Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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kin-diftitox (74). Solo nell’istotipo ALCL risultati preliminari molto interessanti ottenuti con l’immunoconiugato brentuximab-vedotin, un’associazione fra l’anticorpo monoclonale anti-CD30 e la tossina del fuso mitotico, fanno ritenere aperta l’era dell’immunochemioterapia Per quanto riguardo l’impiego del trapianto di cellule staminali, è riportato che il trapianto autologo garantisce un controllo di malattia a lungo termine in circa il 50-70% dei pazienti, quando eseguito in uno stato di prima remissione e in presenza di una malattia chemio sensibile (75, 76). Il tasso di recidive/progressioni durante il trattamento resta però elevato e non è chiaro se i buoni risultati derivino da una selezione dei pazienti o da una reale maggiore efficacia terapeutica, visto i risultati sovrapponibili fra CHOP e autotrapianto in uno studio caso-controllo del gruppo GELA (77). Il trapianto allogenico da donatore HLA-identico sembra offrire, grazie all’effetto graft vs lymphoma, un miglior controllo a lungo termine della malattia a prezzo di una maggiore tossicità (78). La sua superiorità in prima linea rispetto al trapianto autologo è in corso di valutazione in uno studio controllato multicentrico Italiano in cui le procedure trapiantologiche seguono un programma di chemioterapia iniziale a dose standard associato ad alemtuzumab e ad un consolidamento con chemioterapia a dose intensificata (79). Terapia di seconda linea Certamente in una situazione clinica così difficile come il linfoma T che non ha risposto o è recidivato dopo una terapia di prima linea le procedure trapiantologiche vanno considerate di prima scelta. Fra queste il trapianto allogenico anche a intensità di condizionamento ridotta, laddove possibile, va preferito al trapianto autologo, essendo in grado di ottenere una sopravvivenza a lungo termine del 50% in diverse casistiche, nei pazienti, certamente selezionati, che sono riusciti a ricevere questo trattamento. Al di là della scelta fra trapianto autologo e allogenico, che dipende soprattutto dalla tipologia di paziente, va sottolineato che il ricorso al trapianto dovrebbe essere il più precoce possibile, senza attendere che recidive plurime rendano la malattia completamente refrattaria anche alla terapia ad alte dosi. Linfomi non Hodgkin T/NK Nuovi farmaci Al di fuori delle opzioni trapiantologiche o in preparazione ad esse, si stanno esplorando nuove opzioni terapeutiche e nuovi farmaci. Un elenco certamente non esauriente delle principali classi e dei target terapeutici è riportato in tabella 6. Per alcuni di questi sono stati completati importanti studi di fase II su un numero di pazienti adeguato (80). - Pralatrexate (PDX; 10-propargyl 10-deazaaminopterin). Il pralatrexate è un nuovo antifolato, ed è l’unico farmaco approvato nel 2009 dalla Food and Drug Administration per il trattamento dei PTCLs recidivati o refrattari. Si differenzia strutturalmente dal methotrexate (MTX) per la presenza di un gruppo propargile in posizione 10. Tale struttura favorisce l’internalizzazione del farmaco nella cellula (10 volte maggiore rispetto al MTX), garantendo un maggior effetto antitumorale. Il meccanismo d’azione è poi simile a quello del MTX (81). Lo studio PROPEL (Pralatrexate in relapsed or refractory Peripheral T Cell Lymphoma) (82) condotto in pazienti affetti da PTCLs recidivati o resistenti, incluse tutte le entità compresa la micosi fungoide e i NK/TCLs, ha arruolato 115 pazienti, già sottoposti ad una mediana di 3 linee di trattamento (1-12); di questi, inoltre, 18 erano già stati sottoposti anche ad autotrapianto e il 63% era refrattario all’ultima linea di terapia (82). Lo schema di trattamento comprendeva la somministrazione di PDX 30 mg/m 2 /settimana a cicli di 6 settimane con una settimana di pausa tra ogni ciclo fino a progressione o tossicità. Il tasso di risposta in 109 pazienti valutabili è stato del 29% (32 di 109), di cui 12 risposte complete (11%) e 20 risposte parziali (18%) (82). I più comuni eventi avversi di grado 3/4 sono stati i seguenti: trombocitopenia (32%), mucosite (22%), neutropenia (22%) e anemia (18%) (82). La mucosite è il problema clinico principale, può essere prevista dosando i livelli di acido metilmalonico e omocisteina, e deve essere prevenuta con la somministrazione continua di acido folico e vitamina B12. La conclusione degli autori è stata che il pralatrexate ha indotto risposte durature in PTCL recidivati o refrattari, indipendentemente dall’età, dal sottotipo istologico e dal numero di linee precedenti di trattamento (82). Sulla base di tali risul- 73
74 Seminari di Ematologia Oncologica Classe Agente Target Antifolati Pralatrexate RFC-1 Inibitori delle istone deacetilasi Vorinostat Deacetilasi degli istoni e Romidepsina di proteine non istoniche Belinostat Panobinostat Plitidepsin Inibitori del proteasoma Bortezomib Vari PR-171 (carfilzomib) Analoghi purinici Gemcitabina Sintesi delle purine Forodesina Clofarabina Inibitori di mTOR Temsirolimus Target della rapamicina Everolimus Immunomodulatori Lenalidomide Vari Anticorpi monoclonali Alemtuzumab CD52 Anti CD30 CD30 AntiCD4 CD4 Inibitori delle tirosin-chinasi Imatinib, Dasatinib PDGFR-alfa, Syc Inibitori delle farnesil-transferasi Tipifarnib Ras Immunoconiugati e tossine di fusione Brentuximab-vedotin CD30+tubulina Denileukin diftitox Recettore di IL-2 TABELLA 6 - Agenti terapeutici con bersaglio specifico in sperimentazione per la terapia dei PTCLs. tati, sono in corso studi di associazione del PDX con altri farmaci citotossici e biologici, tra cui la gemcitabina, il bortezomib e gli inibitori delle istone deacetilasi, e studi in cui PDX viene dato come terapia di mantenimento in pazienti responsivi a CHOP (83). - Inibitori delle istone-deacetilasi (HDAC). Uno studio internazionale multicentrico analogo al PRO- PEL per numero e caratteristiche dei pazienti ha valutato l’efficacia di romidepsina, un HDAC inibitore ciclico, con attività pleitropa su molti pathways intracellulari, già approvato negli Stati Uniti per l’uso nei linfomi T cutanei recidivati o refrattari (84). I risultati sono stati riportati in via preliminare. Il farmaco è somministrato alla dose di 14 mg/m 2 per via endovenosa lenta nei giorni 1, 8, 15 di cicli di 28 giorni fino a progressione di malattia per almeno 6 cicli. Il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 26%, con RC nel 13% di 130 pazienti. La tossicità di grado 3-4 è stata soprattutto di tipo ematologico e non si sono verificati i temuti eventi avversi cardiaci legati al potenziale allungamento del QT (84). Risultati simili sono stati riportati per altri farmaci quali il belinostat, un pan-inibitore delle HDAC, e il plitidepsin, un farmaco di origine marina, somministrato alla dose di 3,2 mg/m 2 ev con una schedula simile alla Romidepsina. - Immunoconiugati - anti CD30. Il CD30 è un membro della famiglia dei recettori del TNF ed è espresso da diverse neoplasie ematologiche quali i linfomi di Hodgkin, gli ALCL sistemici e cutanei e alcuni casi di micosi fungoide trasformata. Esistono diversi anticorpi monoclonali antiCD30. L’anticorpo monoclonale SGN-30 aveva dimostrato un profilo di attività promettente verso il ALCL con un tasso di risposta parziale del 17% e senza tossicità (85). Tuttavia il reale progresso terapeutico è stato ottenuto quando questo anticorpo è stato coniugato, attraver-
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NEL PROSSIMO NUMERO CELLULE STAMINA
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2 Periodicità Quadrimestrale Scopi
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Meccanismi patogenetici MARCO FANGA
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CHOP, e impongono la necessità per
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L’analisi tramite gene expression
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centrale (SNC) è circa il 5%. Per
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