Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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CHOP, e impongono la necessità per il futuro di disegnare schemi terapeutici in grado di vincere la chemiorefrattarietà (R-CHOP) indotta dalle mutazioni di TP53. Marcatori molecolari dell’ospite come predittori di farmacoresistenza Per quanto riguarda l’impatto del profilo genetico dell’ospite sulla sopravvivenza e sulla risposta al trattamento chemioterapico, osservazioni interessanti stanno emergendo dall’analisi dei polimorfismi che coinvolgono singoli nucleotidi (single nucleotide polymorphism, SNP). In particolare, alcuni studi hanno evidenziato come SNP dei geni GSTA1 e CYBA, coinvolti nella farmacocinetica e nella farmacodinamica dei chemioterapici utilizzati nello schema R-CHOP comunemente impiegato nella terapia dei DLBCL, siano fattori prognostici indipendenti di sopravvivenza libera da eventi (58). Altri studi hanno evidenziato che SNP del gene dell’interleuchina 10 sono correlati alla prognosi dei DLBCL (59, 60). Un recente studio condotto su due coorti di pazienti (una di training e una di validazione) ha analizzato 35 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) di geni coinvolti nella riparazione del danno del DNA, in base alla possibile influenza di tale meccanismo sull’attività citotossica dei farmaci utilizzati nella terapia del DLBCL (61). Sia nella coorte di training, sia nella coorte di validazione, il genotipo MLH1 rs1799977 AG/GG è stato selezionato come predittore indipendente di sopravvivenza globale (61). La ridotta sopravvivenza globale associata al genotipo MLH1 rs1799977 AG/GG è espressione di un aumentato rischio di fallimento del trattamento di prima linea (R-CHOP) e di seconda linea (schemi contenenti composti del platino). È stato dimostrato che il polimorfismo di MLH1 rs1799977 mantiene un valore prognostico indipendente anche rispetto ai fattori prognostici standard presenti alla diagnosi, ed è in grado di definire due sottogruppi di rischio, sia tra i pazienti con IPI score basso o intermedio-basso, sia tra quelli con IPI score intermedio-alto o alto (61). MLH1 rs1799977 codifica per una proteina coinvolta nei meccanismi di riparazione del DNA (Figura 2), e, se validato da studi prospettici, potrebbe rappresentare un fattore progno- Meccanismi patogenetici stico indipendente di sopravvivenza globale e di rischio di fallimento della terapia con schemi contenenti antracicline e derivati del platino, entrambi ampiamente utilizzati nella terapia dei DLBCL. n PATOGENESI MOLECOLARE DEL LINFOMA MANTELLARE Il linfoma mantellare (MCL) rappresenta approssimativamente il 3-10% dei linfomi non-Hodgkin. È caratterizzato dalla traslocazione t(11;14) coinvolgente il locus BCL-1 (ciclina D1), un fattore di controllo del ciclo cellulare, ed il locus delle immunoglobuline (1). La traslocazione provoca una sovraespressione del proto-oncogene BCL-1 che determina un’alterazione del ciclo cellulare e il conseguente sviluppo tumorale. Mediante analisi GEP è stato possibile identificare una signature propria dei pazienti con MCL, indipendentemente dalla iperespressione di ciclina D1. Tra questi vi sono geni che hanno un ruolo nella regolazione dell’apoptosi, nel controllo del ciclo cellulare e nella trasduzione del segnale. In particolare, sono stati riscontrati deregolati geni coinvolti nei pathways di TNF, NF-κB, TGFβ, WNT e PI3K/AKT, mentre è stata osservata una correlazione tra la presenza del recettore di IL10 (IL10R) e una più lunga sopravvivenza dei pazienti (62). Infine, l’analisi GEP ha permesso il riconoscimento molecolare della variante blastoide di MCL, caratterizzata da iperespressione di cyclin-dependent kinase (CDK) 4 e di CDC28 protein kinase 1. CDK4 si associa con ciclina D1 e favorisce la progressione del ciclo cellulare attraverso il checkpoint G1/S. L’iperespressione di CDC28 protein kinase 1 blocca l’inibizione del complesso ciclina D1/CDK4 da parte dell’inibitore CDK p27/Kip1 (63). n PATOGENESI MOLECOLARE DEI LINFOMI A CELLULE T PERIFERICHE I linfomi a cellule T periferiche (PTCL) costituiscono circa il 10-15% di tutti i linfomi non-Hodgkin. In cir- 11
12 Seminari di Ematologia Oncologica ca il 50% dei casi si parla di PTCL non specificato (unspecified PTCL, PTCL-U), mentre gli altri casi sono suddivisi in linfoma T a grandi cellule anaplastiche (Anaplastic Large Cell Lymphoma, ALCL), linfoma T angio-immunoblastico (Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma, AILT), linfoma e leucemia T dell’adulto (Adult T-Cell Leukemia and Lymphoma, ATLL) (1). Nei pazienti ALCL è tipica la traslocazione t(2;5) che determina la formazione di una proteina di fusione codificata dai geni NPM e ALK (64). NPM codifica per una proteina nucleolare, mentre ALK codifica per una tirosino kinasi normalmente espressa nelle cellule T. Vi sono poi altre anomalie citogenetiche ricorrenti, quali la trisomia del cromosoma 3, 5, 8 e X, le delezioni del 6q, i riarrangiamenti del 7q, la monosomia 13 o la delezione di 13q14. Mediante analisi GEP sono stati identificati due sottogruppi di PTCL: un gruppo a prognosi favorevole, associato alla espressione dei geni della via di NF-κB, e un secondo gruppo a prognosi sfavorevole, associato ad una alta espressione di geni coinvolti in pathways correlati alla proliferazione cellulare (65). Da analisi di GEP è stato anche identificato PDGFRA come gene potenzialmente coinvolto nella patogenesi dei PTCL (66). Inoltre sono stati caratterizzati tre sottogruppi prognostici di PTCL in base al profilo di espressione citochinica: prognosi sfavorevole in associazione all’espressione di CCR4, intermedia per l’espressione di CXCR3, e favorevole in associazione ad espressione di CCR3 (67). Mediante analisi GEP è stato osservato che AILT si associa tipicamente ad un fenotipo Th1 caratterizzato dalla espressione di citochine quali CXCR3, TNF receptor OX40, e CXCL13. In particolare, quest’ultimo marcatore è uno tra i geni maggiormente espressi da parte delle cellule T regolatorie del centro germinativo; da qui l’ipotesi che l’istogenesi del AILT sia riconducibile a questo tipo cellulare. Gli ALCL sono invece associati ad un fenotipo Th2 caratterizzato dall’espressione delle citochine CCR3 e CCR4, e dei geni IL13R, FOS e JUNB (65). Ad oggi però, l’analisi GEP nei linfomi T ha fornito solo risultati preliminari poiché effettuata su casistiche ridotte, e si tratta quindi di modelli che necessitano di ulteriore validazione. n PATOGENESI DEI LINFOMI AGGRESSIVI DELL’OSPITE IMMUNODEFICIENTE In base alla classificazione WHO, i linfomi associati a infezione da HIV sono entità clinico-patologiche distinte rispetto alle malattie linfoproliferative dell’ospite immunocompetente (1). I linfomi HIV-correlati sono generalmente linfomi non-Hodgkin (HIV-NHL) di origine B e presentano istologia ad alto grado di malignità, disseminazione extranodale e comportamento clinico aggressivo (1). In termini patologici, i linfomi HIVcorrelati sono distinti in: DLBCL, linfoma di Burkitt/Burkitt-like (BL/BLL), linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (PCNSL), linfoma plasmablastico del cavo orale (PBL), linfoma primitivo delle cavità sierose (PEL) e linfoma di Hodgkin (HL) (1). Nell’ambito dei HIV-NHL a cellule B, le informazioni riguardanti l’istogenesi derivano dall’applicazione di un modello basato su marcatori genetici e immunofenotipici in grado di distinguere i linfociti B maturi in: 1. cellule B vergini, 2. cellule B del centro germinativo (CG), 3. cellule B post-CG. Le mutazioni dei geni variabili delle immunoglobuline (IGV) si accumulano fisiologicamente durante il transito dei linfociti B attraverso il CG (mutazioni ongoing), per quindi rimanere stabili nelle fasi di differenziazione post-CG (68). Pertanto, le mutazioni dei geni IGV rappresentano il più affidabile marcatore genotipico di istogenesi: la positività per mutazioni dei geni IGV ongoing identifica l’origine del clone neoplastico dai linfociti B del CG, mentre la positività per mutazioni stabili identifica l’origine del clone neoplastico dai linfociti B post-CG (68). L’applicazione di tale modello istogenetico ai HIV- NHL ha rivelato che, a differenza di quanto avviene nei soggetti immunocompetenti, solo una frazione di HIV-BL e HIV-DLBCL riflettono i linfociti B del CG in base alla presenza di mutazioni ongoing dei geni IGV e al fenotipo BCL6+/MUM1-/CD138. La maggior parte di HIV-NHL originano invece dai linfociti B post-CG, portano mutazioni stabili dei geni IGV ed esprimono il fenotipo BCL6- /MUM1+/CD38+ (69). Infine, una parte di HIV-PBL,
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