Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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e TIA-1 sono anch’esse espresse. Il CD56 è un utile marcatore NK ma non è un marcatore specifico degli NK/TCLs e può espresso anche da altri PTCLs (Tabella 2). Infine il virus di Epstein Barr (EBV) è quasi sempre dimostrabile nelle cellule neoplastiche mediante tecniche di ibridizzazione in situ (ISH) (1). Il NK/TCLs è diagnosticato più spesso in età adulta; l’età mediana alla diagnosi è nella quinta decade, con un rapporto maschi/femmine di 3/1. Il linfoma si localizza dapprima a livello delle cavità nasali, del nasofaringe, e può diffondere a livello delle orbite e del palato duro. La disseminazione a livello della cute, del tratto gastrointestinale e degli organi genitali, è generalmente un evento tardivo nella storia naturale della malattia. Nella maggior parte dei casi non c’è, almeno in fase iniziale, un coinvolgimento del sistema nervoso centrale e del midollo osseo (57). È osservabile una pancitopenia talora secondaria ad emofagocitosi, se non è presente un coinvolgimento midollare (56). Non esiste ad oggi un sistema di stadiazione standardizzato. La stadiazione secondo Ann Arbor non è adatta agli NK/TCLs in quanto lo stadio I può includere sia pazienti con un malattia localizzata solo alle cavità nasali sia pazienti con malattia che invade anche le strutture adiacenti (58). Per le forme ad esordio esclusivamente nasale è raccomandato l’impiego del sistema di stadiazione - T che si basa sull’estensione locale del tumore (57): - T1 indica un tumore confinato alle cavità nasali; - T2 indica un’estensione a livello mascellare, dei seni etmoidali e del palato duro; - T3 l’estensione alla parte posteriore dei seni etmoidali, ai seni sfenoidali, alle orbite, alle guance o allo spazio buccinatorio superiore; - T4 indica un’estensione allo spazio buccinatorio inferiore, alla fossa infratemporale o al nasofaringe. L’utilità dell’International Prognostic Index (IPI) nella stratificazione prognostica dei pazienti affetti da NK/TCLs è controversa (10, 22, 23, 36, 27). La presenza del DNA dell’EBV nel sangue è stata recentemente segnalata come un fattore prognostico nettamente sfavorevole (59). I livelli plasmatici della viremia all’esordio correlano infatti con la risposta alla terapia e con la sopravvivenza e Linfomi non Hodgkin T/NK la persistenza dell EBV DNA nel plasma dopo terapia è strettamente correlato alla probabilità di recidiva (60). Linfoma T enteropatico I linfomi gastrointestinali primitivi rappresentano il 4-12% di tutti i linfomi non Hodgkin e l’1-4% di tutte le neoplasie gastrointestinali (10, 61). I linfomi gastrointestinali a cellule T sono una rara entità e l’unica entità clinico-patologica ben definita è il linfoma T enteropatico (EATL, entheropatyassociated T cell lymphoma) che presenta tuttavia caratteristiche peculiari e una frequenza in aumento recente e merita perciò una breve trattazione separata. L’età mediana di insorgenza è 57 anni (28-82 anni) (61). Il quadro clinico di presentazione più comune è rappresentato da malassorbimento, dolori addominali e talvolta quadri di perforazione intestinale in pazienti con una storia di celiachia (61). Talvolta la diagnosi di celiachia avviene in seguito alla diagnosi di EATL. Come già riportato, esiste una correlazione tra EATL e celiachia (10, 12, 61). Nei pazienti affetti da celiachia infatti l’ingestione di glutine determina un’infiammazione cronica della mucosa del piccolo intestino e, in una piccola percentuale di tali pazienti (2-5%) non si osserva un miglioramento nonostante una dieta priva di glutine. I pazienti resistenti possono presentare un’espansione clonale dei linfociti intraepiteliali con un fenotipo aberrante. L’OS a 5 anni è pari a 50-58% e la principale causa di morte è proprio l’EATL (61). La sede di insorgenza del linfoma è più spesso il digiuno e l’ileo, anche se qualsiasi parte del tratto gastrointestinale può essere coinvolta (1, 61). Nella maggior parte dei pazienti il linfoma è multifocale, dà origine ad ulcere, noduli, placche (più raramente a grosse masse) e spesso infiltra il mesentere e i linfonodi mesenterici. Da un punto di vista anatomo-patologico, le cellule neoplastiche sono spesso di dimensioni medio-grandi, con nucleo arrotondato o angolato, nucleoli prominenti e abbondante citoplasma. È spesso presente un infiltrato infiammatorio costituito da eosinofili e istiociti. La mucosa intestinale adiacente all’EATL spesso presenta un’atrofia dei villi, iperplasia delle cripte, incremento dei linfociti, plasmacellule nella lamina propria e una linfocitosi anche intraepiteliale. Le cellule neoplasti- 71
72 Seminari di Ematologia Oncologica che sono CD3+, CD4-, CD8+/-, CD5-, CD7+ e contengono granuli citotossici (1). La prognosi dell’EATL trattato con chemioterapia convenzionale è rapidamente infausta (OS a 5 anni 20%) (10). Le opzioni di trattamento includevano storicamente l’approccio chirurgico con o senza regimi di chemioterapia contenenti antracicline o meno frequentemente chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali autologhe (62, 63). È stato recentemente riportato da Sieniawski et al. (61) un nuovo regime di trattamento comprendente chemioterapia ad alte dosi con IEV/MTX (ifosfamide, vincristina, etoposide/methotrexate) e successivo trapianto di cellule staminali autologhe. L’OS a 5 anni dei 26 pazienti arruolati nello studio è risultata pari al 60% e la progression free survival pari al 52%, quindi significativamente migliore rispetto alla prognosi dei pazienti trattati con chemioterapia convenzionale (p=0,003 e p=0,01 rispettivamente per OS e PFS). Il profilo di tossicità si è rivelato inoltre accettabile (61). n TERAPIA Il trattamento dei PTCLs rappresenta ad oggi un’area controversa per la rarità di tali patologie, la difficoltà a formulare una diagnosi istopatologica rapida e definitiva, il decorso variabile di ciascuna entità e la scarsità di trials clinici randomizzati. Le strategie di trattamento non sono quindi ben definite e derivano dai principi di trattamento dei linfomi B. Terapia di prima linea Molti studi riguardano in generale i PTCL e solo recentemente sono stati condotti studi rivolti specificamente a sottotipi istologici dei PTCL, che descriveremo separatamente. Il trial clinico randomizzato che all’inizio degli anni ’90 aveva identificato il regime di chemioterapia CHOP come il regime di trattamento standard per i linfomi a grandi cellule includeva anche i PTCLs, che nell’era pre-Rituximab, ricevevano quindi lo stesso trattamento dei pazienti affetti da linfoma a grandi cellule B (64). I risultati poco incoraggianti dell’impiego del regime CHOP o dei regimi contenenti antracicline hanno successivamente portato diversi gruppi ad investigare l’impiego di approcci alternativi e, tra questi, i regimi contenenti platino quali l’ESHAP o l’HyperCVAD (65, 66). In uno studio di fase II su 58 pazienti di età >60 anni trattati con regime ESHAP, il gruppo GELA ha riportato solo il 33% di remissioni complete (67). In un altro studio di fase II condotto su pazienti di età
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