Zavaglia. Osteonecrosi della mascella-mandibola da bifosfonati
Zavaglia. Osteonecrosi della mascella-mandibola da bifosfonati
Zavaglia. Osteonecrosi della mascella-mandibola da bifosfonati
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EVENTO FORMATIVO<br />
SICUREZZA DEL PAZIENTE<br />
E GESTIONE<br />
DEL RISCHIO CLINICO<br />
INRCA – Ancona 15 Marzo 2010<br />
S.O.D. Odontostomatologia Chirurgica e Speciale<br />
Azien<strong>da</strong> Ospe<strong>da</strong>liero – Universitaria “Ospe<strong>da</strong>li Ospe<strong>da</strong>li Riuniti” Riuniti Ancona<br />
MANAGEMENT<br />
ODONTOIATRICO<br />
DEI PAZIENTI A RISCHIO<br />
DI OSTEONECROSI<br />
DEI MASCELLARI<br />
DA BIFOSFONATI<br />
DR. VITTORIO ZAVAGLIA<br />
DIRETTORE<br />
S.O.D. Odontostomatologia Chirurgica e Speciale
Anno Anno<br />
1999 1999<br />
<strong>Osteonecrosi</strong> dei <strong>mascella</strong>ri<br />
Anno Anno<br />
2004 2004<br />
2004
Da gennaio 2004<br />
sono giunti alla nostra osservazione<br />
un numero crescente di pazienti<br />
per la valutazione e il trattamento di<br />
“osteomieliti osteomieliti recidivanti”<br />
recidivanti<br />
di varia durata
<strong>Osteonecrosi</strong> dei <strong>mascella</strong>ri<br />
Si presentavano tipicamente<br />
come<br />
SEDI POST ESTRATTIVE NON<br />
PERFETTAMENTE GUARITE
<strong>Osteonecrosi</strong> dei <strong>mascella</strong>ri<br />
QUADRO CLINICO<br />
Il quadro clinico è molto simile a quello<br />
osservato nei pazienti sottoposti a<br />
radioterapia per tumori maligni<br />
<strong>della</strong> testa collo<br />
che tuttavia si presenta<br />
con una frequenza assai bassa
<strong>Osteonecrosi</strong> dei <strong>mascella</strong>ri<br />
QUADRO CLINICO<br />
focolai singoli o multipli di necrosi ossea<br />
con esposizione di tessuto osseo in alcuni<br />
casi spontanei<br />
progressione verso la formazione di<br />
sequestri ossei associata a tumefazione<br />
localizzata e a raccolte purulente spesso<br />
fistolizzate
<strong>Osteonecrosi</strong> dei <strong>mascella</strong>ri<br />
QUADRO CLINICO<br />
ulcerazione eritematosa cronica <strong>della</strong> mucosa orale<br />
affioramento di osso necrotico sottostante<br />
presenza di essu<strong>da</strong>to purulento<br />
possibile sanguinamento spontaneo o provocato<br />
perdita di elementi dentari prima stabili
LE FORME MULTICENTRICHE SONO SPESSO PRESENTI<br />
NELLE BRONJ SPONTANEE<br />
( NON LEGATE AD INTERVENTI CHIRURGICI)<br />
HANNO EVOLUZIONE PEGGIORE<br />
MAGGIOR TASSO DI RECIDIVE<br />
E FALLIMENTO DELLA T. CHIRURGICA(?)<br />
IPOTESI PATOGENETICA<br />
NECROSI OSSEA GIA’ GIA PRESENTE: L’ESTRAZIONE L ESTRAZIONE DENTARIA<br />
HA EVIDENZIATO LA PATOLOGIA MODIFICANDONE L’OBIETTIVIT<br />
L OBIETTIVITÀ CLINICA
A DIFFERENZA DELLE OSTEORADIONECROSI<br />
LE LESIONI RECIDIVAVANO DOPO<br />
TRATTAMENTO CHIRURGICO E TERAPIA<br />
ANTIBIOTICA<br />
TERAPIA IPERBARICA NON EFFICACE
SINTOMI TIPICI<br />
dolore intenso localizzato, resistente alla<br />
terapia farmacologica<br />
difficoltà difficolt di alimentazione e fonazione<br />
disturbi atipici:<br />
sensazione di “osso osso appesantito”<br />
appesantito<br />
disestesie cutanee<br />
alitosi (sovrainfezioni<br />
( sovrainfezioni)
<strong>Osteonecrosi</strong> dei <strong>mascella</strong>ri<br />
tutti i pazienti sono sottoposti<br />
ad esami radiografici (OPT e/o TAC)<br />
che evidenziavano la presenza<br />
nella regione <strong>della</strong> “non non guarigione”<br />
guarigione<br />
di aree osteolisi e/o di addensamento<br />
(sequestri ossei frequenti dopo procedure odontoiatriche minori seguite<br />
<strong>da</strong> infezioni secon<strong>da</strong>rie)
<strong>Osteonecrosi</strong> dei <strong>mascella</strong>ri<br />
non vengono effettuate biopsie<br />
(rischio di ulteriore <strong>da</strong>nno osseo)<br />
culture microbiche per identificare i batteri<br />
patogeni o gli Actinomiceti responsabili<br />
dell’infezione dell infezione secon<strong>da</strong>ria
<strong>Osteonecrosi</strong> dei <strong>mascella</strong>ri<br />
Di tutti i pazienti solo quattro<br />
avevano una storia clinica di osteoporosi<br />
Tutti gli altri si presentavano<br />
con una diagnosi oncologica<br />
di neoplasia maligna di vario tipo<br />
con metastasi ossee<br />
mieloma multiplo<br />
Ca. prostata<br />
Ca. tiroide<br />
Ca. mammario<br />
Ca. polmonare
<strong>Osteonecrosi</strong> dei <strong>mascella</strong>ri<br />
Tutti i pazienti erano sottoposti a<br />
terapia oncologica del tumore primitivo<br />
e delle metastasi ossee<br />
trattamento chemioterapico associato a terapia<br />
corticosteroidea e a<br />
concomitante terapia endovenosa con<br />
BIFOSFONATI
OSTEONECROSI DEI MASCELLARI<br />
ASSOCIATA A BIFOSFONATI<br />
““Condizione Condizione caratterizzata <strong>da</strong> <strong>da</strong> esposizione<br />
esposizione<br />
di di osso osso necrotico necrotico e e avascolare avascolare <strong>mandibola</strong>re<br />
<strong>mandibola</strong>re<br />
o o <strong>mascella</strong>re <strong>mascella</strong>re che che persiste persiste per per piùù pi di di sei sei<br />
settimane settimane resistente resistente al al trattamento trattamento e e<br />
tendente tendente all’’espansione<br />
all espansione<br />
in in pazienti pazienti che che hanno hanno assunto assunto o o assumono assumono<br />
<strong>bifosfonati</strong> <strong>bifosfonati</strong> e e che che non non hanno hanno storia storia<br />
di di radioterapia radioterapia dei dei <strong>mascella</strong>ri””<br />
<strong>mascella</strong>ri<br />
Marx RE “oral oral and intravenous biphosphonate-induced<br />
biphosphonate induced osteonecrosis of the jaw Quintessence Books 2007
BIFOSFONATI<br />
LINEE GUIDA<br />
DELLA SOCIETA’ SOCIETA AMERICANA DI ONCOLOGIA CLINICA<br />
L’uso uso dei <strong>bifosfonati</strong> è uno<br />
“STANDARD STANDARD DI CURA” CURA<br />
per il trattamento <strong>della</strong> ipercalcemia modesta<br />
e severa associata a malignità malignit<br />
e lesioni osteolitiche metastatiche<br />
in concomitanza con agenti chemioterapici<br />
Hillner BE, Ingle Jn,Berenson<br />
Jn Berenson JR et al.<br />
American Society of Clinical Oncology guideline on the role of bisphosphonate in breast cancer J Clin Onc 2000
BIFOSFONATI<br />
Pamidronato,<br />
Pamidronato,<br />
Zoledronato,<br />
Zoledronato,<br />
Ibandronato<br />
somministrati per via endovevenosa<br />
sono ampiamente utilizzati nel trattamento<br />
delle metastasi ossee di t.cerebrali,<br />
Ca. prostata, Ca. mammario,T.polmonare<br />
di t.cerebrali,mieloma mieloma multiplo,<br />
ALENDRONATO, RISEDRONATO, CLODRONATO<br />
somministrati per via orale<br />
utilizzato nel trattamento delle osteoporosi<br />
Ruggero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL<br />
“<strong>Osteonecrosi</strong>s<br />
<strong>Osteonecrosi</strong>s of the jaw associated with the use of bisphosphonates:a<br />
bisphosphonates:a<br />
review of 63 cases JOMS 2004
OSTEONECROSI ASSOCIATA A BIFOSFONATI<br />
“BIS BIS-PHOSSY PHOSSY JAW”<br />
JAW<br />
La BRONJ presenta caratteristiche molto simili a quelle<br />
di un’altra un altra malattia del 19°secolo 19 secolo nota come<br />
“PHOSSY PHOSSY JAW” JAW<br />
tipica degli operai addetti alla manifattura dei<br />
fiammiferi e in stretto contatto con il fosforo rosso<br />
colpiva la <strong>mandibola</strong> e si manifestava con dolori dentali<br />
tumefazioni gengivali ed ossee<br />
ascessi destruenti che drenavano fetidi essu<strong>da</strong>ti<br />
il solo trattamento era la rimozione dell’osso dell osso<br />
Phosphorus Necrosis of the Jaw: Jaw:<br />
“Phossy Phossy Jaw” Jaw AE Miles British Dental J. 1972<br />
Bisphosphonate osteochemionecrosis (bis bis-phossy phossy jaw): jaw):<br />
is this phossy jaw of the 21° 21 century JOMS 2005
BIFOSFONATI<br />
i BF si differenziano <strong>da</strong>ll’acido <strong>da</strong>ll acido<br />
pirofosforico per la sostituzione<br />
dell’atomo dell atomo di ossigeno<br />
tra i due gruppi fosfato (P-O-P) (P P)<br />
con l’atomo l atomo di carbonio<br />
Questa modifica rende tutti i BF<br />
resistenti alla degra<strong>da</strong>zione biologica<br />
operata <strong>da</strong>lle pirofosfatasi endogene<br />
e quindi utilizzabili in clinica
La catena laterale R1 R1<br />
è il sito di legame all’osso all osso (OH,-CL (OH, CL-,-H) H)<br />
La catena laterale R2, molto differente, è responsabile<br />
<strong>della</strong> potenza e in parte dell’azione dell azione dei BF<br />
Gli amino<strong>bifosfonati</strong> (gruppo aminico in R2)<br />
inibiscono la farnesilpirofosfato-sintesi<br />
farnesilpirofosfato sintesi<br />
nella via metabolica dell’acido dell acido mevalonico e<br />
quindi la prenilazione di piccole proteine di<br />
segnale (GTPasi ( GTPasi) ) con conseguente inattivazione<br />
dell’osteoclasta<br />
dell osteoclasta<br />
Reszka AA, Ro<strong>da</strong>n GA: Nitrogen-conteining<br />
Nitrogen conteining bisphosphonates mechanism of action. Mini Rev Med Chem 4 - 2004
Si depositano prevalentemente nel t. osseo scheletrico<br />
Si legano tenacemente ai cristalli di idrossiapatite<br />
Sopprimono il riassorbimento osseo mediato <strong>da</strong>gli<br />
osteoclasti(con potere d’azione d azione ed efficacia differente)<br />
Restano per lungo tempo legati al tessuto osseo<br />
Sono escreti senza alterazioni strutturali metaboliche<br />
nelle urine<br />
La loro azione si esplica prevalentemente sugli<br />
osteoclasti di cui inducono l’apoptosi l apoptosi<br />
Reszka AA, Ro<strong>da</strong>n GA: Nitrogen-conteining<br />
Nitrogen conteining bisphosphonates mechanism of action. Mini Rev Med Chem 4 - 2004
sono capaci di inibire l’angiogenesi<br />
l angiogenesi<br />
(antitumorale)<br />
il il rapporto rischio/beneficio rispetto allo<br />
sviluppo di BRONJ a tutt’oggi tutt oggi è ampiamente a<br />
favore del loro impiego (l’attuale (l attuale impiego dello<br />
zolendronato sembra responsabile dell’aumento<br />
dell aumento<br />
dei casi di BRONJ)<br />
Ruggiero S, Gralow J Marx R, Hoff A, et al. “Pratical Pratical Guidelines for the Prvention,Diagnosis<br />
Prvention Diagnosis and Treatment of osteonecrosisof<br />
the Jaw in Patients with Cancer”Joornal<br />
Cancer Joornal of Oncology Practice 2006
<strong>Osteonecrosi</strong> dei <strong>mascella</strong>ri associata a <strong>bifosfonati</strong><br />
è una patologia ossea sito specifica<br />
è associata (evidenza legata solo alla clinica) all’uso all uso di<br />
<strong>bifosfonati</strong> soprattutto endovena<br />
incidenza (?) variabile (0,8-12%)<br />
(0,8 12%)<br />
la prevalenza in pazienti con neoplasie maligne è del<br />
6-10% 10%<br />
la prevalenza nei pz.che pz.che<br />
assumono BF per<br />
l’osteoporosi<br />
osteoporosi è sconosciuta<br />
colpisce meccanismo prevalentemente patogenetico la non <strong>mandibola</strong> del tutto<br />
(10-30%) (10 30%)<br />
chiarito (ischemia ( ischemia ossea <strong>da</strong> alterazione del<br />
ma è frequente anche nel <strong>mascella</strong>re superiore<br />
metabolismo<br />
superiore<br />
metabolismo osseo)<br />
<br />
<br />
colpisce<br />
potenziali<br />
colpisce<br />
potenziali<br />
più pi<br />
fattori frequentemente di rischio<br />
le donne (70%)
FATTORI DI RISCHIO SPECIFICI<br />
radioterapia<br />
estrazioni dentali o interventi chirurgici<br />
orali (inclusi gli impianti)<br />
malattia parodontale<br />
traumi soprattutto <strong>da</strong> protesi dentarie<br />
malattie infettive<br />
associazione con trattamenti chemioterapici<br />
corticosteroidi<br />
farmaci anti-angiogenetici<br />
anti<br />
angiogenetici(possono possono essere causa diretta<br />
es. anticorpi monoclonali: monoclonali:<br />
BEVACIZUMAB BRONJ)<br />
durata <strong>della</strong> terapia con <strong>bifosfonati</strong> (soglia =>3aa) =>3aa<br />
Sook-Bin Sook Bin Woo, Woo,<br />
John W. Hellenstein and John Kalmar “Systematic Systematic review : Biphosphonates and osteonecrosis of<br />
the Jaw” Jaw ANN INTERN MED. 2006 144: 753-761 753 761
FATTORI DI RISCHIO SPECIFICI individuazione<br />
anamnesi accurata (che che tipo di bifosfonato<br />
assumi? Da quanto tempo? In quale dose? Assume<br />
anche cortisone?)<br />
esame clinico e radiografico<br />
mobilità mobilit dentale senza perdita di osso alveolare<br />
dolore senza apparente eziologia<br />
sclerosi generalizzata dell’osso dell osso alveolare e <strong>della</strong><br />
lamina dura<br />
allargamento dello spazio parodontale
FATTORI DI RISCHIO SPECIFICI individuazione<br />
test di laboratorio<br />
CTX C-TERMINAL TERMINAL CROSS-LINKING CROSS LINKING TELOPEPTIDE<br />
marker sierico del riassorbimento osseo<br />
il ctx test misura<br />
la concentrazione sierica<br />
dell’octapeptide<br />
dell octapeptide frammento carbossi terminale<br />
<strong>della</strong> molecola di collagene tipo I<br />
proteina <strong>della</strong> matrice ossea<br />
Marx RE “oral oral and intravenous biphosphonate-induced<br />
biphosphonate induced osteonecrosis of the jaw Quintessence Books 2007
OSTEONECROSI ASSOCIATA A BIFOSFONATI<br />
RECENTE CONSAPEVOLEZZA DEL PROBLEMA<br />
Gli “alert alert” agli specialisti coinvolti sono stati diffusi<br />
nel 2004 negli Stati Uniti e nel 2005 in Europa<br />
INTERPRETAZIONI DIAGNOSTCHE<br />
SPESSO ERRONEE<br />
E PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI<br />
TALVOLTA ERRATI !!!
OSTEONECROSI associata a BIFOSFONATI<br />
2004 - 2005<br />
Gruppo di esperti convocato <strong>da</strong> Novartis USA<br />
chirughi orali e maxillo facciali,oncologi,clinici medici,endocrinologi<br />
<br />
“LINEE LINEE GUIDA” GUIDA<br />
per la prevenzione,diagnosi precoce,<br />
la terapia e la gestione multidisciplinare<br />
Reccomen<strong>da</strong>tions For The Prevention,Diagnosis<br />
Prevention Diagnosis and<br />
Treatment Of <strong>Osteonecrosi</strong>s Of The Jaw: Jaw:<br />
2005
2005-2007<br />
2005 2007 : negli ultimi due anni si è riscontrato un<br />
crescente aumento <strong>della</strong> Letteratura sul tema<br />
(MEDLINE e PubMed circa 200 lavori)<br />
analisi delle differenti percentuali di rischio<br />
gestione delle osteonecrosi e relative complicanze<br />
maggiori indicazioni per la terapia chirurgica<br />
terapie odontoiatriche e rischio di insorgenza<br />
modifiche <strong>della</strong> posologia, durata e associazioni<br />
farmacologiche nella terapia con BF<br />
terapia medica versus terapia chirurgica<br />
impiego di sofisticate tecniche radiodiagnostiche<br />
(RM,PET ecc)
OSTEONECROSI – BIFOSFONATI ED “INTERNET<br />
INTERNET”<br />
SONO PRESENTI SITI WEB SPECIFICI (OSTEONECROSI.IT<br />
( OSTEONECROSI.IT)<br />
IL TEMA E’ E PRESENTE SU CANALI DI AMPIA DIVULGAZIONE<br />
WIKIPEDIA CONTIENE LA DESCRIZIONE DELLA OSTEONECROSI<br />
DEI MASCELLARI<br />
IL MOTORE DI RICERCA “GOOGLE GOOGLE” contiene oltre 40.000 voci per<br />
“osteonecrosi<br />
osteonecrosi”e e più pi di 300.000 se aggiugiamo “<strong>bifosfonati</strong><br />
<strong>bifosfonati</strong>”<br />
IL PROBLEMA È PRESENTE SUI MEDIA , GIORNALI E TV<br />
SITO WEB DI AVVOCATI USA (Bisphosphonates<br />
( Bisphosphonates ONJ Legal Team)<br />
per l’assistenza l assistenza legale dei pazienti con ONJ,sono riportate le<br />
controversie legali nei confronti delle Ditte produttrici e l’invito l invito a<br />
contattare il team per riferire le proprie esperienze<br />
P. . Vescovi <strong>Osteonecrosi</strong> dei <strong>mascella</strong>ri associata a bisfosfonati terapia<br />
odontoiatrica e prevenzione tecniche nuove 2oo8
OSTEONECROSI ASSOCIATA A<br />
BIFOSFONATI<br />
problematiche<br />
BF meccanismi e via orale patogenetici (fino alla prima non metà metancora<br />
ancora del 2006 nel<br />
nel del mondo tutto sono noti<br />
stati descritti 176 casi di BON in pz. in<br />
terapia con alendronato, alendronato,<br />
12 con risendronato, risendronato,<br />
1 con<br />
<strong>bifosfonati</strong> l’impatto impatto di ed fattori osteonecrosi di rischio non multipli chiara:<br />
sulla<br />
ibandronato)<br />
ibandronato)<br />
American Dental Association Council of Scientific Affairs<br />
30 malattia mesi <strong>da</strong>ll’inizio <strong>da</strong>ll e sui inizio suoi <strong>della</strong> tempi terapia di insorgenza<br />
con notevoli<br />
<strong>da</strong>ti sottostimati per l’enorme l enorme diffusione dei notevoli BF sul<br />
mercato oscillazioni la definizione mondiale (4 – chiara per 57 la mesi)<br />
terapia e condivisa dell’osteoporosi dell osteoporosi dei criteri<br />
ed<br />
altre diagnostici osteopatie non oncologiche<br />
correlazione tra la durata del trattamento con<br />
Differenza diagnostici tra i vari <strong>bifosfonati</strong><br />
(alendronato<br />
alendronato/pamidronato<br />
la definizione pamidronato/zoledronato<br />
di una scala zoledronato)<br />
di severità severit<br />
misure Alendronato: misure Alendronato terapeutiche percentuale univoche di BON e 0,01 di provata<br />
efficacia<br />
: percentuale di BON 0,01 - 0,04%
OSTEONECROSI ASSOCIATA A BIFOSFONATI<br />
A tutt’oggi tutt FINO oggi A gli QUANDO Autori sono STUDI concordi PROSPETTICI<br />
sulla necessità necessit<br />
di procedere CONDOTTI nelle ricerche SU GRANDI su tutti NUMERI<br />
gli aspetti dei<br />
<strong>bifosfonati</strong>, NON FORNIRANNO sul loro effetto PROTOCOLLI<br />
sui <strong>mascella</strong>ri e la<br />
DI TRATTAMENTO EFFICACI<br />
guarigione delle estrazioni, la variazione tra i diversi<br />
IL MIGLIORE APPROCCIO AI PAZIENTI<br />
CHE agenti ASSUMONO e il legame O tra DOVRANNO durata <strong>della</strong> ASSUMERE<br />
terapia e<br />
BIFOSFONATI<br />
rischio...<br />
E’ QUELLO PREVENTIVO<br />
T, Cheng Cheng A, A, Stein Stein B, B, Goss Goss A A :“Nature Nature and and Frequency Frequency of of<br />
BASATO SU associated UNA osteonecrosis osteonecrosis STRETTA of of COLLABORAZIONE<br />
the the Jaws Jaws in in Australia”” Australia J J<br />
Maxillofac Surgery Surgery 65: 65: 415--427 415 427 2007 2007<br />
TRA I VARI SPECIALISTI<br />
Mavrokokki Mavrokokki T,<br />
Bisphosphonate--associated<br />
Bisphosphonate<br />
Oral Oral Maxillofac
Change language