Sepsi - Medicina e Chirurgia - Università degli Studi di Firenze
Sepsi - Medicina e Chirurgia - Università degli Studi di Firenze
Sepsi - Medicina e Chirurgia - Università degli Studi di Firenze
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LE SEPSI<br />
F. Bartalesi<br />
Clinica <strong>di</strong> Malattie Infettive<br />
<strong>Università</strong> <strong>degli</strong> <strong>Stu<strong>di</strong></strong> <strong>di</strong> <strong>Firenze</strong><br />
AOU-Careggi
La sepsi è<br />
un’eterogenea<br />
sindrome che risulta da<br />
una complessa<br />
interazione tra <strong>di</strong>fese<br />
dell’ospite e patogeno<br />
invasore
DEFINIZIONI<br />
Batteriemia: presenza <strong>di</strong> batteri vitali nel sangue<br />
SIRS (Sindrome da Risposta Infiammatoria<br />
Sistemica): risposta infiammatoria sistemica ad<br />
una varietà <strong>di</strong> insulti clinici <strong>di</strong> una certa gravità.<br />
E’ caratterizzata da due o più delle seguenti<br />
con<strong>di</strong>zioni:<br />
temperatura >38°C o < 36 ° C<br />
frequenza car<strong>di</strong>aca > 90 battiti/minuto<br />
frequenza respiratoria > 20 atti/min. o PaCO212000/mmc, < 4000/mmc o più del 10%<br />
<strong>di</strong> forme immature<br />
1991 ACCP/SCCM Consensus Conference Committee<br />
Chest 1992; 101: 1644-55
DEFINIZIONI<br />
<strong>Sepsi</strong>: SIRS provocata da microrganismi; rappresenta<br />
la risposta sistemica dell’organismo all’infezione<br />
<strong>Sepsi</strong> grave: sepsi associata a <strong>di</strong>sfunzione d’organo,<br />
ipoperfusione o ipotensione<br />
Shock settico: sepsi nel momento in cui il compenso<br />
emo<strong>di</strong>namico è sopraffatto: ipotensione,<br />
ipotermia, acidosi, oliguria, alterazioni dello stato<br />
mentale<br />
MODS: Sindrome da Disfunzione d’Organo; presenza<br />
<strong>di</strong> alterazioni della funzione <strong>di</strong> vari organi che richiede<br />
interventi terapeutici correttivi<br />
1991 ACCP/SCCM Consensus Conference Committee<br />
Chest 1992; 101: 1644-55
DEFINIZIONI<br />
<strong>Sepsi</strong>: revisione della definizione nel 2001:<br />
Aumento dei segni e sintomi che la definiscono<br />
Sistema PIRO (Pre<strong>di</strong>sposition, Insult/infection,<br />
Response, Organ Dysfunction)<br />
2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS<br />
International <strong>Sepsi</strong>s Definition Conference<br />
Crit Care Med 2003; 31: 1250-1256
N Engl J Med 2003; 348: 138-50
DEFINIZIONI<br />
<strong>Sepsi</strong>: necessità <strong>di</strong> <strong>di</strong>stinguere tra SIRS<br />
“infettiva” e “non-infettiva”<br />
Pro-Calcitonina Sierica<br />
Proteina C Reattiva<br />
IL-6, IL-2, IL-8, TNFα<br />
dati meno soli<strong>di</strong><br />
dosaggio non eseguibile <strong>di</strong> routine<br />
• Ancora non ci sono dati conclusivi<br />
• Probabilmente utile la combinazione <strong>di</strong> più parametri<br />
• Questi marker sono associati anche a gravità (outcome) della sepsi<br />
Crit Care Med 2003; 31: 1250-1256
Epidemiologia - USA<br />
<strong>Stu<strong>di</strong></strong>o USA su 10 milioni <strong>di</strong> casi <strong>di</strong> sepsi in 22 anni<br />
– Incidenza passata da 82.7/10 5 (1979) a 240.4/10 5 (2001)<br />
• Aumento numero <strong>di</strong> ospedalizzazioni<br />
• Aumento età me<strong>di</strong>a<br />
• Aumento soggetti con deficit immunologici<br />
– Gram + <strong>di</strong>venuti predominanti nel tempo<br />
– <strong>Sepsi</strong> fungine aumentate del 200% N Engl J Med 2003; 348: 1546-54
Epidemiologia - USA<br />
<strong>Stu<strong>di</strong></strong>o USA su 10 milioni <strong>di</strong> casi <strong>di</strong> sepsi in 22 anni<br />
– Nonostante l’aumento <strong>di</strong> frequenza, la letalità è<br />
progressivamente <strong>di</strong>minuita<br />
N Engl J Med 2003; 348: 1546-54
Epidemiologia - Europa<br />
<strong>Stu<strong>di</strong></strong>o su 22 ospedali europei<br />
– Aumento frequenza shock settico da 7.0 (1993) a 9.7/100 (2000)<br />
ospedalizzazioni<br />
– Aumento delle infezioni polmonari e <strong>di</strong> infezioni da germi<br />
multiresistenti<br />
– Letalità decresce dal 62,1 al 55,9% nello stesso periodo<br />
Am J Resp Crit Care Med 2003; 168: 165-72<br />
<strong>Stu<strong>di</strong></strong>o in 206 ICUs francesi<br />
– Il 14,6% dei pazienti è affetto da sepsi grave o shock settico,<br />
rispetto all’8,4% <strong>di</strong> <strong>di</strong>eci anni prima<br />
– Letalità a 30 giorni nei pazienti settici, è scesa nella stessa decade<br />
dal 56 al 35%<br />
Intensive Care Me<strong>di</strong>cine 2004; 30: 580-8
Letalità (%) delle infezioni nosocomiali<br />
7<br />
16<br />
del torrente circolatorio<br />
SIRS <strong>Sepsi</strong> <strong>Sepsi</strong> grave Shock settico<br />
Rangel-Frausto et al, JAMA 1995, 273: 117-23<br />
20<br />
46<br />
1,4<br />
4° Trim.<br />
20.4<br />
31.6<br />
4° Trim.<br />
20.4<br />
31.6<br />
5,8<br />
19,1<br />
34,1<br />
55<br />
65,9<br />
<strong>Sepsi</strong> <strong>Sepsi</strong> grave Shock settico<br />
Vallés et al, CID 1997, 24: 387-95<br />
Gram+<br />
Gram-
BACTERIAL COMPONENTS IN THE<br />
PATHOGENESIS OF SEPTIC SHOCK<br />
Bacterial components Source<br />
Endotoxin (LPS, lipid A) All gram- bacteria<br />
Peptidoglycan All bacteria<br />
Lipoteichoic acid Gram+ bacteria<br />
Pore-forming exotoxins S. aureus, S. pyogenes, E. coli<br />
Superantigens S. aureus, S. pyogenes<br />
Enzymes S. pyogenes, C. perfrigens
N Engl J Med 2003; 348: 138-50
N Engl J Med 2003; 348: 138-50
FATTORI DI RISCHIO<br />
ospedalizzazione e durata della degenza<br />
tipo <strong>di</strong> ospedalizzazione ( in ICUs)<br />
procedure invasive, in particolare interventi<br />
chirurgici “sporchi”<br />
uso <strong>di</strong> cateteri vescicali<br />
uso <strong>di</strong> cateteri vascolari<br />
presenza <strong>di</strong> preesistenti patologie me<strong>di</strong>che o<br />
chirurgiche croniche
EZIOLOGIA<br />
21%<br />
Mista<br />
39%<br />
Grampositivi<br />
5% altri<br />
35%<br />
Gramnegativi
Eziologia (%) delle infezioni domiciliari<br />
Altri gram+<br />
Neisseriae<br />
Anaerobi<br />
Altri bacilli gram-<br />
S.aureus<br />
Altri enterobatteri<br />
Streptococchi<br />
S.pneumoniae<br />
E.coli<br />
del torrente circolatorio<br />
3,1<br />
3,3<br />
4,4<br />
6,5<br />
9,7<br />
10,1<br />
15,7<br />
22,5<br />
24,8<br />
Eykyn et al, JAC 1990, 25 (S. 5): 41-58
Eziologia (%) delle infezioni nosocomiali<br />
P.aeruginosa<br />
Can<strong>di</strong>da sp.<br />
Altri gram+<br />
S.aureus<br />
Enterobatteri<br />
SCN<br />
del torrente circolatorio<br />
4<br />
8<br />
12<br />
16<br />
18<br />
27<br />
Schaberg et al, AJM 1991, 91 (S.3B): S72-5
3,9<br />
4,6<br />
Eziologia (%) delle batteriemie in Europa<br />
3,6<br />
4,6<br />
19,4<br />
5,3<br />
5,3<br />
5,9<br />
7<br />
15,1<br />
10,8<br />
14,5<br />
S.aureus<br />
E.coli<br />
S.epidermi<strong>di</strong>s<br />
Altri CNS<br />
S.pneumoniae<br />
P.aeruginosa<br />
K.pneumoniae<br />
Can<strong>di</strong>da sp<br />
Enterococchi<br />
Enterobacter sp<br />
Acinetobacter sp<br />
Altri
ETIOLOGIA<br />
La frequenza dei microrganismi varia a seconda<br />
delle cause pre<strong>di</strong>sponenti:<br />
ferite chirurgiche, CVC, protesi,<br />
tossico<strong>di</strong>pendenza, neutropenia<br />
Stafilococchi<br />
infezioni urinarie, cateteri vescicali<br />
E. coli<br />
insorgenza nosocomiale, immunodeficit<br />
P. aeruginosa
SINTOMATOLOGIA<br />
spesso aspecifica: febbre con brivi<strong>di</strong>,<br />
nausea, cefalea, confusione (10-30%,<br />
specie negli anziani)<br />
alcuni sintomi come tosse, <strong>di</strong>suria, cefalea<br />
associata a sindrome meningea, possono<br />
rivelare la patologia sottostante<br />
verificare la presenza <strong>di</strong> cateteri, terapie<br />
immunosoppressive, recenti interventi<br />
chirurgici
SINTOMATOLOGIA<br />
Il paziente tipico con sepsi presenta:<br />
febbre<br />
tachicar<strong>di</strong>a<br />
estremità calde<br />
tachipnea<br />
confusione<br />
oliguria<br />
A<br />
g<br />
r<br />
a<br />
v<br />
a<br />
m<br />
e<br />
n<br />
t<br />
o
PATOLOGIA<br />
Danno tissutale<br />
rene: necrosi acuta tubulare<br />
polmone: ARDS<br />
fegato: necrosi zonale<br />
cervello: ischemia focale, emorragia<br />
gangrena periferica<br />
surreni: emorragia<br />
intestino: ischemia, ulcere<br />
Ipossia<br />
Ridotta perfusione<br />
Acidosi
Alterazioni car<strong>di</strong>ovascolari nello<br />
shock settico<br />
↓ pressione arteriosa me<strong>di</strong>a<br />
↓ pressione venosa centrale<br />
↓ resistenze vascolari sistemiche<br />
↓ frazione d’eiezione ventricolare (sia sx che dx)<br />
↑ frequenza car<strong>di</strong>aca<br />
↑ output car<strong>di</strong>aco<br />
↑ volume tele<strong>di</strong>astolico e telesistolico<br />
ventricolare (sia sx che dx)<br />
Parrillo, NEJM 1993, 328: 1471-7
DIAGNOSI<br />
Esame emocromocitometrico: leucocitosi<br />
neutrofila, leucopenia (associata a prognosi<br />
infausta), piastrinopenia (CID)<br />
Test della coagulazione: prolungamento del tempo<br />
<strong>di</strong> protrombina o <strong>di</strong> tromboplastina, <strong>di</strong>minuzione<br />
del fibrinogeno, aumento dei marcatori <strong>di</strong> fibrinolisi<br />
(aumento dei prodotti <strong>di</strong> degradazione delle fibrine<br />
o D-<strong>di</strong>meri)<br />
Elettroliti e funzionalità renale: aumento K<br />
(rabdomiolisi)<br />
Test <strong>di</strong> funzionalità epatica: alterazioni minori<br />
(comuni) aumento <strong>di</strong> bilirubina, transaminasi, FA
DIAGNOSI<br />
Albumina plasmatica: <strong>di</strong>minuisce nelle<br />
sepsi gravi<br />
Proteina C reattiva: aumenta<br />
VES: aumenta<br />
Glicemia: <strong>di</strong>minuisce<br />
Acido lattico: aumenta (in relazione<br />
all’ipossemia tissutale)<br />
Emogasanalisi: alcalosi respiratoria<br />
(iniziale), acidosi metabolica, ipossiemia<br />
Endotossine e citochine: correlate a sepsi<br />
da Gram-negativi (<strong>di</strong> uso non routinario)
MICROBIOLOGIA<br />
L’esame più importante è<br />
rappresentato dalle<br />
EMOCOLTURE<br />
in numero <strong>di</strong> 2-3 all’acme febbrile
PROGNOSI<br />
MORBIDITA’ E LETALITA’ variano in relazione a:<br />
nazione <strong>di</strong> rilevamento<br />
tipologia <strong>di</strong> paziente<br />
<strong>di</strong>sponibilità <strong>di</strong> terapie intensive<br />
caratteristiche <strong>di</strong> definizione della sepsi:<br />
la letalità è - 10-20% per batteriemie<br />
- 20-30% per sepsi<br />
- 50% per sepsi grave/shock<br />
- 80% per MODS
PROGNOSI<br />
L’evoluzione <strong>di</strong>pende anche dal<br />
microrganismo in causa<br />
Letalità<br />
15% stafilococchi coagulasi negativi<br />
25% bacilli gram negativi<br />
30% enterococchi<br />
40% Can<strong>di</strong>da spp.
Terapia sepsi grave e shock settico<br />
Surviving sepsis campaign guidelines for<br />
management of severe sepsis and septic shock<br />
Crit Care Med 2004; 32: 858-73<br />
Trattamento dell’infezione<br />
Rianimazione e gestione dello shock<br />
Terapia a<strong>di</strong>uvante<br />
Terapia <strong>di</strong> supporto<br />
Agenti e approcci in fase <strong>di</strong> stu<strong>di</strong>o
Terapia sepsi grave e shock settico<br />
Surviving sepsis campaign guidelines for<br />
management of severe sepsis and septic shock<br />
Crit Care Med 2004; 32: 858-73<br />
Trattamento dell’infezione<br />
– Sempre maggiore evidenza che una precoce<br />
e appropriata terapia antibiotica (elettiva o<br />
empirica) riduce la letalità nella sepsi
Trattamento dell’infezione<br />
Antibiotici batterici<strong>di</strong> e non batteriostatici<br />
Terapia <strong>di</strong> associazione (p.e. ß-lattamico/glicopeptide<br />
+ aminoglicoside)<br />
Terapia endovenosa<br />
Elevato dosaggio del farmaco<br />
Terapia empirica in base a<br />
- sede dell’infezione<br />
- tipo <strong>di</strong> esposizione<br />
- stato immunologico<br />
- allergie farmacologiche<br />
Messa in evidenza e rimozione <strong>di</strong> materiale infetto<br />
(drenaggio ascessi, rimozione cateteri…)
Razionale dell’impiego <strong>di</strong><br />
associazioni antibiotiche<br />
Sinergismo <strong>di</strong> potenziamento<br />
Copertura <strong>di</strong> un più ampio spettro <strong>di</strong><br />
possibilità eziologiche<br />
Eventualità <strong>di</strong> infezione polimicrobica<br />
Prevenzione dell’emergenza <strong>di</strong> resistenze
Antibioticoterapia empirica delle sepsi<br />
Origine domiciliare<br />
penicillina protetta (preferibile per maggior<br />
attività verso anaerobi ed enterococchi)<br />
oppure<br />
cefalosporina <strong>di</strong> III generazione<br />
oppure<br />
fluorochinolone (in allergici alle beta-lattamine)<br />
+ aminoglucoside
Antibioticoterapia empirica delle sepsi<br />
Origine nosocomiale<br />
beta-lattamina anti-Pseudomonas (fluorochinolone<br />
in allergici alle beta-lattamine)<br />
+ aminoglucoside<br />
+ glicopeptide<br />
oppure<br />
carbapenemico<br />
+ glicopeptide
Problemi emergenti nella terapia delle<br />
sepsi nosocomiali<br />
Enterobacteriaceae: resistenze me<strong>di</strong>ate dalle<br />
beta-lattamasi a spettro espanso<br />
Pseudomonas aeruginosa: multiresistenza<br />
Stafilococchi: meticillino-resistenza<br />
Enterococchi: vancomicino-resistenza,<br />
resistenza ad alti livelli <strong>di</strong> aminoglucosi<strong>di</strong>
Terapia sepsi grave e shock settico<br />
Surviving sepsis campaign guidelines for<br />
management of severe sepsis and septic shock<br />
Crit Care Med 2004; 32: 858-73<br />
Trattamento dell’infezione<br />
Rianimazione e gestione dello shock<br />
– Monitoraggio emo<strong>di</strong>namico<br />
– Ripristino del volume<br />
– Terapia vasoattiva
• Rianimazione e gestione dello shock<br />
Monitoraggio emo<strong>di</strong>namico<br />
Pressione arteriosa<br />
Emogas-analisi arteriosa: ossigenazione,<br />
acido lattico<br />
Misurazione PVC (pressione Venosa<br />
Centrale): pre-carico ventricolare sinistro<br />
Eco-cuore<br />
Eco vena cava inferiore
• Rianimazione e gestione dello shock<br />
Ripristino del volume<br />
Precoce e “aggressivo” rispristino del volume<br />
uno dei pochi strumenti terapeutici <strong>di</strong><br />
documentata efficacia in numerosi stu<strong>di</strong><br />
sperimentali nella riduzione della letalità<br />
Cristalloi<strong>di</strong> vs colloi<strong>di</strong>: nessuna <strong>di</strong>fferenza<br />
statisticamente significativa documentata, però<br />
orientamento <strong>degli</strong> esperti a favore dei colloi<strong>di</strong>
• Rianimazione e gestione dello shock<br />
Terapia vasoattiva<br />
Vasopressori: migliorare il tono vascolare<br />
Inotropi: migliorare la funzione <strong>di</strong> pompa (output<br />
car<strong>di</strong>aco)<br />
Farmaco <strong>di</strong> scelta: dopamina o norepinefrina<br />
(alcuni preferiscono norepinefrina)<br />
Arginina vasopressina (AVP): al momento da<br />
considerare solo nello shock refrattario
Terapia sepsi grave e shock settico<br />
Surviving sepsis campaign guidelines for<br />
management of severe sepsis and septic shock<br />
Trattamento dell’infezione<br />
Rianimazione e gestione dello shock<br />
Terapia a<strong>di</strong>uvante<br />
– Proteina C attivata ricombinante<br />
– Corticosteroi<strong>di</strong><br />
Crit Care Med 2004; 32: 858-73
• Terapia a<strong>di</strong>uvante<br />
Proteina C attivata umana ricombinante (rhAPC)<br />
È il farmaco più importante per ridurre la letalità<br />
per tutte le cause, a 28 giorni, nella sepsi grave<br />
probabilmente per i suoi effetti anti-shock settico,<br />
<strong>di</strong> prevenzione della <strong>di</strong>sfunzione d’organo, antiinfiammatori,<br />
anti-trombotici, pro-fibrinolitici<br />
Rischio maggiore: sanguinamento<br />
Analisi costo-beneficio: in<strong>di</strong>cazione solo nel caso<br />
<strong>di</strong> APACHE II score >25, ARDS, MOF, shock<br />
settico
• Terapia a<strong>di</strong>uvante<br />
Corticosteroi<strong>di</strong><br />
USO COMUNE IN ICUs<br />
MA RIMANE CONTROVERSO (EBM)<br />
- pare utile ad alte dosi nei soggetti con <strong>di</strong>fetto<br />
<strong>di</strong> funzione dell’asse adreno-ipotalamo-ipofisario<br />
- basse dosi per breve periodo, sembrano<br />
ridurre letalità in ICUs
Terapia sepsi grave e shock settico<br />
Surviving sepsis campaign guidelines for<br />
management of severe sepsis and septic shock<br />
Trattamento dell’infezione<br />
Rianimazione e gestione dello shock<br />
Terapia a<strong>di</strong>uvante<br />
Crit Care Med 2004; 32: 858-73<br />
Terapia <strong>di</strong> supporto<br />
– Buona evidenza che una appropriata e<br />
complessiva terapia <strong>di</strong> supporto migliori la<br />
sopravvivenza nella sepsi
Terapia sepsi grave e shock settico<br />
Surviving sepsis campaign guidelines for<br />
management of severe sepsis and septic shock<br />
Trattamento dell’infezione<br />
Rianimazione e gestione dello shock<br />
Terapia a<strong>di</strong>uvante<br />
Crit Care Med 2004; 32: 858-73<br />
Terapia <strong>di</strong> supporto<br />
Agenti in fase <strong>di</strong> stu<strong>di</strong>o
Bibliografia consigliata<br />
per approfon<strong>di</strong>mento<br />
Lowell S. Young. <strong>Sepsi</strong>s Syndrome. In Mandell<br />
Douglas and Bennett’s Principles of Infectious<br />
Disease. Fifth Ed. Churchill Livingston, USA,<br />
2000. Chapter 63, pg. 806-19<br />
Hotchkiss RS, Karl IE (2003). The pathophyiology<br />
and treatment of sepsis. New England Journal<br />
of Me<strong>di</strong>cine, 348 (2): 138-50<br />
Sessler CN, Perry JC, Varney KL (2004)<br />
Management of severe sepsis and septic shock.<br />
Current Opinion in Critical Care 10: 354-63
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