Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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nuclei più grandi, spesso convoluti, nucleoli prominenti, simili a quelli delle leucemie linfatiche acute di tipo L2: la presenza di una struttura cromatinica finemente dispersa è l’unico reperto che consenta di distinguere il linfoblasti di un LBL dalle cellule dei linfomi indifferenziati non-Burkitt e da alcuni linfomi a grandi cellule B. La sub-classificazione morfologica dei LBL in sottotipi a nucleo convoluto, non convoluto, pleomorfo, non ha valore clinico. Negli organi infiltrati i linfoblasti appaiono uniformemente stipati. La struttura linfonodale è del tutto cancellata. Capsula e tessuti peri-linfonodali sono infiltrati e la presenza di macrofagi può talora dar luogo ad immagini a cielo stellato. Nei linfoblasti si osserva intensa positività citoplasmatica granulare delle reazioni citochimiche per il PAS, l’ATPasi e la 5-nucleotidasi. Le reazioni per la fosfatasi acida e per le esterasi non specifiche sono quasi sempre negative, mai di tipo focale. La diagnosi differenziale deve tenere presente la variante blastica del linfoma mantellare, le cui cellule tuttavia mostrano positività per la ciclina D1 e per la traslocazione cromosomica t(11;14) (1, 7). Il LBL è facilmente studiabile con analisi citofluorimetrica di cellule in sospensione ottenibili dal sangue periferico o midollare e/o da tessuto. Una prima distinzione deve essere posta tra LBL a cellule B o T(9). Le caratteristiche fenotipiche dei T- LBL sono più complesse rispetto alle forme B. In genere i pazienti con T-LBL esprimono TdT e CD7, quest’ultimo presente nel 95-100% dei casi, variabilmente associati con altri antigeni quali il CD2, CD1, CD3, CD4 a seconda della fase di differenziazione cellulare. In una minoranza di casi è descritta l’espressione di CD10. L’espressione del CD7 è attualmente considerata un requisito essenziale per porre diagnosi di T-LBL; tuttavia, poichè CD7 può essere espresso anche da alcuni casi di B-LBL/LLA e da alcune leucemie mieloidi, è necessario dimostrare una coespressione con altri marcatori T (CD2, CD3 e CD5). Altre molecole variabilmente espresse sono CD99 e CD34. Nel 29-48% dei casi vi è espressione nucleare di TAL-1 (10). Per il T-LBL esistono alcuni sottotipi fenotipici: la forma pre-T che rappresenta il 7% dei casi dell’adulto, la forma timica che costituisce il 13% circa dei casi ed è associata all’espressione di CD1a e la forma a cellu- Linfoma linfoblastico dell’adulto le T mature che rappresenta il 7% dei casi e presenta espressione di CD3. I T-LBL possono essere ulteriormente classificati in base alla tipologia di riarrangiamento del T-cell receptor. Tra i pochi casi a fenotipo B sono identificabili ulteriori sottotipi in analogia a quanto descritto per le B-LLA. La forma più frequente, diagnosticata nel 50% dei casi è il cosiddetto common-LBL, caratterizzato dall’espressione di TdT, CD19 e CD10. In una percentuale inferiore pari a circa l’11% la diagnosi è di pro-B-LBL (altrimenti descritto come pre-pre-B o early pre-B), in cui la trasformazione neoplastica avviene in una fase più precoce dell’ontogenesi linfocitaria, caratterizzata dalla presenza di riarrangiamento del gene delle catene pesanti delle immunoglobulina (IgH) ma dall’assenza di espressione di linea B; in questi casi è comunque presente l’espressione di TdT e di HLA-DR. La presenza di immunoglobuline citoplasmatiche in un paziente con caratteristiche di common-LBL identifica i rari casi di pre-B-LBL. In un 4% dei casi è possibile porre diagnosi di LBL a cellule B mature, caratterizzato dall’espressione di TdT e di antigeni di superficie B maturi quali il CD19, CD20, CD22, e CD23; questo sottotipo in particolare corrisponde più frequentemente alla forma linfomatosa. Espressioni antigeniche aberranti sono infine descritte in una percentuale variabile dal 30 al 45% dei casi pediatrici e, in misura minore, dell’adulto. Tra gli antigeni aberranti quelli mieloidi sono più frequenti degli antigeni della linea T. Nonostante siano state descritte numerose varianti fenotipiche sia per i T-LBL che per i B, non esistono attualmente dati che siano utilizzabili come fattore prognostico in termini di sopravvivenza. Si è solo osservato che più frequentemente i casi di T-LBL presentano fenotipi più maturi (corticali e midollari) rispetto alle forme T-ALL che sono più spesso pro-T e pre-T (11). n ANOMALIE GENETICHE E CARIOTIPICHE Sia nei LBL a cellule B che nelle forme T i geni delle immunoglobuline e del T-cell receptor (TCR) risultano riarrangiati e la presenza del riarrangiamento è documentabile con diverse metodiche 49
50 Seminari di Ematologia Oncologica di biologia molecolare ed utilizzabile in fase di diagnosi e in corso di trattamento per monitorare la risposta alle cure. A differenza dei casi pediatrici per i quali sono descritte numerose varianti genetiche in base alle quali i pazienti sono divisi in gruppi ad alto, intermedio o basso rischio, per i LBL dell’adulto, molto più rari, alterazioni cromosomiche aggiuntive sono presenti nella maggioranza dei casi, ma ognuna è ripetuta in meno del 10% dei casi rendendone impossibile una verifica del ruolo prognostico (12, 13). Nella LLA così come nel LBL l’alterazione cromosomica più frequente è rappresentata dal cromosoma Philadelphia (Ph), risultato della traslocazione t(9;22) tipica della leucemia mieloide cronica (LMC). I casi Ph+ presentano un fenotipo B, hanno età più avanzata e si manifestano con conta leucocitaria più elevata. La maggior parte dei pazienti adulti presenta il trascritto p190 del gene di fusione BCR-ABL prodotto dalla traslocazione t(9;22) diversamente dai casi di LMC che presentano il più comune trascritto p210, presente nel 25% dei LBL. È stato suggerito che l’espressione di p190 identifichi i casi di de novo LBL differenziandoli dai casi che si manifestano nella fase blastica della LMC. In uno studio in 304 pazienti con LBL condotto per identificare ulteriori lesioni geniche presenti in aggiunta al cromosoma Ph, sono state identificate frequenti delezioni del gene Ikaros (14). In particolare le alterazioni di Ikaros, un fattore di trascrizione fondamentale per l’ontogenesi B-linfocitaria, erano descritte solo nei casi di LBL pediatrico e dell’adulto e mai nei casi di LMC. Anche nei casi non esorditi de novo tuttavia il gene Ikaros risultava deleto nel passaggio alla fase blastica della malattia (14). Lo stesso gene Ikaros nelle sue diverse isoforme sembra avere un ruolo importante nel determinare la resistenza ai trattamenti con inibitori delle tirosinochinasi (15). Oltre al cromosoma Ph nei B-LBL sono frequenti i riarrangiamenti del gene MLL1 sul cromosoma 11q23, descritti nel 10% dei casi. L’alterazione cromosomica più frequente è rappresentata dalla traslocazione t(4;11) in cui il gene MLL1 viene fuso con il gene AF-4. Anche per i casi con t(4;11) è descritta una prognosi più infausta rispetto agli altri casi Ph- (13, 16). Dal punto di vista genico, T-ALL/LBL mostra pres- soché sempre il riarrangiamento monoclonale dei geni del TCR. In circa il 20% dei casi c’è simultanea presenza di riarrangiamento dei geni delle Ig. Un cariotipo anormale è presente in circa il 50- 70% dei casi. Le più comuni anomalie citogenetiche coinvolgono i loci del TCR: i loci delle catene alfa e delta al 14q11.2, il locus beta al 7q35 e il locus gamma al 7p14-15 che possono avere svariati geni partners nella traslocazione. Nella maggioranza dei casi queste traslocazioni portano a disregolazione di geni di trascrizione presenti nella regione partner della traslocazione che vengono giustapposti a geni regolatori dei loci del TCR traslocati. Tra i geni più comunemente coinvolti vi sono i fattori di trascrizione HOX11 (TLX1) (10q24) (nel 7% dei bambini e nel 30% degli adulti) e HOX11L2 (TLX3) (5q35) presente nel 20% dei bambini e nel 10-15% degli adulti. Altri fattori di trascrizione coinvolti nelle traslocazioni sono: MYC, TAL1, RBTN1, RBTN2 e LYL1 (1, 16). Tra le delezioni presenti, la più importante è la del(9p) che determina la perdita del gene soppressore CDKN2A. Infine, in circa il 50% dei casi si osservano mutazioni che coinvolgono il gene NOTCH 1 che codifica per una proteina fondamentale per l’iniziale maturazione del linfocita T. La presenza di queste mutazioni missense nel gene portano come conseguenza all’aumento dell’emivita della proteina NOTCH1. Secondo i dati di uno studio recente, la mutazione del gene NOTCH1 sembra associata ad una ridotta sopravvivenza nei pazienti adulti e non nei bambini affetti da T-ALL (17). Analisi genomiche più complesse condotte su ampie casistiche di LBL/LLA confermano di fatto quanto già noto relativamente alla presenza di multiple alterazioni geniche ampliando il numero di loci coinvolti. Alcuni studi hanno mostrato la presenza di lesioni genetiche nascoste nella pressoché totalità dei casi di LBL/LLA dell’adolescente e dell’adulto, in analogia a quanto osservato nei casi di LLA pediatrici (18). Più recentemente, studi sui profili di espressione genica mediante tecniche di DNA micro-array hanno evidenziato alcune signatures geniche che corrispondono a specifici stadi di maturazione che si osservano durante lo sviluppo dei linfociti normali (19). In particolare per i T-LBL: LYL1 signature corrisponde allo stadio di pro-T, HOX11+
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