1. NOME DEL DOCUMENTO: CZR23ST.DOC - Merqurio

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE TECNICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA' MEDICINALE
LOSAPREX 50 mg compresse rivestite con film
LOSAPREX 100 mg compresse rivestite con film
LOSAPREX 12,5 mg compresse rivestite con film
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa rivestita con film di LOSAPREX 50 mg contiene:
losartan potassico 50 mg pari a losartan 45,76 mg e a potassio 4,24 mg o 0,108 mEq.
Ogni compressa rivestita con film di LOSAPREX 100 mg contiene:
losartan potassico 100 mg pari a losartan 91,52 mg e a potassio 8,48 mg o 0,216
mEq.
Ogni compressa rivestita con film di LOSAPREX 12,5 mg contiene:
losartan potassico12,5 mg pari a losartan 11,44 mg e a potassio 1,06 mg o 0,027 mEq.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1
3. FORMA FARMACEUTICA
Compresse rivestite con film
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Ipertensione
LOSAPREX è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa.
LOSAPREX è indicato in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra per ridurre il
rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari, rappresentato prevalentemente dal rischio
di ictus.
Insufficienza cardiaca
LOSAPREX è indicato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca, quando il trattamento
con un ACE inibitore non è tollerato o è controindicato. Non sono da trasferire ad una
terapia con LOSAPREX i pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con
un ACE inibitore.
4.2 Posologia e modo di somministrazione

LOSAPREX può essere somministrato durante o fuori dai pasti.
LOSAPREX può essere somministrato con altri farmaci antiipertensivi.
Ipertensione
Per la maggior parte dei pazienti, la dose iniziale e di mantenimento è di solito 50 mg in
monosomministrazione giornaliera. L'effetto antiipertensivo massimo si ottiene dopo 3-6
settimane dall'inizio della terapia. Alcuni pazienti possono trarre un ulteriore beneficio
aumentando il dosaggio a 100 mg in monosomministrazione giornaliera.
In caso di pazienti ipovolemici (per es. quelli trattati con alte dosi di diuretico), si deve
considerare una dose iniziale di 25 mg in monosomministrazione giornaliera (vedere 4.4
Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).
In pazienti anziani o in pazienti con compromissione renale, compresi gli emodializzati,
non sono necessari aggiustamenti del dosaggio iniziale. Una dose più bassa va
considerata nei pazienti con anamnesi di compromissione epatica (vedere 4.4 Speciali
avvertenze e precauzioni per l'uso).
Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra: il dosaggio iniziale è usualmente di
50 mg di LOSAPREX in monosomministrazione giornaliera. In base alla risposta
pressoria, si deve aggiungere una bassa dose di idroclorotiazide e/o il dosaggio di
LOSAPREX deve essere aumentato a 100 mg in monosomministrazione giornaliera.
Insufficienza cardiaca
Il dosaggio iniziale di losartan in pazienti con insufficienza cardiaca è 12,5 mg (1
compressa di LOSAPREX 12,5 mg compresse rivestite con film) in
monosomministrazione giornaliera. Il dosaggio deve essere in genere titolato ad intervalli
settimanali (ad es., 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno) fino a
raggiungere il dosaggio abituale di 50 mg (1 compressa di LOSAPREX 50 mg compresse
rivestite con film) in monosomministrazione giornaliera, in base alla tollerabilità del
paziente.
4.3 Controindicazioni
LOSAPREX è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi
degli eccipienti del prodotto o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista
chimico.
Gravidanza. Allattamento (vedere 4.6 Gravidanza e allattamento). Età pediatrica (vedere
4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso – Uso pediatrico).
4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Ipersensibilità: angioedema (vedere 4.8 Effetti indesiderati).
Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico
In pazienti ipovolemici (per es. in quelli trattati con alte dosi di diuretico) può verificarsi
un'ipotensione sintomatica. Queste condizioni vanno corrette prima della
somministrazione di LOSAPREX oppure quest'ultimo va utilizzato ad un dosaggio iniziale
inferiore (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
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Compromissione della funzione epatica
In base a dati farmacocinetici che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni
plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, nel caso di pazienti con anamnesi di
compromissione epatica deve essere preso in considerazione un dosaggio inferiore
(vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE -
5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Compromissione della funzione renale
In individui sensibili, come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina,
sono stati riportati cambiamenti della funzione renale inclusa l’insufficienza renale; questi
cambiamenti della funzione renale possono essere reversibili con la sospensione della
terapia.
Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare l'azotemia
e la creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi
unilaterale in caso di rene unico. Con LOSAPREX sono stati riportati effetti simili; questi
cambiamenti nella funzione renale possono essere reversibili con la sospensione della
terapia.
Uso Pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate, per cui il farmaco è
controindicato in età pediatrica.
Uso in pazienti di razza nera con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra
In uno studio su pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra, LOSAPREX ha
dimostrato di diminuire il rischio di ictus ed attacco cardiaco e di contribuire a prolungare
la vita dei pazienti. Questi effetti benefici, che sono stati osservati in confronto al
trattamento con un altro farmaco antiipertensivo, l’atenololo, non sono tuttavia risultati
applicabili anche ai pazienti di razza nera.
Questo medicinale contiene lattosio, pertanto, i pazienti con malattie ereditarie rare
come l’intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o la sindrome da malassorbimento di
glucosio-galattosio non devono usare questo medicinale.
4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione
Negli studi di farmacocinetica, non sono state identificate interazioni medicamentose di
rilevanza clinica con idroclorotiazide, digossina, warfarin, cimetidina, fenobarbitale,
ketoconazolo ed eritromicina. E’ stata riferita una riduzione dei livelli di metabolita attivo
con rifampicina e fluconazolo. Non sono state valutate le conseguenze cliniche di tali
interazioni.
Come con altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante
di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, triamterene ed
amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale da cucina che contengono potassio
possono comportare aumenti della potassiemia.
Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e dei suoi effetti tossici sono stati
riportati durante la somministrazione contemporanea di litio con ACE inibitori. Sono stati
riportati casi molto rari anche con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. La cosomministrazione
di litio e losartan deve essere effettuata con cautela. Se tale
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associazione fosse necessaria, è consigliabile controllare i livelli sierici di litio durante
l’uso concomitante.
Co-somministrazione con FANS: quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono
somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es.
inibitori selettivi della Cox 2, acido acetilsalicilico (>3g/die), e FANS non selettivi), si può
verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.
Come con gli Ace-inibitori, l’uso concomitante di Antagonisti dell’angiotensina II e FANS
può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che
comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico
specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La
combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I
pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il
monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante.
4.6 Gravidanza e allattamento
Uso in gravidanza
LOSAPREX è controindicato in gravidanza.
I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, se
somministrati durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, possono
causare danni o addirittura morte del feto. Quando viene accertato lo stato di
gravidanza, LOSAPREX va sospeso al più presto possibile.
Sebbene non esistano informazioni sull'uso di LOSAPREX nelle donne in gravidanza, in
studi su animali con losartan sono stati osservati danni fetali e neonatali e morte e si
ritiene che la causa sia mediata farmacologicamente dagli effetti sul sistema reninaangiotensina.
Nell'uomo, la perfusione renale del feto, che dipende dallo sviluppo del
sistema renina-angiotensina, inizia nel secondo trimestre di gravidanza; quindi il rischio
per il feto aumenta se LOSAPREX viene somministrato durante il secondo o terzo
trimestre di gravidanza.
Uso durante l’allattamento
LOSAPREX è controindicato durante l’allattamento.
Non è noto se nell'uomo LOSAPREX sia escreto nel latte materno. Comunque, è stato
evidenziato che, nel latte di ratto, sono presenti livelli significativi di losartan e del suo
metabolita attivo. A causa dei potenziali effetti indesiderati nel neonato durante
l’allattamento, va deciso se sospendere l'allattamento o la terapia, tenendo conto
dell'importanza del farmaco per la madre.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari
Non esistono dati che indicano che LOSAPREX interferisce sulla capacità di guidare e
sull'uso di macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza di LOSAPREX è stato valutato in oltre 2.500 pazienti trattati per
l'ipertensione essenziale.
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Il trattamento con LOSAPREX è stato, in genere, ben tollerato; gli effetti collaterali sono
stati in genere di natura lieve e transitoria e non è stata necessaria la sospensione del
trattamento. L'incidenza globale di effetti collaterali riportati con LOSAPREX è stata
comparabile a quella rilevata con placebo.
Negli studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il capogiro è stato l'unico effetto
collaterale riportato come correlato al farmaco che si è verificato con una incidenza più
elevata di quella osservata con il placebo nell’1% o più dei pazienti trattati con
LOSAPREX. Inoltre, gli effetti ortostatici correlati alla dose sono stati rilevati in meno
dell'1% dei pazienti. Raramente è stato riportato rash, quantunque negli studi clinici
controllati l'incidenza sia stata inferiore a quella osservata con placebo.
In questi studi clinici per l’ipertensione essenziale, controllati, in doppio cieco, i seguenti
eventi indesiderati riportati con LOSAPREX si sono verificati nel ≥ 1% dei pazienti,
indipendentemente dalla relazione con il farmaco:
LOSAPREX Placebo
(n=2085) (n=535)
Organismo nella sua interezza
Dolore addominale 1,7 1,7
Astenia/faticabilità 3,8 3,9
Dolore toracico 1,1 2,6
Edema/gonfiore 1,7 1,9
Apparato cardiovascolare
Palpitazioni 1,0 0,4
Tachicardia 1,0
Apparato digerente
1,7
Diarrea 1,9 1,9
Dispepsia 1,1 1,5
Nausea 1,8 2,8
Apparato muscoloscheletrico
Dolore dorsale 1,6 1,1
Crampi muscolari 1,0 1,1
Sistema nervoso/sintomi psichiatrici
Capogiro 4,1 2,4
Cefalea 14,1 17,2
Insonnia 1,1
Apparato respiratorio
0,7
Tosse 3,1 2,6
Congestione nasale 1,3 1,1
Faringite 1,5 2,6
Disturbi dei seni
Infezioni del tratto
1,0 1,3
respiratorio
superiore
6,5
5,6
In uno studio clinico controllato in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra
LOSAPREX è stato generalmente ben tollerato. Gli effetti collaterali più comuni legati
all’uso del farmaco sono stati capogiro, astenia/faticabilità e vertigini.
In studi clinici controllati per l’insufficienza cardiaca LOSAPREX è stato generalmente ben
tollerato. Gli eventi indesiderati osservati sono stati quelli previsti per questo tipo di
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pazienti. I più comuni eventi indesiderati correlati al farmaco sono stati capogiro ed
ipotensione.
Da quando il farmaco è entrato in commercio sono stati segnalati i seguenti eventi
indesiderati:
Alterazioni del Sistema immunitario: reazioni anafilattiche; raramente è stato riportato
angioedema che comprende gonfiore del laringe e della glottide causando ostruzione
delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, del faringe e/o della lingua in pazienti
trattati con losartan; in alcuni di questi pazienti, l’angioedema si era già verificato con
altri farmaci, compresi gli ACE-inibitori. E’ stata raramente segnalata vasculite, inclusa la
porpora di Schönlein-Henoch.
Alterazioni dell’Apparato gastrointestinale: epatite (riportata raramente), alterazioni della
funzione epatica, vomito.
Alterazioni del Sangue e del Sistema linfatico: anemia, trombocitopenia (riportata
raramente).
Alterazioni dell’Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia,artralgia.
Alterazioni del Sistema nervoso/Disturbi psichiatrici: emicrania, disgeusia.
Alterazioni dell’Apparato respiratorio, del torace e del mediastino: tosse
Alterazioni della Cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria, prurito, eritroderma.
Parametri di Laboratorio
Negli studi clinici controllati per l’ipertensione essenziale, raramente sono state associate
alla somministrazione di LOSAPREX alterazioni di rilevanza clinica dei parametri standard
di laboratorio.
L'iperpotassiemia (potassio sierico > 5,5 mEq/l) è stata rilevata nell'1,5% dei pazienti
negli studi clinici sull’ipertensione.
In uno studio clinico su pazienti con diabete di tipo II con proteinuria, è stata segnalata
iperkalemia nel 9,9% dei pazienti trattati con LOSAPREX e nel 3,4% dei pazienti trattati
con placebo (vedere Speciali Avvertenze e Precauzioni per l’uso, Ipotensione e squilibrio
idro-elettrolitico).
Raramente si sono verificati aumenti della SGPT, che in genere si sono risolti con la
sospensione della terapia.
4.9 Sovradosaggio
Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo.
Le manifestazioni più probabili in caso di sovradosaggio sono ipotensione e tachicardia;
in seguito alla stimolazione vagale potrebbe insorgere bradicardia. Se si verificasse
ipotensione sintomatica, va intrapreso un trattamento di supporto, come l’infusione
endovenosa di soluzione fisiologica.
Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante
emodialisi.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: – antagonisti dell’angiotensina II
Codice ATC C09CA01
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LOSAPREX è un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, il primo di una nuova classe
di farmaci antiipertensivi.
Meccanismo d'azione
In base ai saggi farmacologici e di legame, il losartan si lega selettivamente al recettore
AT1.
L'angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (per es. muscolatura
liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi
biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell'aldosterone. Inoltre, l'angiotensina II
stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce.
In vitro e in vivo, sia il losartan che il suo metabolita carbossilico farmacologicamente
attivo (E-3174) bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell'angiotensina II,
indipendentemente dall'origine e dal processo di sintesi.
Con la somministrazione di losartan, la soppressione del feedback negativo
dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività della
renina plasmatica, che causa un incremento dell'angiotensina II nel plasma. Nonostante
questi aumenti, vengono mantenute l'attività antiipertensiva e la soppressione della
concentrazione di aldosterone plasmatico, il che indica un blocco efficace del recettore
dell'angiotensina II.
Il losartan si lega selettivamente al recettore AT1 e non si lega o blocca altri recettori
ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan
non inibisce l'ACE (chininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina.
Di conseguenza, gli effetti non direttamente correlati al blocco del recettore AT1, quali il
potenziamento degli effetti mediati dalla bradichinina o l’insorgenza di edema (losartan
1,7%, placebo 1,9%) non sono associati al losartan.
E' stato dimostrato che il losartan blocca le risposte all'angiotensina I e angiotensina II,
senza interferire con le risposte alla bradichinina; un dato che concorda con la specificità
del meccanismo d'azione del losartan. Al contrario è stato dimostrato che l'ACE-inibitore
blocca la risposta all'angiotensina I ed aumenta la risposta alla bradichinina, senza
alterare la risposta all'angiotensina II. Questo rappresenta una distinzione
farmacodinamica tra losartan e ACE-inibitori.
Generalmente il losartan causa una riduzione dei livelli di acido urico sierico (di solito <
0,4 mg/dl), riduzione che persiste durante la terapia cronica.
Il losartan non ha effetti sui riflessi simpatici né un effetto prolungato sulla noradrenalina
plasmatica.
L'efficacia di LOSAPREX è indipendente dall'età (< 65 e > 65 anni) e dal sesso dei
pazienti ipertesi.
Quando somministrato in associazione terapeutica con diuretici tiazidici, gli effetti
ipotensivi di LOSAPREX sono approssimativamente additivi.
Studi sull’ipertensione
Negli studi clinici, la monosomministrazione giornaliera di LOSAPREX a pazienti con
ipertensione essenziale lieve-moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative
della pressione arteriosa sistolica e diastolica; negli studi clinici fino ad un anno, l'effetto
antiipertensivo si è mantenuto per tutta la durata dello studio. La misurazione della
pressione arteriosa a fine effetto (24 ore dopo la dose), rispetto al picco (5-6 ore dopo la
dose), ha mostrato una riduzione relativamente graduale della pressione arteriosa
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nell'arco delle 24 ore. L'effetto antiipertensivo ha, inoltre, avuto un andamento parallelo
al ritmo fisiologico della pressione arteriosa nelle 24 ore.
Al termine dell'intervallo di dosaggio, la riduzione della pressione arteriosa è stata
approssimativamente il 70-80% dell'effetto rilevato 5-6 ore dopo la dose. La sospensione
del trattamento con losartan in pazienti ipertesi non ha causato un brusco effetto
"rebound" della pressione arteriosa. Nonostante la significativa riduzione della pressione
arteriosa, la somministrazione di LOSAPREX non ha avuto alcun effetto clinicamente
significativo sulla frequenza cardiaca.
Studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension. Riferimento:
“The Lancet”, vol. 359, 23 marzo 2002).
In uno studio clinico randomizzato di ampie dimensioni e di lunga durata (durata media
del trattamento: 3.9 anni; follow-up medio: 4.8 anni) condotto vs. atenololo su oltre
9100 pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’ECG, LOSAPREX
ha dimostrato un effetto protettivo a livello cardiovascolare, riducendo il rischio di
mortalità e morbilità cardiovascolari, rappresentato prevalentemente dal rischio di ictus.
I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con LOSAPREX 50 mg o atenololo 50
mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del livello
pressorio desiderato (

Per i pazienti ipertesi con ipertrofia del ventricolo sinistro, LOSAZID rappresenta una
formulazione alternativa adatta nei pazienti che verrebbero altrimenti trattati con
losartan più idroclorotiazide in concomitanza in monosomministrazione giornaliera per la
riduzione di morbilità e mortalità cardiovascolare.
Razza: sulla base dello studio LIFE, i benefici di LOSAPREX sulla mortalità e morbilità
cardiovascolare nei confronti di atenololo non sono applicabili ai pazienti di razza nera
con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra, sebbene entrambi i regimi terapeutici
abbiano diminuito efficacemente la pressione arteriosa in pazienti di razza nera. In
questo studio i pazienti di razza nera del gruppo atenololo (n=263), rispetto a quelli del
gruppo LOSAPREX (n=270), sono risultati a rischio minore dell’endpoint composito
primario (11% vs 17%, rispettivamente; p=0,03).
In questo studio LOSAPREX ha dimostrato una buona tollerabilità con ridotta incidenza,
rispetto al gruppo di controllo, di interruzioni dovute ad effetti collaterali.
Studio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor
Antagonist Losartan. Riferimento: “The New England Journal of Medicine, vol. 345, n. 12,
20 settembre 2001).
In questo ampio studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con
placebo, della durata media di 3,4 anni, LOSAPREX, somministrato nel contesto di una
terapia convenzionale (che poteva comprendere diuretici, calcioantagonisti, alfa- o betabloccanti
ed altri farmaci antiipertensivi ad azione centrale, con esclusione di ACEinibitori
ed antagonisti dell’angiotensina II), ha determinato effetti protettivi a livello
renale in pazienti ipertesi con diabete di tipo II e nefropatia. Obiettivo dello studio era la
dimostrazione degli effetti protettivi di LOSAPREX nei confronti ed in aggiunta ai benefici
legati al solo controllo pressorio. I risultati dello studio hanno mostrato che il trattamento
con LOSAPREX più terapia convenzionale ha determinato una riduzione significativa del
rischio dell’endpoint primario composito costituito dal raddoppio dei valori di creatinina
sierica, malattia renale allo stadio terminale (necessità di dialisi o trapianto) o decesso
rispetto al placebo più terapia convenzionale.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un
metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo acido
carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in
compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi
di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Non è stato osservato nessun
effetto di rilevanza clinica sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il
farmaco è stato somministrato dopo un pasto standard.
Dopo somministrazione orale, in pazienti con cirrosi epatica di origine alcolica lievemoderata,
le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono
state rispettivamente 5 volte e 1,7 volte maggiori di quelle osservate in volontari giovani
di sesso maschile.
Distribuzione
Il losartan e il suo metabolita attivo si legano entrambi alle proteine plasmatiche (>
99%), principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione del losartan è 34 litri. Studi
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su ratti indicano che il passaggio del losartan attraverso la barriera ematoencefalica è
scarso o nullo.
Biotrasformazione
Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene
trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di
losartan marcato con 14 C, la radioattività presente nel plasma viene principalmente
attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l'1% dei soggetti che hanno
partecipato agli studi è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo
metabolita attivo. Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi.
Eliminazione
Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono circa 600 ml/min
e 50 ml/min, rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del suo metabolita sono
circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato
per via orale, circa il 4% della dose viene escreta invariata nelle urine e circa il 6% in
forma di metabolita attivo. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo,
hanno un andamento lineare fino ad un dosaggio orale massimo di losartan di 200 mg.
Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo
metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un'emivita terminale di circa
2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con un dosaggio di 100 mg in monosomministrazione
giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo
metabolita attivo.
Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria.
Nell'uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato con 14 C, la
radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci.
Né il losartan né il suo metabolita attivo vengono rimossi dal circolo con l'emodialisi.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta
Una significativa mortalità è stata osservata su topi e ratti con un dosaggio
rispettivamente di 1000 mg/kg (3000 mg/m 2 ) e di 2000 mg/kg (11.800 mg/m 2 ) (500 e
1000 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo, considerando un
paziente di 50 kg).
Tossicità cronica
Non sono stati rilevati dati che precludano la somministrazione ai dosaggi terapeutici.
Carcinogenesi
Il losartan non è stato cancerogeno quando somministrato ai massimi dosaggi tollerati a
ratti e topi rispettivamente per 105 e 92 settimane. I margini dell'esposizione sistemica
per il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a tali dosaggi
sono stati maggiori di quelli osservati in uomini trattati con 50 mg del losartan di circa
270 e 150 volte (ratti) e 45 e 27 volte (topi).
Mutagenesi
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I test di mutagenesi microbica e su cellule di mammifero V-79 con losartan sono risultati
negativi. Inoltre, non è stata evidenziata genotossicità diretta in test in vitro.
Tossicità su Sviluppo e Riproduzione
In studi su ratti maschi e femmine trattati con dosaggi orali di losartan fino a circa 150 e
300 mg/kg/die rispettivamente, non sono state osservate interferenze con la fertilità e la
riproduzione. I margini dell'esposizione sistemica per il losartan e per il suo metabolita
farmacologicamente attivo conseguente a questi dosaggi sono stati superiori a quelli
raggiunti nell'uomo con la massima dose giornaliera raccomandata di circa 150/125 volte
(ratti maschi) e 300/170 volte (ratti femmine).
Il losartan ha mostrato di indurre effetti indesiderati nel feto e nel neonato di ratto. Gli
effetti comprendono: diminuzione ponderale, mortalità e/o tossicità renale. Sulla base di
valutazioni farmacocinetiche, questi dati vengono attribuiti all'esposizione al farmaco
durante il periodo avanzato della gravidanza o durante l'allattamento.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
LOSAPREX 50 mg compresse rivestite con film
cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, cera carnauba, amido pregelatinizzato,
magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido.
LOSAPREX 100 mg compresse rivestite con film
cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato,
magnesio stearato, cera carnauba, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio
diossido.
LOSAPREX 12,5 mg compresse rivestite con film
cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, cera carnauba, amido pregelatinizzato,
magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido, E 132 indigotina
su alluminio idrato.
6.2 Incompatibilità
Nessuna.
6.3 Periodo di validità
3 anni (LOSAPREX 50 e 12,5 mg compresse rivestite con film)
2 anni (LOSAPREX 100 mg compresse rivestite con film)
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore a 30°C nella confezione originale
ermeticamente chiusa per riparare il prodotto dalla luce
6.5 Natura, contenuto del contenitore e prezzo
Le compresse sono contenute in blister opaco in PVC/PE/PVDC e alluminio.
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LOSAPREX 50 mg compresse rivestite con film 28 compresse € 27,01
LOSAPREX 100 mg compresse rivestite con film 28 compresse € 33,76
LOSAPREX 12,5 mg compresse rivestite con film 21 compresse € 11,00
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Nessuna.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Viale Shakespeare, 47 – 00144 Roma
8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
LOSAPREX 50 mg compresse rivestite con film
28 compresse n. 029393016
LOSAPREX 100 mg compresse rivestite con film
28 compresse n. 029393042
LOSAPREX 12,5 mg compresse rivestite con film
21 compresse n. 029393028
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Maggio 2005
10. DATA DI REVISIONE (PARZIALE) DEL TESTO
Febbraio 2008
11. EVENTUALE TABELLA DI APPARTENENZA SECONDO IL D.P.R. 309/90
Non soggetto al D.P.R. 309/90
12. REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
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01-2008/Losaprex 100 mg/ST 126 pub
Domanda AIC- Rinvio stampati
Determinazione AIC/N n. 288 del 1°/02/08 – Suppl. n. 42 alla G.U. n. 45 del 22/02/08
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