Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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siva e non sequenziale, usata in quegli anni e simile a quella utilizzata nei linfomi non-Hodgkin, ha mostrato risultati deludenti anche nei bambini con LBL, con sopravvivenza di circa il 10% a 5 anni (32). Tra il 1970 ed il 1980, nei bambini furono utilizzati trattamenti più intensivi con un miglioramento significativo dell’outcome (2, 33). Questi includevano regimi induttivi di tipo intensivo, profilassi del SNC, terapia di consolidamento e terapia di mantenimento. Risultati molto stimolanti furono riportati da Wollner et al. (34) in giovani trattati con una CT sequenziale intensificata, il regime LSA2L2. Questo ottenne in un gruppo di pazienti con linfoma aggressivo in stadio avanzato, il 40% dei quali era costituito da LBL una probabilità di sopravvivenza globale (OS) del 76%, con 25 mesi di mediana di osservazione. In considerazione di ciò l’adozione di schemi simili, sequenziali e/o più aggressivi, fu estesa anche agli adulti. Lo stesso autore (35), utilizzando uno schema variato della durata di 3 anni, riporta nel linfoma linfoblastico del bambino in stadio III-IV una OS ed una sopravvivenza libera da eventi (EFS) pari rispettivamente al 90% e all’85%. Tuttavia, come descritto da Hvidzala et al. (36) rimaneva un gruppo a prognosi infausta rappresentato dai casi pediatrici in stadio IV; la sopravvivenza libera da malattia (DFS) di questo sottogruppo di pazienti risultava infatti inferiore al 20%. Molti studi sul LBL dell’adulto hanno usato schemi simili a quelli utilizzati nella ALL. Il gruppo di studio di Stanford (37) pubblicò i risultati di uno studio pilota intensivo in 14 LBL con risultati buoni in termini di risposta (100%) ma con una serie di problemi legati a frequente ricaduta nel SNC. Lo schema fu successivamente modificato includendo una fase induttiva CHOP-like, e aggiungendo la somministrazione settimanale di vincristina ed asparaginasi, la profilassi del SNC, programmando 4 blocchi di consolidamento e terapia di mantenimento, il tutto per la durata di 1 anno. Nei 44 pazienti trattati la risposta fu del 100% (risposta completa, (RC): 95%; risposta parziale, (RP): 5%), con una OS ed un tempo libero da recidiva (FFS) del 56%. Anche in questa esperienza si confemava il limite della terapia nei pazienti in IV stadio, i quali continuavano a rica- Linfoma linfoblastico dell’adulto dere durante e al termine terapia ottenendo una OS a 3 anni del 20%. Oltre alla diagnosi in stadio IV altri fattori prognostici sfavorevoli erano la presenza di coinvolgimento midollare o del SNC, e l’aumento >150% della LDH. Slater et al. (25) hanno pubblicato la loro esperienza su 51 pazienti con LBL trattati con 5 schemi successivi LLA-like. I pazienti con >25% di infiltrato midollare o con blasti circolanti vennero classificati come LBL leucemici, gli altri come non leucemici. La RC fu del 78%, 18 pazienti ricaddero o morirono per complicazioni, e la sopravvivenza a 5 anni fu del 45%. Tuttavia, nel LBL non leucemico la DFS fu di circa il 75%. Non vi fu differenza tra questi pazienti e pazienti con LLA in termini di OS (circa 50%). Fattori negativi per la sopravvivenza furono l’età >30 anni, globuli bianchi >50.000 mm 3 , il non ottenimento della RC o una RC ottenuta dopo 4 settimane (25). Mazza et al. (38) riportarono, in 64 pazienti adulti, una RC del 38% con una terapia CHOP-like ed una RC del 50% con lo schema LSA2L2. La RC fu del 77% in stadio I-II e del 35% in stadio III-IV. La sopravvivenza degli stadi III-IV fu tra il 10% ed il 20%. Levine et al. (39) avevano ottenuto in 15 LBL, con uno schema LSA2L2 modificato, una RC del 73%, con una DFS di circa il 50%. Bernasconi et al. (40) riportarono i dati su 31 pazienti adulti, trattati con uno schema LLA-like. Il trattamento ottenne una RC del 77%, con sopravvivenza libera da recidiva (RFS) del 50% a 18 mesi, ed OS a 4 anni del 35%. Gli stadi IV mostrarono una prognosi significativamente peggiore nei confronti degli stadi iniziali. Il Gruppo tedesco ha pubblicato i risultati di due schemi terapeutici utilizzati nel T-LBL ma anche nella LLA (26). In particolare, sono stati definiti T- LBL i pazienti con un infiltrato midollare ≤25%. La terapia nel LBL, raccomandata per circa 1 anno, includeva una induzione a 8 farmaci, con chemio-radioterapia (CT/RT) cranica profilattica e radioterapia (RT) mediastinica, seguite da terapia di consolidamento e da terapia reinduttiva. In termini di risposta, 42/45 pazienti (93%) ottennero una RC e 2 pazienti (4%) una RP. La RC fu del 100% nei pazienti in stadio I-III e del 89% in 53
54 Seminari di Ematologia Oncologica pazienti in stadio IV. Il 36% dei pazienti ricadde, con una OS e DFS a 7 anni del 51% e del 62% rispettivamente. La ripresa di malattia mediastinica fu l’evento più frequente. Non vi furono fattori prognostici negativi individuabili. L’osservazione finale è che è possibile ottenere un’alta percentuale di RC con schemi disegnati per la LLA ma che è anche auspicabile una terapia più intensificata e che sia estesa l’indicazione al trapianto con cellule staminali. Nel 2004 il gruppo di Houston ha pubblicato i risultati dello hyper-CVAD (27). Con due schemi simili della durata di circa 3 anni, vennero trattati 33 pazienti: 80% erano T-LBL, 70% erano in IV stadio, 70% avevano coinvolgimento mediastinico, 9% coinvolgimento del SNC, e 15% un infiltrato midollare < al 25%. Il 91% dei pazienti ottenne una RC ed il 9% una RP. Con una mediana di osservazione di 13 mesi, il 30% dei pazienti ricadde. Le curve attuariali del T-LBL mostrano una probabilità di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e OS del 62% e del 67%, rispettivamente. Nessun fattore potenzialmente prognostico ha modificato l’outcome. Le osservazioni finali sono TABELLA 2 che l’aggiunta di antracicline liposomiali allo schema originale non migliora l’outcome e che appare auspicabile l’utilizzo di anticorpi monoclonali e/o analoghi delle purine. Il dato che colpisce in questa prima fase di osservazione è che l’evoluzione terapeutica abbia decisamente aumentato la possibilità di RC ma che una serie di fattori prognostici molto variabili ed incerti, probabilmente per l’esiguità dei pazienti trattati, ed in particolare lo stadio avanzato (IV), pregiudichino l’outcome. Il fenomeno della ricaduta, contenuta negli ultimi studi attorno al 30%-35%, sembra poi indipendente dal fatto che il paziente sia in RC ed in terapia di mantenimento. L’altra osservazione è che la durata della terapia oscilla tra 1 e 3 anni e la durata del trattamento pregiudica la qualità di vita del paziente. Ruolo della radioterapia Nonostante il LBL sia una malattia radiosensibile, il trattamento localizzato è stato abbandonato come procedura di routine da quando si sono iniziati ad utilizzare schemi polichemioterapici Studio Anno N. pazienti DFS (%) Autotrapianto in prima RC Milpied et al. (49) 1989 13 68 Santini et al. (50) 1991 18 74 Baro et al. (51) 1992 14 77 Morel et al. (47) 1992 5 60 Verdonck et al. (52) 1992 9 67 Sweetenham et al. (48) 1994 105 63 Jost et al. (53) 1995 17 31 Zinzani et al. (54) 1996 10 70 Bouabdallah et al. (55) 1998 16 62 Conde et al. (56) 1999 58 76 Sweetenham et al. (28) 2001 31 55 Levine et al. (41) 2003 47 44 N. tot di pz e mediana di DFS (range) 343 65 (31-77) Allo-trapianto in prima RC Milpied et al. (49) 1989 12 68 Bouabdallah et al. (55) 1998 11 91 Sweetenham et al. (28) 2001 12 58 Levine et al. (41) 2003 24 39 N. tot di pz e mediana di DFS (range) 59 63 (39-91) Da: Aljurf M and Zaidi SZ. (modificata) (57).
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