Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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centrale (SNC) è circa il 5%. Per prevenire tale rischio le linee guida SIE sottolineano la necessità di eseguire una profilassi con punture lombari medicate nei pazienti affetti da DLBCL a rischio di tale recidiva. I pazienti a rischio sono considerati quelli con coinvolgimento midollare, con LDH elevata e due sedi extranodali coinvolte e quelli con interessamento al di sopra della linea pterigopalatina, orbita, seni paranasali, palato duro, in presenza di masse endocanalari o paravertebrali o in caso di coinvolgimento testicolare del linfoma. Nell’era pre-rituximab i risultati di studi randomizzati tra chemioterapia vs HDC+ASCT erano contrastanti, con tassi di sopravvivenza sovrapponibili nei due bracci di trattamento (6). Dal 2002 al 2005 il Gruppo Italiano MultiRegionale Linfomi e Leucemie GIMURELL, ha condotto uno studio di fase II (clinicaltrials.gov: NCT00556127) su 94 pazienti affetti da DLBCL alla diagnosi e IPI sfavorevole per valutare la fattibilità e l’efficacia di una chemioimmunoterapia dose-dense R- MegaCEOP seguita da intensificazione con chemioterapia ad alte dosi con citarabina ad alte dosi e mitoxantrone e da consolidamento con trapianto autologo condizionato con BEAM. I risultati sono stati incoraggianti: RC 82%, 4-year PFS 73% e 4-year OS 80% (22). Diversi studi clinici sono stati condotti in pazienti affetti da DLBCL a prognosi sfavorevole per testare l’efficacia di schemi di Linfomi non Hodgkin a grandi cellule chemioterapia dose-dense con o senza rituximab e con o senza intensificazione con HDC+ASCT (Tabella 2). Questi studi suggeriscono che uno schema di chemioimmunoterapia ad alte dosi con trapianto autologo è efficace in pazienti giovani affetti da DLBCL a prognosi sfavorevole. Tuttavia solo studi clinici randomizzati di fase III potranno rispondere all’interrogativo se una terapia ad alte dosi è superiore alla chemio immunoterapia standard R-CHOP21/R-CHOP14. I risultati dello studio randomizzato di fase III condotto dal gruppo tedesco di confronto tra dose-dense R-CHOEP14 vs dose-escalated R-CHOEP+ASCT e quelli dello studio condotto dal gruppo francese tra R- CHOP14 e R-CEEP+HDC+ASCT hanno evidenziato o una superiorità del braccio standard, o una sua sostanziale equivalenza rispetto al braccio intensificato; ciò potrebbe essere dovuto all’eccessiva tossicità e alla non fattibilità dello schema intensificato (23, 24). La Fondazione Italiana Linfomi (FIL) ha condotto uno studio randomizzato di fase III (clinicaltrials.gov NCT00499018) dal 2005 al 2009; 400 pazienti affetti da DLBCL a prognosi sfavorevole sono stati randomizzati alla diagnosi a ricevere rituximab-chemioterapia dose-dense R-CHOP14 o R-MegaCHOP14 con o senza intensificazione con HDC+ASCT. I risultati dello studio sono in fase di elaborazione (Figura 4). FIGURA 4 - Studio randomizzato di fase III (Fondazione Italiana Linfomi). 21
22 Seminari di Ematologia Oncologica Pazienti anziani Il 50% dei pazienti affetti da DLBCL ha un’età maggiore di 60 anni; un trattamento appropriato è potenzialmente in grado di indurre le stesse risposte nei pazienti giovani e nei pazienti anziani; è quindi essenziale trattare il maggior numero di pazienti anziani con una terapia convenzionale adeguata. A tal fine è d’obbligo differenziare tra età anagrafica e biologica i pazienti anziani, distinguendo tra fragili e non fragili utilizzando i parametri del Comprehensive Geriatric Asses sment (CGA): età ≥80 anni, capacità a svolgere le attività quotidiane (ADL), indice di comorbilità geriatriche cumulative (CIRS-G), sindrome geriatrica (25, 26) (Tabella 3). In base ai risultati dello studio randomizzato CHOP21 vs R-CHOP21 (3), il trattamento standard per i pazienti anziani affetti da DLBCL è R- CHOP21. Lo studio RICOVER60 coordinato dal gruppo German High Grade Non Hodgkin’s Lymphoma Study Group (DSHNHL), è stato condotto su 1.222 pazienti randomizzati alla diagnosi a ricevere 6 o 8 cicli di R-CHOP14 con o senza rituximab e successiva radioterapia di consolidamento sulle localizzazioni bulky (5). I risultati dello studio hanno dimostrato che 6 R-CHOP14 con 8 infusioni di rituximab determinano un significativo miglio- Diagnostic work-up Exclusion/confirmation of EBV-positive DLBCL CNS diagnostics only for patients at high risk for CNS disease or with testicular DLBCL Echocardiogram and lung function test mandatory Exclusion of other relevant organ dysfunctions Determination of performance status Prognostic assignation according to classical IPI Patients >80 y (both chronologically and biologically) Geriatric self-assessment (25) TABELLA 3 - Strategie terapeutiche specifiche per età nel trattamento dei DLBCL (26). ramento della prognosi in termini di event-free survival (EFS), PFS e OS rispetto a 6 cicli CHOP14 senza rituximab (3-year OS 78.1% vs 67.7%). Non è invece emersa alcuna differenza con l’aggiunta di ulteriori 2 cicli di chemioterapia CHOP14. Studi randomizzati di confronto tra R-CHOP21 e R-CHOP14 sono stati condotti dal gruppo francese GELA (27) e dal gruppo inglese British National Cancer Research Institute (NCRI) (28); l’obiettivo era determinare se R-CHOP14 per sei cicli poteva diventare lo standard terapeutico in questo gruppo di pazienti. Nello studio francese randomizzato tra 8 cicli R-CHOP21 e 6 cicli R- CHOP14, i risultati di R-CHOP14 sono stati inferiori all’atteso per scarsa aderenza alla terapia di supporto con fattori di crescita granulocitari. Tuttavia, il dato di confronto derivava dalla popolazione tedesca del RICOVER60, con caratteristiche non sovrapponibili completamente al gruppo di pazienti inseriti nel trial francese. Lo studio inglese randomizzato tra 6 cicli R-CHOP14 e 8 R-CHOP21, pur non avendo la potenza statistica per determinare un vantaggio tra uno dei due schemi, ha permesso di dimostrare che non ci sono differenze statisticamente significative in termini di tossicità tra i due schemi. In conclusione, R-CHOP21 e R-CHOP14 possono essere entrambi utilizzati nella pratica clinica Treatment and supportive measures Prephase treatment mandatory CNS prophylaxis with systemic high-dose MTX for patients at high risk for CNS disease only Not less than 6 x R-CHOP.14 + 2R or 8 x R-CHOP-21 outside clinical trials G-CSF or pegfilgrastim mandatory after R-CHOP Infection prophylaxis with cotrimoxazole mandatory, with levofloxacin and acyclovir if severe neutropenia Visit approximately day 8 after first R-CHOP Hydrocortisone substitution in patients with fatigue after prednisone tapering No radiotherapy to patients in complete remission after R-CHOP
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