Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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ti nel 45% dei casi, una percentuale nettamente superiore alla media dei linfomi non-Hodgkin; talvolta si possono associare eosinofilia, prurito e più raramente una sindrome emofagocitica (29, 30). Il 65% dei pazienti si presenta già in stadio avanzato di malattia con infiltrati nel midollo osseo, fegato, milza e in altre sedi extranodali. Talvolta è possibile riscontrare cellule blastiche anche nel sangue periferico, anche se la presentazione leucemica è un evento raro. Le sedi extranodali più frequentemente coinvolte sono la cute e il tratto gastrointestinale (5, 31). Dal punto di vista istologico, gli infiltrati sono diffusi o paracorticali con sovvertimento della normale architettura del linfonodo stesso (1, 5). Le caratteristiche citologiche sono variabili, da quadri polimorfi a quadri monomorfi. Caratteristiche morfologiche frequenti sono la presenza di cellule di media/grossa taglia, con citoplasma chiaro, nucleo irregolare, nucleoli prominenti e molte figure mitotiche. Sono di frequente osservazione un’intensa vascolarizzazione e un background infiammatorio formato da eosinofili, linfociti, plasmacellule, grandi cellule B e clusters di istiociti epitelioidi (1, 5). Questi ultimi sono particolarmente numerosi nella variante linfoepitelioide (o linfoma di Lennert), che consiste di piccoli linfociti T citotossici, più spesso CD8 positivi (1, 5). È stata recentemente descritta anche la variante follicolare, nella quale le cellule neoplastiche infiltrano i follicoli linfonodali dando origine ad un pattern di crescita che ricorda un linfoma B follicolare. Per quanto riguarda invece le sedi extranodali, a livello cutaneo le cellule linfomatose tendono ad infiltrare il derma e il tessuto sottocutaneo, dando origine a noduli che spesso vanno incontro ad ulcerazione; a livello splenico invece il pattern di crescita varia da noduli solitari o multipli a livello della polpa bianca ad un’infiltrazione predominante della polpa rossa (1, 5). I PTCL-NOS sono spesso caratterizzati da un fenotipo T aberrante con una ridotta espressione del CD5 e CD7 (1). Nella maggior parte dei casi, soprattutto nelle forme nodali, sono CD4+ CD8- (1, 5). La catena beta del T-cell receptor (TCR) ( F1) è espressa, a differenza dei linfomi a cellule T γδ e dei linfomi NK (1, 5). Il CD52 è assente nel 60% dei casi con metodiche immunoistochimiche su sezioni da materiale in paraffina, ma questo dato, Linfomi non Hodgkin T/NK che ha anche implicazioni terapeutiche vista la disponibilità di alemtuzumab, un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato specifico per CD52, non è costante in diversi lavori. Con la citometria a flusso su materiale fresco infatti, la positività del CD52 è stata riportata fino al 90-100% dei casi di PTCL- NOS (1, 32-34). Il CD30 può essere espresso, eccezionalmente con il CD15; ciononostante il profilo immunofenotipico globale e la morfologia consentono una diagnosi differenziale dal Linfoma a grandi cellule T anaplastico e dal linfoma di Hodgkin (1). L’indice proliferativo è spesso elevato con un’espressione di Ki67 superiore al 70% e quindi associato ad una prognosi più severa (1). Nella maggior parte dei casi il riarrangiamento delle sequenze geniche che sovrintendono alla produzione del TCR è clonale (1, 35). Il cariotipo è spesso complesso, con alterazioni diverse da quelle osservabili nei AITL e ALCL (1, 5). In particolare addizioni cromosomiche ricorrenti sono osservabili a carico dei cromosomi 7q (coinvolgendo le chinasi ciclino-dipendenti 6), 8q (coinvolgendo il gene MYC), 17q e 22q; mentre le delezioni sono osservabili a carico di diversi cromosomi (1, 5). È stato riportato che delezioni del cromosoma 5q, 10q e 12q sono associate ad una prognosi migliore (5, 36). Il virus di Epstein Barr è integrato nel genoma delle cellule neoplastiche solo raramente (1, 5). Anche gli studi del profilo di espressione genica (GEP, gene expression profiling) hanno confermato l’eterogeneità della categoria PTCL, NOS (1, 5). Rispetto ai linfociti T normali, i PTCL, NOS sono caratterizzati da una down-regolazione dell’espressione dei geni che regolano la proliferazione, l’apoptosi, l’adesione cellulare ed il rimodellamento della matrice extracellulare. L’overespressione del PDGFR- è stata identificata dagli studi di GEP e confermata da studi di immunoistochimica. Essa può rappresentare un target terapeutico per inibitori delle tirosinochinasi (1, 5). In effetti un recente studio di fase II con dasatinib in pazienti con linfoma recidivato o refrattario ha mostrato una sensibilità elettiva del farmaco nei linfomi T periferici rispetto ad altri istotipi (37). Alcuni lavori riportano che può esserci una upregolazione o una down-regolazione dei geni del pathway di NF-kB, con possibili differenze in termini di prognosi. In particolare sembra che bas- 67
68 Seminari di Ematologia Oncologica si livelli di molecole correlate al pathway di NFkB o l’attivazione di tale pathway siano fattori prognostici favorevoli, con una mediana di sopravvivenza globale di 25 mesi (range 0-124 mesi) contro una mediana di 12 mesi (range 0-19 mesi) (p=0,032) (28, 29, 39). I PTCL-NOS sono caratterizzati da una scarsa risposta alla terapia e da frequenti recidive con sopravvivenza a 5 anni molto bassa (20-30%) (10). I fattori prognostici relativi ai PTCL, NOS sono elencati in tabella 5. I più importanti sono lo stadio di presentazione e l’IPI. Sulla base di un’analisi retrospettiva di 385 pazienti affetti da PTCL, NOS, l’Intergruppo Italiano Linfomi ha elaborato un nuovo modello prognostico (the Prognostic Index for PTCL unspecified, PIT) (20). Il modello prognostico include il coinvolgimento midollare oltre all’età, al performance status e alla LDH, considerandolo un fattore prognostico sfavorevole. Il PIT è risultato leggermente più efficace dell’IPI nello stratificare i pazienti affetti da PTCL, NOS (logrank 66,79 vs 55,94) ed è stato proposto come strumento di riferimento (13, 20). Dal punto di vista clinico un fattore prognostico altamente significativo che sta emergendo recentemente, in generale nei PTCL, è rappresentato dal numero assoluto di linfociti circolanti all’esordio di malattia. Una conta linfocitaria inferiore a 1000/mm 3 , presente nel 37% dei pazienti, si associa infatti ad una sopravvivenza mediana di un mese, rispetto a 59 mesi nei pazienti con linfociti > a 1000/mm 3 (40) Anche in recidiva il numero di linfociti circolanti è l’unico fattore prognostico indipendente, insieme al performance status, che ha dimostrato un effetto negativo sulla sopravvivenza dei pazienti (41). Ciò suggerisce un ruolo negativo dello stato di immunodepressione dei pazienti, che risulta particolarmente frequente nei PTCL e consente di interpretare anche la generale tendenza degli stessi a sviluppare infezioni opportunistiche, talora simili a quelle dei pazienti HIV sieropositivi, in misura nettamente maggiore rispetto ai linfomi di derivazione B linfocitaria. Linfoma anaplastico a grandi cellule, ALK positivo La definizione di “linfoma anaplastico a grandi cellule” è stata per la prima volta utilizzata da Stein nel 1985 per indicare un linfoma costituito da grandi cellule linfoidi anaplastiche, intensamente CD30 positive e con tendenza ad un pattern di crescita coesiva e sinusoidale (15). Studi di immunoistochimica e genetica hanno successivamente consentito di restringere la definizione ai linfomi a cellule T o null, ovvero a cellule che hanno perso l’espressione degli antigeni T ma che presentano un riarrangiamento clonale del TCR (15). Già nella terza edizione della classificazione WHO, il linfoma primitivo sistemico (ALCL) è stato considerato come entità distinta dal linfoma anaplastico primitivo cutaneo (Primary Cutaneous ALCL), sulla base di differenze immunofenotipiche e cliniche. Nel 1994, l’identificazione di una traslocazione cromosomica, t (2;5) (p23;q35) ha messo in evidenza l'eterogeneità della categoria degli ALCL sistemici (2). Nella più recente WHO (2008) il ALCL ALK positivo è riconosciuto come entità distinta (1); inoltre si stanno accumulando evidenze per le quali anche il ALCL ALK negativo andrebbe separato dagli altri PTCLs, ma ad oggi non sono ancora state identificate caratteristiche sufficientemente distintive ed esso viene considerato per ora come una entità provvisoria (1). I ALCLs sono rari; rappresentano circa il 3% dei LNH, il 12% dei PTCLs e il 10-20% circa dei linfomi in età pediatrica. Mediante l’impiego di anticorpi anti-ALK, l’espressione di ALK è dimostrabile nel 50-85% degli ALCLs sistemici (15). Il picco di massima incidenza dell’ALCL ALK positivo è in età pediatrica e giovane-adulta, mentre il picco di incidenza dell’ALCL ALK negativo è in età avanzata (età mediana 58 anni) (1, 5, 15). Il riscontro di adenopatie superficiali è la più comune presentazione clinica, anche se è frequente anche il coinvolgimento di sedi extranodali quali la cute, il midollo osseo e i tessuti molli, soprattutto per il ALCL ALK positivo. Sintomi sistemici, in particolare la febbre, sono comuni. Oltre la metà dei pazienti esordisce in stadio avanzato (III o IV) di malattia (5). - ALCL ALK positivo. Diversi studi hanno dimostrato che i pazienti affetti da ALCL ALK positivo hanno una prognosi più favorevole (OS a 5 anni, 70-80%) rispetto ai pazienti affetti da ALCL ALK negativo o da altri PTCLs aggressivi a parità di trattamento con regimi di chemioterapia contenenti antracicline; questo potrebbe essere in parte dovuto anche alla giovane età dei pazienti stes-
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