Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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Meccanismi patogenetici MARCO FANGAZIO, SILVIA RASI, ALESSIO BRUSCAGGIN, DAVIDE ROSSI, GIANLUCA GAIDANO Divisione di Ematologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro” e Azienda Ospedaliero-Universitaria Maggiore della Carità, Novara n INTRODUZIONE La classificazione dei linfomi aggressivi si è evoluta nel corso degli anni e da un approccio esclusivamente morfologico si è passati alla odierna classificazione WHO (World Health Organization), che identifica entità cliniche definite in base a criteri multidisciplinari, in grado di combinare dati clinici, morfologici, istologici, immunofenotipici e genetici. Tuttavia, anche nell’ambito delle categorie nosologiche dei linfomi non-Hodgkin aggressivi identificate dalla classificazione WHO, vi è la presenza di un’estrema eterogeneità sia per quanto riguarda la risposta al trattamento somministrato sia per quanto riguarda la sopravvivenza dei pazienti. Deriva quindi la necessità di perseguire la ricerca di nuovi marcatori molecolari che consentano l’identificazione di sottogruppi di pazienti che possano beneficiare di approcci terapeutici differenziati. Ad oggi sono state identificate numerose alterazioni genetiche, che hanno permesso di chiarire la patogenesi della malattia. Parole chiave: linfomi aggressivi, patogenesi molecolare, marcatori biologici. Indirizzo per la corrispondenza Prof. Gianluca Gaidano Divisione di Ematologia Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università degli Studi del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro” Via Solaroli, 17 - 28100 Novara E-mail: gaidano@med.unipmn.it Gianluca Gaidano Classicamente, la patogenesi dei linfomi non- Hodgkin aggressivi è riconducibile ad un processo multifasico in cui l’insorgenza in una cellula di una particolare alterazione genetica predispone la cellula stessa all’insorgenza di altre alterazioni genetiche. Queste alterazioni sono per lo più rappresentate da lesioni molecolari che apportano danni a proto-oncogeni e geni onco-soppressori. Nell’ambito delle lesioni molecolari dei protooncogeni, il principale meccanismo di deregolazione è rappresentato dalla traslocazione cromosomica. Mediante questo meccanismo, il protooncogene può essere allontanato dalle proprie strutture regolatorie ed essere posto sotto nuovi elementi di controllo, che ne determinano la deregolazione della espressione. Alternativamente, la traslocazione cromosomica può determinare la formazione di un trascritto di fusione, derivante dalla fusione dei due geni coinvolti nella rottura cromosomica. I proto-oncogeni attivati dalla formazione di proteine di fusione generano proteine chimeriche che mostrano nuove proprietà biologiche in grado di sostenere il processo di linfomagenesi. Solitamente, l’inattivazione bi-allelica di geni onco-soppressori avviene per mutazione inattivante di un allele e delezione dell’altro allele, secondo un processo multifasico. In una minoranza di casi, invece, l’inattivazione bi-allelica è causata da una doppia mutazione su entrambi gli alleli o è sostenuta da una delezione in omozigosi del gene. Un meccanismo di acquisizione di mutazioni tipico dei linfomi è caratterizzato dalla ipermutazione somatica, che fisiologicamente riguarda i geni 5
6 Seminari di Ematologia Oncologica delle immunoglobuline, ma può estendersi in maniera aberrante (ipermutazione somatica aberrante) anche ad altri geni. Inoltre, l’inattivazione dei geni onco-soppressori può avvenire anche mediante il meccanismo di metilazione delle regioni regolatorie del gene, che ne determinano una ridotta espressione. In questa rassegna, saranno considerati dal punto di vista patogenetico i seguenti linfomi aggressivi: 1. linfoma diffuso a grandi cellule B (Diffuse Large B Cell Lymphoma, DLBCL); 2. linfoma mantellare (Mantle Cell Lymphoma, MCL); 3. linfoma a cellule T periferiche (Peripheral T-cell Lymphoma, PTCL); 4. linfomi aggressivi dell’ospite immunodeficiente. Ampio spazio nella trattazione sarà dedicato al DLBCL, data la rilevanza epidemiologica di questo tipo di linfoma. n PATOGENESI MOLECOLARE DEL LINFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE B A livello mondiale, i linfomi rappresentano la quinta neoplasia più diffusa: in particolare, il DLBCL è la variante più frequente e rappresenta il più comune linfoma aggressivo (1). I dati del Registro della Fondazione Italiana Linfomi (FIL) dimostrano che il DLBCL rappresenta in Italia circa il 40% delle nuove diagnosi di linfoma. La prevalenza del DLBCL è maggiore nel sesso maschile, e l’età mediana alla diagnosi è intorno alla sesta decade di vita (1, 2). Il DLBCL si presenta morfologicamente in modo eterogeneo, e la classificazione nel corso degli anni è stata progressivamente affinata. Secondo la classificazione della WHO, il DLBCL è definito come una neoplasia delle cellule B mature, caratterizzate da un profilo di proliferazione diffusa e da una dimensione nucleare maggiore o uguale a quella dei normali macrofagi o più di due volte quella di un normale linfocita (1). Ad oggi, si riconoscono tre varianti morfologiche più comuni: centroblastico, immunoblastico e anaplastico. Il DLBCL può insorgere de novo o rappresenta- re la progressione/trasformazione di un precedente linfoma indolente. Nella metà dei casi di evoluzione da linfoma indolente, i DLBCL trasformati evolvono da un precedente linfoma follicolare; in altri casi, originano da una precedente leucemia linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti, prendendo così l’eponimo di sindrome di Richter. Nonostante questa evidenza, ad oggi non è possibile definire con certezza se esista un comune percorso molecolare alla base della trasformazione in DLBCL a partire da tutte queste differenti condizioni cliniche, oppure se la trasformazione da un disordine linfoproliferativo B indolente ad uno aggressivo segua strade diverse a seconda del tipo iniziale di malattia. Tra i fattori di rischio noti per lo sviluppo di un DLBCL, vi sono le condizioni di immunodeficienza, tra cui l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il trapianto d’organo solido e le terapie immunosoppressive prolungate. La caratterizzazione immunofenotipica del DLBCL mostra l'espressione di marcatori della linea B, quali CD19, CD20, CD22 e CD79a, mentre l’espressione del CD30 è tipica delle varianti anaplastiche (1, 3). Nel 50-75% dei casi, si può riscontrare l'espressione delle immunoglobuline di superficie e/o citoplasmatiche, e nel 10% dei casi dell’antigene CD5 (1). L’espressione di bcl-2 è eterogenea nelle diverse casistiche (25-80%). L’espressione di bcl-6 si riscontra nel 70% dei casi circa, ed è consistente con l’origine dal centro germinativo del linfonodo (1, 3, 4). Dal punto di vista clinico, il DLBCL è una malattia a decorso aggressivo, con possibilità di interessamento di sedi linfonodali e/o extranodali. Le sedi nodali interessate con maggiore frequenza sono le sedi laterocervicali e sovraclaveari. I linfonodi sedi di malattia hanno diametro variabile e possono raggiungere dimensioni superiori ai dieci centimetri; qualora questa soglia venga superata, l’adenopatia viene definita bulky (5). Eterogeneità molecolare Dal punto di vista puramente istologico, non è possibile rendere conto della eterogeneità del DLBCL. Il processo di trasformazione maligna è differente a seconda del sottotipo molecolare considerato, e ad anomalie genetiche differenti corrispondono differenze nella presentazione clinica,
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