Vivirett 56 - Associazione Italiana Sindrome di Rett

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convegno siena 18-19-20 giugno 2010 identificazione del gene meCP2 Maurizio D’Esposito, IGB-ABT, CNR, Napoli il ventennale dell’associazione italiana rett è un’occasione per ripensare ad una delle “avventurescientifiche” più importanti degli ultimi anni: l’identificazione del gene meCP2, un gene centrale nella regolazione trascrizionale nei vertebrati, un gene “master” che controlla centinaia, forse migliaia, di altri geni. ancora più importante è stata la sua associazione quale gene causativo della sindrome di rett, una sindrome umana diventata prototipo di una nuova classe di malattie monogeniche, le patologie cromatiniche. la notizia, appresa dalla consultazione frenetica dell’ultimo numero di “nature Genetics” al congresso della società italiana di Genetica umana del 1999, mi lasciò con un misto di stupore ed eccitazione. Già lavoravo nei due settori, sindrome di rett e controllo trascrizionale tramite metilazione del dna, ed avevo localizzato nel 1995 meCP2 nella regione cromosomica umana Xq28, ma non potevo credere che questo fosse il tanto cercato e misterioso gene causativo della rtt. una malattia clinicamente descritta nel 1966 con il suo lavoro pionieristico da andreas rett, descritta ancora da Bengt Hagberg nel 1983, ma che solo nel 1998 era stata associata geneticamente alla regione cromosomica Xq28 dal gruppo di maria anvret. questa regione cromosomica, su cui da anni lavorava il laboratorio da cui provenivo, guidato dal prof. d’urso all’iGB di napoli, era letteralmente “piena di geni” per cui associare al gene mappato una qualsiasi malattia era impresa improba… ed invece, ecco lì il lavoro del gruppo di Huda zoghbi! ma andiamo con ordine: perché l’associazione di meCP2 alla sindrome di rett lasciava stupiti, non solo il singolo biologo molecolare, ma la gran parte della comunità scientifica internazionale? la proteina codificata dal gene meCP2 era stata purificata nel 1992 dal gruppo di adrian Bird ad edimburgo per la sua capacità di legare il dna genomico chimicamente modificato tramite metilazione: Bird aveva dimostrato che il legame di meCP2 al dna metilato rendeva tale dna trascrizionalmente “inerte” cioè incapace di produrre rna messaggeri. lo stesso Bird aveva dimostrato che meCP2 legava un po’ tutto il genoma e sembrava agisse da repressore generale della trascrizione: in poche parole l’ipotesi era che meCP2 potesse ostacolare l’espressione inappropriata dei geni, evitando un effetto deleterio per la cellula. sembrava quindi che meCP2 fosse un gene “master”, una sorta di “interruttore molecolare”, nozione rafforzata dall’esperimento di delezione del gene che lo stesso Bird riportava nel 1995: la perdita di meCP2 era letale, l’embrione di topo non riusciva a nascere. FIGUra 1: la metilazione del DNa, ed il legame di repressori quali MECP2, reprimono l’espressione di geni specifici. FIGUra 2: descrizione schematica della struttura e delle funzioni della proteina MECP2 10 vivirett 56/2010
dunque, la funzione di meCP2 sembrava fosse indispensabile alla vita. da qui il mio, il nostro stupore: come poteva un gene indispensabile alla vita, regolatore di centinaia, forse migliaia di geni, essere responsabile di una malattia monogenica, anche complessa, come la sindrome di rett? la risposta, dopo tanti anni ed uno sforzo senza precedenti di decine di gruppi di ricerca sparsi in tutto il mondo non è definitiva, ma si sta chiarendo: sappiamo che meCP2 è un gene dalle molte facce, un repressore generalizzato della trascrizione che, specialmente in determinati distretti cerebrali è indispensabile per “zittire” l’espressione inappropriata dei geni. sappiamo che un gene mediatore della sua attività può essere il fattore neurotrofico Bdnf. sappiamo anche che meCP2 ha funzioni insolite, impossibili da predire, quale quella di modulatore della struttura dei geni (splicing). ora sappiamo anche che la sua delezione non porta a morte embrionale: nuovi esperimenti, del 2001, dei gruppi di Bird e di rudolf Jaenisch vivirett 56/2010 convegno siena 18-19-20 giugno 2010 a Boston hanno dimostrato come il modello murino ricalchi, in maniera incredibile, la malattia umana, dando ai ricercatori un nuovo formidabile strumento di lavoro per la comprensione della malattia e per la sua cura. infatti, proprio utilizzando una rimodulazione del suo modello murino, lo stesso adrian Bird ha dimostrato che il corso della malattia è reversibile, che essa non produce degenerazione neuronale e che, quindi, si può combattere, sia con strategie di terapia genica che con terapie farmacologiche. molto c’è ancora da fare, ma questi ultimi 10 anni ci hanno insegnato che non si va avanti con la ricerca, e con la “riCerCa della Cura”, senza uno sforzo collaborativo delle famiglie, dei ricercatori e delle istituzioni. a quel congresso siGu del 1999 diversi gruppi italiani risposero consorziandosi e, lavorando insieme, pubblicarono una delle prime descrizioni dell’analisi mutazionale del gene meCP2 in pazienti rtt. questo sforzo fu essenziale per la messa a disposizione alle famiglie di una strategia di identificazione delle mutazioni che tanto bene è stata messa a punto in diversi Centri italiani. i prossimi 10 anni saranno pieni di sfide: meCP2 è un gene che svela difficilmente i suoi segreti. sarà necessaria la collaborazione di differenti esperienze e la disponibilità di tecnologie abilitanti e spesse costose. sarà necessaria l’apertura alla collaborazione internazionale, tale strategia è sempre vincente. l’europa è sensibile al lavoro sulle patologie cromatiniche, di cui la sindrome di rett è, come detto, il prototipo: di recente ha finanziato il consorzio disCHrom che coordino, con questa missione. meCP2 è l’araldo del controllo epigenetico della trascrizione, il suo studio dettagliato sarà centrale anche nei prossimi anni, nell’ambito degli sforzi internazionali diretti alla “fase 2” del Progetto Genoma: lo studio degli epigenomi. e l’italia sembra propensa ad impegnarsi in tale direzione. la strada è questa, le speranze non sono false, la risposta è, non mi stancherò di ripeterlo, lavoro e collaborazione. le ragazze con gli occhi belli aspettano. Iniziative nazionali ed internazionali per lo studio degli epigenomi e patologie correlate FIGUra 3: una panoramica delle iniziative nazionali ed internazionali rivolte allo studio delle patologie della cromatina, di cui la sindrome di rett è paradigmatica 11
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