Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

si (15, 42-45). Il ALCL ALK+ è un’entità autonoma
dal punto di vista nosografico perché caratterizzata
a livello biologico dal riarrangiamento del
gene ALK sul cromosoma 2p23 (1, 5, 46).
Diverse traslocazioni possono coinvolgere il gene
ALK; la più comune è la t(2;5) (p23;q35).
Tale traslocazione porta alla fusione del gene ALK
posto sul cromosoma 2 con il gene Nucleofo -
smina (NPM) posto sul cromosoma 5; ne risulta
un gene di fusione che codifica per una proteina
chimerica di 80-kDa NPM-ALK, dotata di un’attività
tirosinochinasica intrinseca. La cascata
intracellulare che deriva dall’attivazione di ALK
dipende dal tipo di traslocazione (1, 5, 46). Diversi
studi molecolari hanno dimostrato il ruolo dell’oncogene
NPM-ALK nel processo di trasformazione
neoplastica (46, 47). Studi in vitro hanno dimostrato
che proteine chimeriche ALK costitutivamente
attivate inducono la trasformazione, la proliferazione
e la sopravvivenza cellulare. Il processo
di oncogenesi è mediato dall’attivazione di
cascate di segnale intracellulare tra cui il pathway
di JAK3-STAT3, ERK e PI3-Akt (46, 47).
Da un punto di vista morfologico esistono almeno
5 varianti, non correlate alle varianti geniche di
ALK: comune, a piccole cellule, linfoistiocitica,
Hodgkin-like e composita. Tutte le varianti contengono
le cosiddette hallmark cells, cellule patognomoniche,
caratterizzate da un nucleo eccentrico
e reniforme e una regione di Golgi eosinofila. La
proteina ALK può essere riscontrata sia nel nucleo
sia nel citoplasma delle hallmark cells (1, 5).
Per quanto riguarda l’immunofenotipo, le cellule
neoplastiche sono uniformemente CD30 positive
sia in superficie sia sulla regione di Golgi; frequente
è anche la positività di EMA (epithelial membrane
antigen) e di markers citossici (TIA-1, perforina
e granzyme B). Le cellule neoplastiche mostrano
un fenotipo T aberrante con un’espressione
difettiva di molti antigeni T e spesso mostrano un
apparente fenotipo null. In quest’ultimo caso l’origine
T cellulare del ALCL ALK positivo è dimostrabile
dal riarrangiamento clonale delle catene β e
γ del TCR. L’espressione di CD3 è assente nel 75-
80% dei casi, così come l’espressione di CD5 e
CD7 e CD8; al contrario marcatori come CD2, CD4
e CD45 sono espressi in molti casi (1, 5).
- ALCL ALK negativo. Come già accennato, nella
più recente classificazione WHO, l’ALCL ALK nega-
Linfomi non Hodgkin T/NK
tivo è considerato un’entità provvisoria da distinguere
sia dall’ALCL ALK positivo sia dai PTCL,
NOS. Il meccanismo di oncogenesi non è noto (1).
La prognosi è significativamente peggiore rispetto
all’ALCL ALK positivo (OS a 5 anni, 30-51%) ma
migliore rispetto ai PTCL-NOS (10, 15, 29).
Dal punto di vista della morfologia, l’ALCL ALK
negativo è simile all’ALCL ALK positivo nella
variante comune, anche se le hallmark cells sono
di maggiori dimensioni e più pleomorfe. Non sono
state identificate varianti istologiche specifiche (5).
L’immunofenotipo dell’ALCL ALK negativo è
simile all’ALCL ALK positivo. La diagnosi differenziale
tra ALCL ALK negativo e PTCL-NOS può
essere difficoltosa: i PTCL-NOS mostrano
un’espressione del CD30 a diversa intensità in una
minoranza di casi mentre il ALCL ALK negativo
è intensamente CD30 positivo; la perdita di marcatori
di superficie della linea T è evento più raro
nei PTCL-NOS così come l’espressione di EMA.
Da un punto di vista pratico, la classificazione
WHO raccomanda che la diagnosi di ALCL ALK
negativo sia posta solo se la morfologia e l’immunofenotipo
sono simili ai casi ALK positivi e in
assenza dell’overespressione di ALK (1, 5, 29).
Linfoma T angioimmunoblastico
Il linfoma T angioimmunoblastico (Angioimmu -
noblastic T cell Lymphoma, AITL) è una delle entità
più comuni tra i PTCLs in Occidente; rappresenta
infatti il 25-30% dei casi di PTCLs in Europa
(Tabella 3) (10).
L’incidenza è maggiore in età avanzata (età
mediana, 60 anni). Clinicamente, i pazienti si presentano
con adenopatie superficiali, epatosplenomegalia,
sintomi B, in particolare febbre e calo
ponderale e in oltre la metà dei casi sono presenti
un rash cutaneo e artralgie. Gli esami di
laboratorio spesso mostrano un’ipergammaglobulinemia
policlonale e un’anemia emolitica con
test di Coombs diretto positivo. Circa l’80% dei
pazienti esordisce in stadio avanzato di malattia
(stadio III o IV) con coinvolgimento di sedi extranodali
quali milza, midollo osseo, cute, fegato e
polmone.
La prognosi è sfavorevole con una mediana di
sopravvivenza inferiore a 3 anni, anche se da alcuni
studi emerge che il 30% dei pazienti affetti da
AITL sono long-term survivors (5, 48).
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