Vivirett 56 - Associazione Italiana Sindrome di Rett

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convegno siena 18-19-20 giugno 2010 la sindrome di Rett è potenzialmente reversibile: in Versilia la prima sperimentazione al mondo di somministrazione di igf1 in sei bambine con la forma classica Dott. Giorgio Pini Direttore U.O.C. di Neuropsichiatria Infantile ASL 12 Viareggio, responsabile del C.R.R. Rett (Centro di Riferimento Regionale per la Sindrome di Rett) dell’Ospedale “Versilia” la sindrome di rett (rtt) è una malattia dello sviluppo neurologico che colpisce soggetti di sesso femminile, classificata secondo l’iCd10 tra i disturbi generalizzati dello sviluppo. la sintomatologia insorge tra 6 e 18 mesi di vita con una fase di isolamento, disinteresse per le persone e gli oggetti, perdita dell’uso attivo della manipolazione, regressione o non acquisizione del linguaggio verbale, comparsa di stereotipie manuali a tipo lavaggio, andatura atassica, crisi epilettiche, disturbi respiratori gravi e microcefalia acquisita. la malattia, nella forma classica, è determinata in oltre il 90% dei casi da una anomalia del gene meCP2 (r.E. amir et al. 1999). la rtt è una malattia rara, usualmente non trasmissibile che tuttavia ha una distribuzione a macchia TaB. 1 trattamenti sintomatiCi epilessia ipotonia distonie e spasmi disturbi del sistema nervoso autonomo Costipazione disturbi respiratori reflusso gastro-esofageo scialorrea Problematiche cardiologiche Problemi circolatori difficoltà alimentari e trattamento nutrizionale Calcolosi della cistifellea osteoporosi /problemi ortopedici Problematiche ormonali/mestruali agitazione disturbi del sonno disturbi dell’ umore di leopardo, con aree a più alta incidenza, come dimostrato nella toscana nord-occidentale (G.Pini et al. 1996). e’ sulla base di questa alta incidenza della malattia che da molti anni in Versilia viene riservata un’attenzione particolare alla formazione sul campo di operatori e alla ricerca sulla sindrome delle bambine dagli occhi belli. ad oggi la terapia è essenzialmente sintomatica e volta a trattare una grande quantità di sintomi eterogenei che vanno dalle crisi epilettiche ai disturbi del comportamento (tab. 1). tuttavia le possibilità di arrivare ad un trattamento farmacologico più efficace sono enormemente aumentate da quando è stato costruito un modello animale di malattia che consente di studiare i meccanismi molecolari, ma anche di sperimentare nuovi farmaci, prima dell’applicazione sull’uomo e nella fattispecie sulle bambine rett. l’ipotesi della possibilità della regressione dei sintomi in questa malattia ha trovato sostegno dalle sensazionali scoperte, quasi contemporanee, in scozia e negli stati uniti di adrian Bird (Guy J. e al. 2007) e di emanuela Giacometti i quali, attraverso tecniche genetiche, hanno ottenuto la completa risoluzione dei sintomi motori nel topo rett. ed ancora due italiane, daniela tropea e la stessa Giacometti, hanno ottenuto la parziale reversibilità della malattia nel topo rett, dimostrando un migliore accrescimento, la riduzione dei sintomi motori e dei disturbi respiratori, nonché un incremento della variabilità della frequenza cardiaca (parametro utilizzato dai cardiologi per stabilire il rischio di morte improvvisa) ed infine un allungamento delle aspettative di vita, attraverso la somministrazione di iGf1 (Tropea D. et al., 2009). 18 vivirett 56/2010
dalla scoperta della dottoressa tropea è nata l’ipotesi di sperimentare il farmaco nell’uomo, ovvero nelle bambine rett. omar Khwaja, un pediatra del Children’s Hospital Boston/ Harvard medical school, ha raccolto la sfida al volo realizzando un progetto di studio. lo studio ha ottenuto il placet dei competenti organismi statunitensi ed è stato finanziato adeguatamente dall’irsf (international rett syndrome foundation). il progetto è relativo alla somministrazione di iGf1 in 30 bambine. Khwaja suggerisce che l’iGf1 può in parte rendere reversibili i sintomi, promuovendo la maturazione sinaptica dei neuroni nel cervello. il farmaco negli usa è già approvato dalla fda ed è già in uso per trattare specifici difetti di crescita; ha un buon profilo di sicurezza e tollerabilità ed è già collaudato in una popolazione pediatrica. ad oggi, tuttavia, la somministrazione del farmaco a Boston non è ancora iniziata ufficialmente. Consultata la dott.ssa tropea, il nostro team decise di chiedere a omar Khwaja di poter partecipare al suo studio. nel frattempo, ipotizzando tempi lunghi, in modo autonomo, su sollecitazione della stessa tropea e di alcune famiglie, presentammo uno studio pilota spontaneo e monocentrico con iGf1 nelle bambine rett da svolgere in Versilia che venne approvato il 28 ottobre 2009 dal Comitato etico locale sperimentazione (Cels) con il titolo: “somministrazione di meCasermina a BamBine affette da sindrome di rett”. il problema principale era costituito dal costo elevato del medicinale e quindi del reperimento dei fondi, difficoltà poi superate grazie alla precisa volontà della regione toscana e alla disponibilità della asl di Viareggio. il 9 febbraio del 2010 è iniziata la somministrazione del farmaco per via sottocutanea con una bambina della vicina provincia di Pistoia. ne sono poi state reclutate altre 5, tutte toscane, per la necessità di avere controlli ravvicinati, eccetto una bambina lombarda per la quale potevamo contare sul sostegno dell’istituto auxologico di milano per i controlli ematici ed in parte strumentali. vivirett 56/2010 convegno siena 18-19-20 giugno 2010 IGF1 la molecola è stata già sperimentata nell’uomo ed, addirittura, nel neonato. il nome commerciale del farmaco è “increlex”, il principio attivo è la mecasermina. il farmaco è indicato nei bambini di bassa statura con problemi legati alla gestione dell’ormone della crescita, causati da una resistenza primaria a questo ormone, oppure dall’incapacità di produrre l’ormone della crescita e dal fatto che i pazienti, pur avendo ricevuto iniezioni di ormoni in passato, hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti. Poiché il numero di pazienti con queste malattie è basso, queste condizioni sono considerate rare e la mecasermina è stata designata già nel 2006 “medicinale orfano”. la mecasermina viene prodotta con un metodo noto come “tecnologia del dna ricombinante”: viene cioè ottenuta da batteri in cui è stato immesso un gene (dna) che consente loro di produrre tale sostanza. l’esperienza internazionale con ”increlex” è costituita da studi sulla fibrosi cistica, l’als (sclerosi laterale amiotrofica o malattia di lou Gehrig), la mmd (atrofia muscolare miotonica) e da una sperimentazione clinica su 27 bambini di età compresa tra 3 e 15 anni, che hanno ricevuto il farmaco fino ad un anno. il parametro di efficacia utilizzato è stato la rapidità della crescita registrata nel corso dello studio rispetto a quella osservata l’anno precedente. sono in programma studi nella roP (retinopatia del prematuro) e nell’Hars (HiV adipose redistribution syndrome). i possibili effetti collaterali ad oggi conosciuti risultano: - ipoglicemia che può presentarsi con cefalea, stanchezza, vertigini, nausea, irritabilità, sudorazione, difficoltà di concentrazione e tachicardia; - ipertrofia tonsillare; - ipertensione endocranica; - dislocazione epifisi dell’osso femorale; - scoliosi; - reazioni allergiche che si possono manifestare nella sede di iniezione sotto forma di arrossamento, dolore, adiposità, edema sottocutaneo. tali effetti possono essere evitati, variando la sede di iniezione. la posologia utilizzata è mediamente pari a 0,2 mg/kg/die. Controindicazioni: l’increlex non dovrebbe essere usato per promuovere la crescita in pazienti con epifisi saldate. è controindicato in presenza di neoplasia attiva o sospetta, e la terapia dovrebbe essere sospesa quando c’è qualche evidenza di neoplasia attiva. è controindicato in pazienti allergici alla mecasermina o a ogni eccipiente di increlex. la somministrazione intravenosa di increlex è controindicata. Finalità dello studio: l’obiettivo della ricerca è quello di valutare l’effetto dell’iGf-1 sui sintomi clinici della rtt e l’efficacia in relazione all’età della prima somministrazione o alla distanza dall’esordio dei sintomi. nel caso in cui la somministrazione di questa sostanza si dimostrasse essere un trattamento efficace nella rtt potrebbe essere utile anche in bambini molto piccoli, addirittura presintomatici, individuati attraverso l’esame genetico molecolare. Considerato poi che la sindrome è altamente invalidante e che non esiste un trattamento specifico, anche risultati modesti avrebbero un enorme rilievo sociale e sanitario. Tipologia dello studio: si tratta di uno studio spontaneo, pilota, monocentrico in aperto, senza uso di placebo. Reclutamento delle pazienti: le pazienti da avviare allo studio sono state selezionate attraverso il registro di malattia del Crr rett costituito da dati anagrafici, clinici, di laboratorio, strumentali e genetici di oltre 120 pazienti. Criteri di inclusione: sono state selezionate 6 pazienti affette da rtt sulla base dei seguenti elementi: diagnosi clinica e molecolare di sindrome di rtt senza trattamenti farmacologici ad esclusione degli antiepilettici, da almeno 30 giorni; data di nascita compresa tra il 1.1.1999 e il 31.12.2006. le pazienti devono avere superato la fase della regressione precoce della malattia ed essere nel 3° stadio di malattia o di pseudostazionarietà. 19
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