Vivirett 56 - Associazione Italiana Sindrome di Rett

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convegno siena 18-19-20 giugno 2010 e’ per questa ragione che con altri qualificati centri italiani dalla lombardia alla sicilia stiamo preparando un progetto di studio policentrico da presentare a vari enti per il finanziamento e nel contempo il nostro team ha preso contatto con la dottoressa tropea e con il dottor omar Khwaja, con cui abbiamo fissato due appuntamenti nel mese di ottobre, al congresso di edimburgo e immediatamente dopo a Viareggio, dove il pediatra di Boston potrà visitare le strutture dell’ospedale Versilia. omar Khwaja in una recente ristretta audioconferenza cui hanno partecipato anche la dott.ssa tropea e sur mriganka (direttore del department of Brain and Cognitive sciences, massachusetts institute of technology, Cambridge) ha mostrato un grande interesse per il progetto iniziato in Versilia, ha commentato favorevolmente i dati preliminari dello studio ed ha espresso la volontà di realizzare un progetto di ricerca sulla terapia con iGf1 in cooperazione con l’ospedale Versilia. allo stato attuale a Boston lo studio non è ancora iniziato, sono in corso preliminari studi di farmacocinetica, ma il dott. Khwaja ha comunque potuto seguire una bambina la cui famiglia, a proprie spese ha acquistato il farmaco, che come già detto è in commercio negli usa, così come in italia, e che ha appena iniziato il trattamento con il protocollo suggerito a Boston. il mio pensiero è che i dati siano incoraggianti ed in qualche caso davvero significativi soprattutto se si considera che spesso, nel corso della malattia, ci si trova in una situazione di stallo, dove i tentativi più arditi sono al massimo quelli di contenere i sintomi che di volta volta si presentano. lo studio toscano ha degli innegabili vantaggi rispetto a quello che potrà essere realizzato negli usa, in quanto il nostro sistema sanitario prevede che ad ogni bambino sia assegnato un medico specialista in pediatria. Ciò consente di effettuare numerose valutazioni ambulatoriali da parte di un medico competente, che non gravano economicamente sulle famiglie e di diradare i ricoveri con un grande risparmio economico e soprattutto di fatica e stress in confronto a quanto è possibile fare negli usa, dove i bambini in trattamento devono essere ricoverati o rivalutati al centro una volta al mese. un’altra differenza tra il progetto versiliese e quello americano riguarda il modello di studio: nel caso di Boston si tratta di uno studio caso controllo, mentre il nostro è uno studio pilota osservazionale; questo implica che in italia tutti i pazienti arruolati ricevono solo il farmaco iGf1, mentre negli usa il paziente non sa se sta assumendo un farmaco o un placebo. non c’è alcun dubbio che i risultati prodotti da un trial clinico in doppio cieco sono decisamente più attendibili di uno studio osservazionale, ma non dobbiamo dimenticare che nel caso dell’iGf1 non si tratta della somministrazione di uno sciroppo o di una compressa, ma di iniezioni sottocutanee da fare a casa due volte al giorno, consecutivamente per sei mesi, cosa che per la famiglia è decisamente stressante. e allora il mio interrogativo è: quante persone sarebbero disponibili a fare due punture al giorno per sei mesi senza sapere se la propria figlia beneficerà del farmaco o del placebo? oppure, qualora si decida di fare in modo che ogni bambina sia il controllo di se stessa (ovvero di dargli per 6 mesi la sostanza X e per sei mesi la sostanza Y senza che nessuno sappia qual è il farmaco e quale il placebo), quanti saranno i genitori disposti a pungere la bambina per sei mesi ‘inutilmente’? qualcuno potrebbe obiettare che quelle punture non sono inutili perché fanno parte delle regole scientifiche della ricerca. al riguardo non ho certezze, lascio comunque aperta la discussione e spero che ci sia uno spazio per approfondirla. al riguardo resto in attesa di conoscere il parere dei colleghi e delle famiglie che vogliano scrivere direttamente al mio indirizzo di posta elettronica o attraverso la rivista ViVirett che ringrazio in modo speciale per lo spazio concesso al nostro progetto sperimentale. rinGraziamenti La regione Toscana e tra gli altri il governatore Enrico rossi, Ledo Gori e Loredano Giorni, L’aSL 12 Versilia e il Direttore Generale Giancarlo Sassoli, la Fondazione “TIaMO”, ESrra (European Scientific research rett association), E-rarE EurorETT network, il Prof. Michele Zappella, consulente del Crr rett Versilia, Daniela Tropea (ricercatrice presso il Massachusetts Institute of Technology, Cambridge); alberto Benincasa (Pediatra, Ospedale Versilia); Paola Morescalchi e anna rita Bertellotti (coordinatrici infermieristiche, rispettivamente, delle UOC di Neuropsichiatria Infantile e di Pediatria), Pietro Di Marco e Ilaria Bottiglioni (tecnici di neurofisiopatologia), tutte le collaboratrici del Crr rett Versilia: Beatrice Felloni e Maria Flora Scusa (neuropsichiatre infantili e borsiste) e Laura Congiu, rossella Frati e Susanna Sani (psicologhe tirocinanti); la dottoressa agnese Cattaneo (Istituto auxologico, Milano), Chetti Puccetti (project manager) Gualtiero Bottari e Paolo annale, il Comitato Etico Locale Sperimentazione, tutto il reparto di Pediatria, i colleghi ortopedici, reumatologi, oculisti, pneumologi, oculisti, radiologi, neurologi, farmacisti e gli infermieri del “Versilia”, anna romanini e Fabrizio Bianchi (Dipartimento di Epidemiologia del CNr di Pisa), l’aBIO (associazione Bambini in Ospedale), le famiglie delle bimbe rett che si sono rese disponibili ad effettuare la sperimentazione ed infine tutte le altre famiglie, bimbe ed associazioni che “tifano” per il successo del progetto. bibliografia essenziale amir r.e. et al. al (1999), rett syndrome is caused by mutations in X-linked meCP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. in nat Genet 23(2): 185-188. GiaCometti e. (2007), Partial rescue of meCP2 deficiency by postnatal activation of meCP2 in “Proc natl acad sci”, usa 104: 1931–1936. GuY J. et al. (2007), reversal of neurological defects in a mouse model of rett syndrome, in “science”, 315(5815): 1143-7. Julu P. o. o. et al. (2008), Clinical update addressing the cardiorespiratory challenges in medicine posed by rett syndrome: the frö sö declaration, the lancet 371, 1981-1983 Pini G. et al. (1996), rett syndrome in northern tuscany (italy): familiy tree studies in “Clinical Genetics”, 50, 486-490. troPea d. et al (2009), Partial reversal of rett syndrome-like symptoms in meCP2 mutant mice, in “Pnas”, 102, 6, 2029-2034. 22 vivirett 56/2010
vivirett 56/2010 convegno siena 18-19-20 giugno 2010 Respirazione e sindrome di Rett C. De Felice 1 , M. Rossi 2 , I. Iacona 2 , L. Bracci 3 , S. Maffei 4 , A. Melani 3 , S. Buoni 5 , J. Hayek 5 1 U.O.C. Terapia Intensiva Neonatale, 2 U.O.C. Fisiopatologia Respiratoria e Riabilitazione 3 U.O. Disturbi Respiratori Sonno-Correlati 4 U.O.C. Cardiologia 5 U.O.C. Neuropsichiatria Infantile, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Policlinico S.M. alle Scotte, Siena il quadro delle anomalie respiratorie nella sindrome di rett (rtt) è estremamentevariopinto. durante lo stato di veglia sono stati descritti disturbi quali apnee, manovre di Valsalva spontanee, iperventilazione e tachipnea (1). il comportamento respiratorio durante il sonno è finora meno noto ed esplorato (2). le anomalie respiratorie osservate nelle pazienti rtt sono essenzialmente riproducibili anche nei vari modelli murini della sindrome, ottenuti mediante knockout del gene (MeCP2: methyl-CpG binding protein 2) la cui mutazione o delezione è stata riportata nella grande maggioranza (fino al 95%) delle pazienti (3) la causa della disfunzione respiratoria nella rtt è stata finora variamente attribuita a disfunzione autonomica/ difetto aminergico e/o ad immaturità del tronco encefalico (1, 4). il nostro personale percorso di ricerca nell’ambito della disfunzione respiratoria nelle pazienti rtt è iniziato attraverso l’evidenziazione, mediante pulsossimetria ed emogasanalisi, di uno stato di ipossia cronica (valori medi di circa 10% inferiori rispetto al range di normalità, associato ad uno stato di stress ossidativo sistemico come evidenziato dall’aumento di numerosi marker di stress ossidativo quali il ferro libero plasmatico (p-nPBi) e intraeritroc- tario (ie-nPBi), gli f-2 isoprostani (f2-isoPs) e i carbonili proteici plasmatici (5). insieme alla tradizionale valutazione dello stato di ossigenazione (spo2) i sistemi più avanzati di pulsossimetria (masimo radical 7 monitor, masimo set; masimo Corp, irvine, Ca, usa) consentono simultaneamente la valutazione accurata e continua della perfusione cutanea (indice di perfusione, Perfusion index, Pi = aC / dC x 100%, dove dC è la quantità costante di luce del segnale pulsossimetrico assorbita dalla cute e altri tessuti e dal flusso ematico pulsatile, mentre aC è la quantità variabile di luce del segnale assorbito dal flusso ematico arterioso) e delle variazioni dinamiche della perfusione FIGUra 1. anomalie di distribuzione del rapporto ventilazione/perfusione (V/Q) polmonare nella sindrome di rett con forma clinica classica e mutazione del gene MeCP2. a) Normale rapportoV/Q; B) anomalia mista del 2° tipo, sbilanciata verso i bassi rapporti di V/Q (low > high); C) mismatching V/Q del 1° tipo (classico); D) mismatching del 3° tipo, sbilanciato verso gli alti rapporti V/Q (High>Low). 23
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