Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia
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12 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
ca il 50% dei casi si parla <strong>di</strong> PTCL non specificato<br />
(unspecified PTCL, PTCL-U), mentre gli altri casi sono<br />
sud<strong>di</strong>visi in linfoma T a gran<strong>di</strong> cellule anaplastiche<br />
(Anaplastic Large Cell Lymphoma, ALCL), linfoma T<br />
angio-immunoblastico (Angioimmunoblastic T-cell<br />
Lymphoma, AILT), linfoma e leucemia T dell’adulto<br />
(Adult T-Cell Leukemia and Lymphoma, ATLL) (1).<br />
Nei pazienti ALCL è tipica la traslocazione t(2;5) che<br />
determina la formazione <strong>di</strong> una proteina <strong>di</strong> fusione<br />
co<strong>di</strong>ficata dai geni NPM e ALK (64).<br />
NPM co<strong>di</strong>fica per una proteina nucleolare, mentre<br />
ALK co<strong>di</strong>fica per una tirosino kinasi normalmente<br />
espressa nelle cellule T.<br />
Vi sono poi altre anomalie citogenetiche ricorrenti,<br />
quali la trisomia del cromosoma 3, 5, 8 e X, le delezioni<br />
del 6q, i riarrangiamenti del 7q, la monosomia<br />
13 o la delezione <strong>di</strong> 13q14.<br />
Me<strong>di</strong>ante analisi GEP sono stati identificati due<br />
sottogruppi <strong>di</strong> PTCL: un gruppo a prognosi favorevole,<br />
associato alla espressione dei geni della<br />
via <strong>di</strong> NF-κB, e un secondo gruppo a prognosi<br />
sfavorevole, associato ad una alta espressione <strong>di</strong><br />
geni coinvolti in pathways correlati alla proliferazione<br />
cellulare (65).<br />
Da analisi <strong>di</strong> GEP è stato anche identificato<br />
PDGFRA come gene potenzialmente coinvolto<br />
nella patogenesi dei PTCL (66). Inoltre sono stati<br />
caratterizzati tre sottogruppi prognostici <strong>di</strong> PTCL<br />
in base al profilo <strong>di</strong> espressione citochinica: prognosi<br />
sfavorevole in associazione all’espressione<br />
<strong>di</strong> CCR4, interme<strong>di</strong>a per l’espressione <strong>di</strong> CXCR3,<br />
e favorevole in associazione ad espressione <strong>di</strong><br />
CCR3 (67).<br />
Me<strong>di</strong>ante analisi GEP è stato osservato che AILT<br />
si associa tipicamente ad un fenotipo Th1 caratterizzato<br />
dalla espressione <strong>di</strong> citochine quali<br />
CXCR3, TNF receptor OX40, e CXCL13. In particolare,<br />
quest’ultimo marcatore è uno tra i geni<br />
maggiormente espressi da parte delle cellule T<br />
regolatorie del centro germinativo; da qui l’ipotesi<br />
che l’istogenesi del AILT sia riconducibile a questo<br />
tipo cellulare. Gli ALCL sono invece associati<br />
ad un fenotipo Th2 caratterizzato dall’espressione<br />
delle citochine CCR3 e CCR4, e dei geni<br />
IL13R, FOS e JUNB (65).<br />
Ad oggi però, l’analisi GEP nei linfomi T ha fornito<br />
solo risultati preliminari poiché effettuata su<br />
casistiche ridotte, e si tratta quin<strong>di</strong> <strong>di</strong> modelli che<br />
necessitano <strong>di</strong> ulteriore validazione.<br />
n PATOGENESI DEI LINFOMI<br />
AGGRESSIVI DELL’OSPITE<br />
IMMUNODEFICIENTE<br />
In base alla classificazione WHO, i linfomi associati<br />
a infezione da HIV sono entità clinico-patologiche<br />
<strong>di</strong>stinte rispetto alle malattie linfoproliferative<br />
dell’ospite immunocompetente (1).<br />
I linfomi HIV-correlati sono generalmente linfomi<br />
non-Hodgkin (HIV-NHL) <strong>di</strong> origine B e presentano<br />
istologia ad alto grado <strong>di</strong> malignità, <strong>di</strong>sseminazione<br />
extranodale e comportamento clinico<br />
aggressivo (1). In termini patologici, i linfomi HIVcorrelati<br />
sono <strong>di</strong>stinti in: DLBCL, linfoma <strong>di</strong><br />
Burkitt/Burkitt-like (BL/BLL), linfoma primitivo del<br />
sistema nervoso centrale (PCNSL), linfoma plasmablastico<br />
del cavo orale (PBL), linfoma primitivo<br />
delle cavità sierose (PEL) e linfoma <strong>di</strong><br />
Hodgkin (HL) (1).<br />
Nell’ambito dei HIV-NHL a cellule B, le informazioni<br />
riguardanti l’istogenesi derivano dall’applicazione<br />
<strong>di</strong> un modello basato su marcatori genetici<br />
e immunofenotipici in grado <strong>di</strong> <strong>di</strong>stinguere i<br />
linfociti B maturi in:<br />
1. cellule B vergini,<br />
2. cellule B del centro germinativo (CG),<br />
3. cellule B post-CG.<br />
Le mutazioni dei geni variabili delle immunoglobuline<br />
(IGV) si accumulano fisiologicamente<br />
durante il transito dei linfociti B attraverso il CG<br />
(mutazioni ongoing), per quin<strong>di</strong> rimanere stabili nelle<br />
fasi <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenziazione post-CG (68). Pertanto,<br />
le mutazioni dei geni IGV rappresentano il più affidabile<br />
marcatore genotipico <strong>di</strong> istogenesi: la positività<br />
per mutazioni dei geni IGV ongoing identifica<br />
l’origine del clone neoplastico dai linfociti B<br />
del CG, mentre la positività per mutazioni stabili<br />
identifica l’origine del clone neoplastico dai linfociti<br />
B post-CG (68).<br />
L’applicazione <strong>di</strong> tale modello istogenetico ai HIV-<br />
NHL ha rivelato che, a <strong>di</strong>fferenza <strong>di</strong> quanto avviene<br />
nei soggetti immunocompetenti, solo una frazione<br />
<strong>di</strong> HIV-BL e HIV-DLBCL riflettono i linfociti B<br />
del CG in base alla presenza <strong>di</strong> mutazioni ongoing<br />
dei geni IGV e al fenotipo BCL6+/MUM1-/CD138.<br />
La maggior parte <strong>di</strong> HIV-NHL originano invece dai<br />
linfociti B post-CG, portano mutazioni stabili dei<br />
geni IGV ed esprimono il fenotipo BCL6-<br />
/MUM1+/CD38+ (69). Infine, una parte <strong>di</strong> HIV-PBL,