Derivati del morfinano - Appunti esami Farmacia e CTF

Analgesici o anti-nocicettivi
Con questo termine vengono generalmente classificati quei farmaci
capaci di alleviare il dolore
Tra i farmaci capaci di esercitare un simile effetto si ritrovano:
inibiscono la trasmissione del dolore
attraverso azioni non mediate da
recettori, sulle membrane delle cell.
nervose
(etanolo, barbiturici) riducono la
percezione del dolore
Il cui sito d’azione è periferico.
Utilizzati per dolori di lieve intensità

Analgesici o anti-nocicettivi
Il loro nome deriva dal fatto che il primo farmaco
capace di esercitare l’effetto analgesico di questo
tipo è stato il lattice di papaver somniferum (oppio)
che contiene circa il 10% di morfina, assieme ad
altri alcaloidi
Utilizzati per il trattamento del dolore
acuto e/o cronico il cui sito di azione è
a livello dei neuroni efferenti il dolore.

Analgesici o anti-nocicettivi
Sono composti di natura proteica, prodotti
dall’organismo (endogeni)
esercitano effetti farmacologici simili a quelli
della morfina e dei farmaci simili ad essa
correlati, detti oppioidi esogeni.
I precursori sono dei pro-oppioidi proteici
che vengono sintetizzati nel nucleo e vengono
trasportati ai terminali delle cellule nervose da
cui vengono rilasciati
I peptidi attivi vengono distaccati dai
precursori proteici per idrolisi da parte di
proteasi specifiche

PROOPIOMELANOCORTINA (POMC)
PROENCEFALINA A
H 2 N- -COOH
Pre
PROENCEFALINA B (PRODINORFINA)
β-ENDORFINA
MET-ENK LEU-ENK
Terminazione β
MET-ENK + coda di
26 aa
H 2 N- -COOH
Pre
MET-ENK-
Arg-Gly-Leu
LEU-ENK
MET-ENK-
Arg-Phe
H 2 N- -COOH
Pre
α-NEOENDORFINA DYN A DYN B

Met-encefalina = Tyr Gly Gly Phe Met
Leu-encefalina = Tyr Gly Gly Phe Leu
β-endorfina = Tyr Gly Gly Phe Met -Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-
Val-Thr-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-
-Gly-Gly
Dinorfina A = Tyr Gly Gly Phe Leu -Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trp-Asp-
-Asn-Gln
Dinorfina B = Tyr Gly Gly Phe Leu -Arg-Arg-Ile
Dinorfina = Tyr Gly Gly Phe Leu -Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trp
α-Neoendorfina = Tyr Gly Gly Phe Leu -Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
β-Neoendorfina = Tyr Gly Gly Phe Leu -Pro-Lys

Gli oppioidi endogeni esercitano la loro azione analgesica a livello dei siti spinali e
ovraspinali
Gli oppioidi endogeni esercitano
n’azione inibitoria sui neuroni
fferenti il dolore, situati:
Nel cervello l’area del
eriacquedotto e l’area talamica
ono particolarmente ricche di
ecettori oppioidi e sono siti dove
li oppioidi esercitano un’azione
nalgesica

Sono state identificate tre classi maggiori di recettori per
gli oppioidi in diverse regioni: • Sistema Nervoso Centrale
• Sistema Nervoso Periferico
• altri tessuti
Le tre classi sono rappresentate dai recettori
µ κ δ
Sono membri della famiglia di
recettori accoppiati alle proteine G e
condividono significative omologie
nella loro sequenza amminoacidica

Sono state identificate tre classi maggiori di recettori per
gli oppioidi in diverse regioni: • Sistema Nervoso Centrale
• Sistema Nervoso Periferico
• altri tessuti
Le tre classi sono rappresentate dai recettori
µ κ δ
µ 1
µ 2
κ 1
κ 2
κ 3
δ 1
δ 2
Ciascun tipo
recettoriale ha
dei sottotipi

Sono state identificate tre classi maggiori di recettori per
gli oppioidi in diverse regioni: • Sistema Nervoso Centrale
• Sistema Nervoso Periferico
• altri tessuti
Le tre classi sono rappresentate dai recettori
µ κ δ
A livello molecolare i recettori per gli oppioidi, essendo collegati a proteine G,
sono in grado di condizionare:
• L’ingresso di ioni all’interno
della cellula
• la fosforilazione delle
proteine
• la distribuzione del calcio
intracellulare

Gli oppioidi hanno due ben caratterizzate azioni sui neuroni:
Possono produrre i loro effetti
attraverso una riduzione dell’afflusso di
ioni Ca ++ nei terminali nervosi presinaptici
Rilascio di
neurotrasmettitori
-
Attività Attività
presinaptica
presinaptica
Recettore µ
Ca 2+
Morfina

Gli oppioidi hanno due ben caratterizzate azioni sui neuroni:
Possono produrre i loro effetti
attraverso una iperpolarizzazione e
inibizione dei neuroni postsinaptici aprendo
i canali del K +
Attività Attività
postsinaptica
postsinaptica
Iperpolarizzazione
della membrana

Una sostanza oppioide può funzionare
con differente potenza come:
EFFETTI FARMACOLOGICI
DIFFERENTI TRA LORO

Peptidi oppioidi
encefaline
β-endorfina
dinorfina
Agonisti
codeina
metadone
morfina
sufentanile
Agonisti-Antagonisti
buprenorfina
pentazocina
Antagonisti
Attività sui diversi sottotipi recettoriali di alcuni composti oppioidi
Composto µ (mu mu)
Sottotipo recettoriale
δ (delta) κ (kappa kappa)
naloxone
Agonista Agonista
Agonista Agonista
Agonista debole Agonista
Agonista debole Agonista debole
Agonista
Agonista Agonista
Agonista debole
Agonista debole
Agonista parziale
Antag./Ag. Antag./Ag.
parziale
Antagonista Antagonista Antagonista

Analgesia
Effetto Centrale Periferico Tolleranza
Depressione Respiratoria
Sistema cardiovascolare
Immunosoppressione
Sistema endocrino
Muscolatura liscia e transito
intestinale
Antitosse
Miosi
Nausea e vomito
++ + ++
++ 0 ++
+ + +
+ + 0
++ 0 +
+ ++ +
++ 0 ++
++ 0 0
++ 0 +
Il numero di “+” indica l’importanza della componente centrale o periferica
Il numero di “+” indica la suscettibilità alla tolleranza
0 = Assenza della componente centrale o periferica; assenza di tolleranza

uesti farmaci possono essere classificati attraverso due criteri principali:
Secondo l’intensità dell’attività analgesica:
Secondo la durata di azione analgesica:

H 3CO
H 3CO
HO
O
O
O
Morfina
OH
OH
N CH 3
H
N CH 3
H
N CH 3
OCH 3
• La morfina si trova nell’oppio assieme alla
CODEINA (O-metil derivato)
TEBAINA (dimetil derivato)
PAPAVERINA (derivato isochinolinico)
NARCOTINA (derivato isochinolinico parzialmente
ridotto)
O
O
OMe
O
O
N
MeO
Me
MeO
MeO
OMe
N
OMe
OMe

HO
O
Morfina
OH
N CH 3
H
• E’ costituita da un sistema fenantrenico
parzialmente ridotto, congiunto ad un anello
diidrofuranico e un ciclo piperidinico
• La via biogenetica di sintesi della morfina
parte dalla tirosina e passa attraverso la
dopamina, che è anche un mediatore centrale
• La tebaina (convulsivante ad attività stricnino-simile) e la codeina (bechicoantitosse)
sono intermedi della sequenza biosintetica
• La morfina è stata isolata come prodotto endogeno, in piccolissima quantità,
dal cervello di mammiferi
• E’ selettiva per i recettori µ
• L’isomero naturale è quello levogiro, mentre la forma destrogira è inattiva

HO
O
Morfina
OH
N CH 3
H
• Si somministra per via parenterale 2-3 volte al
giorno (10 mg per dose)
• E’ un potente analgesico
• E’ in grado di indurre nausea e vomito
• pazienti sofferenti di asma
• pazienti con insufficienza epatica
• Il sovradosaggio di morfina, come la maggior parte degli agonisti µ può
essere efficacemente contrastato con il naloxone

Al fine dell’attività
analgesica è fondamentale
la presenza dell’ossidrile
in 3
La sostituzione con un
-OMe OMe o con un -H
HO
A B
O
E
Morfina
C
OH
attività analgesica di
circa 10 volte
Rappresenta lo scheletro base
che mima la tirosina
della Met- Met-
o Leu-encefalina
Leu-encefalina
N
CH3 H
La sostituzione con
gruppi alchilici
ingombranti produce
antagonismo
La sostituzione con un
gruppo allilico porta
l’azione da stimolante
a bloccante
La sostituzione con un
-OMe OMe o con un -H
attività analgesica

O
coniugaz.
O
• solfato
OH
• ac. glucuronico
N CH 3
H
coniugazione in
posizione 3
Metabolismo della morfina
HO
HO
Metabolita
Attivo
O
morfina
O
OH
Glucuronidazione
in posizione 6
O
N CH 3
H
N CH 3
H
N-demetilazione
Cit. P450 HO
glucuronide
O
OH
normorfina
N H
H
(attività ridotta)

H 3CO
O
Codeina
OH
N CH 3
• Circa il 10% di una dose orale è
metabolizzata a morfina
H
• E’ un debole agonista µ
• E’ ampiamente usata per il trattamento del
dolore da lieve a moderato
• L’emivita plasmatica dopo somministrazione
orale è di circa 3 ore
Non è normalmente somministrata per via
parenterale a causa dell’alto dosaggio richiesto
per produrre un apprezzabile
effetto analgesico
Contribuisce all’effetto
analgesico in modo
significativo
per gli effetti secondari che si
sviluppano in seguito ad un rilascio
eccessivo di istamina (ipotensione,
reaz. allergiche, prurito)

H 3CO
O
OH
N H
H
N-demetilaz.
Cit. P450
Metabolismo della codeina
H 3CO
O
codeina
OH
N CH 3
H
O-demetilaz
Cit. P450
Metabolita attivo
HO
O
morfina
OH
• N-demetilazione
• Coniugazione in
posizione 3
N CH 3
H
• Glucuronidazione in
posizione 6

HO
O
Derivati strutturalmente correlabili alla morfina
O
Idromorfone
N CH 3
E’ usato per il trattamento del dolore intenso
E’ un potente agonista µ
E’ circa otto volte più potente della morfina
Ha un’emivita plasmatica dopo dosaggio orale o parenterale rispettivamente di 4
e 2-3 ore
Intramuscolare
endovenosa
orale
rettale

HO
O
Derivati strutturalmente correlabili alla morfina
O
Ossimorfone
N CH 3
OH
E’ un potente agonista µ
E’ usato per il trattamento del dolore intenso
A causa della presenza del gruppo idrossilico in
posizione 14-β questo farmaco ha una scarsa
ATTIVITA’ ANTITUSSIVA
Dopo somministrazione intramuscolare questo farmaco ha un’emivita plasmatica
di 3 o 4 ore
Intramuscolare
endovenosa
sottocutanea
rettale

H 3CO
OH
O
Idrocodone
Derivati strutturalmente correlabili alla morfina
O
N CH 3
E’ utilizzato per il trattamento del dolore
moderato
Viene somministrato generalmente per via orale
Preparazioni in
associazione con il
paracetamolo
Il farmaco ha una buona biodisponibilità orale
VIENE METABOLIZZATO A IDROMORFONE per demetilazione in posizione 3

H 3CO
OH
O
Ossicodone
Derivati strutturalmente correlabili alla morfina
O
N CH 3
OH
E’ circa equipotente alla morfina
A causa del gruppo 3-OCH 3 ha un
rapporto dose orale/parenterale molto
più basso
Il farmaco viene utilizzato oralmente per il
trattamento del dolore da intenso a moderato
Può essere utilizzato in associazione ad altri analgesici
La sua emivita plasmatica è di 4-6 ore
VIENE METABOLIZZATO A OSSIMORFONE per demetilazione in posizione 3

Sintesi dell’ossicodone
H3CO O OCH3 Tebaina
N CH 3
H 2 O 2 /AcOH
Cr 2 O 7 2- /H +
N
N
CH 3
OH
H3CO O O
14-idrossicodeidone
H 2 /Pd
CH 3
OH
H3CO O O
ossicodone

Strutture Strutture generali generali delle delle molecole molecole ad ad azione azione analgesico-narcotica ottenute ottenute per per
progressiva progressiva semplificazione della della molecola molecola della della morfina morfina
HO
O
Morfina
N R
N R
N R
N N
N
H
OH
HO
H
N R
N
X
Fenilpiperidine
HO
Morfinani
H
R'
HO
N R
N
Y
Fenilpropilammine
R''
Benzomorfani
• L’unità strutturale della fenilpiperidina è cruciale per le proprietà analgesiche
centrali
• Oggi non è ancora stato possibile ottenere una netta separazione tra le
proprietà analgesiche e quelle narcotiche
R'

HO
Levorfanolo
N CH 3
può essere somministrato:• per via orale
Usi
Effetti collaterali
Capacità di indurre dipendenza fisica
Derivati del morfinano
E’ un potente agonista µ
• per via sottocutanea
• per via endovenosa
E’ circa 6 volte più potente
della morfina
La durata dell’effetto analgesico è di 4-6 ore, mentre l’emivita di eliminazione
è di circa 11 ore
Simili a quelli
dell’OSSICODONE e
dell’IDROMORFONE

Sintesi del levorfanolo
O
+
HO
O
N
CN
COOH
NH
AcOH / AcONH 2
AcONH 4
Benzene
(Cope)
OCH 3
OCH 3
POCl 3
o H 3 PO 4
MeO
COOH
N
CN
O
∆
OCH 3
Cl
1) H 2 / Pd / BaSO 4
2) HCHO / HCOOH
+
segue
N
CN
H 2
Ni Raney
NH 2
CH 3
OCH

Sintesi del levorfanolo
N
CH 3
OCH 3
H 3CO
HO
1) HI
2) H 3 PO 4
Racemorfano (±)
N CH 3
HBr 48%
N CH 3
Risoluzione
(ac. tartarico)
Levorfanolo
(-)
Destromorfano
(+)

HO
MeO
N
Buprenorfina
Me
HO Me
Me
Me
Derivati del morfinano
E’ un agonista parziale
E’ un antagonista
δ
µ
κ
Caratterizzato da:
effetto analgesico massimo più basso
rispetto a quello indotto dall’agonista
depressione respiratoria meno severa
rispetto a quella indotta dall’agonista
In Europa è disponibile come PREPARATO
SUBLINGUALE
Viene somministrato tre volte al giorno per via intramuscolare alla dose tipica
che va da 0.3 a 0.6 mg
La durata dell’effetto analgesico è di 4-6 ore

HO
MeO
N
Buprenorfina
Me
HO Me
Me
Me
Generano un profilo unico tra
gli oppioidi di tolleranza, di
assuefazione e di sintomi di
astinenza
Derivati del morfinano
E’ un agonista parziale
E’ un antagonista
Le caratteristiche di questo farmaco di:
Agonista parziale
Elevata affinità per i recettori oppioidi
Elevata lipofilia
δ
µ
κ

HO
MeO
N
Buprenorfina
Me
HO Me
Me
Me
La buprenorfina BLOCCA
EFFICACEMENTE gli effetti
di alte dosi di eroina
Derivati del morfinano
E’ un agonista parziale
E’ un antagonista
La buprenorfina scatena sintomi di astinenza in
individui fortemente dipendenti, ma li sopprime in
individui che stanno sospendendo l’uso di oppioidi
utilizzata in programmi
di disassuefazione
dagli oppioidi
Subisce una considerevole 3-O-glucuronidazione di primo
passaggio che rende inutile la sua somministrazione orale
Dopo somministrazione parenterale, circa il 70% del farmaco è escreto nelle
feci ed il restante appare nelle urine sottoforma di metaboliti N-dealchilati e
coniugati
δ
µ
κ

HO
E’ un antagonista µ
N
Butorfanolo
OH
Se viene somministrato ad
una persona dipendente da
un agonista µ
Derivati del morfinano
E’ un agonista
κ
risulta cinque volte più
potente della morfina
come analgesico
Un agonista κ presenta un effetto analgesico
MASSIMO più basso di quello degli agonisti µ puri
Non sono efficaci
nel trattamento
del dolore intenso
Induce IMMEDIATAMENTE
l’insorgere di una sindrome di
astinenza

HO
Butorfanolo
Sedazione
Nausea
Sudorazione
N
OH
Disforia (allucinazioni)
Derivati del morfinano
E’ un agonista
κ
E’ un antagonista µ
Causa DEPRESSIONE RESPIRATORIA
Generalmente non è
letale
L’effetto massimo è
minore rispetto a
quello indotto dagli
agonisti µ
A causa del suo metabolismo di primo passaggio,
questo farmaco non viene usato per via orale
Somministrato per via parenterale ha un’emivita
plasmatica ed una durata dell’effetto analgesico di
3-4 ore
I metaboliti principali vengono escreti con le urine

Strutture Strutture generali generali delle delle molecole molecole ad ad azione azione analgesico-narcotica ottenute ottenute per per
progressiva progressiva semplificazione della della molecola molecola della della morfina morfina
HO
O
Morfina
N R
N R
N R
N N
N
H
OH
HO
H
N R
N
X
Fenilpiperidine
HO
Morfinani
H
R'
N R
Y
HO
Fenilpropilammine
R''
Benzomorfani
• L’unità strutturale della fenilpiperidina è cruciale per le proprietà analgesiche
centrali
• Oggi non è ancora stato possibile ottenere una netta separazione tra le
proprietà analgesiche e quelle narcotiche
R'

HO
CH 3
H 3C
Pentazocina
N
H
CH 3
CH 3
Derivati del benzomorfano
E’ un agonista
κ
E’ un debole antagonista µ
Per somministrazione parenterale presenta un
sesto della potenza analgesica della morfina
Può essere somministrata anche per via orale
E’ normalmente utilizzata per il trattamento del
DOLORE MODERATO
Le sue proprietà di antagonista m sono sufficienti per produrre segni di astinenza
nelle persone dipendenti da oppioidi
Provoca episodi disforici
pressione sanguigna
battito cardiaco

HO
CH 3
H 3C
Pentazocina
N
H
CH 3
CH 3
Derivati del benzomorfano
Subisce un forte metabolismo di primo passaggio
CH 2 OH
Scarsa biodisponibilità
dopo somministrazione
orale
La pentazocina è estesamente metabolizzata nel fegato ed escreta per via
urinaria
Metaboliti principali: derivati 3-O-coniugati
derivati idrossilati a livello dei gruppi metilici
terminali del sostituente sull’azoto

Strutture Strutture generali generali delle delle molecole molecole ad ad azione azione analgesico-narcotica ottenute ottenute per per
progressiva progressiva semplificazione della della molecola molecola della della morfina morfina
HO
O
Morfina
N R
N R
N R
N N
N
H
OH
HO
H
N R
N
X
Fenilpiperidine
HO
Morfinani
H
R'
N R
Y
HO
Fenilpropilammine
R''
Benzomorfani
• L’unità strutturale della fenilpiperidina è cruciale per le proprietà analgesiche
centrali
• Oggi non è ancora stato possibile ottenere una netta separazione tra le
proprietà analgesiche e quelle narcotiche
R'

H 3C
N
O O CH 3
Meperidina
Rispetto ad altri agonisti µ :
Subisce un significativo
metabolismo di primo passaggio
Ampiamente utilizzato in ostetricia
Derivati fenilpiperidinici
E’ un agonista
µ
Ha una potenza circa 10 volte < a quella della
morfina somministrata per via intramuscolare
Come altri agonisti µ provoca:
Induce una
minore
costipazione
Non inibisce la
tosse
La biodisponibilità è
compresa tra il 40 al
60%
analgesia
depressione
respiratoria
euforia
mancanza di attività antiossitocica
rapida insorgenza d’azione
breve durata d’azione

H 3C
N
O O CH 3
Meperidina
Derivati fenilpiperidinici
L’uso prolungato di questo farmaco può causare
accumulo di NORMEPERIDINA
Causa eccitazione del SNC
Può dare inizio a convulsioni
di tipo “grande male”
Ha una emivita di 3-4 ore ma può raddoppiare in pazienti con disfunzioni
epatiche
La meperidina causa forti reazioni sfavorevoli se viene somministrata a
pazienti trattati con un inibitore delle monoamminoossidasi (MAO)

Sintesi della meperidina
CN
+
Cl
N
COOEt
Cl
NaNH 2
toluene
N
N
CN
COOEt
COOEt
Me
Meperidina
H + / ∆
HCHO
HCOOH
N
H
N
H
COOH
EtOH
HCl cat.
COOEt

Strutture Strutture generali generali delle delle molecole molecole ad ad azione azione analgesico-narcotica ottenute ottenute per per
progressiva progressiva semplificazione della della molecola molecola della della morfina morfina
HO
O
Morfina
N R
N R
N R
N N
N
H
OH
HO
H
N R
N
X
Fenilpiperidine
HO
Morfinani
H
R'
N R
Y
HO
Fenilpropilammine
R''
Benzomorfani
• L’unità strutturale della fenilpiperidina è cruciale per le proprietà analgesiche
centrali
• Oggi non è ancora stato possibile ottenere una netta separazione tra le
proprietà analgesiche e quelle narcotiche
R'

O
H 3C
Metadone
CH 3
CH 3
N
CH 3
Derivati fenilpropilamminici
E’ un agente sintetico che ha circa la stessa
potenza oppioide µ della morfina
E’ utilizzato in terapia come racemo ma l’attività
sembra essere dovuta all’isomero (-)
Potenza
Durata d’azione
Superiori rispetto a
quelle della maggioranza
degli agonisti µ

O
H 3C
Metadone
CH 3
CH 3
N
CH 3
Derivati fenilpropilamminici
E’ un agente sintetico che ha circa la stessa
potenza oppioide µ della morfina
E’ utilizzato in terapia come racemo ma l’attività
sembra essere dovuta all’isomero (-)
Ha una lunga durata d’azione (24 ore) dovuta alla
formazione di prodotti metabolici ancora attivi.
E’ utilizzato come analgesico in pazienti malati di
cancro
E’ utilizzato per la soppressione dei sintomi di astinenza in tossicomani
dipendenti da oppiacei
In qualche programma di
Per poter sopprimere i sintomi di
astinenza deve essere
somministrato una volta al giorno
CH3 O
trattamento è stato sostituito con
il LAAM (levo-α-acetilmetadolo)
che risulta più potente del
metadone e con una durata d’azione
maggiore (fino a 3 giorni)
O
CH 3
CH 3
CH 3
N
LAAM
CH 3

HO
HO
H 3C
Metadolo
H 3C
Normetadolo
CH 3
Cyt P450
CH 3
CH 3
N
CH 3
N
CH 3
H
Alcol
deidrogenasi
Cyt P450
O
HO
H 3C
Metadone
H 3C
CH 3
CH 3
Dinormetadolo
CH 3
N
H
N
CH 3
H
Cyt P450
O
H 3C
Normetadone
H 3C
CH 3
N
Pirrolidina
CH 3
N
spontaneo
H
CH 3
CH 3

HO
HO
H 3C
Metadolo
H 3C
CH 3
CH 3
N
Cyt P450
Normetadolo
CH 3
CH 3
N
H
CH 3
esterasi
Cyt P450
O
O
HO
CH 3
LAAM
H 3C
CH 3
CH 3
CH 3
Dinormetadolo
CH 3
N
H
N
CH 3
H
O
O
O
CH 3
Nor-LAAM
O
CH 3
Dinor-LAAM
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
H
N
CH 3
N
H
H

Sintesi del metadone
O
H 3C
CN
Metadone
CH 3
CH 3
N
Br 2
AcOH
CH 3
1) EtMgBr
2) H + / ∆
Br
CN
AlCl 3
CN
Me
N
Me
Me
NaNH 2
+
CN
+
Cl
CN
Me
Me
Me
Me
Cl -
regioisomero
N
N Me
Me
Me
N Me
Me

HO
H NH 2
CH 3
Dezocina
(DALGAN ® )
La dezocina è classificata come un AGONISTA-
ANTAGONISTA misto
Sembra essere un agonista parziale µ
A livello dei recettori κ l’azione è
scarsa
E’ utile nel trattamento del dolore da moderato a forte
E’ indicato nel trattamento del dolore post-operatorio e per quello indotto
da cancro
per via intramuscolare
Può essere somministrato
per via endovenosa

HO
H NH 2
CH 3
Dezocina
(DALGAN ® )
Subisce glucuronidazione a livello dell’ossigeno
fenolico
Subisce N-ossidazione
I metaboliti che si formano sono inattivi e
vengono escreti prevalentemente per via urinaria
Depressione respiratoria (contrastabile col naloxone)
senso di vertigine
vomito
euforia / disforia
mal di testa
sudorazione
prurito
nervosismo

H 3C
CH 3
CH 3
N O
Propossifene
O
CH 3
E’ un debole agonista µ
Usato da solo o in associazione con i FANS
per il trattamento del dolore leggero o moderato
L’isomero attivo è il destrogiro (+)
E’ disponibile in commercio solo in forme
farmaceutiche per la somministrazione orale
La potenza analgesica è paragonabile a quella dell’aspirina
Le dosi richieste per raggiungere un effetto simile a quello della morfina sono
tossiche

N
Fentanile
H
Viene utilizzato nelle procedure anestetiche
N
O
CH 3
E’ dovuta ad una
ridistribuzione del farmaco a
livello dei diversi tessuti
E’ un agonista µ
Ha una potenza circa 80 volte superiore
a quella della morfina
E’ stato utilizzato nella neuroleptoanalgesia
in associazione al droperidolo
breve durata d’azione (1 o 2 ore)
non causa rilascio di istamina per
iniezione endovenosa
Sono disponibili in commercio cerotti transdermici per il trattamento del dolore
cronico acuto (durata d’azione fino a 10 ore)

S
N
H 3CO
Sufentanile
N
O
CH 3
Ha una potenza analgesica e sedativa dalle
00 alle 800 volte maggiore della morfina
E’ disponibile sottoforma di dosaggio
ndovenoso ed è utilizzato per procedure di
nestesia
A dosi anestetiche efficaci produce una
inore depressione respiratoria
E’ un agonista µ
La modifica della struttura del fentanile
con un gruppo 4-metossimetilico
4- metossimetilico
con la sostituzione bioisosterica del
fenile con un gruppo 2-tienilico 2- tienilico
DELL’ATTIVITA’
OPPIOIDE µ FINO
A 10 VOLTE
La durata d’azione è più breve rispetto al fentanile a causa della ridistribuzione del
armaco dal cervello ai tessuti

N
N
N
N
CH 3
O
N
Alfentanile
Questo farmaco ha una pK a più bassa
del sufentanile
rapida
insorgenza
d’azione
H 3CO
breve durata
d’azione
N
O
CH 3
La sostituzione del ciclo tiofenico del
sufentanile con un gruppo tetrazol-5-onico
Penetra attraverso
la barriera
ematoencefalica più
velocemente
DELLA POTENZA
DEL FARMACO
della percentuale di
farmaco ionizzato a
pH fisiologico
E’ disponibile in commercio come preparato endovenoso per procedure anestetiche
brevissime.

Derivati fenilpiperidinici
Gli agonisti oppioidi che agiscono sui recettori µ e δ hanno sull’intestino una
forte azione di INIBIZIONE DEL RIFLESSO PERISTALTICO
Oppioidi
endogeni
Rallentamento
della peristalsi
Neurone
Colinergico
Ach
Effetto dovuto
all’innervazione della
parete intestinale da
parte di tratti oppioidi
endogeni che entrano in
contatto con i neuroni
colinergici
Attivazione
della peristalsi

Derivati fenilpiperidinici
Gli agonisti oppioidi che agiscono sui recettori µ e δ hanno sull’intestino una
forte azione di INIBIZIONE DEL RIFLESSO PERISTALTICO
Tutti gli agonisti µ usati in medicina causano
costipazione come effetto secondario
La maggioranza degli agonisti µ non è usata
come agente antidiarroico a causa del
potenziale di abuso e dipendenza
Effetto dovuto
all’innervazione della
parete intestinale da
parte di tratti oppioidi
endogeni che entrano in
contatto con i neuroni
colinergici
I farmaci utilizzati a questo scopo sono delle combinazioni strutturali di
MEPERIDINA e METADONE
Difenossilato
Loperamide

NC
N
DIFENOSSINA
Difenossilato
(Lomotil ® )
Derivati fenilpiperidinici
O O CH 3
COOH
Utilizzato per il trattamento sintomatico
della diarrea
E’ in commercio sottoforma di compresse in
associazione all’atropina
del blocco della
peristalsi
stimolata
dall’acetilcolina
Il difenossilato presenta una bassa attività oppioide µ agonista
E’ metabolizzato rapidamente per idrolisi dell’estere ad acido carbossilico
DIFENOSSINA) che è circa 5 volte meno potente del difenossilato dopo
omministrazione orale.
L’elevata polarità della difenossina ne limita la sua penetrazione nel SNC e
iustifica il basso potenziale di abuso di questo farmaco

O
H 3C
N
CH 3 Cl
N
Loperamide
(Immodio ® )
OH
bassa velocità di assorbimento
scarsa biodisponibilità
metabolismo di primo passaggio
Derivati fenilpiperidinici
Utilizzato per il trattamento
sintomatico della diarrea
E’ in commercio sottoforma di capsule
o preparazioni liquide
E’ un prodotto molto lipofilo e subisce
una lenta dissoluzione
Limitazione della
biodisponibilità a circ
il 40% della dose
somministrata