Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

pur in assenza di mutazioni dei geni IGV, esprime
i marcatori fenotipici delle cellule B post-CG
e, dunque, verosimilmente origina da cellule B differenziatesi
senza transitare attraverso il CG.
Le differenze istogenetiche dei HIV-NHL possono
avere rilevanza clinica. L’espressione di CD138
e di altri marcatori del fenotipo post-GC è risultata
associata a sopravvivenza libera da malattia
e sopravvivenza globale, mentre l’espressione di
marcatori del CG (ad esempio, BCL6) è risultata
associata a sopravvivenza libera da malattia e
sopravvivenza globale inferiori più favorevoli. Il
valore prognostico sfavorevole del profilo postcentro
germinativo è stato confermato come marcatore
indipendente da fattori prognostici convenzionali.
La prognosi sfavorevole associata al profilo
post-CG osservata nei HIV-NHL è per altro
coerente con quanto osservato nei linfomi diffusi
a grandi cellule B della popolazione immunocompetente
(7).
Una peculiarità dei linfomi aggressivi associati a
immunodeficienza è rappresentato dal caso dell’infezione
virale. I virus oncogeni possono agire
tramite meccanismi diretti, come EBV e HHV8, e
indiretti, come HIV. I virus oncogeni che agiscono
con meccanismo diretto sono in grado di infettare
i linfociti B e indurne la trasformazione tramite
la produzione di proteine virali. Ne sono
esempio le proteine virali di EBV:
1. EBNA2, un co-fattore trascrizionale che interagisce
nelle cellule umane con la via di
NOTCH1, regolando la trascrizione di numerosi
geni umani fra cui c-MYC;
2. LMP1, una proteina di membrana in grado di
mimare l’azione del CD40 umano, garantendo
un segnale di sopravvivenza e proliferazione
tramite la via di NF-κB;
3. LMP2A, una proteina di membrana in grado
di attivare la trasduzione del segnale delle tirosin-kinasi
associate al recettore per l’antigene
delle cellule B e fornire un importante
segnale di sopravvivenza;
4. EBERs, RNA non tradotti in grado di indurre
stimolazione autocrina da IL10.
Esempi di proteine virali di HHV8 coinvolte nella
trasformazione includono:
1. LANA1, in grado di inibire la via di p53 e interferire
con la via di Rb, favorendo la progressione
del ciclo cellulare;
Meccanismi patogenetici
2. ciclina virale, in grado di mimare l’azione della
ciclina D2 umana e tuttavia insensibile ai
meccanismi regolatori della ciclina D2 umana;
3. IL6 virale, in grado di mimare l’azione antiapoptotica
e proliferativa della IL6 umana.
n CONCLUSIONI E PROSPETTIVE
FUTURE
Numerosi esempi dimostrano come le alterazioni
genetiche individuate nei linfomi maligni rappresentino
importanti marcatori molecolari sia di
diagnosi che di prognosi e siano strumenti validati
e indispensabili nella pratica diagnostica. I
marcatori molecolari hanno anche un ruolo fondamentale
nella costruzione di modelli prognostici
che possano consentire di adattare la terapia
a ciascun paziente.
Per una più completa caratterizzazione delle diverse
classi di linfomi, risulta quindi indispensabile
ampliare le conoscenze riguardo le lesioni genetiche,
anche mediante l’utilizzo di nuove tecnologie
in particolare la metodica di sequenziamento
dell’intero genoma.
Sebbene il meccanismo mediante il quale il microambiente
possa favorire la crescita dei linfomi non
sia stato ancora del tutto chiarito, è certo che
anche questo meccanismo, oltre alla presenza di
lesioni genetiche, riveste un ruolo fondamentale
nella linfomagenesi.
È necessario quindi comprendere meglio l’interazione
tra linfoma e microambiente per una
migliore comprensione dello sviluppo del linfoma
stesso.
Identificare il ruolo e le interazioni fra le diverse
componenti cellulari presenti nei linfomi potrebbe
permettere l’individuazione di nuovi target terapeutici
per questo tipo di malattia.
n BIBLIOGRAFIA
1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA,
Stein H, et al. World Health Organization Classification
of Tumours, Pathology and Genetics of Tumours of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press:
Lyon; 2008.
2. Evans LS, Hancock BW. Non-Hodgkin Lymphoma.
Lancet. 2003; 362: 139-146.
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