ipotiroidismo congenito
ipotiroidismo congenito
ipotiroidismo congenito
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
IPOTIROIDISMO<br />
In base all’epoca di insorgenza:<br />
<strong>congenito</strong> acquisito<br />
In base alla sede del difetto:<br />
primario centrale<br />
In base alla durata:<br />
permanente transitorio<br />
In base alla gravità:<br />
clinico subclinico
IPOTIROIDISMO CONGENITO<br />
EPIDEMIOLOGIA<br />
Endocrinopatia congenita più frequente<br />
Nelle aree senza carenza iodica<br />
1: 3000-4000 neonati<br />
Afro-americani 1:10000<br />
Ispanici 1:2000<br />
F/M= 2:1-4:1<br />
Italia 1:2917 F/M=1.7<br />
EZIOLOGIA<br />
carenza di iodio (causa principale a livello mondiale)<br />
anomalie ad un qualsiasi livello dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide
Classificazione <strong>ipotiroidismo</strong> <strong>congenito</strong><br />
Tipo di IC<br />
Disgenesia<br />
-Agenesia<br />
-Ectopia<br />
-Ipoplasia<br />
(emiagenesia)<br />
Disormonogenesi<br />
Ipotiroidismo<br />
centrale<br />
Frequenza<br />
85%<br />
40%<br />
40%<br />
5%<br />
15%<br />
1:50.000<br />
Ecografia<br />
non vis.<br />
non in sede<br />
gh. ipoplas.<br />
Vol. ↔-↑<br />
gh. ipoplas.<br />
Scintigrafia<br />
non captaz.<br />
captaz. ect.<br />
captaz. ↓<br />
non captaz. o<br />
captaz. ↔<br />
vol. ↔-↑<br />
captaz. ↓<br />
vol. ↓<br />
↑ ↑<br />
↑<br />
↑<br />
↑<br />
nd-↔<br />
nd-↓↓<br />
↓-↔<br />
nd-↔<br />
nd-↔<br />
nd-↔<br />
nd= non dosabile Grüters, Eur J Endocrinol 2004<br />
TSH<br />
FT4<br />
nd-↓↓<br />
↓- ↔<br />
nd-↔<br />
nd-↑<br />
TG<br />
nd-↔
Genetica dell’ <strong>ipotiroidismo</strong> <strong>congenito</strong><br />
DISGENESIA TIROIDEA<br />
Generalmente sporadica, familiare nel 2% dei<br />
casi.<br />
Alla base delle disgenesie tiroidee sono state<br />
individuate numerose mutazioni di geni<br />
codificanti per fattori di trascrizione che<br />
controllano migrazione, proliferazione e<br />
differenziazione delle cellule tiroidee.<br />
Dato che questi fattori di trascrizione non sono<br />
espressi esclusivamente a livello della tiroide,<br />
le mutazioni possono essere associate alla<br />
presenza di anomalie di sviluppo anche di altri<br />
organi:<br />
IC sindromico e non sindromico.
Genetica dell’ <strong>ipotiroidismo</strong> <strong>congenito</strong><br />
DISORMONOGENESI<br />
Quasi sempre autosomica recessiva.<br />
Park, J Med Genet 2005<br />
Un difetto in uno qualsiasi dei passaggi che portano alla sintesi degli<br />
ormoni tiroidei (dovuto a mutazioni genetiche) può causare una<br />
condizione di disormonogenesi, che si manifesta come <strong>ipotiroidismo</strong><br />
<strong>congenito</strong> con ghiandola tiroidea normale o gozzo.
Genetica dell’ <strong>ipotiroidismo</strong> <strong>congenito</strong><br />
IPOTIROIDISMO CENTRALE<br />
Sono state identificate mutazioni genetiche di alcuni fattori di<br />
trascrizione coinvolti nello sviluppo dell’ipofisi.<br />
L’<strong>ipotiroidismo</strong> centrale può essere isolato o più spesso associato<br />
ad altri deficit di ormoni ipofisari.<br />
La presentazione clinica pertanto può essere caratterizzata anche da<br />
manifestazioni dipendenti dalla mancanza di altre tropine ipofisarie<br />
(ipoglicemia, difetti della linea mediana, micropene).
Disgenesia<br />
Genetica dell’ <strong>ipotiroidismo</strong> <strong>congenito</strong><br />
-sindromica<br />
Disormonogenesi<br />
Ipotiroidismo<br />
centrale<br />
Tipo di IC<br />
-non sindromica<br />
Geni candidati<br />
TTF-1<br />
TTF-2<br />
PAX-8<br />
MCT8<br />
TSHR<br />
TPO<br />
TG<br />
NIS<br />
PDS<br />
THOX1<br />
THOX2<br />
β-TSH<br />
POU1F1<br />
Prop-1<br />
LHX3<br />
HESX1<br />
Localizzazione gene<br />
14q13<br />
9q22<br />
2q12-q14<br />
Xq13.2<br />
14q31<br />
2p25<br />
8q24<br />
19p<br />
7q<br />
-<br />
-<br />
1p13<br />
3p11<br />
5q<br />
9q34<br />
-
Quadri clinici di IC sindromico<br />
Mutazioni eterozigoti TTF1 (NKX2.1) (thyroid transcription factor 1)<br />
agenesia/ipoplasia tiroide; distress respiratorio neonatale;<br />
ipotonia; atassia; coreoatetosi; microcefalia; ritardo di sviluppo<br />
Mutazioni omozigoti TTF2 (FOXEI o FKHL15) (thyroid transcription factor 2)<br />
agenesia tiroidea; palatoschisi; ugola bifida; atresia coane;<br />
capelli ispidi (sindrome di Bamforth)<br />
Mutazioni eterozigoti PAX8<br />
ipoplasia tiroide; agenesia renale monolaterale o ipoplasia renale<br />
Mutazioni MCT8 (monocarboxylate transporter 8)<br />
TSH aumentato, FT4 e rT3 bassi, FT3 aumentato; ritardo mentale grave,<br />
quadriplegia; distonia; discinesie
REGISTRO NAZIONALE IPOTIROIDEI CONGENITI<br />
Dati nazionali (1987-2000)<br />
Ectopia (45%)<br />
Agenesia (31%)<br />
Ghiandola in sede (24%)<br />
Su 222 pz rivalutati: 183 permanenti-39 transitori
IPOTIROIDISMO CONGENITO TRANSITORIO<br />
Rappresenta circa il 10-15% dei casi di IC.<br />
Una parte dei bambini risultati positivi allo screening per<br />
l’<strong>ipotiroidismo</strong> <strong>congenito</strong> presenta tiroide in sede.<br />
In questi casi deve essere considerata la possibilità che l’ IC sia<br />
transitorio ed è necessario fare una rivalutazione della diagnosi a 2-3<br />
anni di vita (una volta completata la maturazione SNC) dopo<br />
sospensione della terapia con l-tiroxina di 4 settimane.
IPOTIROIDISMO CONGENITO TRANSITORIO<br />
Da rivalutare<br />
-bambini con tiroide in sede anatomicamente normale<br />
-bambini con alterazioni biochimiche modeste, ma con assenza di<br />
captazione alla scintigrafia<br />
-madre con tireopatia autoimmune o in terapia con antitiroidei<br />
-esposizione a eccesso di iodio<br />
-carenza ambientale di iodio<br />
-bambini di cui non sono noti gli accertamenti fatti al momento della<br />
diagnosi<br />
Sono da escludere dalla rivalutazione<br />
-bambini con <strong>ipotiroidismo</strong> da disgenesia tiroidea
Algoritmo per la diagnosi di IC transitorio<br />
Eugster J Pediatr 2004
Figure 15-11. (Right panel) Infant with severe, untreated congenital hypothyroidism<br />
diagnosed prior to the advent of newborn screening. (Left panel) Infant with<br />
congenital hypothyroidism identified through newborn screening. Note the striking<br />
difference in the severity of the clinical features. (www.thyroidmanager.org)
1974<br />
1977<br />
1979<br />
1980<br />
1992<br />
TAPPE STORICHE SCREENING<br />
Inizio dello screening in Quebec<br />
Raccomandazioni per lo screening dalla<br />
American Thyroid Association<br />
Pubblicazione negli USA dei risultati sul I°<br />
milione di bambini sottoposti a screening<br />
489.868 bambini sottoposti a screening in<br />
12 Paesi europei<br />
50 milioni di bambini sottoposti a screening<br />
nel mondo
Screening neonatale<br />
Tasso di copertura nazionale dello screening per l’I.C. negli anni 1977-93<br />
(Atti Workshop sull’I.C. - Parma 26 marzo 1994)
5<br />
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI<br />
INCIDENZA MEDIA NAZIONALE DI IC (1989-2003)<br />
Incidenza = 1:2900 nati vivi<br />
Workshop IC, Roma 2005
Incidenza<br />
2000<br />
3000<br />
4000<br />
1:3500<br />
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI<br />
IC totali<br />
1:3200<br />
Trend temporale dell’incidenza media nazionale di IC<br />
1:2700<br />
1:2700<br />
87-90 91-94 95-98 99-03<br />
Anni<br />
Incidenza<br />
2000<br />
7000<br />
12000<br />
17000<br />
45000<br />
1:3800<br />
1:43000<br />
1:3900<br />
1:17000<br />
1:3700<br />
1:10000<br />
1:4500<br />
1:6500<br />
87-90 91-94 95-98 99-03<br />
Anni<br />
Workshop IC, Roma 2005<br />
Disgenesie<br />
Iperpl+Gh norm
Ectopia<br />
45%<br />
SCINTIGRAFIA 55%<br />
ECOGRAFIA 15%<br />
SCINT. & ECOGR. 59%<br />
1987-1994: n° IC= 1096<br />
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI<br />
INDAGINI STRUMENTALI - Scintigrafia e/o ecografia in ~ 67% casi<br />
Agenesia<br />
25%<br />
Gh. In sede<br />
35%<br />
Cut off del TSH<br />
Esecuzione eco tiroidea<br />
SCINTIGRAFIA 45%<br />
ECOGRAFIA 49%<br />
SCINT. & ECOGR. 62%<br />
2000-2005: n° IC= 829<br />
Workshop IC, Roma 2005
IC e malformazioni congenite<br />
Olivieri A. et al. JCEM 2002
giorni<br />
450<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI<br />
IC tot<br />
1987-95<br />
ETA’ ALL’INIZIO DELLA TERAPIA<br />
IC tot<br />
2000-05<br />
Gh in sede Ectopia Agenesia<br />
VALORI MEDIANI<br />
(5°-95° percentile)<br />
Workshop IC, Roma 2005
Caratteristiche della L-tiroxina<br />
buon assorbimento intestinale<br />
(70%)<br />
emivita lunga (5 giorni)<br />
è un proormone
Modalità di somministrazione<br />
unica somministrazione<br />
giornaliera<br />
a digiuno (20 min prima del<br />
pasto)
Dosaggio della L-T4<br />
neonato: 12 μg/Kg/die<br />
6-12 mesi: 6-8 μg/Kg/die<br />
bambino più grande: 100 μg/m 2 /die
2. terapia con ferro<br />
3. farmaci antiepilettici<br />
4. rifampicina<br />
5. domperidone<br />
Attenzione a:<br />
6. cibi con alto contenuto di fibre<br />
7. malassorbimento<br />
8. latti o alimenti di soia
Monitoraggio della terapia<br />
Dosaggio TSH e FT 4 e valutazione<br />
clinica<br />
dopo 40 gg. dall’inizio o dalla variazione della dose<br />
ogni 3 mesi fino a 3 anni<br />
ogni 4 mesi fino a 5 anni<br />
ogni 6 mesi fino alla pubertà<br />
ogni 4 mesi in pubertà
Figure 1 Equivalent of Kaplan-Meier curves for percentage of patients with an increased TSH<br />
over time (p = 0.02).<br />
Copyright ©2004 BMJ Publishing Group Ltd.<br />
Conrad, S C et al. Arch Dis Child 2004;89:37-40
RISULTATI A LUNGO<br />
3) DATI AUXOLOGI<br />
TERMINE<br />
Statura<br />
Circonferenza cranica<br />
Peso<br />
“Timing” puberale
Il follow-up auxologico del bambino<br />
cm<br />
180<br />
175<br />
170<br />
165<br />
160<br />
155<br />
150<br />
Dickerman<br />
1997<br />
con IC: altezza finale<br />
n = 30 n = 66<br />
Bain 2002<br />
FH Males<br />
TH Males<br />
FH females<br />
TH females
Il follow-up auxologico del bambino<br />
con IC: altezza finale<br />
Salerno, Eur J Endocrinol 2001
Il follow-up auxologico del bambino<br />
con IC: circonferenza cranica<br />
S.M.Ng et al Clin Endocrinol 2004
SDS<br />
Il follow-up auxologico del bambino<br />
0,6<br />
0,4<br />
0,2<br />
0<br />
-0,2<br />
-0,4<br />
-0,6<br />
-0,8<br />
con IC: circonferenza cranica<br />
-1<br />
start 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 yrs<br />
Head crf Bone age delay<br />
Comunicazione personale Prof. Cavallo (Bari)
C = 889<br />
IC = 53
Il follow-up auxologico del bambino<br />
Autore<br />
Adachi (Acta Paediatr 2003)<br />
con IC: pubertà<br />
Dickerman (Clin Endocrinol 1997)<br />
Salerno (Eur J Endocrinol 2001)<br />
Bain (Horm Res 2002)<br />
Età al menarca<br />
(m±SD)<br />
12.7 ± 1.4<br />
12.5 ± 1.2<br />
13.01 ± 1.02<br />
12.4 ± 0.9
RISULTATI A LUNGO<br />
3) DATI AUXOLOGI<br />
TERMINE<br />
2) DATI NEUROPSICHICI
DATI NEUROPSICHICI<br />
• …PRIMA DELLO SCREENING IL QI DEI<br />
BAMBINI CON IPOTIROIDISMO<br />
CONGENITO ERA 76 (Lancet 1981) e il 40%<br />
DI ESSI RICHIEDEVA UN SOSTEGNO<br />
EDUCAZIONALE (BMJ 1994)
• test utilizzati<br />
LIMITI<br />
• diversi gruppi di controllo (fratelli,<br />
compagni di scuola, popolazione normale)<br />
• diverse età alla valutazione
Mean IQ scores of CH (black bars) and siblings (striped bars) by etiology.<br />
Rovet JF Pediatrics 2005
QUALITA’ DELLA VITA<br />
in 22 soggetti con IC di 18-20 anni<br />
elementi di ansia e difficile adattamento<br />
depressione psico-sociale<br />
R. Militerni – Comunicazione personale
CAUSE DEI RISULTATI<br />
• IPOTIROIDISMO FETALE
Figure 15-1. Maturation of fetal thyroid gland development and of<br />
thyroid hormone secretion in the human infant.
Figure 15-6. Maturation of thyroid hormone effects in the human fetus and neonate. The left<br />
edge of the bars indicate the approximate time the effects of thyroid hormone become manifest<br />
(Used with permission from Fisher DA, Polk DH, Wu SY: Fetal thyroid metabolism: a pluralistic<br />
system. Thyroid 4:367,1994 ).
CAUSE DEI RISULTATI<br />
• IPOTIROIDISMO FETALE<br />
• DOSE
Mean IQ scores in patients with severe and moderate CH in<br />
the three groups of patients treated with different LT4 starting<br />
doses. (1= 6-8 μg/kg; 2= 8-10 μg/kg; 3= 10-15 μg/kg<br />
Salerno MC et al 2002
CAUSE DEI RISULTATI<br />
• IPOTIROIDISMO FETALE<br />
• DOSE<br />
• ETA’ DI INIZIO TERAPIA<br />
• ALTRI FATTORI NON NOTI<br />
(GENETICI ?)