Vivirett 56 - Associazione Italiana Sindrome di Rett

vivirett 56/2010
convegno siena 18-19-20 giugno 2010
studio delle variazioni epigenetiche
in pazienti con sindrome di Rett:
confronto tra i diversi gruppi di
mutazioni
Silvia Russo
Istituto Auxologico Italiano, Laboratorio Genetica Molecolare, Cusano Milanino (MI)
la sindrome di
rett è caratterizzata
da grande
variabilità nelle
sue manifestazioni
cliniche.
in seguito alla
scoperta del ruolo causativo delle
mutazioni del gene meCP2 nell’insorgenza
della malattia sono stati
pubblicati numerosi studi sulla correlazione
tra tipo di mutazione e presentazione
clinica, con riferimento
principalmente alle mutazioni ricorrenti
che interessano il 70% delle
bambine. alcune correlazioni sono
state confermate da più lavori (neul,
2008, Bebbington, 2008) quali
l’espressione più lieve della malattia
e l’insorgenza più tardiva degli stessi
in pazienti con piccole delezioni
nella porzione C-terminale del gene
e seppure con un grado maggiore
di variabilità anche in associazione
alle mutazioni r294X ed r133C. in
particolare le delezioni C-terminali e
la sostituzione r133C sono descritte
in pazienti definite varianti parlanti.
difficoltà maggiori nell’alimentarsi,
nel camminare e assenza completa
di linguaggio sono spesso riportate
in presenza delle mutazioni troncanti
precoci, quali r168X, r255X,
r270X oppure in alcune sostituzioni
aminoacidiche cruciali, quali t158m
e r106W. tuttavia una grande eterogeneità
è riscontrata anche all’interno
di coorti di pazienti che portano
la stessa mutazione. a tale proposito
si ricorda nel lavoro pubblicato da
scala et al (2007) il caso di due sorelle
con delezione estesa agli esoni
3 e 4 di meCP2 ed una clinica molto
discordante: una sorella presentava
forma classica ed una era una variante
parlante.
una possibile spiegazione al fatto
che pazienti con la stessa mutazione
di meCP2 abbiano un quadro
clinico che si diversifica come severità
o globalmente o anche per
alcuni specifici aspetti, quali epilessia,
abilità verbali, stereotipie, etc,
consiste nella possibile esistenza di
fattori genetici che abbiano un ruolo
modificatore sull’espressione della
proteina. uno dei fattori più noti è
il fenomeno d’inattivazione del cromosoma
X, generalmente bilanciata
(questo significa che il cromosoma
X che porta la mutazione e quello
che è normale sono attivi nella
stessa percentuale) nelle bambine
con sindrome di rett. talvolta uno
solo dei due cromosomi X funziona
e quando si tratta di quello con un
difetto molecolare nel gene meCP2
il quadro clinico può apparire più
severo altri fattori modificatori possono
essere rappresentati da polimorfismi
di suscettibilità, o copy
number variations, ossia variabili
della sequenza del nostro genoma
che generalmente non hanno di per
sé un ruolo patogenetico, oppure
Una parte del pubblico presente a Siena
all’effetto di una diversa espressione
di geni che influenzino in qualche
modo l’attività di meCP2. il nostro
studio si è proposto di indagare
variazioni a livello epigenetico, ossia
variazioni della metilazione di regioni
del genoma la cui funzione regolatoria
possano peggiorare o migliorare
l’effetto della proteina meCP2
mutata. a tale proposito sono stati
selezionati gruppi di pazienti che
portassero la stessa mutazione: 6
pazienti con mutazione r168X, 10
pazienti con r255X, 6 con r270X,
9 con r294X, c.1157_1197del41 e
nell’ambito delle delezioni C-terminali
abbiamo individuato 18 pazienti
di cui 5 pazienti italiane e 5 spagnole
più un soggetto maschio ed
alla madre carrier che non mostra
fenotipo con c.1164_1207del44, 3
con c.1156_1196del41 (fig. 1). i dati
clinici di queste coorti, in parte disponibili
presso il nostro laboratorio,
sono tuttora in corso di aggiornamento
e rivalutazione presso l’ambulatorio
di genetica medica della
dott.ssa Bonati (istituto auxologico
italiano) grazie alla collaborazione
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