Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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muovere la proliferazione cellulare e inibire l’apoptosi. L’interferenza con il segnale di NF-κB uccide le cellule ABC-like ma non quelle GCB-like, e ciò dimostra che il sottotipo ABC-like dipende dall’attività costitutiva di questa via di trasduzione del segnale (11, 12). L’iperattivazione della via di segnalazione di NFκB può essere secondaria a diverse lesioni genetiche, più frequentemente a carico del gene oncosoppressore A20, ma anche degli attivatori della via di signaling, come CARD11 e TRAF2, e alla attivazione cronica del B-cell receptor secondaria a mutazioni dei domini ITAM di CD79A e CD79B (40, 41). Le aberrazioni di A20 non avvengono comunemente nel DLBCL GCB-like, ma sono presenti in altri linfomi con attività NF-κB (41, 42, 44-46). Marcatori biologici come fattori prognostici La prognosi del DLBCL è estremamente eterogenea e, nonostante sia sensibilmente migliorata negli ultimi anni, i fattori predittivi della risposta alla terapia non sono ancora del tutto noti. Il principale modello prognostico applicato al DLBCL è l’International Prognostic Index (IPI) che, in base alla valutazione di cinque variabili cliniche (LDH elevata, età maggiore di 60 anni, stadio secondo Ann Arbor maggiore o uguale a III, coinvolgimento di due o più sedi extranodali, e performance status secondo ECOG maggiore o uguale a 2) consente di assegnare i pazienti a quattro categorie di rischio di recidiva (basso Meccanismi patogenetici FIGURA 1 - Algoritmo di definizione istogenetica e prognostica mediante immunoistochimica sul tessuto bioptico, secondo Hans (35), che permette di suddividere i DLBCL in centro germinativo-like (GC) e non-centro germinativo-like (non-GC). rischio, intermedio-basso, intermedio-alto, alto) (47). Tali categorie di rischio correlano con una diversa probabilità di sopravvivenza globale a quattro anni, variabile oltre l’80% per il DLBCL a basso rischio a meno del 60% per il DLBCL ad alto rischio, e con una diversa sopravvivenza libera da progressione a quattro anni, variabile tra l’85% e il 50% (48). Un ulteriore indice prognostico è l’International Prognostic Index assessed at time of Relapse (IPI- R), utile nell’indicare la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione in pazienti in prima recidiva. IPI-R identifica due categorie di rischio di fallimento della terapia di seconda linea contenente derivati del platino, seguita da trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe (49). Lo stato attuale degli indicatori clinici di prognosi nel DLBCL induce la necessità di generare nuovi marcatori prognostici, in particolare volti a identificare i pazienti ad alto rischio di fallimento della terapia di prima linea. I nuovi fattori prognostici proposti negli ultimi anni derivano dall’analisi delle caratteristiche immunoistochimiche e molecolari della malattia. Inoltre, è stato suggerito che anche il profilo genetico dell’ospite possa rivestire rilevanza prognostica per il DLBCL. Uno dei nuovi e più semplici modelli prognostici da applicare nella pratica clinica è l’algoritmo di Hans, che dimostra come la suddivisione dei DLBCL in centro germinativo-like e non-centro germinativo-like si traduca in una sensibile diffe- 9
10 Seminari di Ematologia Oncologica renza di sopravvivenza globale a cinque anni, variabile tra il 76% per i casi centro germinativo e il 34% per i casi non-centro germinativo-like (36). In maniera analoga, la caratterizzazione del profilo di espressione genica distingue due sottogruppi di DLBCL, GCB-like e ABC-like, con una sopravvivenza globale a cinque anni del 76% per il primo e del 16% per il secondo sottogruppo (7). Tra i marcatori molecolari, la presenza di riarrangiamento di BCL2 e BCL6 non ha rilevanza prognostica (50, 51). Al contrario, alcuni studi suggeriscono che le mutazioni di BCL6 e la metilazione del promotore di MGMT siano correlate con un decorso clinico favorevole (52, 53). In particolare, la metilazione del promotore di MGMT sembrerebbe essere un indicatore di potenziale risposta alla terapia (52). Altri marcatori prognostici favorevoli sono rappresentati dall’espressione di LMO2 e di HIF1 (54, 55), mentre le mutazioni di TP53 (56) e i riarrangiamenti del protoncogene c-MYC (57) correlano con una riduzione della sopravvivenza globale. I riarrangiamenti di c-MYC hanno rilevanza nell’identificare pazienti con una prognosi particolarmente severa, e spesso sono presenti nei casi di DLBCL cosiddetti double hit, che portano la traslocazione di BCL6 o BCL2 contemporaneamente alla traslocazione di c-MYC. Le mutazioni di TP53, come anche in altre neoplasie linfoidi, sono un classico marcatore di refrattarietà ai farmaci contenuti nel programma terapeutico Rituximab- FIGURA 2 - MLH1 codifica per una proteina coinvolta nei meccanismi di riparazione del DNA. Il genotipo MLH1 rs 1799977 AA si associa a normali livelli cellulari della proteina MLH1. Questa, in caso di danno al DNA, è in grado di promuovere l’apoptosi mediata da p53 (pannello A). I genotipi di MLH1 rs1799977 AG/GG si associano a riduzione dell’espressione di MLH1 con conseguente riduzione della capacità di attivare la via apoptotica e determinando così farmacoresistenza (pannello B). Sulla base di questo modello biologico, nel DLBCL trattato con R- CHOP21 i genotipi di MLH1 rs 1799977 AG/GG hanno una probabilità cumulativa di sopravvivenza globale a quattro anni significativamente inferiore rispetto al genotipo AA.
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