Sbobinature complete Anatomia Patologica - SunHope

Se trasloca la sequenza, il gene potrà esprimersi; oltre alla sequenza può traslocare anche il
gene stesso e come conseguenza avremo un aumento della produttività però dal punto di vista
qualitativo la proteina è la stessa, quindi c'è una mutazione quantitativa.
La mutazione puntiforme invece è quella che determina una proteina biologicamente alterata
che poi vedremo questa alterazione darà una serie di conseguenze.
La proteina può non essere alterate completamente oppure può essere alterate solo una parte
che però è in grado di compromettere la sua azione biologica.
Gli oncogeni agiscono in maniera dominante cioè basta che un solo allele sia mutato per
scatenare l'effetto oncogenico anche se l'altro allele è normale.
Quali sono questi prodotti oncogenici? I più importanti sono:
- i recettori per i fattori di crescita
- i trasduttori di segnali, per esempio le protein-chinasi perchè il recettore si lega al ligando e
poi si ha la trasduzione del segnale
- i fattori di crescita propriamente detti
- i rimodellatori della cromatina
- i fattori di trascrizione, ormai ne conosciamo parecchi perchè quel gene può stare lì però la
sua attività è condizionata dai fattori di trascrizione cioè può essere attivo o non attivo a
seconda della disponibilità e dell'attività di questi fattori di trascrizione.
Questi fattori di trascrizione spesso sono organo-specifici, per esempio TTF-1 è del polmone
per cui noi possiamo sfruttare questa proprietà ai fini diagnostici
- regolatori dell'apoptosi e del ciclo cellulare
Una cellula più recettori per i fattori di crescita ha e più è disponibile a proliferare rispetto ad
una cellula che ha meno recettori per i fattori di crescita e quindi è meno stimolabile.
I recettori per i fattori di crescita sono tantissimi, quelli più importanti sono:
- epidermal growth factor (EGF)
- HER-1, HER-2, HER-3, HER-4. Il recettore HER-2 è importantissimo nel cancro della
mammella
Questi recettori hanno quasi sempre un dominio tirosin-chinasico composto da:
- una porzione extracellulare
- una porzione intramembranosa
- una porzione intracellulare che quasi sempre corrisponde ad una tirosin-chinasi
Vediamo che cosa succede: se questo recettore trova il suo ligando specifico, rappresentato da
una serie di sostanze per esempio TGF-α (Transforming growth factor alpha) ed altre sostanze,
si dimerizza (e quindi abbiamo un monodimero o un eterodimero o un omodimero) e abbiamo
l'attivazione di questo recettore.
Cosa succede a questo punto? Non succede niente perchè abbiamo la tirosin-chinasi che deve
essere fosforilata, attraverso particolari proteine, per trasdurre il segnale alle cellule, quindi se
è fosforilata abbiamo l'attivazione completa di quel sistema.
L'HER-2 è amplificato nel 25-30% dei cancri della mammella, questo significa che molto spesso
sono quelle forme più aggressive perchè se amplificato vuol dire che c'è una capacità di
crescita maggiore, ma sono anche le forme che ci giovano notevolmente nelle nuove terapie
biologiche di cui parlerete in farmacologia.
Come si fa a vedere se un cancro esprime o meno questa amplificazione?
Siccome si tratta di recettori di membrana, se c'è un'amplificazione tutta la superficie della
cellula viene ricoperta da questi recettori.
Se utilizziamo un anticorpo contro l'HER-2 e un substrato diciamo un metodo
immunoenzimatico per esempio la perossidasi che in presenza di un substrato specifico come
la diaminobenzidina che è incolore, precipita e da un colorito nero-marroncino.
Quando l'HER-2 è amplificato osserveremo delle immagini ad occhiello.
Questi pazienti non devono essere sottoposti alla chemioterapia, ma alla terapia biologica che
costa un sacco di soldi.
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