Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

Meccanismi patogenetici
MARCO FANGAZIO, SILVIA RASI, ALESSIO BRUSCAGGIN, DAVIDE ROSSI,
GIANLUCA GAIDANO
Divisione di Ematologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,
Università degli Studi del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”
e Azienda Ospedaliero-Universitaria Maggiore della Carità, Novara
n INTRODUZIONE
La classificazione dei linfomi aggressivi si è evoluta
nel corso degli anni e da un approccio esclusivamente
morfologico si è passati alla odierna
classificazione WHO (World Health Organization),
che identifica entità cliniche definite in base a criteri
multidisciplinari, in grado di combinare dati clinici,
morfologici, istologici, immunofenotipici e
genetici. Tuttavia, anche nell’ambito delle categorie
nosologiche dei linfomi non-Hodgkin aggressivi
identificate dalla classificazione WHO, vi è la
presenza di un’estrema eterogeneità sia per quanto
riguarda la risposta al trattamento somministrato
sia per quanto riguarda la sopravvivenza dei
pazienti. Deriva quindi la necessità di perseguire
la ricerca di nuovi marcatori molecolari che consentano
l’identificazione di sottogruppi di pazienti
che possano beneficiare di approcci terapeutici
differenziati. Ad oggi sono state identificate
numerose alterazioni genetiche, che hanno permesso
di chiarire la patogenesi della malattia.
Parole chiave: linfomi aggressivi, patogenesi molecolare,
marcatori biologici.
Indirizzo per la corrispondenza
Prof. Gianluca Gaidano
Divisione di Ematologia
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Università degli Studi del Piemonte Orientale
“Amedeo Avogadro”
Via Solaroli, 17 - 28100 Novara
E-mail: gaidano@med.unipmn.it
Gianluca Gaidano
Classicamente, la patogenesi dei linfomi non-
Hodgkin aggressivi è riconducibile ad un processo
multifasico in cui l’insorgenza in una cellula di
una particolare alterazione genetica predispone
la cellula stessa all’insorgenza di altre alterazioni
genetiche. Queste alterazioni sono per lo più rappresentate
da lesioni molecolari che apportano
danni a proto-oncogeni e geni onco-soppressori.
Nell’ambito delle lesioni molecolari dei protooncogeni,
il principale meccanismo di deregolazione
è rappresentato dalla traslocazione cromosomica.
Mediante questo meccanismo, il protooncogene
può essere allontanato dalle proprie
strutture regolatorie ed essere posto sotto nuovi
elementi di controllo, che ne determinano la deregolazione
della espressione. Alternativamente, la
traslocazione cromosomica può determinare la
formazione di un trascritto di fusione, derivante
dalla fusione dei due geni coinvolti nella rottura
cromosomica. I proto-oncogeni attivati dalla formazione
di proteine di fusione generano proteine
chimeriche che mostrano nuove proprietà biologiche
in grado di sostenere il processo di linfomagenesi.
Solitamente, l’inattivazione bi-allelica di geni
onco-soppressori avviene per mutazione inattivante
di un allele e delezione dell’altro allele, secondo
un processo multifasico. In una minoranza di
casi, invece, l’inattivazione bi-allelica è causata da
una doppia mutazione su entrambi gli alleli o è
sostenuta da una delezione in omozigosi del gene.
Un meccanismo di acquisizione di mutazioni tipico
dei linfomi è caratterizzato dalla ipermutazione
somatica, che fisiologicamente riguarda i geni
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