Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

ti (81). Il bortezomib dunque sembra pronto per
essere lanciato in prima linea nel MCL in associazione
con la chemioterapia, come suggerito
dai brillanti risultati di uno studio appena pubblicato
(tassi di risposta completa fino al 70%
indotti dall’associazione di bortezomib con chemioterapia
R-CHOP) (82).
2) Talidomide e Lenalidomide (Revlimid ® ). La talidomide,
farmaco dalle note attività sull’angiogenesi
e sul microambiente midollare, è attiva contro
il MCL se utilizzata in combinazione col rituximab
(83). In maniera ancora più marcata la
lenalidomide, molecola immunomodulatoria di
seconda generazione, determina in monoterapia
tassi di risposta fino al 50% in casi di MCL
plurirecidivato (84, 85). Basandosi su questi dati,
sulla limitata tossicità (neutropenia e trombocitopenia
moderate, lieve anemia) e sulla maneggevolezza
della formulazione per os, la lenalidomide
potrebbe rivelarsi un ottimo farmaco per
il mantenimento post-trapianto autologo, come
indagato dallo studio in corso della Fondazione
Italiana Linfomi IIL-MCL0208 (EudraCT Number
2009-012807-25).
3) Temsirolimus (Torisel ® ). Il suo meccanismo di
azione è piuttosto complesso: sinteticamente
questa molecola blocca la traduzione dell’mRNA
della ciclina D1 attraverso l’inibizione del media-
Linfoma mantellare
tore mTOR (bersaglio della rapamicina nei
mammiferi). Gli studi su pazienti plurirecidivati
riportano risultati interessanti, paragonabili in termini
di efficacia agli inibitori del proteasoma, con
tossicità prevalentemente di tipo ematologico
(86, 87). Per questo motivo in Germania è stato
attivato uno studio di fase II sull’utilizzo di temsirolimus
in combinazione con bendamustina e
rituximab (BeRT - Clin Trials Gov Number
NCT01078142) per MCL o linfoma follicolare in
recidiva. Infine un composto simile ma in formulazione
orale (everolimus/ rad001) ha dato risultati
incoraggianti in diversi tipi di linfomi ed è in
corso di sperimentazione anche nel linfoma mantellare
(88, 89).
4) Nuovi farmaci in corso di sviluppo (Figura 2 e
Tabella 3):
a) il flavopiridolo inibisce in maniera diretta le
CDK (chinasi ciclina-dipendente) 4 e 6,
determinando una deregolazione della ciclina
D1: in uno studio di associazione con fludarabina
e rituximab ha fornito interessanti
risultati su un ristretto gruppo di pazienti (90);
b) il CAL-101, un inibitore del PI3Kd (fosfatidilinositolo-3-chinasi
d) che blocca il signaling
B-cellulare, ha dimostrato un’impressionante
attività soprattutto nel linfoma mantellare
(91, 92);
Farmaco Meccanismo di azione Referenza Fase di studio Numero di pazienti ORR CR
Bortezomib Inibitore proteasoma (78) II 141 33% 8%
Talidomide* IMiD (83) II 16 81% 31%
Lenalidomide IMiD (85) II 39 41% 13%
Temsirolimus Inibitore mTOR (87) III 54 22% 2%
Everolimus Inibitore mTOR (88) II 19 36% 11%
Flavopiridolo** Inibitore CDK4 e 6 (90) I 10 80% 70%
Cal-101 Inibitore PI3Kd (92) I 8 75% nd
PCI-32765 Inibitore Btk (94) I 4 50% 0%
GA-101 Mab anti CD20 (95) II 15 27% 13%
Blinatumomab Mab anti (97) I 7 43% 14%
CD3/CD19
ORR = tasso di risposte globali; CR = tasso di risposte complete; IMiD = farmaco immunomodulatore; mAb = anticorpo monoclonale; nd = non disponibile.
*in associazione a rituximab; **In associazione a fludarabina e rituximab.
TABELLA 3 - Nuovi farmaci a bersaglio molecolare attualmente in corso di sperimentazione nel MCL.
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