essiccazione liofilizzazione - Farmaciaunina2.it

Nella maggioranza dei casi il solvente da eliminare è acqua acqua,
presente nel materiale in diversi stati stati:
1. acqua di struttura o di cristallizzazione (legata chimicamente alla
sostanza e difficile da eliminare)
2. acqua di adsorbimento ( (contenuto di umidità all’equilibrio ovvero
in equilibrio con l’ambiente esterno)
3. acqua q esterna (impregna ( p g il materiale) )
Il processo di evaporazione dell’acqua dell dell’acqua acqua presente sulle
particelle prevede:
• trasferimento di calore alla massa umida
• trasferimento di massa (solvente in forma di vapore)
all’ambiente esterno

Il trasferimento di calore
CONVEZIONE (fluidi)
Utilizzando l’azione di un fluido (liquido o gas) caldo
capace di cedere le sue calorie ai materiali con cui viene a
contatto (trasferimento di materiale)
CONDUZIONE (contatto diretto)
La trasmissione di calore al materiale da essiccare avviene
attraverso una superficie, generalmente metallica (buon
conduttore) preriscaldata
IRRAGGIAMENTO (onde elettromagnetiche)
La trasmissione del calore avviene sotto forma di radiazione
elettromagnetica
Si tratta cioè di una trasmissione di energia dello stesso tipo
dell'energia luminosa, che quindi può propagarsi anche nel
vuoto
CCorpo ffreddo
Corpo caldo
T 1
T 2
T 3 T 3

1. Immissione iniziale
di calore
2. Successiva
immissione di calore
1 2
Aumento della tensione di vapore (più
bassa per soluzioni saline, legame tenace
dell’acqua agli ioni del sale)
La temperatura non aumenta ed il
calore somministrato viene utilizzato
per il passaggio di stato del liquido e
per vincere le forze intermolecolari tra
liquido e materiale da essiccare

I parametri che influenzano il processo di essiccamento:
• Temperatura
• Trasmissione del calore all’interno della massa da asciugare
• Vuoto
Diagramma Diagramma g di di stato stato dell’acqua
dell acqua q
Pressione (mmmHg)
760
1 atm = 760 mmHg = 1,01 bar
PF
Solido
Liquido
Vapore
Temperatura °C
PE
Diminuendo la pressione p
la temperatura di
ebollizione diminuisce
• La percentuale di vapore nel liquido che circonda il prodotto.
Scelta del metodo:
• Tipo di materiale da trattare
• QQuantità i à ddel l prodotto d
• Sensibilità al calore
• Sensibilità all’ossigeno all ossigeno atmosferico
• Grado di essiccamento che si desidera realizzare
100

Classificazione delle apparecchiature
utilizzate per l’essiccamento
Continuità del processo
• Discontinuo
• Continuo
Trasferimento Trasferimento di calore
• Convezione
• Conduzione
• Irraggiamento
Movimento Movimento del del materiale materiale da da essiccare
essiccare
• A letto statico
• A letto l tt fluido
fl id

Essiccamento di polveri e granulati
Migliora la conservabilità e le caratteristiche di scorrimento di polveri e
granulati
Il trasferimento di energia g termica può p avvenire per: p convezione, , conduzione, ,
irraggiamento
Convezione
(ventilazione)
Conduzione
(Sotto vuoto)
Irraggiamento
a) Sistema statico discontinuo
b) Sistema continuo
c) Letto fluido
d) Nebulizzazione
a) Sistema statico
b) Sistema rotante
IR
microonde
Essiccamento di soluzioni e sospensioni
Nebulizzazione (spray-drying)
( p y y g)
Liofilizzazione (freeze-drying)

ESSICCAMENTO PER CONVEZIONE
Stufe o armadi a circolazione d’aria
Sistema a letto statico in discontinuo
Si utilizzano armadi a circolazione di aria disponendo il granulato umido
su bacinelle di acciaio inox
Si opera a 40-50°C per 6-12 ore
Aumento spinta s dell’ariaa
Riduzionne
diametro
Parete forata
sinistra
Supporti
Resistenza
Bacinelle
Elica
Parete forata
destra
Motore
Inconvenienti di questo sistema sistema: grande ingombro, tempi lunghi, non adatto per
sostanze facilmente ossidabili, perdita di polveri, scala da laboratorio
Aumento aspirazione
a
Riduzionee
diametro

Sistema a tunnel
Il prodotto (gran (granulati) lati) viene iene in investito estito da unn fl flusso sso di aria
termoregolata (via via più fredda) durante il suo passaggio ad
opera p di un nastro trasportatore, p attraverso un lungo g tunnel di
essiccamento
L’autoraffreddamento del materiale che all’ingresso nel sistema risulta
molto umido evita il danneggiamento di prodotti termolabili a
temperature elevate (! t iniziale di 100°C)
E’ da preferirsi per la continuità del processo ed i tempi più brevi

Nebulizzazione
Atomizzatore a turbina
Cilindro cavo con una serie di fori laterali. Ruota ad una
velocità che va da pochi fino a 40,000-50,000 giri al minuto.
Diametro particelle dipende dalla velocità di rotazione (estrema
versatilità)

Atomizzatore ad ugello
Il liquido sottoposto ad una
elevata pressione (4-5 atm) è
costretto a passare attraverso
un orifizio molto stretto
• particelle sferiche con
ottime caratteristiche di
scorrimento (>che turbina)
• minore versatilità
• possibilità ibili à di llavorare iin
COCORRENTE (sost.
termolabili) o in
CONTROCORRENTE

Ciclone di abbattimento
Separazione dell’aria
Separazione dell aria
dalle particelle

Mini Spray-dryer
2. POMPA PERISTALTICA
(alimentazione del sistema
ad una velocità controllata)
1.CAMPIONE
C O
(emulsione,
soluzione o
sospensione)
5. CICLONE
DI ABBATTIMENTO
(separazione della
polvere
d’ d’azoto)
t )
dal flusso
4. CAMERA DI
ATOMIZZAZIONE
(essiccamento del
prodotto sotto flusso
d’azoto
corrente)
in co-
3. UGELLO (0.5 mm)
(nebulizzazione)
Produzione su larga scala

La propagazione del calore per conduzione è utilizzata dagli
Essiccatori sotto vuoto che possono essere statici e rotanti
Si opera a pressioni di 0,03-0,06 bar cui corrisponde una T di
ebollizione dell’acqua a 25-35°C
Utilizzabili per prodotti termolabili o facilmente ossidabili

Essiccamento per irraggiamento
Spettro elettromagnetico
Far UV
Near UV

Liofilizzazione - Crioessiccamento
Consente di allontanare il solvente da una soluzione o
sospensione previamente congelate mediante sublimazione nel
vuoto spinto.
È molto indicata per materiali iniettabili e prodotti biotecnologici
Diagramma di stato dell’acqua
Prressione
(mmm
Hg)
760
4,6
1 atm = 760 mmHg = 1,01 bar
PF
Solido
Liquido
Vapore
0,0098 100
Temperatura °C
PE
Zona di
liofilizzazione:
Vl Valori idi di pressione i
e temperatura ai
quali si ha il
passaggio diretto
solido-vapore

Processo di liofilizzazione
La liofilizzazione di una soluzione soluzione, nella grande maggioranza dei casi
acquosa, consiste nel:
• congelamento
• regolazione delle condizioni di pressione pressione-temperatura temperatura comprese
nella «zona di sublimazione »,
• passaggio del ghiaccio allo stato di vapore e condensazione dei
vaporii di acqua su una superficie fi i atemperatura t t iinferiore f i a quella ll
della soluzione congelata, fino a totale sublimazione del ghiaccio
Il residuo secco lasciato dalla soluzione è estremamente spugnoso ed
occupa lo stesso volume della massa congelata iniziale
Prodotto congelato Liofilizzato
Prodotto “liofilo”: liofilo :
avido di solvente

Autoclave
Armadio metallico Vassoi riscaldanti o
di forma cilindrica o piastre termiche su cui
parallelepipeda deporre il materiale da
Resistenza liofilizzare (spesso ( p già g
ad una differenza di
pressione di circa 1
atm
ripartito nei vari flaconi)
F=refrigerante
C=liquido riscaldante

Condensatore
Involucro metallico a tenuta
in cui sono racchiuse le
superfici condensanti
Supefici condensanti:
serpentine entro cui scorre il
fluido di raffreddamento e/o di
riscaldamento
CCapacità ità
T inferiore di 15-20°C rispetto
al prodotto in autoclave

Pompa da vuoto
Pompe p rotative
Schema di funzionamento di una
pompa rotativa a palette. C = Cilindro
cavo cavo. R = Cilindro Cilindro di diametro più
piccolo. P = Paletta. M = Molla. E =
Entrata dei gas. U = Uscita dei gas. V =
valvola di ritegno. a), b), c), d) = Fasi
successive del movimento.
Essiccamento primario e secondario
00,05 05 mmHg
Pompe a diffusione
Schema di funzionamento funzionamento di una
pompa a diffusione. S = Liquido (olio di
silicone). R = Condensatore. E = Tubo
eiettore. C = Cono. r = Riscaldamento. P
= Pompa rotativa. Ra = Serpentina di
raffreddamento.
Essiccamento secondario
secondario; ; comincia
a 0,1 mmHg fino a 0,01mmHg

Le tre fasi del processo di liofilizzazione

La soluzione, che può essere posta in fiale, in fialoidi o in flaconi.
I contenitori vengono posti
• su piastre termiche nell'autoclave del liofilizzatore stesso
• in appositi armadi (PRECONGELATORI) contenenti dei ripiani ed una lunga
serpentina raffreddante che corre lungo le pareti su cui porre i contenitori con la
soluzione soluzione.
Molto efficace, in questo caso, è un sistema di circolazione dell'aria per mezzo di un
ventilatore
Nei grandi armadi precongelatori, per evitare che durante il trasporto delle fiale
congelate dal precongelatore al liofilizzatore (che deve essere già preparato a bassa
temperatura) gli ultimi vassoi possano riscaldarsi, ci sono numerosi compartimenti
indipendenti (uno per ogni ripiano), ciascuno con il proprio portello.
I supporti per i contenitori possono essere
di vario tipo. I più comuni sono dei vassoi col
fondo fondo estraibile estraibile, in modo che che quando
vengono posti sul ripiano del liofilizzatore,
estraendo il fondo, le fiale o fialoidi che
contengono contengono, vengono vengono a contatto diretto con la
superficie del ripiano favorendo la
trasmissione di caldo o di freddo (secondo i
casi) dalla piastra al prodotto. A liofilizzazione
ultimata si reinseriscono nelle apposite
scanalature i fondi dei vassoi

Ottimizzazione del processo – parametri riguardanti il campione
Per sostanze incompatibili:
congelamento multistrato
Per scarsi volumi o sostanze che danno
liofilizzati con pessime caratteristiche:
Glicocolla, mannitolo, glucosio

Gruppi frigoriferi per liofilizzatori
Per i liofilizzatori pilota e per quelli di produzione industriale industriale, si usano gruppi
frigoriferi, generalmente con due compressori, uno ad alta ed uno a bassa
pressione, disposti a «doppio stadio» oppure «in cascata».
Il funzionamento delle macchine frigorifere è basato sul principio che un
gas compresso e ridotto allo stato liquido, per una brusca diminuizione di
pressione evapora e si espande assorbendo una grande quantità di
calore l
I due fluidi frigoriferi (a bassa temperatura di ebollizione) più usati nelle macchine
frigorifere sono degli idrocarburi cloro-fluorurati, noti col nome di Freons® (PE –
30 –40°C) 40°C)
Frigorifero con due compressori a cascata. BP = Compressore bassa pressione. VI e V2 =
Valvole Valvole di espansione espansione. AP = Compressore alta pressione pressione. P = Piastra di raffreddamento raffreddamento. Cl =
Condensatore. S = Scambiatore-condensatore. RI e R2 = Serbatoi del gas liquido. SI e S2 =
Scambiatori di calore.

Temperature eutettiche
Temperature determinate sperimentalmente

Miscele frigorifere
L’impiego L impiego di semplici macchine frigorifere per un congelamento
adeguato può non bastare
PRECONGELAMENTO DEL PRODOTTO MEDIANTE
MISCELE FRIGORIFERE
Miscela Temperatura
Ghiaccio-Sale 3:1 -20 - -30°C
Alcool-CO 2 solida -70°C
2
Acetone-CO 2 solida -70°C
Etere Etere-CO CO2 solida -80 80°CC
N 2 liquido -196°C

Le molecole del solvente, passando dallo stato solido a quello
gassoso, acquistano completa libertà di movimento e quando
incontrano sul loro cammino degli ostacoli cambiano bruscamente
direzione
Questi ostacoli sono rappresentati dalle strozzature e deviazioni
presenti lungo il cammino delle molecole del gas verso il condensatore
e soprattutto dalle molecole degli altri gas non condensabili (aria)
presenti
Il vuoto perciò oltre a consentire condizioni idonee per la sublimazione
del ghiaccio consente anche di allontanare le molecole di gas
componenti l’aria che ostacolano il cammino delle molecole di solvente
III fase : Essiccamento secondario
(umidità residua 1-0.5%)
Eliminazione dell’umidità relativa (acqua ( q non congelabile) g )
Si realizza con il riscaldamento finale delle piastre a 30-60°C

Rottura del vuoto
IMMISSIONE DI ARIA NELL’APPARECCHIO
Filtraggio dell’aria (Filtri HEPA)
Azoto per p pprodotti
facilmente ossidabili
Aria del blocco sterile per preparazioni iniettabili
Chiusura Chiusura dei dei contenitori
contenitori
STERILITA’ DEL PRODOTTO
PARTICOLARE SENSIBILITA’
Chiusura dei contenitori stoppering

Qualità del prodotto finale (crosta o cake)
A. Buon liofilizzato
caratterizzato da una
distribuzione
uniforme dei
componenti
B. Distribuzione non
uniforme dei
componenti nel
prodotto liofilizzato
C. Liofilizzato con
scarse proprietà
strutturali
EE. Esempio di
fusione del materiale
D. Liofilizzato in parte
collassato
F. Scomparsa del
materiale: i l ii.e.
dissoluzione del
prodotto a causa di
un eccesso di acqua
residua
E. Smottamento del
materiale i l che h
fuoriesce a sbuffi per
un incompleto
congelamento prima
dell’attivazione del
vuoto