C. Castagneto Quando sospettare una Connettivite: segni e sintomi

I Sessione
Malattie Autoimmnuni Sistemiche
Quando sospettare una Connettivite:
segni e sintomi
C. Castagneto
Chiavari, 6 novembre 2010
C. Castagneto

Malattia del connettivo!!!!!!!
Collagenopatie/collagenosi/mesenchimopatie
Termini Obsoleti

MA.R.I.C.A.
Classificazione
Artrite Reumatoide,
Artrite Psoriasica,
Spondiliti,
Lupus Eritematoso Sistemico,
Sclerodermia,
Sindrome di Sjogren,
Patologia Autoimmune in gravidanza,
Vasculiti
MALATTIE
REUMATICHE
INFIAMMATORIE
CRONICHE e
AUTOIMMUNI
Altre rare Polimialgia Reumatica, Arterite Temporale, Connettivite
Mista, Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, Polimiosite
Dermatomiosite, Panarterite nodosa, Sindrome di
Churg-Strauss, Malattia di Takayasu, Connettiviti
Indifferenziate

M.A.R.I.C.A. Colpiscono circa il 1% della popolazione
Predilezione per le donne
Causa sconosciuta
Predisposizione genetica del sistema immunitario (HLA)
Fattori ambientali (ad esempio microrganismi),
attivazione reazione infiammatoria anomala,
rivolta verso strutture biologiche del medesimo organismo
(autoimmunità), Con perpetuazione del fenomeno.
malattie autoimmuni.

Malattie autoimmuni sistemiche
nelle quali il sistema immunocompetente, attivato in modo
abnorme, esplica un’azione auto-aggressiva verso
l’organismo
Sono caratterizzate da:
•Impegno pluridistrettuali(organi target)
•Reazione biologica autoimmune(non-organo specifica)
AUTOANTICORPI

PRINCIPALI MALATTIE AUTOIMMUNI
SISTEMICHE INTERMEDIE ORGANO-SPECIFICHE
LES S. GOODPASTURE T. HASHIMOTO
AR UVEITE FACOGENICA ADDISON IDIOPATICO
LUPUS DISCOIDE CIRROSI B. PRIM. GASTRITE ATROFICA
SCLERODERMIA OFTALMIA SIMPATICA DIABETE GIOVANILE
Dermato MIOSITE SCLEROSI MULTIPLA INFERTILITA' MASCH.
CONNETTIVITE mista M. DI SJOGREN S. PLURIENDOCRINE
Connettiviti
MIASTENIA GRAVE AUTOIMMUNI
COLITE ULCEROSA? ANEMIA PERNICIOSA

Criteri per la definizione di malattie autoimmuni
Criteri maggiori Criteri minori
Presenza di infiltrati linfocitari
localizzati nell’organo bersaglio o
diffusi a livello dei diversi apparati
Presenza di autoanticorpi e/o
linfociti autoreattivi circolanti e/o
localizzati a livello dell’organo
bersaglio
Possibilità di identificare e isolare
autoantigeni implicati nela reazione
autoimune
Possibilità di riprodurre
nell’animale la malattia, inoculando gli
autoantigeni specifici
Possibilità di trasferire
passivamente la malattia mediante
trasporto passivo di siero o di linfociti
Familiarità
Associazione con aplotipo
HLA
Sesso femminile
Ipergammaglobulinemia
Processo morboso
caratterizzato da
esacerbazione e
remissioni
Associazioni con altre
malattie autoimmuni

MALATTIA AUTOIMMUNE = Perdita di tolleranza
Emergenza di cloni autoreattivi lesivi per:
ROTTURA DELLA TOLLERANZA IMMUNITARIA
Disregolazione delle citochine
Attivazione policlonale dei linfociti B
Disregolazione dell’apoptosi
estrinsecazione clinica della malattia autoimmune

La storia naturale della malattia autoimmune
Predisposizione genetica
Fattori ambientale(trigger)
Funzioni normali
Fase Preclinica
Fattori immunologici patogenetici
Autoanticorpi specifici
Eventi precipitanti
Meccanismi omeostatici Funzioni patologiche
Fase Subclinica Fase Clinica
Soggetto sano Soggetto sano apparente Soggetto Malato
Danno tissutale Assente Presente Presente

Connettiviti: Classificazione Società Italiana Reumatologia 1998
•Lupus eritematoso sistemico
•Sindromi sclerodermiche
•Vasculiti sistemiche
•Sindrome di Sjögren
•Sindromi da sovrapposizioni(overlap)
•Connettiviti indifferenziate
•Miositi
•Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
•Policondriti

•Linfociti B
•Linfociti T autoreattivi
•Linfociti T regolatori
•APC
•Linfociti NK
•Monociti/macrofagi
•Toll Like Receptors
Connettiviti :
alterazioni immunologiche
+ alterazioni del network citochinico
Immunità adattativa
Immunità innata

Tipologia di presentazione:
Malattia d’organo
Malattia sistemica
Gravità
Forme sub-cliniche
Forme severe
Connettiviti:
ampia eterogeneità clinica
Da danno cellulare (AEI, Crohn, Hashimoto)
Da autoanticorpi inibitori (Miastenia grave)
Da autoanticorpi stimolanti (Graves)
Da linfociti autoreattivi (LES,
AR, SSc, SS, Sclerosi Multipla)

Connettiviti: clinica
Costellazione di segni e sintomi che possono associarsi:
Contemporaneamente all’esordio
In successione cronologica
Sistemici comuni aspecifici:
Febbre Astenia Dimagramento Artromialgie
Specifici di organo: Cute: eritema a farfalla, cute sclerodermica, noduli
Sierositi: pleurite, pericardite,
Reni: proteinuria, sindrome nefrosica
Cuore: aritmia
SNC e periferico
Vascolare(vasculiti, FR,…)
Ematologici :leuco/linfo -penia, piastrinopenia, anemia
Occhio: xeroftalmia, uveiti

Manifestazioni cliniche e bioumorali nelle connettiviti sistemiche
Manifestazioni cliniche
SPECIFICHE
Eritema a Farfalla
Lupus Subacuto
Lupus Discoide
Sclerosi Cutanea
Papule di Gottron
Rash Eliotropo
Alterazioni bioumorali
SPECIFICHE
Leuco-linfopenia
anti-dsDNA
anti-Sm
anti-Scl-70
anti-La/SSB
anti-Jo-1
anti-centromero
Fenomeno Di Raynaud
Artrite Erosiva
“Puffy Hand”
Miosite
Sierosite
Ipomotilità Esofagea
Fibrosi Polmonare
Manifestazioni cliniche
ASPECIFICHE
Febbre
Astenia
Artralgie,
Mialgie
S. Sicca
Fotosensibilità
Ulcere Orali
Alterazioni bioumorali
ASPECIFICHE
Piastrinopenia
ANA
anti-nRNP
anti-ssDNA
anti-Ro/SSA
fattore reumatoide
Ab antifosfolipidi
Anemia
VES
iperγglobulinem
ia

All’inizio, i sintomi ed i segni possono essere insufficienti o
troppo aspecifici per inquadrare il problema
Quando è lecito porre il sospetto di una patologia connettivitca?
Quadri di apertura delle connettiviti sistemiche
Artromialgie “Puffy hand”
Febbricola
Astenia Fenomeno di Raynaud

• Prevalenza
Connettiviti:
– SSc 10 - 20 casi/100000 abitanti
– LES 15 - 67 casi/100000 abitanti
– PM/DM 8 - 10 casi/100000 abitanti
– SS 5- 10 casi/100000 abitanti
• Sesso: Femminile
• Età: giovane adulto

Criteri classificativi delle
Connettiviti Sistemiche

Criteri ACR per la classificazione del LES*
1. Rash malare
2. Rash discoide
3. Fotosensibilità
4. Ulcere orali
5. Artrite (non erosiva, di 2 o più articolazioni)
6. Sierosite (pleurite, pericardite)
7. Disturbi renali (proteinuria >0.5g/24 h o cilindruria)
8. Disturbi neurologici(convulsioni, psicosi)
9. Alterazioni ematologiche anemia emolitica, bianchi

LES: eritema malare
LES subacuto con
fotosensibilità
LES discoide (alopecia
permanente
cicatriziale)

Sclerosi sistemica
Criteri diagnostici (ARA/ACR 1980*)
Criterio principale:
alterazioni sclerodermiche bilaterali e simmetriche in ogni localizzazione
prossimale alle articolazioni metacarpofalangee/ metatarsofalangee
Criteri secondari:
Sclerodattilia
Alterazioni delle impronte digitali: perdita del tessuto adiposo dei polpastrelli
Fibrosi polmonare bilaterale dimostrabile radiologicamente
La presenza del criterio maggiore o due o più dei minori, classificherebbe una SSc
con un 97% di sensibilità e un 98% di specificità

teleangectasie

Ulcera cutanea Interessano le aree
cutanee acrali o con retrazione cutanea
e sottoposte a microtraumi
C. Castagneto

Ulcera attiva:
nelle fasi edematosa ed atrofica,
possibile evoluzione in necrosi e gangrena
C. Castagneto

calcinosi

Alveolite infiammatoria (lesione
polmonare più precoce)
Fibrosi interstiziale (danno
polmonare avanzato)
From: F. Cozzi, et al. in Lung fibrosis quantified by HRCT in scleroderma patients with different disease forms
and ANA specificities Reumatismo, 2001; 53(1):55-62

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
nuova classificazione J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306
Criteri di laboratorio
•Positività(di almeno uno)
•AB ANTICARDIOLIPINA IgG o IgM(>40u o >99°percentile
•AB ANTI 2GPI IgG e/o IgM (>99° percentile)
•In almeno 2 o più occasioni a distanza di almeno 12 settimane
Criteri clinici
1 o più episodi di trombosi venosa, arteriosa o del microcircolo
1 o più morti di feti morfologicamente normali alla o oltre 10 settimane di
gestazione
1 o più nascite premature o alla o prima della 34 settimana a causa di preeclampsia
o insufficienza placentare
3 o più aborti spontanei conscutivi prima della 10 settimana di gestazione

DERMATOMIOSITE/POLIMIOSITE(Criteri diagnostici di BOHAN e PETER)
1) Astenia a carico dei muscoli prossimali, colpiti in modo simmetrico
2) Modificazioni elettromiografiche
* potenziali polifasici di breve durata ed ampiezza ridotta
* fibrillazione
* scariche bizzarre, ripetitive, ad alta frequenza
3) Elevata concentrazione sierica degli enzimi muscolari
* creatinfosfochinasi (CPK)
* aldolasi
* latticodreidogenasi (LDH)
* transaminasi (GOT e GPT)
4) Reperti bioptici caratteristici
5) Lesioni dermatologiche tipiche per Dermatomiosite/Polimiosite
PM CERTA: 4 criteri escluse le lesioni dermatologiche
PM PROBABILE: 3 criteri
PM POSSIBILE: 2 criteri

Neoplasie a cui più frequentemente si associano quadri di dermatomiosite
* Mammella
* Polmone
* Ovaio
* Stomaco
* Colon
* Utero
CARATTERISTICHE CLINICHE
* In un terzo dei pazienti la neoplasia può precedere, anche di diversi anni, la DM;
in un terzo può concomitare e nei restanti casi seguire l'insorgenza della malattia
autoimmune.
* Generalmente una DM secondaria a neoplasia si presenta:
a) in età più avanzata
b) con evoluzione più rapida
c) con scarse alterazioni sieroimmunologiche

Sindrome da anticorpi anti-sintetasi
Variante clinica della Polimiosite caratterizzata da:
Miosite 100%
Interstiziopatia polmonare 60%
Poliartrite simmetrica 50%
Febbre 40%
Fenomeno di Raynaud 40%
" Mani di meccanico" 20-30%
Rash cutaneo (tipo Dermatomiosite) 15-20%
Presenza anticorpi anti-sintetasi 90-95%
J0-1 70%
PL-7 5-10%
PL-12 5-10%
Altri < 5%

Sindrome di Sjogren: Criteri Classificativi Internazionali (Ann. Rheum. Dis. 2002)
1. Sintomi oculari: Una risposta positiva almeno ad una delle seguenti domande:
a. Ha sensazione quotidiana di occhi secchi da oltre tre mesi ?
b. Ha sensazione di sabbia/corpo estraneo negli occhi ?
c. Utilizza lacrime artificiali per più di tre volte al giorno ?
2. Sintomi orali Una risposta positiva almeno ad una delle seguenti domande:
a. Ha sensazione quotidiana di bocca secca da oltre tre mesi ?
b. Ha tumefazione ricorrente o persistente delle ghiandole salivari ?
c. Deve bere molto per inghiottire cibi secchi ?
3. Segni Oculari: Schirmer test ( 1 (Focus: aggregato di almeno 50 cellule mononucleate, Focus score numero di foci per 4 mmq)
5. Impegno delle ghiandole salivari: a. Scintigrafia salivare, b. Scialografia parotidea, c. Riduzione del flusso salivare (<
1,5 ml in 15 min)
6. Autoanticorpi: SSA e/o SSB
Criteri (revisione 2002)
* SS PRIMARIA:Presenza di 4 criteri su sei positivi di cui almeno uno sia rappresentato
dall'istopatologia o dalla sierologia
* SS SECONDARIA: presenza dei criteri I o II e di almeno 2 dei criteri III, IV,V
Presenza di 3 dei 4 criteri "obiettivi" (punti 3,4,5,6).
Criteri di esclusione: radioterapia, HCV, AIDS, linfoma pre-esistente, sarcoidosi, GVHD, uso
di farmaci anticolinergici.

Come può aiutarci il Laboratorio ?
In Immunologia
nessun esame è patognomonico
di una determinata patologia
Il Laboratorio dell’autoimmunità
è pieno di insidie e va sempre interpretato
alla luce del quadro clinico
Glicemia 200 Diagnosi DIABETE
ANA positivi Diagnosi NESSUNA

Il Laboratorio nelle connettiviti sistemiche
Richiesta di
Definizione di
particolari subsets
di malattia
Orientamento
diagnostico iniziale
Monitoraggio
della Terapia
Precisazione e
conferma
diagnostica
Monitoraggio
della malattia

La presenza degli ANA non sempre è espressione di malattia in
quanto a basso titolo sono presenti nel 20-30% della
popolazione sana:
dipende da sesso(donne) ed età( >65 anni)
ANA 1:160 → titolo clinicamente significativo
ANA 1:80 → border-line
Orientamento diagnostico iniziale
ANA < 1:80 → non significativo
La presenza di ANA non può essere utilizzata
per discriminare tra soggetti sani e malati

Attenzione
Possono comparire mesi o anni prima della comparsa
delle manifestazioni cliniche della malattia

In caso di ANA Negativi
NON ESCLUDERE
a priori la possibilità di una connettivite
In presenza di Sintomi e Segni
Manifestazioni cliniche
SPECIFICHE
Eritema a Farfalla
Lupus Subacuto
Lupus Discoide
Sclerosi Cutanea
Papule di Gottron
Rash Eliotropo
Sesso femminile
Età giovane adulta
Fenomeno Di Raynaud
Artrite Erosiva
“Puffy Hand”
Miosite
Sierosite
Ipomotilità Esofagea
Fibrosi Polmonare
Manifestazioni cliniche
ASPECIFICHE
Febbre
Astenia
Artralgie,
Mialgie
S. Sicca
Fotosensibilità
Ulcere Orali

PCR
Elettroforesi
Creatinima
In caso di ANA positivi
È necessario eseguire:
Ricerca anticorpi anti-ENA
Ricerca anticorpi anti-dsDNA
ALT, AST,GT, FAL, Bilirubina
Esami tiroidei con anticorpi
Emocromo
Esame urine
C3, C4
CPK, LDH
Anticorpi antifosfolipidi

Orientamento diagnostico iniziale
Malattia autoimmune % interpretazione
ANA positivi
per la diagnosi
LES 85-100%
SSc 60-80%
SS 40-70%
Dermato/polimiosite 30-80%
Artrite giovanile 20-50%
LES
Epatite autoimmune
MCTD
È UTILE
É TALVOLTA UTILE
Fa parte dei criteri diagnostici

ENA
Conferma e Precisazione diagnostica
Anti-Ro/SSA
Anti-La/SSB
Anti-Scl70
Anti-Sm
Anti-RNP
Anti-Jo1
Ab. Anti-dsDNA
S. Sjogren
Sclerosi Sistemica
LES
MCTD
S. anti-sintetasi

È opportuno:
In caso di ANA borderline
(titoli compresi tra 1:80 – 1:160)
Considerare comunque la possibilità di una connettivite
Monitorare il quadro clinico
Ricontrollare il dato a distanza di 3-6 mesi
Considerare anche altre ipotesi
•••• tiroiditi AI,
•••• epatiti AI,
•••• infezioni virali,
•••• positività aspecifiche

ANA in malattie non autoimmuni
Sono rilevabili anche in soggetti sani
• Malattie infettive
(ascessi cronici, TBC, endocardite batterica subacuta,
malaria, EBV)
• In corso di neoplasie
• In corso di terapie con farmaci noti per indurre questo tipo
di autoanticorpi e non sempre associati con manifestazioni
cliniche (procainamide, idralazina, isoniazide,
cloropromazina, beta bloccanti etc)
• Parenti (apparentemente sani) di pazienti con malattie
autoimmuni sistemiche

Monitoraggio della malattia/della Terapia
Anti-dsDNA, C3, C4
CPK
ANCA
β 2microglobulina,
γ-globuline, C3, C4
E se fosse tutto un errore …
LES
DM-PM
Wegener
S. Sjögren
mmm

Malattie
autoimmuni
1. it.wikipedia.org
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www.broussais.it
LA CURA DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI IN MEDICINA BIOLOGICA
Per curare bene un paziente dalla "malattia autoimmune" bisogna,
innanzitutto, conoscere tutti i possibili meccanismi che facilitano e creano le basi
della malattia: qui abbiamo esposti quelli che, a nostro parere, sono i
fondamentali, ma ce ne sono anche altri.
Di conseguenza, andranno seguite cure idonee, in grado di detossificare il
connettivo in profondità. Attualmente sono pochi i medici che hanno le
conoscenze ed un bagaglio olistico completo che li metta in grado di curare una
malattia autoimmune senza ricorrere ai soliti protocolli fatti di cortisone,
immunosoppressori e anti-infiammatori.
La vera strada per curare alla radice una patologia autoimmune è,
innanzitutto, rendere più consapevole e cosciente il paziente dei motivi reali che
sono alla base della sua malattia e convincerlo a seguire uno stile di vita tale da
"resettare" il connettivo e ripulirlo da tutte le "proteine anomale" che
scatenano l'attacco del sistema immunitario.
Se ben attuata, questa logica terapeutica ha dimostrato di dare risultati
eccezionali.

www.cibo360.it
Malattie autoimmuni e alimentazione Abbiamo introdotto questa sezione per
due motivi.
1) L'alimentazione può contribuire al controllo del decorso della patologie
autoimmuni.
2) La medicina tradizionale stenta a proporre un approccio nutrizionale nelle
patologie autoimmuni, anche se i risultati degli esperimenti scientifici fin ora
eseguiti hanno un riscontro positivo.
Parallelamente a questo disinteresse della medicina ufficiale, si verifica un
continuo aumento di terapie "alternative" che promettono di sconfiggere
queste malattie solo con l'ausilio dell'alimentazione e dell'integrazione
alimentare. In questo modo si illude il paziente poiché la cura
dell'alimentazione, che deve essere uno degli aspetti da valutare
nell'approccio terapeutico della malattia (insieme all'aspetto psicologico,
fisico e farmaceutico) viene spesso spacciato come la cura definitiva.
Chi si avvicina a tali terapie deve capire che l'approccio nutrizionale può
costituire un aiuto per stare meglio, non per sconfiggere la malattia.

1. Conclusione
www.procaduceo.org
2. Noi siamo convinti che il Sistema Immunitario, con la sua millenaria
esperienza, sappia bene come e quando intervenire. Pertanto, se in
qualche caso attacca delle parti dello stesso organismo (vedi I bersagli),
significa chiaramente che in quell'area si è creata una situazione,
generalmente tossica, che richiede il suo intervento.
3. Pensiamo pertanto, che coloro che intendono responsabilizzarsi nei
confronti della loro salute, dovrebbero provvedere alla rimozione degli
eventuali fattori causativi, iniziando con una seria pulizia intestinale e
cambiando la dieta secondo le seguenti Direttive alimentari.
4. A seguito di tale interventi potrebbero anche rinforzare le difese
immunitarie con un farmaco adeguato, ad esempio il Thalamus
compositum, rimedio naturale prodotto dalla Heel.
5. Il tutto, ovviamente, sotto la supervisione di un professionista che
riconosca valido questo tipo di approccio terapeutico.

E finalmente i primi siti scientifici
www.bresciareumatologia.it/
www.malattieautoimmuni.org/

Clin
AID
Subclin AID
Serolog AID
Health

“La noia” di Lucio Betto