Osteogenesi imperfetta di tipo III in due gemelle monozigoti: aspetti ...

e lunghezza inferiori alla norma) e per le marcate deformazioni legate alle fratture in
utero. Questi pazienti hanno un viso triangolare con macrocefalia, e micrognatia. Dal
punto di vista radiologico la volta cranica è demineralizzata, le costole e le ossa
lunghe sono sottili con evidenza di fratture o deformità delle ossa lunghe, e
osteopenia a carico dello scheletro (Mottes M, et al., 1993), (Byers 1993). In qualche
caso sono presenti a livello epifisario di alcune ossa lunghe, specialmente del
femore, inusuali strutture "cistiche" ("a pop corn"). Queste sono zone che presentano
una profonda alterazione strutturale della cartilagine di accrescimento, per cui si ha
un accrescimento ridotto con deficit staturale molto marcato. (Cao A. et al. 2004). Le
frequenti fratture delle ossa lunghe risultano in deformità ad angolo che, unitamente
al ridotto spessore corticale, riducono la capacità di sostenere il peso e aggravano
ulteriormente la tendenza alle fratture. Le deformità ad angolo e la riduzione dello
spessore corticale costituiscono un fattore aggravante per le fratture (Lund AM et al.,
1999). La crescita staturale è generalmente molto compromessa da fratture e
deformità, e l'altezza finale da adulto è di solito molto deficitaria, aggirandosi tra gli
80-120 cm, con riduzione anche dell'altezza del tronco (Lund AM et al., 1999). Il
coinvolgimento del tronco può causare una grave insufficienza respiratoria restrittiva
a causa dello sviluppo precoce (all'età di 5-6 anni) di una grave cifoscoliosi
(Engelbert RH, et al., 1998). La comparsa di invaginazione basilare clinicamente
significativa è frequente durante l'infanzia e l'adolescenza (Charnas LR, et al., 1993)
e può evolvere verso un quadro drammatico di compressione del tronco nervoso,
con siringomielia ed ostruzione al deflusso del liquido cefalorachidiano con
idrocefalo sintomatico che richiede l'intervento neurochirurgico (Sawin PD, et al.,
1997).I segni e sintomi possono includere dolori di testa, alterazioni funzionali dei
nervi cranici inferiori, iperiflessia, nistagmo, atassia e tetraparesi. Altri reperti comuni
sono sclere azzurrognole, ipoacusia, costipazione, dentinogenesi imperfetta ed altri
importanti problemi orali (malocclusioni, sviluppo dentale ritardato o accelerato,
eruzioni dentarie ectopiche) (O' Connell AC, et al., 1999). Risulta difficile
diagnosticare tale patologia in epoca prenatale. E’ stato documentato l’uso
dell’ecografia durante il secondo trimestre di gravidanza, tuttavia la diagnosi
prenatale, non è agevole. L'ecografia rivela spesso unicamente i femori incurvati e
accorciamento degli arti in epoca piuttosto tardiva.
Aspetti terapeutici
Le problematiche terapeutiche variano in rapporto all'età. Nel bambino piccolo il
problema principale sta nella prevenzione e nel trattamento delle fratture e delle
infezioni respiratorie. Successivamente l'obiettivo è quello di prevenire le deformità,
migliorare le capacità fisiche e stimolare quelle intellettuali, per un recupero
dell'individuo ad una vita sociale e produttiva. Per ottenere questi scopi sono
disponibili in atto tre tipi di trattamento: trattamento chirurgico, trattamento
riabilitativo e terapia farmacologica. Il trattamento chirurgico (posizionamento di
chiodi intramidollari, chirurgia spinale e delle invaginazioni basilari) ha lo scopo di
aiutare il paziente a raggiungere il massimo grado di autonomia motoria compatibile
con la gravità della malattia. Per coloro che non potranno conquistare la stazione
eretta e la deambulazione, esso sarà comunque utile per prevenire ulteriori fratture e
per correggere le deformità e irrobustire gli arti inferiori. L'impianto di chiodi
endomidollari alle ossa lunghe può essere eseguito con un infibulo (barra metallica
collocata all'interno dell'osso nel canale midollare) non estensibile e fisso, di più
semplice inserimento, ma che, non seguendo l'osso nel suo accrescimento, richiede
frequenti sostituzioni; o telescopico, che si allunga assecondando l'accrescimento
osseo sino a quasi il doppio della lunghezza iniziale (ha quindi una durata maggiore,
anche se la tecnica chirurgica è più complessa e richiede di ancorare le due parti del
chiodo alle estremità dell'osso).Il trattamento riabilitativo, che favorisce lo sviluppo
neuromotorio del bambino, deve essere precoce: precedere e seguire ogni
intervento chirurgico. Deve essere mirato inoltre alle effettive capacità ed esigenze
del bambino, ricordando che il livello di autonomia motoria è a volte inferiore alle
potenzialità del paziente e condizionato dalla paura del rischio-frattura e dal dolore.
Di grande utilità sono l'attività in piscina e la rieducazione respiratoria. La terapia
farmacologica che si avvale dell’uso dei bifosfonati ha un impatto drammaticamente
positivo sulla morbilità dei pazienti affetti da osteogenesi di tipo III, anche di quelli
più piccoli. (Gandon-Laloum S. 2009) (Hasegawa K, 2009). I bifosfonati inibiscono il
riassorbimento osseo e determinano un incremento della densità ossea, una
riduzione del tasso di fratture e del dolore, senza presentare effetti collaterali.
(Jakubowska PEet al 2009) Nei pazienti con forme moderate può essere utile la
terapia con GH che ha azione di stimolo della sintesi collagenica. (Antoniazzi F. et
al., 2000). Nel 1999 sulla rivista Nature Medicine e apparso un articolo relativo ai
primi tentativi di terapia cellulare della forma tipo III di osteogenesi imperfetta su tre
bambini (1 femmina e 2 maschi) mediante trapianto di cellule mesenchimali da
midollo osseo di donatori compatibili previa deplezione del ricevente. (Horwitz EM, et
al., 1999). Il livello di attecchimento è stato molto basso (1, 5-2% degli osteoblasti
derivati dalle cellule mesenchimali del donatore). Modelli murini naturali o creati in
laboratorio sono usati per esperimenti di trapianto di midollo anche in epoca
prenatale (Guillot PV et al., 2008). Tuttavia anche se la possibilità di coltivare e
manipolare in vitro cellule mesenchimali che poi possano essere infuse endovena
nei pazienti appare come uno strumento eccezionale per futuri approcci di terapia
genica e suscita molto interesse in atto sono seri i dubbi relativi all’efficacia
terapeutica di tale approccio.
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Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
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