Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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il controllo a lungo termine della patologia (4). Di seguito cercheremo di sintetizzare i principali schemi terapeutici per il paziente giovane utilizzati nella quotidiana pratica clinica: - tenendo conto dei limitati successi ottenibili con regimi polichemioterapici contenenti antracicline (15-20% di risposte complete), classici schemi terapeutici come CHOP o MCP (mitoxantrone, clorambucile e prednisone) non sono considerati adeguati di per sé per il trattamento del MCL in un paziente giovane (4). L’aggiunta del rituximab allo schema CHOP ha permesso di ottenere risposte cliniche nella maggior parte dei pazienti, anche con un discreto numero di risposte complete (35%) (51). Infine dati recentemen te presentati suggeriscono come l’inserimento della citarabina nei regimi di induzione (cicli alternati R-CHOP/R-DHAP) possa ulteriormente incrementare il tasso di risposte complete fino anche al 50-60% (52); - nonostante i tassi di risposta anche elevati ottenibili in induzione con questi schemi, la durata dei periodi di remissione sarebbe modesta senza un’adeguata terapia di consolidamento. Partendo dai successi ottenuti con l’impiego di alte dosi di citarabina e dal trapianto autologo (45, 53, 54), lo standard terapeutico attuale per il paziente giovane è rappresentato da un regime immunochemioterapico di induzione seguito da consolidamento con chemioterapia ad alte dosi contenente citarabina e supporto di cellule staminali emopoietiche. I dati positivi di simili regimi sono stati confermati da differenti studi multicentrici che testimoniano tassi di eventfree survival (EFS) e overall survival (OS) rispettivamente fino a 65% e 80% a quattro anni, a fronte però di una non trascurabile mortalità legata al trattamento (fino al 5%) (43, 55, 56, 57, 52); - in alternativa ai regimi trapiantologici sono stati messi a punto negli USA schemi di induzione con intensificazione di dose; tali schemi, basati sull’impiego di alte dosi di citarabina, sempre supplementati da rituximab (R-Hyper-CVAD/MA), si sono rivelati altamente efficaci (con tassi di risposta completa fino all’87% e tempo mediano al fallimento della terapia (TTF) di circa sei anni), pur non essendo scevri da importanti tossicità, con un tasso di mortalità legata al trattamento intorno all’8% (58, 59). Il principale van- Linfoma mantellare taggio del regime R-Hyper-CVAD/MA è quello di offrire un’elevata intensità di trattamento senza imporre l’uso del trapianto autologo; tuttavia occorre considerare che tale regime non ne risolve le problematiche principali. In effetti la mortalità connessa al trattamento è analoga se non superiore ai programmi autotrapiantologici e il rischio di complicanze clonali tardive rimane comunque elevato (Tabella 2). Inoltre al momento l’uso del regime R-Hyper-CVAD/MA non è supportato da studi clinici di fase III e da un’ampia validazione su base multicentrica. In effetti gli eccellenti risultati ottenuti presso l’MD Anderson Cancer Center non sono stati pienamente confermati da uno studio multicentrico successivo, in cui il progression-free survival (PFS) a due anni si attestava soltanto al 60% (60); - purtroppo, nonostante le risposte cliniche (anche di media-lunga durata) ottenibili con le terapie ad alte dosi descritte, praticamente tutti i pazienti con MCL alla fine recidivano e muoiono a causa della loro malattia. Per questo motivo vi è ancora la necessità di migliorare la durata della remissione e prolungare il PFS attraverso una terapia continuativa di mantenimento della risposta ottenuta grazie agli schemi ad alte dosi. Al momento attuale non ci sono dati convincenti che dimostrino l’effettivo beneficio di una terapia di mantenimento post-trapianto, anche se interessanti risultati potranno pervenire dagli studi in corso sull’impiego in questo ambito di farmaci non chemioterapici: in particolare all’interno dello European Mantle Cell Lymphoma Network si sta indagando in due studi di fase III l’efficacia del mantenimento post-trapianto con rituximab (GOELAMS LyMa - Clin Trials Gov Number NCT00921414) e lenalidomide (studio della Fondazione Italiana Linfomi attualmente in corso IIL-MCL0208: EudraCT Number 2009- 012807-25). Pertanto, allo stato attuale, al di fuori di un trial clinico lo standard terapeutico per i pazienti giovani privi di comorbilità significative è un trattamento aggressivo, basato su regimi mieloablativi con supporto di cellule staminali emopoietiche (trapianto autologo) oppure, sia pur con una evidenza meno ampia, su regimi di induzione altamente intensificati (come lo schema Hyper- CVAD/MA), entrambi supplementati con anticor- 35
36 Seminari di Ematologia Oncologica po monoclonale anti-CD20 (rituximab). Infatti, come si evince dalla Tabella 2, i trattamenti sinora dimostratisi più efficaci sono caratterizzati da un’elevata intensità di dose di citarabina. L’importanza di questo farmaco nel trattamento del MCL è stata ulteriormente dimostrata dai risultati dell’attuale trial dello European Mantle Cell Lymphoma Network (Clin Trials Gov Number NCT00209222) presentati al recente congresso dell’American Society of Hematology (52). Terapia di prima linea nei pazienti anziani I pazienti che non sono candidabili per età o comorbilità a regimi terapeutici aggressivi possono comunque essere trattati con successo con diversi tipi di chemioterapia convenzionale supplementata con rituximab, anche se la durata delle remissioni così ottenute è purtroppo piuttosto modesta (51). Quale che sia lo schema terapeutico utilizzato, per migliorare la prognosi di questi pazienti rimane cruciale il supporto di un regime di consolidamento che faccia seguito alla prima linea di terapia. I migliori strumenti terapeutici al momento disponibili per l’ematologo sono i seguenti: - regimi di induzione: al momento non esiste uno standard terapeutico per il paziente anziano, soprattutto perché i dati di efficacia disponibili provengono per lo più da studi effettuati in pazienti recidivati o refrattari oppure sono estrapolati dai risultati dei regimi di induzione pre-alte dosi (61, 62, 51, 63). In ogni caso gli schemi più ampiamente utilizzati nella pratica clinica sono a base di fludarabina (FC/FCM), antracicline (CHOP) o citarabina (DHAP), sempre supplementati dal rituximab. Nell’ottica di limitare al massimo le tossicità ricercando comunque una risposta clinica il più possibile duratura, sono stati utilizzati anche schemi più blandi come CV P o rituximab in monoterapia (64-66). Interessanti risultati in questo senso arriveranno dallo studio prospettico randomizzato dello European Mantle Cell Lymphoma Network che per la prima volta paragona l’efficacia di R-CHOP vs R-FC nel paziente anziano (Clin Trials Gov Number NCT00209209). D’altra parte, considerando i dati di efficacia della citarabina provenienti dagli studi sui pazienti giovani, sarebbero da considerare anche per pazienti anziani schemi terapeutici basati su questo farmaco, magari con riduzioni di dosaggio; - recentemente la sorprendente attività e la limitata tossicità di uno schema di induzione contenente bendamustina e rituximab sono state messe in luce dallo studio prospettico randomizzato del gruppo tedesco StiL (67), pertanto anche questo regime è oggi da considerare fra le terapie di prima linea del paziente anziano. È prevedibile nei prossimi anni un incremento nell’utilizzo di questo farmaco, anche in schemi integrati con nuove molecole (come descritto in una sezione successiva); - la discussione su quale sia il migliore regime di consolidamento da offrire ai pazienti anziani con MCL è tuttora aperta: le evidenze di un possibile ruolo dell’IFN-α nell’allungare la PFS sono poco convincenti (24, 68) e in particolare in Italia si registra meno entusiasmo per questo farmaco rispetto ad altri Paesi, anche a causa dei suoi effetti collaterali e della sua scarsa tollerabilità. Diverso è il discorso per il mantenimento con rituximab: se i primi dati in pazienti recidivati sono piuttosto favorevoli (69), i risultati del primo studio prospettico randomizzato dello European Mantle Cell Lymphoma Network (Clin Trials Gov Number NCT00209209) che paragona il mantenimento con rituximab a quello con IFN-α in prima linea nell’anziano saranno presto resi disponibili; - la radioimmunoterapia (RIT) con Y 90 Ibritumomab tiuxetan (Zevalin ® ) potrebbe rappresentare un valido strumento terapeutico alternativo: infatti i risultati preliminari di uno studio sul consolidamento con RIT dopo R-CHOP mostrano un netto miglioramento dei tassi di risposte complete e un prolungamento della PFS (70), ma al momento dati più solidi a sostegno di questo tipo di trattamento non sono ancora disponibili. Pertanto allo stato attuale al di fuori di un trial clinico lo standard terapeutico per i pazienti non candidabili per età o comorbilità a regimi terapeutici aggressivi dovrebbe essere basato o su un regime R-CHOP-like oppure su un regime contenente fludarabina e rituximab (R-FM o R- FC). Un discorso diverso deve essere fatto invece per quanto riguarda i soggetti anziani con molteplici comorbilità, giudicati unfit o fragili da una valu-
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