Osteogenesi imperfetta di tipo III in due gemelle monozigoti: aspetti ...

Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno I numero 3 - ottobre 2009 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
Osteogenesi imperfetta di tipo III in due gemelle monozigoti: aspetti genetici, clinicodiagnostici
e terapeutici
Osteogenesis imperfecta type III in monozygotic twin sisters: focus on clinical, genetic and
therapeutic aspects
Maria Concetta Cutrupi, Vanessa Raffa, Silvio Mazziotti *, Giovanni Stroscio *, Giovanna Elisa Calabrò, Antonino Randazzo, Federica Sancetta, Vincenzo
Salpietro, Piera Vicchio, Andreea Deak, Paolo Rossi, Laura Colavita, Valeria Ferraù, Silvana Briuglia
* UOC Radiodiagnostica, Dipartimento di Scienze Radiologiche, Università di Messina Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC Genetica e Immunologia Pediatrica,
Università di Messina
Abstract
Osteogenesis imperfecta is one of the most common groups of inherited
disorders of connective tissue characterized by ocular complications,
dentinogenesis imperfecta, hearing loss, joint laxity, restrictive pulmonary
disease, and short stature. We describe a case report of monozygotic twin
sisters affected by osteogenesis imperfecta type III diagnosticated at birth
focusing on the clinical, genetic and therapeutic aspects.
Riassunto
L'osteogenesi imperfetta è una delle più comuni malattie ereditarie del
tessuto connettivo caratterizzata da complicanze oculari, dentinogenesi
imperfetta, perdita dell'udito, lassità articolare, malattia polmonare restrittiva, e
bassa statura. Descriviamo il caso di due gemelle monozigoti affette da
osteogenesi imperfetta tipo III diagnosticata alla nascita, concentrandoci sugli
aspetti clinici, genetici e terapeutici.
Caso clinico
Descriviamo il caso clinico di due sorelle gemelle monozigoti giunte alla nostra
osservazione all’età di tre anni. Primogenite di genitori non consanguinei, sono nate
alla 37° settimana da TC da gravidanza complicata da IUGR (con brevità degli arti
inferiori). Apgar 7 al 1° min. 8 al 5° min. Alla nascita l’esame obiettivo segnalava
parametri auxologici tra il 3° e 10° centile, presenza di fontanelle anteriori e
posteriori molto ampie e brevità dei femori. In seguito alla comparsa di fratture
multiple insorte già alla terza giornata di vita, veniva sospettata una forma di
osteogenesi imperfetta per cui veniva avviata l’indagine molecolare. L’esame
genetico-molecolare dei geni del collagene di tipo I (COL1A1, COL1A2) mostrava l’
identificazione della mutazione del gene COL1A2 codificante per la catena alfa 2 del
collagene 1: esone 45, g.93699989G->T (NC_000007). Tale mutazione provoca un
cambiamento aminoacidico Gly>Val, da ritenersi causativo di osteogenesi imperfetta
tipo III. Lo screening dei collageni prodotti da fibroblasti cutanei mostrava
modificazioni post-traduzionali del collagene tipo I. Veniva intrapreso protocollo
terapeutico con bifosfonati allo scopo di ridurre l’incidenza di fratture, ridurre il
dolore, aumentare la velocità di crescita, influenzare positivamente i markers
metabolici ossei e la densità minerale. All’esame obiettivo-dismorfologico le due
bambine presentavano bassa statura, macrocefalia, sclere blu, impianto basso delle
orecchie, brevità degli arti superiori e inferiori con femori curvi (Foto a, b, c), ernia
inguinale dx. I genitori avevano richiesto la consulenza per chiedere maggiori
informazioni sulla patologia, sul rischio di ricorrenza in previsione di una possibile
futura gravidanza e notizie riguardo eventuale terapia cellulare mediante trapianto di
cellule mesenchimali da midollo osseo di donatori compatibili.
Proponiamo questo caso clinico per porre l’attenzione sul fatto che dopo tre anni di
contatto con la patologia i genitori avevano delle notizie confuse ed equivoche
soprattutto sulla modalità di trasmissione della malattia e sull’utilizzo della terapia
con cellule mesenchimali.
Foto A, B, C - Incurvamento del femore bilateralmente, Diafisi Sottili,
Osteoporosi diffusa
Deformità ad angolo del femore e ridotto spessore corticale
Discussione
Aspetti genetici
Le alterazioni qualitative o quantitative delle proteine strutturali della matrice
extracellulare sono responsabili di un ampio gruppo di patologie, le
osteocondrodisplasie collageniche, delle quali la rappresentante più eclatante è
l’osteogenesi imperfetta (OMIM 166200;166210, 166220). L'osteogenesi imperfetta è
la più comune malattia genetica dell’osso caratterizzata principalmente da fragilità e
ridotta massa ossea, la sua prevalenza è stimata tra 1 su 10.000 a 1 su 20.000
nascite. La gravità varia ampiamente da forme letali in periodo perinatale a forme
con fragilità e riduzione della massa ossea molto lieve e con aspettativa di vita
normale, fino a forme fruste così leggere da rendere difficoltosa la diagnosi clinica.
Per tale motivi, essendo una malattia con uno spettro così ampio di severità clinica,
ogni tentativo di creare una classificazione risulta inevitabilmente incompleto. La
classificazione clinica proposta da Sillence e colleghi nel 1979 (Sillence at al. 1979),
che prende in considerazione i parametri clinici, radiologici e genetici è tuttora
accettata con i dovuti aggiornamenti per cui ai 4 tipi maggiori (I-IV) elencati da
Sillence, negli ultimi anni, sono state aggiunti altri 3 tipi: tipo V, VI e VII.
L’osteogenesi imperfetta di tipo III è la forma più grave compatibile con la
sopravvivenza ed è dovuta a mutazioni qualitative in uno dei 2 geni (COL1A1 e
COL1A2) che codificano per le catene del collagene I che rappresenta l’80% del
contenuto proteico dell’osso ed è la proteina strutturale principale della matrice
ossea, della cute e dei tendini. Più di 200 mutazioni sono state identificate in uno dei
due geni COL1A1 o COL1A2. L’ereditarietà è di tipo dominante per tutte le forme
che possono presentarsi come mutazioni de novo o familiari. La ricorrenza di prole
affetta da genitori sani del tipo III, II e IV, è dovuta nella stragrande maggioranza dei
casi al fenomeno del mosaicismo germinale parentale (Lund AM, et al., 1997). In
passato era stata postulata una modalità autosomica recessiva, tuttora riportata in
alcuni testi e fonte di equivoci in sede di consulenza genetica: le conoscenze attuali
permettono di affermare nell’assoluta maggioranza dei casi che l’osteogenesi di tipo
III ha ereditarietà autosomica dominante; è tuttavia riportata in letteratura la
descrizione di una forma rara di osteogenesi di tipo III riscontrata in popolazioni
particolari con alto grado di incrocio (Amerindi, Pakistani, nativi Sudamericani) con
ereditarietà francamente recessiva non attribuibile a difetti strutturali del collagene I.
(Cao A. et al. 2004).
Apetti clinico-diagnostici
La diagnosi di osteogenesi imperfetta è abbastanza semplice nei casi che
presentano fragilità ossea, con fratture per traumi anche banali, sclere blu e
alterazioni della dentizione. Problemi possono sorgere nella forma letale (OI di tipo
II) a causa della diagnosi differenziale che deve essere posta con la displasia
tanatofora, la acondrogenesi e la forma autosomica recessiva dell’ipofosfatasia e
nelle forme lievi (OI di tipo I e IV) che devono essere distinte da altre patologie quali
osteoporosi idiopatica giovanile o la sindrome del bambino battuto o “Non Accidental
Injury” (NAI) o da forme di abuso infantile. La diagnosi di osteogenesi di tipo III
spesso viene effettuata alla nascita per le alterazioni dei parametri auxologici (peso

e lunghezza inferiori alla norma) e per le marcate deformazioni legate alle fratture in
utero. Questi pazienti hanno un viso triangolare con macrocefalia, e micrognatia. Dal
punto di vista radiologico la volta cranica è demineralizzata, le costole e le ossa
lunghe sono sottili con evidenza di fratture o deformità delle ossa lunghe, e
osteopenia a carico dello scheletro (Mottes M, et al., 1993), (Byers 1993). In qualche
caso sono presenti a livello epifisario di alcune ossa lunghe, specialmente del
femore, inusuali strutture "cistiche" ("a pop corn"). Queste sono zone che presentano
una profonda alterazione strutturale della cartilagine di accrescimento, per cui si ha
un accrescimento ridotto con deficit staturale molto marcato. (Cao A. et al. 2004). Le
frequenti fratture delle ossa lunghe risultano in deformità ad angolo che, unitamente
al ridotto spessore corticale, riducono la capacità di sostenere il peso e aggravano
ulteriormente la tendenza alle fratture. Le deformità ad angolo e la riduzione dello
spessore corticale costituiscono un fattore aggravante per le fratture (Lund AM et al.,
1999). La crescita staturale è generalmente molto compromessa da fratture e
deformità, e l'altezza finale da adulto è di solito molto deficitaria, aggirandosi tra gli
80-120 cm, con riduzione anche dell'altezza del tronco (Lund AM et al., 1999). Il
coinvolgimento del tronco può causare una grave insufficienza respiratoria restrittiva
a causa dello sviluppo precoce (all'età di 5-6 anni) di una grave cifoscoliosi
(Engelbert RH, et al., 1998). La comparsa di invaginazione basilare clinicamente
significativa è frequente durante l'infanzia e l'adolescenza (Charnas LR, et al., 1993)
e può evolvere verso un quadro drammatico di compressione del tronco nervoso,
con siringomielia ed ostruzione al deflusso del liquido cefalorachidiano con
idrocefalo sintomatico che richiede l'intervento neurochirurgico (Sawin PD, et al.,
1997).I segni e sintomi possono includere dolori di testa, alterazioni funzionali dei
nervi cranici inferiori, iperiflessia, nistagmo, atassia e tetraparesi. Altri reperti comuni
sono sclere azzurrognole, ipoacusia, costipazione, dentinogenesi imperfetta ed altri
importanti problemi orali (malocclusioni, sviluppo dentale ritardato o accelerato,
eruzioni dentarie ectopiche) (O' Connell AC, et al., 1999). Risulta difficile
diagnosticare tale patologia in epoca prenatale. E’ stato documentato l’uso
dell’ecografia durante il secondo trimestre di gravidanza, tuttavia la diagnosi
prenatale, non è agevole. L'ecografia rivela spesso unicamente i femori incurvati e
accorciamento degli arti in epoca piuttosto tardiva.
Aspetti terapeutici
Le problematiche terapeutiche variano in rapporto all'età. Nel bambino piccolo il
problema principale sta nella prevenzione e nel trattamento delle fratture e delle
infezioni respiratorie. Successivamente l'obiettivo è quello di prevenire le deformità,
migliorare le capacità fisiche e stimolare quelle intellettuali, per un recupero
dell'individuo ad una vita sociale e produttiva. Per ottenere questi scopi sono
disponibili in atto tre tipi di trattamento: trattamento chirurgico, trattamento
riabilitativo e terapia farmacologica. Il trattamento chirurgico (posizionamento di
chiodi intramidollari, chirurgia spinale e delle invaginazioni basilari) ha lo scopo di
aiutare il paziente a raggiungere il massimo grado di autonomia motoria compatibile
con la gravità della malattia. Per coloro che non potranno conquistare la stazione
eretta e la deambulazione, esso sarà comunque utile per prevenire ulteriori fratture e
per correggere le deformità e irrobustire gli arti inferiori. L'impianto di chiodi
endomidollari alle ossa lunghe può essere eseguito con un infibulo (barra metallica
collocata all'interno dell'osso nel canale midollare) non estensibile e fisso, di più
semplice inserimento, ma che, non seguendo l'osso nel suo accrescimento, richiede
frequenti sostituzioni; o telescopico, che si allunga assecondando l'accrescimento
osseo sino a quasi il doppio della lunghezza iniziale (ha quindi una durata maggiore,
anche se la tecnica chirurgica è più complessa e richiede di ancorare le due parti del
chiodo alle estremità dell'osso).Il trattamento riabilitativo, che favorisce lo sviluppo
neuromotorio del bambino, deve essere precoce: precedere e seguire ogni
intervento chirurgico. Deve essere mirato inoltre alle effettive capacità ed esigenze
del bambino, ricordando che il livello di autonomia motoria è a volte inferiore alle
potenzialità del paziente e condizionato dalla paura del rischio-frattura e dal dolore.
Di grande utilità sono l'attività in piscina e la rieducazione respiratoria. La terapia
farmacologica che si avvale dell’uso dei bifosfonati ha un impatto drammaticamente
positivo sulla morbilità dei pazienti affetti da osteogenesi di tipo III, anche di quelli
più piccoli. (Gandon-Laloum S. 2009) (Hasegawa K, 2009). I bifosfonati inibiscono il
riassorbimento osseo e determinano un incremento della densità ossea, una
riduzione del tasso di fratture e del dolore, senza presentare effetti collaterali.
(Jakubowska PEet al 2009) Nei pazienti con forme moderate può essere utile la
terapia con GH che ha azione di stimolo della sintesi collagenica. (Antoniazzi F. et
al., 2000). Nel 1999 sulla rivista Nature Medicine e apparso un articolo relativo ai
primi tentativi di terapia cellulare della forma tipo III di osteogenesi imperfetta su tre
bambini (1 femmina e 2 maschi) mediante trapianto di cellule mesenchimali da
midollo osseo di donatori compatibili previa deplezione del ricevente. (Horwitz EM, et
al., 1999). Il livello di attecchimento è stato molto basso (1, 5-2% degli osteoblasti
derivati dalle cellule mesenchimali del donatore). Modelli murini naturali o creati in
laboratorio sono usati per esperimenti di trapianto di midollo anche in epoca
prenatale (Guillot PV et al., 2008). Tuttavia anche se la possibilità di coltivare e
manipolare in vitro cellule mesenchimali che poi possano essere infuse endovena
nei pazienti appare come uno strumento eccezionale per futuri approcci di terapia
genica e suscita molto interesse in atto sono seri i dubbi relativi all’efficacia
terapeutica di tale approccio.
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Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
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