Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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Ki-67 non è facilmente ottenibile per motivi tecnici in tutti i pazienti e che la standardizzazione e riproducibilità di questo marcatore molecolare necessitano ancora di essere affinate, al momento attuale il MIPI-b non è particolarmente utile al di fuori del contesto di studi sperimentali. Fra gli altri fattori prognostici biologici vale la pena di ricordare la mancata espressione di SOX11, recentemente identificata come diagnostica di quel sottogruppo di MCL indolenti, caratterizzati da una prognosi decisamente più favorevole (23). La malattia minima residua A differenza dei fattori prognostici descritti in precedenza, indagati alla diagnosi e direttamente correlati all’aggressività del linfoma, la malattia minima residua valuta in maniera molto precisa la risposta alla terapia di ogni singolo paziente, identificando la presenza anche di una minima quantità di malattia residuata dopo un trattamento efficace e in grado di dare origine a una recidiva. Il marcatore molecolare che indaga la malattia minima residua è costituito da un tratto di DNA caratteristico della cellula tumorale e non presente nelle cellule sane; per quanto riguarda il MCL, anche se i primi studi di malattia minima residua sono stati condotti sul trascritto Bcl-1 (prodotto specifico della traslocazione t11;14), ultimamente il marcatore maggiormente utilizzato è il riarrangiamento delle catene pesanti delle immunoglobuline e le metodologie di analisi si basano a livello tecnico su approcci di PCR (reazione polimerasica a catena) qualitativi e quantitativi (37-40). Durante gli ultimi anni l’impatto clinico della malattia minima residua si è reso particolarmente importante nel campo del MCL, riflettendo i considerevoli progressi ottenuti nella gestione di questa patologia. Tali successi erano già stati annunciati agli inizi del millennio da diversi studi di malattia minima residua, che documentavano come queste nuove terapie abbattessero in maniera significativa la carica tumorale e come tale risultato si traducesse in un netto miglioramento prognostico (41, 42, 38, 40). Sulla base della dimostrazione dell’elevato valore prognostico della malattia minima residua in questo tipo di linfoma, sono stati recentemente pubblicati i Linfoma mantellare promettenti risultati di studi sperimentali incentrati sul trattamento della persistenza o della recidiva molecolare di questa patologia (39, 43). Le attuali conoscenze derivate dagli studi clinici di malattia minima residua sul MCL ci consentono di trarre le seguenti conclusioni: - prima dell’avvento del rituximab non si riuscivano a ottenere remissioni molecolari né con la chemioterapia convenzionale (44, 38) né con programmi basati sul trapianto autologo di cellule staminali (37). Quest’ultimo concetto si contrappone alle remissioni molecolari ottenibili invece nel linfoma follicolare e sottolinea la caratteristica chemioresistenza dell’istotipo mantellare (37); - l’integrazione del rituximab e della citarabina ad alte dosi in programmi autotrapiantologici ha consentito il raggiungimento di livelli di citoriduzione mai osservati in precedenza e ha dimostrato come la risposta molecolare possa effettivamente essere considerata un obiettivo raggiungibile anche nei pazienti affetti da MCL (41, 45, 42); - il trapianto autologo di cellule staminali in associazione al rituximab può ridurre ulteriormente la carica tumorale residua dopo chemio-immunoterapia, innalzando il tasso di remissioni molecolari fino al 70% dei casi e confermando dunque la nota attività anti-linfomatosa della chemioterapia ad alte dosi in questo tipo di linfoma. Inoltre una remissione molecolare può essere raggiunta anche in circa il 60% dei pazienti non candidabili ad un programma trapiantologico, se trattati con chemioterapia convenzionale supplementata da rituximab (40); - la remissione molecolare è un valido predittore prognostico indipendente in diversi contesti terapeutici, dal trapianto autologo alla chemioimmunoterapia convenzionale ai regimi di mantenimento. Inoltre il concetto di remissione molecolare supera il valore dello stato di remissione clinica: infatti i pazienti in remissione parziale, ma negativi per la malattia minima residua, mostrano una durata di risposta superiore rispetto ai pazienti in remissione completa, ma persistentemente positivi a livello molecolare (38, 40); - nei pazienti trattati con rituximab l’aspirato midollare è risultato essere il campione più adeguato su cui valutare la malattia minima residua. 33
34 Seminari di Ematologia Oncologica Anche il sangue periferico può essere utilizzato per simili analisi, ma il suo valore predittivo è inferiore: pertanto il suo utilizzo deve essere limitato a contesti terapeutici molto particolari, come ad esempio per i pazienti anziani compromessi da un punto di vista generale (40); - è possibile impiegare l’analisi della malattia minima residua per offrire terapie personalizzate ad ogni singolo paziente: infatti è stato dimostrato come il trattamento delle recidive molecolari con rituximab sia in grado di reindurre remissioni molecolari (46) e dai primi risultati sembra, di conseguenza, incidere in maniera benefica sull’andamento clinico (43, 39). n ATTUALI STRATEGIE TERAPEUTICHE Contrariamente a quanto accade per altri tipi di malattie linfoproliferative, una strategia di watchful waiting non è raccomandata per il MCL, considerato il decorso clinico aggressivo e la prognosi infausta nella maggior parte dei casi. Fa eccezione un limitato gruppo di pazienti la cui malattia, presentandosi con un andamento meno aggressivo e una prognosi decisamente più favorevole (in qualche maniera più simile a quella di una leucemia linfatica cronica), è stata definita come MCL indolente (47, 23). Questi pazienti si caratterizzano in genere per la frequente leucemizzazione accompagnata da splenomegalia in assenza di localizzazioni adenopatiche di rilievo. Proprio per evitare un trattamento troppo precoce a questi pazienti è raccomandato di monitorare attentamente nel tempo tutti i pazienti asintomatici con massa tumorale limitata e iniziare un trattamento solo al momento di una rapida progressione o in caso di comparsa di sintomatologia correlata alla malattia (48). D’altra parte la maggioranza dei pazienti con diagnosi di MCL giunge all’attenzione dell’ematologo con la classica presentazione di malattia adenopatica avanzata e sintomatica che necessita rapidamente di un trattamento citoriduttivo. A questo punto le decisioni terapeutiche devono essere prese essenzialmente sulla base dell’età, delle condizioni generali e delle comorbilità del paziente: i soggetti di età inferiore ai 60 anni con un ECOG performance status (non causato dalla malattia) (49)
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