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mutazioni, delezioni e ovviamente, perché si abbia l’azione oncogenica deve essere bilaterale. Cosa succede
se questa p53 o non c’è o è mutata? Qualcuno che ha preso il caffè avrà notato che questo gene si chiama
con la p davanti, perché? Per un fatto storico: perché venne identificata prima la proteina e poi il gene ed è
l’unico caso in cui il gene viene chiamato con la p come se fosse una proteina.
Allora, se c’è un danno del DNA (cosa che avviene quotidianamente!) e c’è la p53 che funziona, la p53 e la
proteina da esso codificata arrestano la cellula in fase G1, cioè la cellula non va più avanti. Allora abbiamo
due possibilità: che la cellula va in apoptosi, oppure c’è la riparazione del DNA prima che vada incontro a
divisione. Ma se la p53 o non c’è proprio, o è mutata, questa cellula può andare verso il cancro, o può
andare verso la necrosi apoptoica. Mutazioni della p53, sopratt quelle puntiformi che coinvolgono due alleli,
li ritroviamo in tutta una serie di tumori. In alcuni casi, questa mutazione assume un significato prognostico,
come ad es. nella sfera genitale femminile, sfera geitale maschile, tiroide, anche nell’apparato del colon
retto, nella cute e così via; quindi è un gene oncosoppressore molto importante. Ecco, se ritorniamo sempre
a questi aspetti cinematografici, questa storia se vogliamo, è una serie di mutazioni e delezioni di pezzi; il
cancro del colon retto, è proprio come una specie di perdita di pezzi per la strada. Anzi noi possiamo vedere
in questa storia, un po la storia della riparazione delle strade di napoli, per cui prima si forma un buco, poi si
forma una falla, poi c’è un’anima buona tipo un commerciante della zona che non ce la fa più a vedere
automobili distrutte e ci mette sopra qualcosa in attesa(un’attesa molto vana!!) che venga questa impresa
che deve riparare le strade e che è la romeo immobiliare. Bene: c’è un’impresa di vigilanza anche a livello
genico. Questi geni guardiani o stabilizzatori, costituiscono la squadra di riparazione dei danni del DNA,
fortunatamente non appartiene alla romeo immobiliare se no saremmo tutti defunti perché funziona bene,
e poi abbiamo una new entry: sono stati identificati non molto tempo fa dei geni, dei micro RNA cioè delle
piccole sequenze di RNA che esercitano una funzione di controllo e di regolazione.
Io non mi soffermerò su queste cose. Voi sapete già che un danno al DNA può avere cause esogene e cause
endogene. Molto importante è il cosiddetto “mismatch” cioè l’errore di appaiamento delle basi perché ci
stanno poi tutti dei sistemi di riparazione, e come avviene questa riparazione? A livello nucleare e a livello
mitocondriale sono coinvolti tutta una serie di enzimi. Ovviamente questi danni sono più evidenti in età
avanzata. Per es. se noi vediamo un pap test di una donna anziana e uno non sa le alterazioni che
presentano le cellule in una donna anziana,(infatti in una donna anziana non si dovrebbe fare il pap test) ma
parecchi consultori di napoli questo non lo sanno e ci arrivano pap test di donne di ottanta anni, che hanno
cioè venti anni in più di quella che è l’età in cui si fa il pap test), ebbene possono uscire delle cellule
atipiche ma così atipiche che se uno non lo sa piglia fischi per fiaschi. Se non c’è una riparazione si va verso
la senescenza o verso il cancro. E’ inutile che vi dico tutti gli enzimi che sono coinvolti in questa riparazione,
dalle endonucleasi, le polimerasi, le ligasi e così via…C’è un meccanismo che ha una sincronizzazione quasi
di tipo svizzero per arrivare a riparare quel danno. Molto importante è la velocità di riparazione, per es.noi
abbiamo in natura(non so se ve lo hanno detto) un batterio chiamato “conan il batterio”volgarmente
(deinococcus), che ha una enorme velocità e i cui enzimi sono di una efficienza spaventosa. Un altro
fenomeno che noi vediamo nel cancro è quando non funzionano questi sistemi di riparazione: la polimerasi
gira a vuoto, va avanti e indietro come un pennello, si formano dei microsatelliti che sono delle sequenze
ripetute per cui quella parte di cromosoma si gonfia e questo fenomeno prende il nome di “instabilità dei
microsatelliti”. Possiamo trovarlo in molti tipi di cancro ed è espressione di una alterazione di quei geni, di
quelle proteine e di quegli enzimi coinvolti nella riparazione(geni MLH1,MLH2 ed altri geni coinvolti nella
riparazione). Per quanto riguarda i microRNA vi do solo due notizie: noi sappiamo che questo microRNA può
rivelare, a seconda delle circostanze, attività oncogenica o oncosoppressiva; sono dei filamenti brevi che
hanno una attività di regolazione. Noi sappiamo che per la formazione di questi filamenti di microRNA sono
fondamentali due sistemi enzimatici chiamati sistema DROSHA e DICER e quando questi sistemi enzimatici
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