Vivirett 56 - Associazione Italiana Sindrome di Rett

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convegno siena 18-19-20 giugno 2010 TaBELLa 1: caratteristiche generali delle pazienti Tabella tratta da “Epilepsy in rett Syndrome: clinical and genetic features “, Pintaudi et al. Epilepsy and Behavior”, in press. Età di esordio delle crisi nella maggior parte dei casi le crisi esordiscono fra i 2 e i 5 anni. in una piccola percentuale di casi l’esordio avviene dopo i dieci anni e, in questi casi, le crisi sono sporadiche e farmacoresponsive nell’80% dei casi (figura 1). FIGUra 1: Età di esordio delle crisi Età di esordio range 0.1 – 21 yrs media 4.7 yrs dev. stand. 3.7 yrs mediana 4 yrs nelle forme a linguaggio conservato (Preserved speech Variant, PsV o variante zappella) l’esordio delle crisi è più tardivo rispetto alle forme classiche (6.1 ± 4.3 yrs vs 4.8 ± 3.6 yrs, p= 0.01). fra i pazienti con mutazione meCP2, i soggetti con ampia delezione presentano un esordio più tardivo (6.72 ±7.14 yrs) rispetto agli altri, in particolare rispetto a quelli con le mutazioni r168X e r255X (3.12 ± 1.86 yrs, 3.9 ±2.0 yrs, rispettivamente). in tutte le pazienti con mutazione nel gene CdKl5 l’esordio dell’epilessia è precoce, entro i dodici mesi di età. l’età media di esordio delle crisi è significativamente più bassa nelle pazienti farmaco-resistenti (3.6 ± 2.5 yrs) rispetto a quelle farmacoresponsive (5.3 ± 4.2yrs p= 0.02). Semeiologia delle crisi le crisi all’esordio sono parziali o generalizzate in una percentuale simile di casi (46% e 54% rispettivamente). la semeiologia delle crisi non è significativamente correlata nè con la gravità dell’epilessia, nè con il genotipo e fenotipo, eccetto per i casi con Variante Hanefeld CdKl5 positiva, in cui le crisi miocloniche e gli spasmi sono più frequenti (figura 2-3). FIGUra 2: Crisi generalizzate all’esordio (tutti i pazienti) FIGUra 3 : Crisi generalizzate all’esordio nei pazienti CDKL5 16 vivirett 56/2010
Prevalenza e gravità dell’epilessia nelle nostre pazienti Circa l’80% delle pazienti con sindrome di rett presenta epilessia. l’epilessia farmaco-resistente si verifica nel 30% di tutte le nostre pazienti e nel 38% delle ragazze con epilessia. le crisi epilettiche sono sempre presenti nella variante Hanefeld, mentre si verificano nell’82% delle forme classiche e nel 46.7% delle varianti PsV (p=0.004). la variante PsV è caratterizzata da una forma più lieve di epilessia: l’epilessia è meno frequente, le crisi esordiscono più tardivamente e sono più frequentemente farmacoresponsive rispetto agli altri fenotipi (figura 4). FIGUra 4: Fenotipo ed epilessia Assenza di crisi epilettiche Crisi epilettiche farmacoresponsive Crisi epilettiche farmacoresistenti inoltre è stato rilevato che l’esordio delle crisi prima dell’anno di età e la frequenza quotidiana rappresentano importanti fattori di rischio per la farmaco resistenza. Farmaci utilizzati ed efficacia il valproato (44%) è il farmaco antiepilettico più utilizzato all’esordio, seguito dalla carbamazepina (25%). il primo approccio terapeutico è nella maggior parte dei casi una monoterapia. la lamotrigina è risultata essere il farmaco più efficace, seguita da carbamazepina e valproato. il fenobarbital è risultato il meno efficace (figura 5). vivirett 56/2010 convegno siena 18-19-20 giugno 2010 FIGUra 5: Efficacia dei farmaci usati all’esordio nelle pazienti farmacoresponsive non efficace diminuzione della frequenza delle crisi >50% scomparsa delle crisi per almeno 2 anni p=0.03; (CBZ vs PB p= 0.06; LMT vs PB p= 0.04) al follow-up: • l’associazione di tre farmaci, utilizzata nei casi più gravi, ha portato ad una diminuzione della frequenza delle crisi, ma non a completo controllo. • l’associazione di quattro farmaci non ha aumentato l’efficacia del trattamento. • le forme farmacoresponsive risultano essere trattabili con uno o due farmaci. Gli effetti collaterali si sono verificati con una bassa frequenza. i più comuni sono stati agitazione e sonnolenza. Epilessia e mutazioni genetiche l’epilessia si verifica: • più frequentemente in pazienti con ampie delezioni genetiche (n= 9/10, 90%) e in quelle con mutazione r294X (n= 8/9, 89%), • meno frequentemente nelle pazienti negative all’indagine genetica (n= 7/12, 58%) ed in quelle con delezioni C terminale (n= 19/29, 66%). le delezioni C terminali appaiono essere un fattore protettivo rispetto alle altre mutazioni, sia per la presenza, sia per la farmacoresistenza dell’epilessia (or=0.43 95% Ci 0.16-1.13 p=0.054; or=0.16 95% Ci 0.02-0.78 p=0.02, rispettivamente). in particolare le delezioni C terminali sono un fattore protettivo per farmacoresistenza se confrontate con le mutazioni più frequenti: r255X [or= 0.12 95% Ci (0.01; 0.89) p= 0.02], t158m [or= 0.09 95% Ci (0.01; 0.67) p= 0.007], r294X, [or= 0.12 95% Ci (0.01; 1.19) p= 0.04]. CONCLUSIONI in sintesi, da questo lavoro emerge che l’epilessia presenta un’incidenza di circa l’80% e che nel 30% dei casi è farmacoresistente. nella maggior parte dei casi le crisi esordiscono fra i 2 e i 5 anni. in una piccola percentuale di casi l’esordio avviene dopo i dieci anni e, in questi casi, le crisi sono sporadiche e farmacoresponsive nell’80% dei casi. le forme Hanefeld e PsV si trovano agli estremi del range per la gravità dell’epilessia: nelle prime essa è sempre presente, ha un esordio precoce ed è spesso farmacoresistente, nelle seconde ha una bassa incidenza, esordisce tardivamente ed è nella maggior parte dei casi farmacoresponsiva. rispetto ai dati genetici, le delezioni C terminali appaiono correlarsi, più che altre mutazioni, ad una relativa benignità epilettologica. tra i farmaci più usati la lamotrigina è risultata essere il farmaco più efficace, seguita da carbamazepina e valproato, mentre il fenobarbital è risultato il meno efficace. questo studio policentrico ha portato ad una più approfondita conoscenza delle caratteristiche dell’epilessia nella sindrome di rett. in particolare fornisce un supporto ai clinici sia nella comunicazione precoce della possibile evoluzione dell’epilessia ai familiari, sia nella pianficazione individualizzata dell’intervento, mirato al miglior controllo clinico delle crisi. il lavoro è in corso di pubblicazione sulla rivista epilepsy&Behavior. 17
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