ipotiroidismo congenito

IPOTIROIDISMO
In base all’epoca di insorgenza:
congenito acquisito
In base alla sede del difetto:
primario centrale
In base alla durata:
permanente transitorio
In base alla gravità:
clinico subclinico

IPOTIROIDISMO CONGENITO
EPIDEMIOLOGIA
Endocrinopatia congenita più frequente
Nelle aree senza carenza iodica
1: 3000-4000 neonati
Afro-americani 1:10000
Ispanici 1:2000
F/M= 2:1-4:1
Italia 1:2917 F/M=1.7
EZIOLOGIA
carenza di iodio (causa principale a livello mondiale)
anomalie ad un qualsiasi livello dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide

Classificazione ipotiroidismo congenito
Tipo di IC
Disgenesia
-Agenesia
-Ectopia
-Ipoplasia
(emiagenesia)
Disormonogenesi
Ipotiroidismo
centrale
Frequenza
85%
40%
40%
5%
15%
1:50.000
Ecografia
non vis.
non in sede
gh. ipoplas.
Vol. ↔-↑
gh. ipoplas.
Scintigrafia
non captaz.
captaz. ect.
captaz. ↓
non captaz. o
captaz. ↔
vol. ↔-↑
captaz. ↓
vol. ↓
↑ ↑
↑
↑
↑
nd-↔
nd-↓↓
↓-↔
nd-↔
nd-↔
nd-↔
nd= non dosabile Grüters, Eur J Endocrinol 2004
TSH
FT4
nd-↓↓
↓- ↔
nd-↔
nd-↑
TG
nd-↔

Genetica dell’ ipotiroidismo congenito
DISGENESIA TIROIDEA
Generalmente sporadica, familiare nel 2% dei
casi.
Alla base delle disgenesie tiroidee sono state
individuate numerose mutazioni di geni
codificanti per fattori di trascrizione che
controllano migrazione, proliferazione e
differenziazione delle cellule tiroidee.
Dato che questi fattori di trascrizione non sono
espressi esclusivamente a livello della tiroide,
le mutazioni possono essere associate alla
presenza di anomalie di sviluppo anche di altri
organi:
IC sindromico e non sindromico.

Genetica dell’ ipotiroidismo congenito
DISORMONOGENESI
Quasi sempre autosomica recessiva.
Park, J Med Genet 2005
Un difetto in uno qualsiasi dei passaggi che portano alla sintesi degli
ormoni tiroidei (dovuto a mutazioni genetiche) può causare una
condizione di disormonogenesi, che si manifesta come ipotiroidismo
congenito con ghiandola tiroidea normale o gozzo.

Genetica dell’ ipotiroidismo congenito
IPOTIROIDISMO CENTRALE
Sono state identificate mutazioni genetiche di alcuni fattori di
trascrizione coinvolti nello sviluppo dell’ipofisi.
L’ipotiroidismo centrale può essere isolato o più spesso associato
ad altri deficit di ormoni ipofisari.
La presentazione clinica pertanto può essere caratterizzata anche da
manifestazioni dipendenti dalla mancanza di altre tropine ipofisarie
(ipoglicemia, difetti della linea mediana, micropene).

Disgenesia
Genetica dell’ ipotiroidismo congenito
-sindromica
Disormonogenesi
Ipotiroidismo
centrale
Tipo di IC
-non sindromica
Geni candidati
TTF-1
TTF-2
PAX-8
MCT8
TSHR
TPO
TG
NIS
PDS
THOX1
THOX2
β-TSH
POU1F1
Prop-1
LHX3
HESX1
Localizzazione gene
14q13
9q22
2q12-q14
Xq13.2
14q31
2p25
8q24
19p
7q
-
-
1p13
3p11
5q
9q34
-

Quadri clinici di IC sindromico
Mutazioni eterozigoti TTF1 (NKX2.1) (thyroid transcription factor 1)
agenesia/ipoplasia tiroide; distress respiratorio neonatale;
ipotonia; atassia; coreoatetosi; microcefalia; ritardo di sviluppo
Mutazioni omozigoti TTF2 (FOXEI o FKHL15) (thyroid transcription factor 2)
agenesia tiroidea; palatoschisi; ugola bifida; atresia coane;
capelli ispidi (sindrome di Bamforth)
Mutazioni eterozigoti PAX8
ipoplasia tiroide; agenesia renale monolaterale o ipoplasia renale
Mutazioni MCT8 (monocarboxylate transporter 8)
TSH aumentato, FT4 e rT3 bassi, FT3 aumentato; ritardo mentale grave,
quadriplegia; distonia; discinesie

REGISTRO NAZIONALE IPOTIROIDEI CONGENITI
Dati nazionali (1987-2000)
Ectopia (45%)
Agenesia (31%)
Ghiandola in sede (24%)
Su 222 pz rivalutati: 183 permanenti-39 transitori

IPOTIROIDISMO CONGENITO TRANSITORIO
Rappresenta circa il 10-15% dei casi di IC.
Una parte dei bambini risultati positivi allo screening per
l’ipotiroidismo congenito presenta tiroide in sede.
In questi casi deve essere considerata la possibilità che l’ IC sia
transitorio ed è necessario fare una rivalutazione della diagnosi a 2-3
anni di vita (una volta completata la maturazione SNC) dopo
sospensione della terapia con l-tiroxina di 4 settimane.

IPOTIROIDISMO CONGENITO TRANSITORIO
Da rivalutare
-bambini con tiroide in sede anatomicamente normale
-bambini con alterazioni biochimiche modeste, ma con assenza di
captazione alla scintigrafia
-madre con tireopatia autoimmune o in terapia con antitiroidei
-esposizione a eccesso di iodio
-carenza ambientale di iodio
-bambini di cui non sono noti gli accertamenti fatti al momento della
diagnosi
Sono da escludere dalla rivalutazione
-bambini con ipotiroidismo da disgenesia tiroidea

Algoritmo per la diagnosi di IC transitorio
Eugster J Pediatr 2004

Figure 15-11. (Right panel) Infant with severe, untreated congenital hypothyroidism
diagnosed prior to the advent of newborn screening. (Left panel) Infant with
congenital hypothyroidism identified through newborn screening. Note the striking
difference in the severity of the clinical features. (www.thyroidmanager.org)

1974
1977
1979
1980
1992
TAPPE STORICHE SCREENING
Inizio dello screening in Quebec
Raccomandazioni per lo screening dalla
American Thyroid Association
Pubblicazione negli USA dei risultati sul I°
milione di bambini sottoposti a screening
489.868 bambini sottoposti a screening in
12 Paesi europei
50 milioni di bambini sottoposti a screening
nel mondo

Screening neonatale
Tasso di copertura nazionale dello screening per l’I.C. negli anni 1977-93
(Atti Workshop sull’I.C. - Parma 26 marzo 1994)

5
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI
INCIDENZA MEDIA NAZIONALE DI IC (1989-2003)
Incidenza = 1:2900 nati vivi
Workshop IC, Roma 2005

Incidenza
2000
3000
4000
1:3500
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI
IC totali
1:3200
Trend temporale dell’incidenza media nazionale di IC
1:2700
1:2700
87-90 91-94 95-98 99-03
Anni
Incidenza
2000
7000
12000
17000
45000
1:3800
1:43000
1:3900
1:17000
1:3700
1:10000
1:4500
1:6500
87-90 91-94 95-98 99-03
Anni
Workshop IC, Roma 2005
Disgenesie
Iperpl+Gh norm

Ectopia
45%
SCINTIGRAFIA 55%
ECOGRAFIA 15%
SCINT. & ECOGR. 59%
1987-1994: n° IC= 1096
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI
INDAGINI STRUMENTALI - Scintigrafia e/o ecografia in ~ 67% casi
Agenesia
25%
Gh. In sede
35%
Cut off del TSH
Esecuzione eco tiroidea
SCINTIGRAFIA 45%
ECOGRAFIA 49%
SCINT. & ECOGR. 62%
2000-2005: n° IC= 829
Workshop IC, Roma 2005

IC e malformazioni congenite
Olivieri A. et al. JCEM 2002

giorni
450
60
50
40
30
20
10
0
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI
IC tot
1987-95
ETA’ ALL’INIZIO DELLA TERAPIA
IC tot
2000-05
Gh in sede Ectopia Agenesia
VALORI MEDIANI
(5°-95° percentile)
Workshop IC, Roma 2005

Caratteristiche della L-tiroxina
buon assorbimento intestinale
(70%)
emivita lunga (5 giorni)
è un proormone

Modalità di somministrazione
unica somministrazione
giornaliera
a digiuno (20 min prima del
pasto)

Dosaggio della L-T4
neonato: 12 μg/Kg/die
6-12 mesi: 6-8 μg/Kg/die
bambino più grande: 100 μg/m 2 /die

2. terapia con ferro
3. farmaci antiepilettici
4. rifampicina
5. domperidone
Attenzione a:
6. cibi con alto contenuto di fibre
7. malassorbimento
8. latti o alimenti di soia

Monitoraggio della terapia
Dosaggio TSH e FT 4 e valutazione
clinica
dopo 40 gg. dall’inizio o dalla variazione della dose
ogni 3 mesi fino a 3 anni
ogni 4 mesi fino a 5 anni
ogni 6 mesi fino alla pubertà
ogni 4 mesi in pubertà

Figure 1 Equivalent of Kaplan-Meier curves for percentage of patients with an increased TSH
over time (p = 0.02).
Copyright ©2004 BMJ Publishing Group Ltd.
Conrad, S C et al. Arch Dis Child 2004;89:37-40

RISULTATI A LUNGO
3) DATI AUXOLOGI
TERMINE
Statura
Circonferenza cranica
Peso
“Timing” puberale

Il follow-up auxologico del bambino
cm
180
175
170
165
160
155
150
Dickerman
1997
con IC: altezza finale
n = 30 n = 66
Bain 2002
FH Males
TH Males
FH females
TH females

Il follow-up auxologico del bambino
con IC: altezza finale
Salerno, Eur J Endocrinol 2001

Il follow-up auxologico del bambino
con IC: circonferenza cranica
S.M.Ng et al Clin Endocrinol 2004

SDS
Il follow-up auxologico del bambino
0,6
0,4
0,2
0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
con IC: circonferenza cranica
-1
start 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 yrs
Head crf Bone age delay
Comunicazione personale Prof. Cavallo (Bari)

C = 889
IC = 53

Il follow-up auxologico del bambino
Autore
Adachi (Acta Paediatr 2003)
con IC: pubertà
Dickerman (Clin Endocrinol 1997)
Salerno (Eur J Endocrinol 2001)
Bain (Horm Res 2002)
Età al menarca
(m±SD)
12.7 ± 1.4
12.5 ± 1.2
13.01 ± 1.02
12.4 ± 0.9

RISULTATI A LUNGO
3) DATI AUXOLOGI
TERMINE
2) DATI NEUROPSICHICI

DATI NEUROPSICHICI
• …PRIMA DELLO SCREENING IL QI DEI
BAMBINI CON IPOTIROIDISMO
CONGENITO ERA 76 (Lancet 1981) e il 40%
DI ESSI RICHIEDEVA UN SOSTEGNO
EDUCAZIONALE (BMJ 1994)

• test utilizzati
LIMITI
• diversi gruppi di controllo (fratelli,
compagni di scuola, popolazione normale)
• diverse età alla valutazione

Mean IQ scores of CH (black bars) and siblings (striped bars) by etiology.
Rovet JF Pediatrics 2005

QUALITA’ DELLA VITA
in 22 soggetti con IC di 18-20 anni
elementi di ansia e difficile adattamento
depressione psico-sociale
R. Militerni – Comunicazione personale

CAUSE DEI RISULTATI
• IPOTIROIDISMO FETALE

Figure 15-1. Maturation of fetal thyroid gland development and of
thyroid hormone secretion in the human infant.

Figure 15-6. Maturation of thyroid hormone effects in the human fetus and neonate. The left
edge of the bars indicate the approximate time the effects of thyroid hormone become manifest
(Used with permission from Fisher DA, Polk DH, Wu SY: Fetal thyroid metabolism: a pluralistic
system. Thyroid 4:367,1994 ).

CAUSE DEI RISULTATI
• IPOTIROIDISMO FETALE
• DOSE

Mean IQ scores in patients with severe and moderate CH in
the three groups of patients treated with different LT4 starting
doses. (1= 6-8 μg/kg; 2= 8-10 μg/kg; 3= 10-15 μg/kg
Salerno MC et al 2002

CAUSE DEI RISULTATI
• IPOTIROIDISMO FETALE
• DOSE
• ETA’ DI INIZIO TERAPIA
• ALTRI FATTORI NON NOTI
(GENETICI ?)