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catenine che, non solo sono inglobate nel citoplasma, ma vanno a finire nel nucleo dove esercitano
un’azione pro-oncogenica. Addirittura vediamo un fenomeno strano: che al posto della E-caderina troviamo
l’ N-CAM, altra molecola di adesione espressa soprattutto dalle cellule mesenchimali e dalle cellule nervose;
quindi assistiamo ad un fenomeno davvero strano, molto importante nella regolazione dei rapporti intercellulari
e/o fra le cellule e lo stroma e quindi la membrana basale e questo sistema FAK (focal adesion
kinase) che controlla un po’ tutto. Ora che succede? Facciamo un riepilogo: per azione di fattori tra cui le
COX,IL TNF, il TGFbeta, la beta-catenina se ne va nel nucleo e lì esercita azione pro-oncogenica perché
determina un aumento dell’attività proliferativa e soprattutto un’attività angiogenetica. Ecco questa è una
cosa strabiliante, noi anatomo patologi abbiamo dei punti fermi, ma molti di questi punti fermi oggi sono
diventati deboli! Avevamo l’idea che una cellula epiteliale fosse epiteliale ed una mesenchimale fosse
mesenchimale, questo concetto è saltato. Questa cellula che esprimeva un fenotipo epiteliale, non solo da
un punto di vista morfologico, ma anche da un punto di vista molecolare, (esprimeva le citocheratine, l’Ecaderina
che è tipica delle cellule epiteliali come molecola di adesione e che esprimeva le integrine alfa3beta1)si
trasforma in un'altra razza di cellule che esprime la VIMENTINA (che è un marcatore delle cellule
mesenchimali), l’N-CAM,la beta catenina intracitoplasmatica e le integrine anomale. Ma ha un senso
questo cambiamento? Sì, è un’altra furbizia, una furbizia che fino ad un anno fa nessuno avrebbe mai
sospettato perché la cellula mesenchimale è molto più intraprendente della cellula epiteliale che non è
abituata a muoversi nello stroma ed è più esigente dal punto di vista metabolico. Questo cambiamento è un
cambiamento vantaggioso per il clone che assume queste capacità , tanto che, in condizioni anche di un
cancro ben differenziato, noi possiamo vedere la caderina come un’immagine ad occhiello perché la
caderina si trova alla periferia della membrana citoplasmatica. Vedete che succede invece in un cancro
meno differenziato: questa caderina va nel citoplasma; ancora più evidente è la beta-catenina che si trova in
periferia (qua invece vedete marca pure il nucleo, il marroncino è il colore della reazione enzimatica, la
ritroviamo nel nucleo delle cellule e la riroviamo nel citoplasma). Vedete quindi come stà avvenendo questo
fenomeno detto di “trans differenziazione”. Poi, come si muove questa cellula? Vi dico solo che i movimenti
sono ameboidi e sono complessi, si formano dei lamellopodi e in senso laterale degli invado podi che hanno
una particolare struttura di filamenti. Mi ricordo per esempio il CD44 che poi vedremo più avanti. Le cellule
quindi riescono a distaccarsi. Il distacco delle cellule prende un nome: dal greco “anoibis” che vuol dire
“senza patria”, cioè la cellula perde la sua patria. V sono dei geni che proteggono da questo distacco di cui
non vi stò a parlare.
Ecco, vedete quanti passaggi si devono avere affinchè vi sia il cancro. (ah, in America l’anatomia patologica
si chiama “surgical pathology”ossia “patologia chirurgica”).
Proseguiamo adesso con i TELOMERI. Sapete tutti cosa sono i telomeri:sono dei cappucci di protezione che
si trovano al termine dei bracci dei cromosomi e che hanno una funzione importantissima. La loro funzione
è molteplice: impediscono che si formino dei legami inter o intra cromosomici, permettono la replicazione
completa del materiale nucleare e della cellula impedendo tutta una serie di incidenti che potrebbero
avvenire; contribuiscono anche a stabilizzare il materiale cromosomico perché sono legati alla membana
nucleare. Ora, il problema di questi telomeri qual è? È che sono una specie di orologio biologico del corpo
umano, e penso a quel passo della Bibbia che dice che l’età media dell’uomo è 70, 80 anni, 90 per i più
robusti!! Quindi c’è quest orologio biologico, tanto è vero che le cellule somatiche, ad ogni generazione,
perdono dei pezzi di telomero, quando il telomero diventa corto la cellula non replica più e questo succede
nell’anziano. Per esempio, se calcoliamo le cellule di un neonato in coltura, si possono dividere circa cento
volte, le cellule di un cinquantenne in coltura si possono dividere solo dodici volte. Quindi sono una specie
di orolgio. Ma perché ne parliamo? Perché questo fenomeno è alterato nelle cellule neoplastiche e
displastiche. È alterato non solo il telomero, ma anche le telomerasi che sono delle trascrittasi inverse
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