LEUCEMIE ACUTE - Sezione di Ematologia
LEUCEMIE ACUTE - Sezione di Ematologia
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<strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong><br />
Neoplasie ematologiche caratterizzate da<br />
accumulo, nel midollo e nel sangue periferico,<br />
<strong>di</strong> cellule in<strong>di</strong>fferenziate (blasti) e carenza <strong>di</strong><br />
cellule ematiche mature.<br />
Leucemie acute mieloi<strong>di</strong>: origine da cellula<br />
staminale pluripotente o, più raramente, da<br />
progenitore granulo-monocitopoietico.<br />
Leucemie acute linfoi<strong>di</strong>: origine da<br />
progenitore B o T linfocitario, più raramente<br />
da cellula staminale pluripotente
<strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong> MIELOIDI<br />
- Più frequenti nell’ età adulta (me<strong>di</strong>ana circa 60<br />
anni). Incidenza globale: circa 4 / 10 5 / anno,<br />
che aumenta con l’età.<br />
- Primitive o secondarie a malattia<br />
mieloproliferativa cronica o sindrome<br />
mielo<strong>di</strong>splastica.<br />
- Eziologia sconosciuta in molti casi.<br />
- In alcuni casi secondarie ad esposizione a<br />
mutageni ambientali (ra<strong>di</strong>azioni, benzene, altri<br />
solventi organici, fumo tabacco, pestici<strong>di</strong>) o<br />
terapeutici (citostatici).
<strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong> LINFOIDI<br />
- Incidenza maggiore in età pe<strong>di</strong>atrica (2-10 anni); più<br />
rare nell’ adulto, ma aumentano dopo i 50 anni.<br />
-Di solito primitive, ad eziologia ignota,<br />
probabilmente <strong>di</strong>versa secondo le età:<br />
possibile esposizione a carcinogeni ambientali durante<br />
la vita fetale per le forme neonatali (1° anno);<br />
probabili errori nel riarrangiamento geni Ig e recettore<br />
T nelle forme dell’ infanzia – adolescenza;<br />
carcinogeni ambientali per le forme dell’ adulto?
Alterazione<br />
genetica<br />
Ulteriore<br />
alterazione<br />
genetica<br />
<strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong><br />
Cellule staminali<br />
o progenitori<br />
Espansione <strong>di</strong><br />
un clone<br />
Ulteriore espansione<br />
Per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong>fferenziazione
<strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong><br />
Cellula staminale leucemica<br />
Progenitori leucemici<br />
Blasti immaturi ±<br />
rare cellule<br />
<strong>di</strong>fferenzianti
<strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong> MIELOIDI<br />
ALTERAZIONI GENETICHE (1)<br />
Cromosomiche:<br />
-Traslocazioni bilanciate: t(8;21); inv.16; t(15;17);<br />
nelle LAM; t(11q…) nelle LAM e LAL; t(1;19) nelle<br />
LAL; t(9;22)(Ph1) nella LMC e nelle LAL:<br />
comportano formazione <strong>di</strong> geni ibri<strong>di</strong> e produzione<br />
<strong>di</strong> proteine <strong>di</strong> fusione che interferiscono con la<br />
trascrizione <strong>di</strong> geni regolanti <strong>di</strong>fferenziazione,<br />
proliferazione, e apoptosi.
<strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong><br />
ALTERAZIONI GENETICHE (2)<br />
Cromosomiche:<br />
-Traslocazioni bilanciate:<br />
t(8;14); t(5;14); t(9;14)… nelle LAL<br />
Traslocano un gene co<strong>di</strong>ficante per fattori <strong>di</strong><br />
trascrizione che regolano la proliferazione sul<br />
“promoter” dei geni co<strong>di</strong>ficanti le catene delle<br />
immunoglobuline (nelle LAL B ) o del recettore<br />
dei T linfociti (nelle LAL T) che sono iperattivi:<br />
deregolazione trascrizionale
<strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong><br />
ALTERAZIONI GENETICHE (3)<br />
Cromosomiche<br />
-Delezioni: -5; 5q-, -7;…. (nelle LAM):<br />
per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> geni oncosoppressori.<br />
-Trisomie: +8; +21…(nelle LAM) e<br />
-Iperploi<strong>di</strong>e (nelle LAL): amplificazione<br />
genica.
<strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong> MIELOIDI<br />
ALTERAZIONI GENETICHE (4)<br />
Mutazioni geniche:<br />
- mutazioni puntiformi o duplicazioni su geni che<br />
co<strong>di</strong>ficano per recettori <strong>di</strong> fattori <strong>di</strong> crescita o<br />
proteine che trasmettono i segnali proliferativi:<br />
FLT3, Kit, ras,…<br />
Attivazione permanente del segnale proliferativo<br />
- mutazioni puntiformi o delezioni su geni<br />
oncosoppressori: p53, …. (per<strong>di</strong>ta funzionale)
<strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong><br />
SINTOMI E SEGNI DI CARENZA<br />
CELLULE MATURE<br />
Anemia: astenia, <strong>di</strong>spnea da sforzo, pallore,<br />
tachicar<strong>di</strong>a, edemi declivi.<br />
Granulocitopenia: febbre, infezioni reci<strong>di</strong>vanti.<br />
Piastrinopenia: gengivorragie, epistassi,<br />
petecchie, ecchimosi.
<strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong><br />
SINTOMI E SEGNI DI ESPANSIONE DEL<br />
CLONE NEOPLASTICO:<br />
- dolori o tensione addominale per splenomegalia<br />
e/o epatomegalia;<br />
- dolori ossei per espansione midollare;<br />
- adenopatie superficiali e/o profonde (in LAL);<br />
- cefalea, rachialgie, paralisi nervi cranici per<br />
invasione liquor c.s. (rara, più frequente in LAL).
<strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong><br />
DIAGNOSI<br />
Morfologica: esame al microscopio dello striscio <strong>di</strong><br />
sangue periferico e midollare ±<br />
biopsia ossea: blasti > 20% nel midollo o > 10% nel<br />
sangue periferico.<br />
Colorazioni citochimiche per caratterizzare i blasti.<br />
Immunologica: impiego <strong>di</strong> anticorpi monoclonali che<br />
riconoscono antigeni <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenziazione e linea-specifici<br />
per caratterizzare i blasti.<br />
Citogenetica e molecolare: evidenza <strong>di</strong> anomalie<br />
cromosomiche e genetiche che caratterizzano sottotipi a<br />
<strong>di</strong>versa prognosi e terapia.
<strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong> MIELOIDI<br />
SOTTOTIPI MORFOLOGICI<br />
M0: mieloblastica in<strong>di</strong>fferenziata, identificabile<br />
solo con anticorpi monoclonali.<br />
M1: mieloblastica senza maturazione: < 10%<br />
cellule granulopietiche maturanti.<br />
M2: mieloblastica con maturazione: cellule<br />
granulopoietiche maturanti > 10%.<br />
M3: promielocitica: cellule leucemiche <strong>di</strong> aspetto<br />
simil- promielocita; alterazione citogenetica e<br />
molecolare tipica.
<strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong> MIELOIDI<br />
SOTTOTIPI MORFOLOGICI<br />
M4: mielo-monocitica: 20 - 80 % cellule<br />
monocitoi<strong>di</strong>.<br />
M5: monocitica: cellule monocitoi<strong>di</strong> > 80 %<br />
M6: eritroleucemia: eritroblasti > 50%<br />
M7: megacarioblastica: blasti precursori<br />
megacariocitari, identificabili con anticorpi<br />
monoclonali o con microscopia elettronica.
<strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong><br />
DIAGNOSI<br />
Per terapia, fondamentale <strong>di</strong>stinguere<br />
LAM da LAL e M3 da altre LAM
DIAGNOSI LAM<br />
Colorazioni citochimiche:<br />
POSITIVE le colorazioni per mieloperossidasi e<br />
Sudan Nero (M1 – M4) o esterasi non-specifica<br />
(M4, M5).<br />
Tipizzazione immunologica: espressione<br />
antigeni <strong>di</strong> linea granulo-monocitopoietica<br />
(mieloperossidasi, CD33, CD13) ± antigeni <strong>di</strong><br />
cellule immature (CD34).
DIAGNOSI DI LAL<br />
Colorazioni citochimiche:<br />
NEGATIVE le colorazioni per mieloperossidasi,<br />
Sudan Nero, esterasi non-specifica .<br />
Tipizzazione immunologica: espressione<br />
antigeni precoci <strong>di</strong> linea B o T linfocitaria (CD19,<br />
CD10, Tdt, CD2) ± antigeni <strong>di</strong> cellule immature<br />
(CD34); assenza antigeni <strong>di</strong> linfociti maturi.
SOTTOTIPI IMMUNOLOGICI DI<br />
LAL<br />
LINEA B LINFOCITARIA<br />
Pro – B: CD19 +, CD34 +, CD10 - ;<br />
Common: CD19 +, CD34 +, CD10 + ;<br />
Pre – B: CD19 +, CD10 +, catene μ citopl. + ,<br />
CD34 ± ;<br />
B mature: CD19 +, CD 20 +, Ig +, CD34 -
SOTTOTIPI IMMUNOLOGICI DI<br />
LAL<br />
LINEA T LINFOCITARIA<br />
Pre – T: CD 7 +, CD 34 +, CD3 citoplasmat. +,<br />
CD2 - ;<br />
T : CD7 +, CD3 citoplasm +, CD2 +, CD34 ±
TERAPIA <strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong><br />
TERAPIA CITOSTATICA DI INDUZIONE<br />
aplasia midollare<br />
rigenerazione emopoiesi<br />
remissione completa<br />
TERAPIA POST- REMISSIONE<br />
TERAPIA DI<br />
SUPPORTO
CHEMIOTERAPIA <strong>LEUCEMIE</strong> <strong>ACUTE</strong><br />
• LAM<br />
Citosina arabinoside<br />
(ARA-C) +<br />
daunorubicina o<br />
idarubicina o<br />
mitoxantrone ±<br />
etoposide o 6-tioguanina<br />
INDUZIONE<br />
• LAL<br />
• Vincristina +prednisone +<br />
asparaginasi ±<br />
daunorubicina<br />
PROFILASSI MENINGEA<br />
Metotrexate intra-rachide ±<br />
Ra<strong>di</strong>oterapia cranica
TERAPIA DI SUPPORTO<br />
TRASFUSIONI: eritrociti se Hb < 8 g /dl; piastrine se<br />
valore < 10- 20.000 /ul o <strong>di</strong>atesi emorragica; plasma se<br />
coagulazione intravasc. <strong>di</strong>sseminata.<br />
PROFILASSI ANTI-INFETTIVA: isolamento, cibi<br />
solo cotti, antibiotici e anti-micotici orali.<br />
TERAPIA ANTI-INFETTIVA: indagini<br />
batteriologiche (emocultura) e inizio precoce terapia<br />
antibiotica e.v. ad ampio spettro e a dosi piene in caso <strong>di</strong><br />
febbre. Terapia anti-micotica e.v. se persiste febbre dopo<br />
3 giorni <strong>di</strong> antibiotici.<br />
ANTI-EMETICI, IDRATAZIONE E NUTRIZIONE<br />
PARENTERALE durante e dopo la chemioterapia.
TERAPIA POST-REMISSIONE LAM<br />
CONSOLIDAMENTO<br />
-Uno o due cicli come induzione o con ARA-C ad<br />
alte dosi;<br />
-Trapianto <strong>di</strong> midollo allogenico (se donatore<br />
HLA-compatibile) o autologo se età < 60<br />
±
TERAPIA POST-REMISSIONE LAL<br />
CONSOLIDAMENTO<br />
Cicli <strong>di</strong> ARA-C ad alte dosi + mitoxantrone o etoposide o<br />
ciclofosfamide.<br />
MANTENIMENTO<br />
Terapia continua (2-3 anni) con 6-mercaptopurina orale +<br />
metotrexate settimanale ± cicli <strong>di</strong> vincristina + prednisone<br />
+ daunorubicina o ciclofosfamide.<br />
TRAPIANTO ALLOGENICO<br />
Nei casi a prognosi sfavorevole, se donatore compatibile
RISULTATI TERAPIA LAM<br />
(NON M3)<br />
REMISSIONE COMPLETA<br />
65 - 80 % dei pazienti < 60 anni<br />
10 – 20 % <strong>di</strong> casi resistenti, 10% mortalità in induzione;<br />
40 – 60 % nei pazienti > 60 anni (se non patologie<br />
associate)<br />
20 – 30 % <strong>di</strong> casi resistenti e <strong>di</strong> morti in induzione.<br />
Se NON remissione completa, sopravvivenza 1- 4 mesi.
RISULTATI TERAPIA LAM<br />
( NON M3)<br />
REMISSIONE A LUNGO TERMINE<br />
20 – 60 % se età < 60 (secondo fattori prognostici)<br />
< 10 % se età > 60<br />
SE RECIDIVA: chemioterapia con ARA-C ad alte dosi +<br />
idarubicina o mitoxantrone, poi trapianto, se possibile:<br />
40 - 60 % <strong>di</strong> seconde remissioni (< 60 anni);<br />
10 -30 % <strong>di</strong> remissioni a lungo termine; negli altri casi<br />
sopravvivenza < 1 anno dopo la reci<strong>di</strong>va.
RISULTATI TERAPIA LAL<br />
• BAMBINI<br />
• Remissione completa:<br />
>.90 %<br />
• Remissione a lungo<br />
termine (> 5 anni):<br />
50 – 80 % secondo fattori<br />
prognostici<br />
ADULTI<br />
Remissione completa:<br />
70 – 80 %<br />
Remissione a lungo<br />
termine (> 5 anni):<br />
< 10 – 50 % secondo<br />
fattori prognostici<br />
SE RECIDIVA: ARA-C alte dosi + idarubicina, metotrexate alte<br />
dosi + corticosteroide: 50 - 60 % <strong>di</strong> seconde remissioni. Poi<br />
trapianto, se possibile.<br />
Remissioni a lungo termine: 20 – 30 % nei bambini, < 10% negli<br />
adulti. Negli altri casi sopravvivenza < 1 anno.
FATTORI PROGNOSTICI LAM<br />
CARIOTIPO: prognosi migliore se t(15;17) (M3),<br />
t(8;21), inv.16;<br />
prognosi pessima se -5, -7, t(3;21), anomalie multiple.<br />
ETA’: prognosi migliore nei giovani, pessima se > 60.<br />
MALATTIA SECONDARIA: prognosi pessima se<br />
LAM secondaria a precedente mal. mieloproliferativa<br />
cron. o sindr. mielo<strong>di</strong>splastica o precedente esposizione a<br />
citostatici o benzene o ra<strong>di</strong>azioni ionizz. LEUCOCITOSI:<br />
prognosi migliore se GB < 10.000 /ul,<br />
peggiore se > 50.000 /ul.<br />
RISPOSTA AL 1° CICLO: prognosi peggiore se non<br />
remissione con il 1° ciclo.
FATTORI PROGNOSTICI LAL<br />
CARIOTIPO: prognosi pessima se t (9;22) (gene <strong>di</strong><br />
fusione BCR/ABL), t (11q;…); migliore se iper<strong>di</strong>ploide.<br />
ETA’: prognosi migliore tra 2 e 10 anni, poi peggiora<br />
progressivamente.<br />
TIPO IMMUNOLOGICO: prognosi peggiore le pre-T<br />
e pro-B, migliore le “common”.<br />
MASSA NEOPLASTICA: prognosi migliore se GB <<br />
10.000 /ul e non organomegalie, peggiore se GB ><br />
50.000 / ul o grosse adenopatie.<br />
SESSO: prognosi un po’ migliore nelle bambine.
LEUCEMIA ACUTA<br />
PROMIELOCITICA ( M3)<br />
5 % <strong>di</strong> LAM; più frequente nei giovani adulti.<br />
Presenta, in oltre il 98 % dei casi fusione dei geni PML<br />
e RARα (co<strong>di</strong>fica per recettore nucleare <strong>di</strong> acido<br />
retinoico), dovuta a traslocazione cromosomica 15;17.<br />
Alla <strong>di</strong>agnosi è costante un quadro <strong>di</strong> coagulazione<br />
intravascolare <strong>di</strong>sseminata (C.I.D.), almeno sub-clinica.<br />
Frequente la <strong>di</strong>atesi emorragica per piastrinopenia e<br />
C.I.D.<br />
Diagnosi sospettata per morfologia, citochimica,<br />
antigeni (spesso CD34-), confermata da <strong>di</strong>mostrazione<br />
del gene ibrido PML/RARα o da t (15;17).
LEUCEMIA ACUTA<br />
PROMIELOCITICA ( M3)<br />
Le cellule <strong>di</strong> LAP <strong>di</strong>fferenziano in vitro e in vivo<br />
in presenza <strong>di</strong> concentrazioni farmacologiche <strong>di</strong><br />
acido trans-retinoico (ATRA).<br />
L’ aggiunta <strong>di</strong> ATRA alla chemioterapia ha<br />
ra<strong>di</strong>calmente cambiato la prognosi:<br />
Remissione complete: 90 – 95%<br />
Remissioni a lungo termine: 70 – 80%