haematol, 1993. 83(2): p. 212-217. 

1854. Lorand-Metze, I. and M. Pombo-de-Oliveira, Adult T-cell leukemia (ATL) with an unusual 

immunophenotype and a high cellular proliferation rate. Leuk Lymphoma, 1996. 22(5-6): p. 523-526. 

1855. Joh, T., et al., Expression of CD8beta and alteration of cell surface phenotype in adult T-cell 

leukaemia cells. Br J Haematol, 1997. 98(1): p. 151-156. 

1856. Iwahashi, M., et al., [Surface phenotypic diversity of CD4 or CD8 in ATL]. Rinsho Ketsueki, 

1991. 32(2): p. 142-146. 

1857. Kumura, T., et al., Triple-negative (CD3-/CD4-/CD8-) adult T cell leukemia/lymphoma, 

histologically presenting as CD30 (Ki-1)-positive anaplastic large cell lymphoma with clonal Epstein-Barr 

virus genome. Leukemia, 2001. 15(6): p. 994-995. 

1858. Kotani, T., et al., Expression of functional Fas antigen on adult T-cell leukemia. Leuk Res, 1994. 

18(4): p. 305-310. 

1859. Isaacson, P., et al., Malignant histiocytosis of the intestine: a T-cell lymphoma. Lancet, 1985. 

2(8457): p. 688-691. 

1860. Wright, D., Enteropathy associated T cell lymphoma. Cancer Surv, 1997. 30: p. 249-261. 

1861. de Bruin, P., et al., Enteropathy-associated T-cell lymphomas have a cytotoxic T-cell phenotype. 

Histopathology, 1997. 31(4): p. 313-317. 

293

1862. Katoh, A., et al., Gastrointestinal T cell lymphoma: predominant cytotoxic phenotypes, including 

alpha/beta, gamma/delta T cell and natural killer cells. Leuk Lymphoma, 2000. 39(1-2): p. 97-111. 

1863. Ogawa, A., et al., Primary intestinal T-cell lymphoma resembling lymphomatous polyposis: 

report of a case. Virchows Arch, 2000. 437(4): p. 450-453. 

1864. Gaulard, P., et al., Peripheral T-cell lymphoma presenting as predominant liver disease: a report of 

three cases. Hepatology, 1986. 6(5): p. 864-868. 

1865. Weidmann, E., Hepatosplenic T cell lymphoma. A review on 45 cases since the first report 

describing the disease as a distinct lymphoma entity in 1990. Leukemia, 2000. 14(6): p. 991-997. 

1866. Steurer, M., et al., Hepatosplenic gammadelta-T-cell lymphoma with leukemic course after renal 

transplantation. Hum Pathol, 2002. 33(2): p. 253-258. 

1867. Lai, R., et al., Hepatosplenic T-cell lymphoma of alphabeta lineage in a 16-year-old boy 

presenting with hemolytic anemia and thrombocytopenia. Am J Surg Pathol, 2000. 24(3): p. 459-463. 

1868. Suarez, F., et al., Hepatosplenic alphabeta T-cell lymphoma: an unusual case with clinical, 

histologic, and cytogenetic features of gammadelta hepatosplenic T-cell lymphoma. Am J Surg Pathol, 

2000. 24(7): p. 1024-1032. 

1869. Macon, W., et al., Hepatosplenic alphabeta T-cell lymphomas: a report of 14 cases and 

comparison with hepatosplenic gammadelta T-cell lymphomas. Am J Surg Pathol, 2001. 25(3): p. 285-296. 

1870. Ruiz, P., et al., CD26 expression and dipeptidyl peptidase IV activity in an aggressive 

hepatosplenic T-cell lymphoma. Cytometry, 1998. 34(1): p. 30-35. 

1871. Gonzalez, C., et al., T-cell lymphoma involving subcutaneous tissue: a clinicopathologicl entity 

commonly associated with hemophagocytic syndrome. Am J Surg Pathol, 1991. 15(1): p. 17-27. 

1872. Avinoach, I., et al., Gamma/delta T-cell lymphoma involving the subcutaneous tissue and 

associated with a hemophagocytic syndrome. Am J Dermatopathol, 1994. 16(4): p. 426-433. 

1873. Chan, Y., K. Lee, and H. Llewellyn, Subcutaneous T-cell lymphoma presenting as panniculitis in 

children: report of two cases. Pediatr Pathol, 1994. 14: p. 595-608. 

1874. Romero, L., et al., Subcutaneous T-cell lymphoma with associated hemophagocytic syndrome 

and terminal leukemic transformation. J Am Acad Dermatol, 1996. 34: p. 904-910. 

1875. Marzano, A., et al., Cytophagic histiocytic panniculitis and subcutaneous panniculitis-like T-cell 

lymphoma: report of 7 cases. Arch Dermatol, 2000. 136(7): p. 889-896. 

1876. Abe, Y., et al., Subcutaneous panniculitis by Epstein-Barr virus-infected natural killer (NK) cell 

proliferation terminating in aggressive subcutaneous NK cell lymphoma. Am J Hematol, 2000. 64(3): p. 

221-225. 

1877. Kumar, S., et al., Subcutaneous panniculitic T-cell lymphoma is a tumor of cytotoxic T 

lymphocytes. Hum Pathol, 1998. 29(4): p. 397-403. 

1878. Yamashita, Y., et al., A case of natural killer/T cell lymphoma of the subcutis resembling 

subcutaneous panniculitis-like T cell lymphoma. Pathol Int, 1999. 49(3): p. 241-246. 

1879. Kim, Y. and R. Hoppe, Mycosis fungoides and the Sezary syndrome. Semin Oncol, 1999. 26(3): p. 

276-289. 

1880. Mohr, B., et al., Complex cytogenetic and immunophenotypic aberrations in a patient with Sezary 

syndrome. Cancer Genet Cytogenet, 1996. 90(1): p. 33-36. 

1881. Hanson, C., P. Ward, and B. Schnitzer, A multilobular variant of hairy cell leukemia with 

morphologic similarities to T-cell lymphoma. Am J Surg Pathol, 1989. 13(8): p. 671-679. 

1882. Woessner, S., et al., Lymphocytes with cerebriform nuclei in chronic B-cell lymphoproliferative 

diseases. Leuk Res, 1997. 21(9): p. 893-895. 

1883. Kodama, K., et al., [Sezary syndrome with two lymphocyte subpopulations expressing either 

CD4+/CD8- or CD4-/CD8+]. Rinsho Ketsueki, 1997. 38(11): p. 1238-1241. 

1884. Jones, D., et al., Absence of CD26 expression is a useful marker for diagnosis of T-cell lymphoma 

in peripheral blood. Am J Clin Pathol, 2001. 115(6): p. 885-892. 

294

1885. Noorduyn, L., et al., Differential expression of the HECA-452 antigen (cutaneous lymphocyte 

associated antigen, CLA) in cutaneous and non-cutaneous T-cell lymphomas. Histopathology, 1992. 21(1): 

p. 59-64. 

1886. Novelli, M., et al., CD4+CD26- evaluation is a more useful diagnostic parameter than CD4+CD7- 

in Sézary syndrome (abstract). J Invest Dermatol, 1995. 105: p. 515. 

1887. Bernengo, M., et al., Prognostic factors in Sézary syndrome: a multivariate analysis of clinical, 

haematological and immunological features. Ann Oncol, 1998. 9(8): p. 857-863. 

1888. Bernengo, M., et al., The relevance of the CD4+ CD26- subset in the identification of circulating 

Sezary cells. Br J Dermatol, 2001. 144(1): p. 125-135. 

1889. Romagnani, S., et al., Phenotypic and functional characterization of a Sezary cell. J Clin Immunol, 

1982. 2(4): p. 343-349. 

1890. Storz, M., et al., Coexpression of CD40 and CD40 ligand in cutaneous T-cell lymphoma (mycosis 

fungoides). Cancer Res, 2001. 61(2): p. 452-454. 

1891. Ralfkiaer, E., et al., T-cell receptor gamma delta-positive peripheral T-cell lymphomas presenting 

in the skin: a clinical, histological and immunophenotypic study. Exp Dermatol, 1992. 1: p. 31-36. 

1892. Ralfkiaer, E. and H.J. Muller-Hermelink, ES., Peripheral T-cell lymphoma, unspecified., in 

Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues., E. Jaffe, et al., Editors. 2001, 

IARC Press: Lyon. p. 227-229. 

1893. Duque, R., et al., Site-dependent phenotypic heterogeneity in peripheral T-cell lymphoma. Hum 

Pathol, 1986. 17(9): p. 967-970. 

1894. Chott, A., et al., Peripheral T-cell lymphomas: a clinicopathologic study of 75 cases. Hum Pathol, 

1990. 21(11): p. 1117-1125. 

1895. Said, J., et al., Specific phenotyping of T-cell proliferations in formalin-fixed paraffin-embedded 

tissues. Use of antibodies to the T-cell receptor beta F1. Am J Clin Pathol, 1990. 93(3): p. 382-386. 

1896. Jones, D., et al., The T-cell activation markers CD30 and OX40/CD134 are expressed in 

nonoverlapping subsets of peripheral T-cell lymphoma. Blood, 1999. 93(10): p. 3487-3493. 

1897. Smith, J., et al., Frequent T and B cell oligoclones in histologically and immunophenotypically 

characterized angioimmunoblastic lymphadenopathy. Am J Pathol, 2000. 156(2): p. 661-669. 

1898. Siegert, W., et al., Angioimmunoblastic lymphadenopathy (AILD)-type T-cell lymphoma: 

prognostic impact of clinical observations and laboratory findings at presentation. The Kiel Lymphoma 

Study Group. Ann Oncol, 1995. 6(7): p. 659-664. 

1899. Jones, D., et al., Recurrences in nodal T-cell lymphoma. Changes in histologic appearance and 

immunophenotype over the course of disease. Am J Clin Pathol, 2000. 114(3): p. 438-447. 

1900. Murakami, T., M. Ohtsuki, and H. Nakagawa, Angioimmunoblastic lymphadenopathy-type 

peripheral T-cell lymphoma with cutaneous infiltration: report of a case and its gene expression profile. Br 

J Dermatol, 2001. 144(4): p. 878-884. 

1901. Pileri, S., et al., Lymphohistiocytic T-cell lymphoma (anaplastic large cell lymphoma 

CD30+/Ki-1 + with a high content of reactive histiocytes). Histopathology, 1990. 16(4): p. 383-391. 

1902. Kinney, M., et al., A small-cell-predominant variant of primary Ki-1 (CD30)+ T-cell lymphoma. 

Am J Surg Pathol, 1993. 17(9): p. 859-868. 

1903. Kinney, M. and M. Kadin, The pathologic and clinical spectrum of anaplastic large cell lymphoma 

and correlation with ALK gene dysregulation. Am J Clin Pathol, 1999. 111(1 Suppl 1): p. S56-S67. 

1904. Gatter, K., A. Rader, and R. Braziel, Fine-needle aspiration biopsy of anaplastic large cell 

lymphoma, small cell variant with prominent plasmacytoid features: case report. Diagn Cytopathol, 2002. 

26(2): p. 113-116. 

1905. Fraga, M., et al., Bone marrow involvement in anaplastic large cell lymphoma. 

Immunohistochemical detection of minimal disease and its prognostic significance. Am J Clin Pathol, 1995. 

103(1): p. 82-89. 

1906. Sadahira, Y., et al., Bone marrow involvement in NPM-ALK-positive lymphoma: report of two 

cases. Pathol Res Pract, 1999. 195(9): p. 657-661. 

295

1907. Anderson, M., et al., Ki-1 anaplastic large cell lymphoma with a prominent leukemic phase. Hum 

Pathol, 1996. 27(10): p. 1093-1095. 

1908. Chhanabhai, M., et al., t(2;5) positive lymphoma with peripheral blood involvement. Leuk 

Lymphoma, 1998. 28(3-4): p. 415-422. 

1909. Villamor, N., et al., Anaplastic large-cell lymphoma with rapid evolution to leukemic phase. Ann 

Hematol, 1999. 78(10): p. 478-482. 

1910. Lesesve, J., et al., Leukaemic small cell variant anaplastic large cell lymphoma during pregnancy. 

Clin Lab Haematol, 2000. 22(5): p. 297-301. 

1911. van den Berg, H., et al., Leukaemic expression of anaplastic large cell lymphoma with 

46,XX,ins(2;5)(p23;q15q35) in a child with dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Leukemia, 2000. 

14(4): p. 769-770. 

1912. Gujral, S., R. Prasad, and K. Naresh, Systemic anaplastic large cell lymphoma in a child 

presenting with bone marrow involvement and clinical features of acute leukaemia. Am J Hematol, 2002. 

69(2): p. 150-151. 

1913. Awaya, N., et al., CD30 and the NPM-ALK fusion protein (p80) are differentially expressed 

between peripheral blood and bone marrow in primary small cell variant of anaplastic large cell lymphoma. 

Am J Hematol, 2002. 69(3): p. 200-204. 

1914. Felgar, R., et al., The expression of TIA-1+ cytolytic-type granules and other cytolytic 

lymphocyte-associated markers in CD30+ anaplastic large cell lymphomas (ALCL): correlation with 

morphology, immunophenotype, ultrastructure, and clinical features. Hum Pathol, 1999. 30(2): p. 228-236. 

1915. Delsol, G., et al., Coexpression of epithelial membrane antigen (EMA), Ki-1, and interleukin-2 

receptor by anaplastic large cell lymphomas. Diagnostic value in so-called malignant histiocytosis. Am J 

Pathol, 1988. 130(1): p. 59-70. 

1916. Delsol, G., et al., Anaplastic large cell lymphoma., in Pathology and Genetics of Tumours of 

Hematopoietic and Lymphoid Tissues., E. Jaffe, et al., Editors. 2001, IARC Press: Lyon. p. 230-235. 

1917. Benharroch, D., et al., ALK-positive lymphoma: a single disease with a broad spectrum of 

morphology. Blood, 1998. 91(6): p. 2076-2084. 

1918. Delsol, G., et al., Antibody BNH9 detects red blood cell-related antigens on anaplastic large cell 

(CD30+) lymphomas. Br J Cancer, 1991. 64(2): p. 321-326. 

1919. de Bruin, P., et al., Differences in clinical behaviour and immunophenotype between primary 

cutaneous and primary nodal anaplastic large cell lymphoma of T-cell or null cell phenotype. 

Histopathology, 1998. 23(2): p. 127-135. 

1920. Lamant, L., et al., High incidence of the t(2;5)(p23;q35) translocation in anaplastic large cell 

lymphoma and its lack of detection in Hodgkin's disease. Comparison of cytogenetic analysis, reverse 

transcriptase-polymerase chain reaction, and P-80 immunostaining. Blood, 1996. 87(1): p. 284-291. 

1921. Simonitsch, I., et al., NPM/ALK gene fusion transcripts identify a distinct subgroup of null type 

Ki-1 positive anaplastic large cell lymphomas. Br J Haematol, 1996. 92(4): p. 866-871. 

1922. Kadin, M. and S. Morris, The t(2;5) in human lymphomas. Leuk Lymphoma, 1998. 29(3-4): p. 

249-256. 

1923. Hutchison, R., et al., Use of an anti-ALK antibody in the characterization of anaplastic large-cell 

lymphoma of childhood. Ann Oncol, 1997. 8(Suppl 1): p. 37-42. 

1924. Pulford, K., et al., Detection of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and nucleolar protein 

nucleophosmin (NPM)-ALK proteins in normal and neoplastic cells with the monoclonal antibody ALK1. 

Blood, 1997. 89(4): p. 1394-1404. 

1925. Kimura, S., et al., Agranular CD4+CD56+ blastic natural killer leukemia/lymphoma. Ann 

Hematol, 2001. 80(4): p. 228-231. 

1926. Nagatani, T., et al., Cutaneous monomorphous CD4- and CD56-positive large-cell lymphoma. 

Dermatology, 2000. 200(3): p. 202-208. 

1927. Ginarte, M., et al., Blastoid NK cell leukemia/lymphoma with cutaneous involvement. 

Dermatology, 2000. 201(3): p. 268-271. 

296

1928. Noguchi, M., et al., T-cell lymphoma of CD3+ CD4+ CD56+ granular lymphocytes with 

hemophagocytic syndrome. Leuk Lymphoma, 1997. 26(3-4): p. 349-58. 

1929. Soler, J., et al., Aggressive natural killer cell leukaemia/lymphoma in two patients with lethal 

midline granuloma. Br J Haematol, 1994. 86(3): p. 659-662. 

1930. Chim, C., et al., Lethal midline granuloma revisited: nasal T/Natural-killer cell lymphoma. J Clin 

Oncol, 1999. 17(4): p. 1322-1325. 

1931. Siu, L., J. Chan, and Y. Kwong, Natural killer cell malignancies: clinicopathologic and molecular 

features. Histol Histopathol, 2002. 17(2): p. 539-554. 

1932. Suzumiya, J., et al., Expression of adult and fetal natural killer cell markers in sinonasal 

lymphomas. Blood, 1994. 83(8): p. 2255-2260. 

1933. Ohshima, K., et al., Nasal T/NK cell lymphomas commonly express perforin and Fas ligand: 

important mediators of tissue damage. Histopathology, 1997. 31(5): p. 444-450. 

1934. Elenitoba-Johnson, K., et al., Cytotoxic granular protein expression, Epstein-Barr virus strain type, 

and latent membrane protein-1 oncogene deletions in nasal T-lymphocyte/natural killer cell lymphomas 

from Mexico. Mod Pathol, 1998. 11(8): p. 754-761. 

1935. Yamaguchi, M., et al., Frequent expression of P-glycoprotein/MDR1 by nasal T-cell lymphoma 

cells. Cancer, 1995. 76(11): p. 2351-2356. 

1936. Petrella, T., et al., 'Agranular CD4+ CD56+ hematodermic neoplasm' (blastic NK-cell lymphoma) 

originates from a population of CD56+ precursor cells related to plasmacytoid monocytes. Am J Surg 

Pathol, 2002. 26(7): p. 852-862. 

297

DIAGNOSTICA CITOMETRICA DELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?