03 Recettori Canali - ctf novara

La teoria reticolare vs la teoria neuronale
1906
Premio Nobel per
la medicina
vs
Golgi Ramon y Cajal

Trasmissione Sinaptica
Sinapsi elettriche (rare):
Organismi marini: pesci a “sangue freddo”, cefalopodi, molluschi
UOMO!!!
Sinapsi chimiche (diffuse):
Eucarioti superiori
Recettori-Canale Recettori-G protein

SINAPSI ELETTRICHE vs CHIMICHE
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20 nm
LA SINAPSI ELETTRICA: LE CONNESSINE
emi-connessone
Loop extracell.
(interazione omofilica)
Loop citoplasmatici
(regolatori)
Cellula A
Cellula B

Sinapsi elettriche
Caratteristiche:
Velocità
Assenza di latenza
Possibilità di essere modulate
Direzionalità preferenziale (“Rettificazione”)
Trasmissione di ioni o piccole molecole
Bidirezionalità

A COSA E DOVE SERVONO?
Minimizzare il tempo di risposta
comportamenti di fuga
Sincronizzare eventi cellulari
rilascio di ormoni
Coordinazione di gruppi cellulari
sviluppo del sistema nervoso
Trasmissione di nutrienti
osteociti
Mutazioni e malattie
Cx-26 sordità
Cx-32 Charcot-Marie-Tooth
Cx40-43 disturbi cardiaci
Cx50 cataratta

Anatomia della sinapsi neuromuscolare:
Neurone
Vescicola sinaptica
Spazio
sinaptico
Fibra muscolare
Recettori Canale

Sinapsi Chimica
• Il potenziale d’azione si sposta lungo
l’assone fino a raggiungere il
terminale sinaptico

Sinapsi Chimica
• Il potenziale d’azione si sposta lungo
l’assone fino a raggiungere il
terminale sinaptico
• l’onda di depolarizzazione apre i
voltage-activated Ca 2+ channels

Sinapsi Chimica
• Il potenziale d’azione si sposta lungo
l’assone fino a raggiungere il
terminale sinaptico
• L’onda di depolarizzazione apre i
voltage-activated Ca 2+ channels
• L’ingresso di Ca 2+ causa la fusione
delle vescicole sinaptiche con la
membrana presinaptica

Sinapsi Chimica
• Il potenziale d’azione si sposta lungo
l’assone fino a raggiungere il terminale
sinaptico
• L’onda di depolarizzazione apre i
voltage-activated Ca 2+ channels
• L’ingresso di Ca 2+ causa la fusione
delle vescicole sinaptiche con la
membrana presinaptica
• Il neurotrasmettitore diffonde
attraverso il vallo sinaptico per legarsi
al recettore presente sulla membrana
post-sinaptica

Il Rilascio delle Vescicole
è un evento Ca 2+ -dipendente
La membrana pre-sinaptica:
Canali voltaggio-dipendenti Vescicole sinaptiche (pits)

Sinapsi
Chimica
Alcune sinaspi sono situate sui dendriti, altre sul
pirenoforo, altre sul cono assonale.

Sinapsi
Chimica

Recettori Canale
Sono rappresentati da proteine di membrana che, attraversandola, determinano la
formazione di pori permeabili a specifici ioni in maniera “ligando-dipendente”
Mediano risposte sinaptiche “rapide” (0.1-2 msec)
Possono essere di tipo:
Inibitorio: Es. GABAergiche con conduzione di ioni Cl -
Eccitatorio: Es. Colinergiche (nicotiniche) con conduzione di ioni Na + , Ca 2+ e
K +

Neurotrasmettitori eccitatori e inibitori
• Se un trasmettitore
determina la
depolarizzazione del
neurone post-sinaptico è
definito eccitatorio

NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI
• Se un trasmettitore
determina la
depolarizzazione del neurone
post-sinaptico è definito
eccitatorio
• Se un trasmettitore
determina la
iperpolarizzazione del
neurone post-sinaptico è
definito inibitorio
E INIBITORI

NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI
• Se un trasmettitore
determina la
depolarizzazione del neurone
post-sinaptico è definito
eccitatorio
• Se un trasmettitore
determina la
iperpolarizzazione del
neurone post-sinaptico è
definito inibitorio
• Tale caratteristica è
determinata essenzialmente
dal recettore con cui va ad
interagire!
E INIBITORI

NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI
E INIBITORI
L’aceticolina è eccitatoria perchè il
suo recettore è un ligand-gated Na +
channel

NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI
E INIBITORI
L’aceticolina è eccitatoria perchè il suo
recettore è un ligand-gated Na +
channel
Il GABA è inibitorio perchè il suo
recettore è un ligand-gated Cl - channel

Classificazione Recettoriale: domini e
subunità

Recettori Nicotinici (ionotropici):
Gangliari autonomici
Placca Neuromuscolare
Del SNC (aree del sonno, apprendimento)
Nervi splancnici che circondano le cellule
secretorie della midollare del surrene
Recettori Colinergici
Recettori Muscarinici (metabotropici):
Periferici Sist. Parasimp.
vasodilatazione generalizzata, nonostante
buona parte dei vasi non sia innervata dal
sistema parasimpatico.
Secrezione da parte delle ghiandole
sudoripare innervate da fibre colinergiche
del sistema nervoso simpatico

Sottotipi recettoriali nicotinici
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Siti di interazione Ligando-Recettore

Struttura del recettore nicotinico
Immagine 3D del canale
di membrana

La struttura del Recettore Nicotinico
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Modulazione della Neurotrasmissione
Recettore
Ligando

Modulazioni intrinseche
al Recettore-Canale
La conduzione del segnale risente di:
a)Stato di depolarizzazione cellulare (assenza di risposta in cellule depolarizzate nelle sinapsi
eccitatorie, iperpolarizzate in quelle inibitorie)
b)Tempo di stimolazione: inibizione della funzione per stimoli protratti nel tempo,
“desensitizzazione”. In questo stato il recettore è 1000 volte più affine per il ligando
(caratteristica intrinseca, ma modulabile tramite fosforilazioni)
c)Espressione del recettore in membrana. Il numero di molecole esposte sul versante extracellulare
può essere variato in relazione allo stato funzionale della cellula (fenomeni
dipendenti dal Ca ++ e dall’azione di protein cinasi citosoliche)

Fosforilazione e funzione recettoriale
Aperture
Spontanee
E probabilità dell’evento apertura
PKA PKA

Fosforilazione e funzione recettoriale
PKC
Desensitizzazione
Rapida
(es. nella LTP)
PKC

Fosforilazione e funzione recettoriale
Tirosin
cinasi
Internalizzazione recettoriale
Tirosin
cinasi

come vengo ad essere
integrate le informazioni
proveninenti da piu’ di un
singolo neurone presinaptico?

sommazione dei potenziali post-sinaptici
• L’apertura di un “ligand-gated channel” produce un potenziale post-sinaptico – eccitatorio
(EPSP) o inibitorio (IPSP)

SOMMAZIONE DEI POTENZIALI POST-
SINAPTICI
• L’apertura di un “ligand-gated channel” produce un potenziale post-sinaptico – eccitatorio
(EPSP) o inibitorio (IPSP)
• Due potenziali post-sinaptici si sommano se si verificano all’unisono in punti diversi o nello
stesso punto ma in rapida successione

SOMMAZIONE DEI POTENZIALI POST-
SINAPTICI
• L’apertura di un “ligand-gated channel” produce un potenziale post-sinaptico – eccitatorio
(EPSP) o inibitorio (IPSP)
• Due potenziali post-sinaptici si sommano se si verificano all’unisono in punti diversi o nello
stesso punto ma in rapida successione:
- Sommazione spaziale
- Sommazione temporale

CONDUZIONE ASSONALE
Poichè il voltaggio si propaga
lungo i dendriti ed il pirenoforo,
nei potenziali post-membrana
(PSPs) subliminali la forza del
potenziale decade con la distanza
dalla sinapsi attiva

CONDUZIONE ASSONALE
Poichè il voltaggio si propaga
lungo i dendriti ed il pirenoforo, nei
potenziali post-membrana (PSPs)
subliminali la forza del potenziale
decade con la distanza dalla
sinapsi attiva
Tanto più vicina è la sinapsi al
cono assonale, tanto più forte sarà
l’influenza sul “firing” postsinaptico

La maniera in cui i neuroni “sommano”
EPSP e IPSP, determinando (o
prevenendo) un potenziale d’azione, è
espressione della “integrazione” dei
segnali di trasmissione

LTP ed LTD
•la stimolazione neuronale “integrata” provoca fenomeni
elettrofisiologici di Long Term Potentiation (LTP) e di Long
Term Depression (LTD).
• Tali fenomeni sono fondamentali nell’induzione della
plasticità sinaptica, nel rimodellamento delle connessioni
neuronali e quindi nei processi di apprendimento e
memoria

LTP ed LTD
• LTP è il termine utilizzato per descrivere un potenziamento notevole e duraturo della
trasmissione sinaptica (aumentata ampiezza dei potenziali post-sinaptici) che si attua
a livello di varie sinapsi del S.N.C. dopo una breve (condizionante) e intensa (burst)
stimolazione presinaptica (circa 100 Hz per 1 sec.)
• LTD viene invece indotta da una sequenza più lunga di stimoli a frequenze più
basse
• Questi fenomeni sono stati studiati nell’ippocampo e si è visto che il fenomeno
“apprendimento”, nel senso sinaptico, avviene se la forza sinaptica è aumentata in
seguito ad attività simultanea nei neuroni sia pre- sia post-sinaptici

LTP ed LTD
• Tali eventi cellulari potrebbero essere i principali meccanismi alla base
della riorganizzazione neuronale che avviene dopo esposizioni ripetute
agli stimoli (memoria)
• La LTP e la LTD sono soggette ad una regolazione assai complessa:
-attivazione dei recettori dopaminergici
-reclutamento aminoacidi eccitatori
-reclutamento sistema inibitorio del GABA

Recettori per Aminoacidi Ecitatori
(Asp, Glut):
Recettori Canale di II classe, possono essere formati sia da omo-tetrameri che
da etero-tetrameri (dimeri di dimeri)

Recettori AMPA: Subunità GluR2 e
permeabilità al Ca 2+
Q= Glutamine > si Ca 2+
R=Arginine > no Ca 2+
Subunità GluR2
P(ost-synaptic densities)
D(rosophila Disc largetumor suppressor)
Z(zonula occludens-1 protein)

Recettori per Aminoacidi Eccitatori
Proteine delle
densità sinaptiche e
adattatori

LTP
Meccanismi del potenziamento a lungo termine (LPT). A) Con attività sinaptica infrequente, il glutammato attiva principalmente i recettori
AMPA e i canali del recettore NMDA sono bloccati da Mg 2+ . B) Dopo una serie di stimoli condizionati, viene rilasciata una quantità sufficiente
di glutammato per attivare i recettori metabotropici, e i recettori NMDA, i cui canali vengono sbloccati dalla depolarizzazione prolungata.

Patologie correlate a fenomeni di
eccito-tossicità:
Ischemie ed emorragie cerebrali
Punch/Drunk Syndrome
Alzheimer (?)
Parkinson (?)
Intossicazioni alimentari (forma di SLA negli abitanti
dell’Isola di Guam, farina di semi Cycas circinalis)
SLA idiopatiche (?)