Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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nei tassi di guarigione dopo chemioterapia, e nella potenziale responsività a target therapies. Per definire l’eterogeneità istogenetica del DLBCL, è stato utilizzato lo studio del profilo di espressione genica (GEP). Tale approccio ha permesso di suddividere i DLBCL in due sottogruppi principali: germinal center B-like (GCB-like), a indicare un’origine dal centro germinativo, e activated B cell-like (ABC-like) a indicare un’origine da linfociti post-centro germinativo (7, 8). Il sottogruppo GCB-like si caratterizza per elevati livelli di espressione di LMO2, BCL6, CD10, CD38 e Amyb, tutti marcatori tipici delle cellule del centro germinativo (4, 7). Nel sottogruppo ABC-like, si ritrova invece principalmente l’espressione di XBP1 (regolatore della secrezione immunoglobulinica) (9, 10) FLIP, e BCL2. L’attivazione costitutiva della via di NF-κB induce i linfomi ABC-like ad esprimere il fattore di trascrizione IRF4 (MUM1/LSIRF), e questo potrebbe indurne, almeno parzialmente, la differenziazione immunoblastica (11, 12). È importante osservare, comunque, che i linfomi ABC-like frequentemente acquisiscono lesioni genetiche che inattivano BLIMP-1, bloccando così la differenziazione del clone neoplastico a plasmacellula (7, 14-18). Altri studi di gene expression profiling hanno suddiviso i DLBCL secondo altri profili di espressione genica delineando tre gruppi distinti: 1. Oxidative phosphorylation (Ox Phos); 2. B-cell receptor/proliferation (BCR); 3. Host Response (HR) (19). Il primo gruppo presenta aumentati livelli di espressione di geni associati alla fosforilazione ossidativa, alla funzione mitocondriale, ed al trasporto degli elettroni (19). Si tratta principalmente di DLBCL caratterizzati da lesioni genetiche coinvolgenti i membri della famiglia di BCL2. Il secondo gruppo, presenta invece un’aumentata espressione di geni coinvolti nel signaling del recettore delle cellule B, nella proliferazione e replicazione cellulare, nel riparo del DNA e coinvolge anche fattori di trascrizione specifici della cellula B, tra cui BCL-6 (19). In ultimo, il sottogruppo HR presenta un’elevata espressione di geni associati ai pathways delle cellule T e geni correlati alla risposta immune/infiammatoria (19). Meccanismi patogenetici Meccanismi di lesione molecolare Durante la normale maturazione dei linfociti B, due distinte modificazioni del DNA alterano il recettore delle cellule B: l’ipermutazione somatica e la class switch recombination. Entrambi questi meccanismi richiedono l’intervento dell’enzima activation-induced cytidine deaminase (AID) (20). La class switch recombination cambia la classe della catena pesante delle immunoglobuline da IgM a IgG, IgA o IgE, mentre l’ipermutazione somatica agisce modificando la regione variabile delle immunoglobuline, creando una popolazione di cellule B con affinità aumentata (o ridotta) per un particolare antigene. Queste modificazioni genetiche sono essenziali per una risposta immune normale, ma sono anche una fonte di danno al DNA che può diventare patologico, o meglio patogenetico, nei linfomi. L’enzima AID gioca numerosi ruoli nella linfomagenesi. È stato ben dimostrato in modelli murini che lo sviluppo del DLBCL richiede AID (21), e d’altra parte la sovraespressione di AID è all’origine dello sviluppo di linfomi a cellule B in modelli transgenici (22-25). I DLBCL accumulano mutazioni AID-dipendenti in molti geni, inclusi gli oncogeni c-MYC, RhoH/TTF, PAX5, e PIM1 (26). Queste mutazioni possono accumularsi per un difetto nel meccanismo di riparazione del danno al DNA e/o per selezione di cellule che portano mutazioni oncogenetiche (24). La class switch recombination, che è mediata da AID, introduce rotture della doppia elica del DNA nelle regioni di ricombinazione dei geni che codificano per le catene pesanti delle immunoglobuline. Queste, quindi, possono determinare traslocazioni con il gene c-MYC e rotture all’interno del locus c-MYC (27-32).Il sottotipo ABC-like di DLBCL non solo ha livelli estremamente elevati di AID, ma subisce anche una class switch recombination aberrante in cui le regioni di ricombinazione dei geni codificanti per le catene pesanti delle immunoglobuline sostengono delezioni, inserzioni, e mutazioni senza partecipare ad un evento di class switch fisiologico (31). I normali meccanismi della ricombinazione VDJ delle catene immunoglobuliniche, della ipermutazione somatica, e della class switch recombination possono alterare il genoma dei linfomi, cre- 7
8 Seminari di Ematologia Oncologica ando in questo modo il potenziale per traslocazioni in cui, conseguentemente alle rotture del DNA, i loci genici delle immunoglobuline, o di altri geni costitutivamente espressi nelle cellule B del centro germinativo, forniscono sequenze regolatorie che causano la deregolazione trascrizionale dei proto-oncogeni ad esse giustapposti a seguito della traslocazione cromosomica (33).Nel contesto del DLBCL, le traslocazioni di BCL6 sono un valido esempio di quanto appena affermato. Queste traslocazioni avvengono in una significativa proporzione di DLBCL (prevalentemente nel sottotipo ABC-like, e in minor proporzione nel sottotipo GCB-like) e pongono il gene BCL6 sotto il controllo del promotore dei geni immunoglobulinici o di altri geni normalmente espressi nelle cellule B del centro germinativo. Altri meccanismi di lesione molecolare nel DLBCL sono rappresentati da mutazioni puntiformi che attivano proto-oncogeni o inattivano geni oncosoppressori. Molteplici geni sono colpiti da questo meccanismo mutazionale. Del tutto recentemente, una nuova classe di geni, rappresentata da acetiltransferasi, si è rivelata essere frequentemente inattivata tramite mutazioni puntiformi (34). DLBCL GCB-like e ABC-like: aspetti fenotipici e vie oncogenetiche Oltre che per eterogeneità morfologica, il DLBCL si caratterizza anche per eterogeneità fenotipica e, come già riportato per gli studi di espressione genica, l’espressione di specifici marcatori rivela una diversa istogenesi delle cellule linfomatose. È stato delineato un modello fenotipico basato sull’analisi di tre marcatori immunoistochimici: CD10 e BCL6, che fisiologicamente identificano le cellule B appartenenti al centro germinativo, e IRF4 che invece è comunemente espresso nelle cellule maturate oltre il centro germinativo (35, 36). Utilizzando un algoritmo basato sulla diversa espressione di tali marcatori, è possibile identificare i due sottogruppi di DLBCL riconosciuti dal GEP: 1. fenotipo tipico delle cellule del centro germinativo (CD10 + /BCL-6 +/- /IRF4 +/- o CD10 - /BCL- 6 + /IRF4 - ), corrispondenti alla categoria GCBlike identificata dagli studi di gene expression profiling; 2. fenotipo non-centro germinativo (CD10 - /BCL-6 - /IRF4 +/- o CD10 - /Bcl-6 + /IRF4 + ), corrispondenti alla categoria ABC-like identificata dagli studi di gene expression profiling (35, 36) (Figura 1). Dal punto di vista patogenetico, i due sottogruppi istogenetici di DLBCL identificati in base a GEP e immunofenotipo sono caratterizzati da lesioni molecolari differenti. Nel sottogruppo GCB-like, si riscontrano traslocazioni coinvolgenti BCL2, delezioni a carico del gene oncosoppressore PTEN, amplificazioni di microRNA (miR-17-92 che reprimono l’espressione di PTEN), e mutazioni puntiformi del gene EZH2, che codifica per un enzima coinvolto nella metilazione istonica (18, 37, 38). Del tutto recentemente, è stato dimostrato come l’inattivazione di CREBBP/EP300 sia associata allo sviluppo di DLBCL GCB-like e, inoltre, di una frazione di linfomi follicolari (34). Dall’osservazione che le lesioni riscontrate a livello di CREBBP/EP300 avvengono nella maggior parte dei casi in condizione di eterozigosi, si deduce l’aploinsufficienza nell’attività oncosoppressiva di queste proteine (34). Le mutazioni inattivanti di CREBBP/EP300 producono un deficit dell’attività acetilante su BCL6 e TP53, che si traduce in un’attivazione costitutiva dell’oncoproteina BCL6 e in una riduzione dell’attività oncosoppressiva di p53, determinando un incremento della tolleranza cellulare al danno del DNA contestualmente ad una diminuzione della via apoptotica e dell’arresto del ciclo cellulare (34). Le lesioni molecolari di acetiltransferasi, quali CREBBP e EP300, sono di particolare rilievo come bersagli terapeutici per farmaci con attività di inibitori delle istondeacetilasi (HIDAC inhibitors). Nel sottogruppo di DLBCL ABC-like, le alterazioni molecolari più significative dal punto di vista patogenetico sono le traslocazioni del protoncogene BCL6, le mutazioni e/o delezioni del gene oncosoppressore BLIMP1, l’amplificazione del locus di BCL2, che porta ad una iperespressione del gene, e le delezioni del locus IRF4A-ARF, che codifica per gli oncosopressori p16 e p14 ARF (18, 39). Caratteristica del sottogruppo ABC-like è l’attivazione costituzionale della via di segnalazione di NF-κB, un evento patogenetico in grado di pro-
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