Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia
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NEL PROSSIMO NUMERO<br />
CELLULE STAMINALI<br />
Biologia e me<strong>di</strong>cina rigenerativa •<br />
Plasticità delle staminali neurali •<br />
Staminali e rigenerazione car<strong>di</strong>aca •<br />
Staminali e malattie autoimmuni •<br />
Terapie cellulari nei tumori soli<strong>di</strong> •<br />
EDIZIONI INTERNAZIONALI srl<br />
E<strong>di</strong>zioni Me<strong>di</strong>co Scientifiche - Pavia<br />
ISSN 2038-2839<br />
E<strong>di</strong>tor in chief<br />
Giorgio Lambertenghi Deliliers<br />
Anno 8<br />
Numero 1<br />
2011 <strong>Seminari</strong><br />
<strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong><br />
<strong>Oncologica</strong><br />
Linfomi<br />
aggressivi
Linfomi<br />
aggressivi<br />
Meccanismi patogenetici 5<br />
MARCO FANGAZIO, SILVIA RASI,<br />
ALESSIO BRUSCAGGIN, DAVIDE ROSSI,<br />
GIANLUCA GAIDANO<br />
Linfomi non Hodgkin<br />
a gran<strong>di</strong> cellule 17<br />
ANNALISA CHIAPPELLA, DAVIDE ROSSI,<br />
UMBERTO VITOLO<br />
Linfoma mantellare 29<br />
MARCO LADETTO, SIMONE FERRERO,<br />
SARA BARBIERO<br />
Linfoma linfoblastico dell’adulto 47<br />
STEFANO LUMINARI, ALESSANDRA DONDI,<br />
GINO SANTINI<br />
Linfomi non Hodgkin T/NK 61<br />
ANNALISA PELI, GIUSEPPE ROSSI<br />
Vol. 8 - n. 1 - 2011<br />
E<strong>di</strong>tor in Chief<br />
Giorgio Lambertenghi Deliliers<br />
Fondazione IRCCS Ca’ Granda<br />
Ospedale Maggiore Policlinico <strong>di</strong> Milano<br />
E<strong>di</strong>torial Board<br />
Sergio Amadori<br />
Università degli Stu<strong>di</strong> Tor Vergata, Roma<br />
Mario Boccadoro<br />
Università degli Stu<strong>di</strong>, Torino<br />
Alberto Bosi<br />
Università degli Stu<strong>di</strong>, Firenze<br />
Federico Caligaris Cappio<br />
Università Vita e Salute, Istituto San Raffaele, Milano<br />
Antonio Cuneo<br />
Università degli Stu<strong>di</strong>, Ferrara<br />
Marco Gobbi<br />
Università degli Stu<strong>di</strong>, Genova<br />
Fabrizio Pane<br />
Università degli Stu<strong>di</strong>, Napoli<br />
Mario Petrini<br />
Università degli Stu<strong>di</strong>, Pisa<br />
Giovanni Pizzolo<br />
Università degli Stu<strong>di</strong>, Verona<br />
Giorgina Specchia<br />
Università degli Stu<strong>di</strong>, Bari<br />
Direttore Responsabile<br />
Paolo E. Zoncada<br />
Registrazione Trib. <strong>di</strong> Milano n. 532<br />
del 6 settembre 2007<br />
E<strong>di</strong>zioni Internazionali srl<br />
Divisione EDIMES<br />
E<strong>di</strong>zioni Me<strong>di</strong>co-Scientifiche - Pavia<br />
Via Riviera, 39 - 27100 Pavia<br />
Tel. +39 0382 526253 r.a. - Fax +39 0382 423120<br />
E-mail: e<strong>di</strong>nt.e<strong>di</strong>mes@tin.it
2<br />
Perio<strong>di</strong>cità<br />
Quadrimestrale<br />
Scopi<br />
<strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong> è un perio<strong>di</strong>co <strong>di</strong> aggiornamento<br />
che nasce come servizio per i me<strong>di</strong>ci con l’intenzione <strong>di</strong><br />
rendere più facilmente e rapidamente <strong>di</strong>sponibili in formazioni su<br />
argomenti pertinenti l’ematologia oncologica.<br />
Lo scopo della rivista è quello <strong>di</strong> as sistere il lettore fornendogli<br />
in maniera esaustiva:<br />
a) opinioni <strong>di</strong> esperti qualificati sui più recenti progressi in forma<br />
chiara, aggiornata e concisa;<br />
b) revisioni critiche <strong>di</strong> argomenti <strong>di</strong> grande rilevanza pertinenti gli<br />
interessi culturali degli specialisti interessati;<br />
NORME REDAZIONALI<br />
1) Il testo dell’articolo deve essere e<strong>di</strong>tato utilizzando il programma<br />
Microsoft Word per Windows o Macintosh.<br />
Agli AA. è riservata la correzione ed il rinvio (entro e non oltre 5<br />
gg. dal ricevimento) delle sole prime bozze del lavoro.<br />
2) L’Autore è tenuto ad ottenere l’autorizzazione <strong>di</strong> «Copyright»<br />
qualora riproduca nel testo tabelle, figure, microfotografie od<br />
altro materiale iconografico già pubblicato altrove. Tale materiale<br />
illustrativo dovrà essere riprodotto con la <strong>di</strong>citura «per<br />
concessione <strong>di</strong> …» seguito dalla citazione della fonte <strong>di</strong> provenienza.<br />
3) Il manoscritto dovrebbe seguire nelle linee generali la seguente<br />
traccia:<br />
Titolo<br />
Conciso, ma informativo ed esauriente.<br />
Nome, Cognome degli AA., Istituzione <strong>di</strong> appartenenza senza<br />
abbreviazioni.<br />
Nome, Cognome, Foto a colori, In<strong>di</strong>rizzo, Telefono, Fax, E-mail del<br />
1° Autore cui andrà in<strong>di</strong>rizzata la corrispondenza.<br />
Introduzione<br />
Concisa ed essenziale, comunque tale da rendere in maniera chiara<br />
ed esaustiva lo scopo dell’articolo.<br />
Parole chiave<br />
Si richiedono 3/5 parole.<br />
Corpo dell’articolo<br />
Il contenuto non deve essere inferiore alle 30 cartelle dattiloscritte<br />
(2.000 battute cad.) compresa la bibliografia e dovrà rendere lo stato<br />
dell’arte aggiornato dell’argomento trattato. L’articolo deve essere<br />
corredato <strong>di</strong> illustrazioni/fotografie, possibilmente a colori, in file ad<br />
alta risoluzione (salvati in formato .tif, .eps, .jpg).<br />
Le citazioni bibliografiche nel testo devono essere essenziali, ma<br />
aggiornate (non con i nomi degli AA. ma con la numerazione corrispondente<br />
alle voci della bibliografia), dovranno essere numerate<br />
con il numero arabo (1) secondo l’or<strong>di</strong>ne <strong>di</strong> comparsa nel testo<br />
e comunque in numero non superiore a 100÷120.<br />
<strong>Seminari</strong><br />
<strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong><br />
<strong>Oncologica</strong><br />
Perio<strong>di</strong>co <strong>di</strong> aggiornamento<br />
sulla clinica e terapia<br />
delle emopatie neoplastiche<br />
Bibliografia<br />
Per lo stile nella stesura seguire le seguenti in<strong>di</strong>cazioni o consultare<br />
il sito “International Committee of Me<strong>di</strong>cal Journal E<strong>di</strong>tors Uniform<br />
Requirements for Manuscripts Submitted to Biome<strong>di</strong>cal Journals:<br />
Sample References”.<br />
Es. 1 - Articolo standard<br />
1. Bianchi AG, Rossi EV. Immunologic effect of donor lymphocytes<br />
in bone marrow transplantation. N Engl J Med. 2004; 232:<br />
284-7.<br />
Es. 2 - Articolo con più <strong>di</strong> 6 autori (dopo il 6° autore et al.)<br />
1. Bianchi AG, Rossi EV, Rose ME, Huerbin MB, Melick J, Marion<br />
DW, et al. Immunologic effect of donor lymphocytes in bone marrow<br />
transplantation. N Engl J Med. 2004; 232: 284-7.<br />
Es. 3 - Letter<br />
1. Bianchi AG, Rossi AV. Immunologic effect of donor lymphocytes<br />
[Letter]. N Engl J Med. 2004; 232: 284-7.<br />
Es. 4 - Capitoli <strong>di</strong> libri<br />
1. Bianchi AG, Rossi AV. Immunologic effect of donor lymphocytes.<br />
In: Caplan RS, Vigna AB, e<strong>di</strong>tors. Immunology. Milano:<br />
MacGraw-Hill; 2002; p. 93-113.<br />
Es. 5 - Abstract congressi (non più <strong>di</strong> 6 autori)<br />
1. Bianchi AG, Rossi AV. Immunologic effect of donor lymphocytes<br />
in bone marrow transplantation [Abstract]. Haematologica.<br />
2002; 19: (Suppl. 1): S178.<br />
Ringraziamenti<br />
Riguarda persone e/o gruppi che, pur non avendo <strong>di</strong>gnità <strong>di</strong> AA.,<br />
meritano comunque <strong>di</strong> essere citati per il loro apporto alla realizzazione<br />
dell’articolo.<br />
E<strong>di</strong>zioni Internazionali Srl<br />
Divisione EDIMES<br />
EDIZIONI MEDICO SCIENTIFICHE - PAVIA<br />
Via Riviera, 39 • 27100 Pavia<br />
Tel. 0382526253 r.a. • Fax 0382423120<br />
E-mail: e<strong>di</strong>nt.e<strong>di</strong>mes@tin.it
E<strong>di</strong>toriale<br />
GIORGIO LAMBERTENGHI DELILIERS<br />
Fondazione IRCCS Ca’ Granda,<br />
Ospedale Maggiore Policlinico <strong>di</strong> Milano<br />
Le neoplasie del tessuto linfatico comprendono<br />
un largo spettro <strong>di</strong> forme che, anche se simili sul<br />
piano morfologico, presentano aspetti clinici <strong>di</strong>fferenti.<br />
Pertanto, sul piano pratico, è utile <strong>di</strong>stinguere<br />
linfomi maligni indolenti e aggressivi sulla<br />
base della sintomatologia alla <strong>di</strong>agnosi e dell’aspettativa<br />
<strong>di</strong> vita, se il paziente non viene trattato.<br />
<strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong> de<strong>di</strong>ca<br />
questo primo numero del 2011 ai linfomi aggressivi<br />
la cui classificazione si basa attualmente su<br />
criteri multi<strong>di</strong>sciplinari, integrati dalla identificazione<br />
<strong>di</strong> specifiche lesioni molecolari che hanno<br />
consentito <strong>di</strong> chiarire il processo <strong>di</strong> linfomagenesi.<br />
Quest’ultimo è riconducibile ad un processo<br />
multifasico che nasce da lesioni ai proto-oncogeni<br />
ed ai geni onco-soppressori, e viene, poi,<br />
ulteriormente sostenuto dalla formazione <strong>di</strong> proteine<br />
<strong>di</strong> fusione. Un ruolo fondamentale sembra<br />
avere anche il microambiente che, attraverso<br />
meccanismi ancora in gran parte sconosciuti,<br />
favorisce lo sviluppo del processo neoplastico.<br />
Queste ricerche stanno avendo un significativo<br />
impatto clinico per la valutazione della malattia<br />
minima residua e la formulazione <strong>di</strong> nuovi modelli<br />
prognostici, rivolti alla ottimizzazione delle strategie<br />
terapeutiche.<br />
Un esempio significativo <strong>di</strong> integrazione tra biologia<br />
e clinica sono i linfomi a gran<strong>di</strong> cellule dove<br />
gli stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> espressione genica hanno permesso<br />
<strong>di</strong> riconoscere due sottogruppi <strong>di</strong> pazienti a<br />
prognosi <strong>di</strong>fferente. Grazie a questa ricerca traslazionale<br />
sono stati chiariti anche alcuni aspetti<br />
della patogenesi del linfoma mantellare, dove<br />
è stata identificata una signature propria, in<strong>di</strong>pendentemente<br />
dalla iperespressione <strong>di</strong> ciclina<br />
D1. Viceversa nei linfomi T sistemici e nel linfoma<br />
linfoblastico, sia per la loro eterogeneità biologica,<br />
sia per la relativa rarità delle casistiche,<br />
gli stu<strong>di</strong> sono attualmente in corso e i risultati<br />
preliminari.<br />
3
Meccanismi patogenetici<br />
MARCO FANGAZIO, SILVIA RASI, ALESSIO BRUSCAGGIN, DAVIDE ROSSI,<br />
GIANLUCA GAIDANO<br />
Divisione <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong>, Dipartimento <strong>di</strong> Me<strong>di</strong>cina Clinica e Sperimentale,<br />
Università degli Stu<strong>di</strong> del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”<br />
e Azienda Ospedaliero-Universitaria Maggiore della Carità, Novara<br />
n INTRODUZIONE<br />
La classificazione dei linfomi aggressivi si è evoluta<br />
nel corso degli anni e da un approccio esclusivamente<br />
morfologico si è passati alla o<strong>di</strong>erna<br />
classificazione WHO (World Health Organization),<br />
che identifica entità cliniche definite in base a criteri<br />
multi<strong>di</strong>sciplinari, in grado <strong>di</strong> combinare dati clinici,<br />
morfologici, istologici, immunofenotipici e<br />
genetici. Tuttavia, anche nell’ambito delle categorie<br />
nosologiche dei linfomi non-Hodgkin aggressivi<br />
identificate dalla classificazione WHO, vi è la<br />
presenza <strong>di</strong> un’estrema eterogeneità sia per quanto<br />
riguarda la risposta al trattamento somministrato<br />
sia per quanto riguarda la sopravvivenza dei<br />
pazienti. Deriva quin<strong>di</strong> la necessità <strong>di</strong> perseguire<br />
la ricerca <strong>di</strong> nuovi marcatori molecolari che consentano<br />
l’identificazione <strong>di</strong> sottogruppi <strong>di</strong> pazienti<br />
che possano beneficiare <strong>di</strong> approcci terapeutici<br />
<strong>di</strong>fferenziati. Ad oggi sono state identificate<br />
numerose alterazioni genetiche, che hanno permesso<br />
<strong>di</strong> chiarire la patogenesi della malattia.<br />
Parole chiave: linfomi aggressivi, patogenesi molecolare,<br />
marcatori biologici.<br />
In<strong>di</strong>rizzo per la corrispondenza<br />
Prof. Gianluca Gaidano<br />
Divisione <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong><br />
Dipartimento <strong>di</strong> Me<strong>di</strong>cina Clinica e Sperimentale<br />
Università degli Stu<strong>di</strong> del Piemonte Orientale<br />
“Amedeo Avogadro”<br />
Via Solaroli, 17 - 28100 Novara<br />
E-mail: gaidano@med.unipmn.it<br />
Gianluca Gaidano<br />
Classicamente, la patogenesi dei linfomi non-<br />
Hodgkin aggressivi è riconducibile ad un processo<br />
multifasico in cui l’insorgenza in una cellula <strong>di</strong><br />
una particolare alterazione genetica pre<strong>di</strong>spone<br />
la cellula stessa all’insorgenza <strong>di</strong> altre alterazioni<br />
genetiche. Queste alterazioni sono per lo più rappresentate<br />
da lesioni molecolari che apportano<br />
danni a proto-oncogeni e geni onco-soppressori.<br />
Nell’ambito delle lesioni molecolari dei protooncogeni,<br />
il principale meccanismo <strong>di</strong> deregolazione<br />
è rappresentato dalla traslocazione cromosomica.<br />
Me<strong>di</strong>ante questo meccanismo, il protooncogene<br />
può essere allontanato dalle proprie<br />
strutture regolatorie ed essere posto sotto nuovi<br />
elementi <strong>di</strong> controllo, che ne determinano la deregolazione<br />
della espressione. Alternativamente, la<br />
traslocazione cromosomica può determinare la<br />
formazione <strong>di</strong> un trascritto <strong>di</strong> fusione, derivante<br />
dalla fusione dei due geni coinvolti nella rottura<br />
cromosomica. I proto-oncogeni attivati dalla formazione<br />
<strong>di</strong> proteine <strong>di</strong> fusione generano proteine<br />
chimeriche che mostrano nuove proprietà biologiche<br />
in grado <strong>di</strong> sostenere il processo <strong>di</strong> linfomagenesi.<br />
Solitamente, l’inattivazione bi-allelica <strong>di</strong> geni<br />
onco-soppressori avviene per mutazione inattivante<br />
<strong>di</strong> un allele e delezione dell’altro allele, secondo<br />
un processo multifasico. In una minoranza <strong>di</strong><br />
casi, invece, l’inattivazione bi-allelica è causata da<br />
una doppia mutazione su entrambi gli alleli o è<br />
sostenuta da una delezione in omozigosi del gene.<br />
Un meccanismo <strong>di</strong> acquisizione <strong>di</strong> mutazioni tipico<br />
dei linfomi è caratterizzato dalla ipermutazione<br />
somatica, che fisiologicamente riguarda i geni<br />
5
6 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
delle immunoglobuline, ma può estendersi in<br />
maniera aberrante (ipermutazione somatica aberrante)<br />
anche ad altri geni. Inoltre, l’inattivazione<br />
dei geni onco-soppressori può avvenire anche<br />
me<strong>di</strong>ante il meccanismo <strong>di</strong> metilazione delle regioni<br />
regolatorie del gene, che ne determinano una<br />
ridotta espressione.<br />
In questa rassegna, saranno considerati dal punto<br />
<strong>di</strong> vista patogenetico i seguenti linfomi aggressivi:<br />
1. linfoma <strong>di</strong>ffuso a gran<strong>di</strong> cellule B (Diffuse Large<br />
B Cell Lymphoma, DLBCL);<br />
2. linfoma mantellare (Mantle Cell Lymphoma,<br />
MCL);<br />
3. linfoma a cellule T periferiche (Peripheral T-cell<br />
Lymphoma, PTCL);<br />
4. linfomi aggressivi dell’ospite immunodeficiente.<br />
Ampio spazio nella trattazione sarà de<strong>di</strong>cato al<br />
DLBCL, data la rilevanza epidemiologica <strong>di</strong> questo<br />
tipo <strong>di</strong> linfoma.<br />
n PATOGENESI MOLECOLARE<br />
DEL LINFOMA DIFFUSO<br />
A GRANDI CELLULE B<br />
A livello mon<strong>di</strong>ale, i linfomi rappresentano la quinta<br />
neoplasia più <strong>di</strong>ffusa: in particolare, il DLBCL<br />
è la variante più frequente e rappresenta il più<br />
comune linfoma aggressivo (1). I dati del Registro<br />
della Fondazione <strong>Italiana</strong> Linfomi (FIL) <strong>di</strong>mostrano<br />
che il DLBCL rappresenta in Italia circa il 40%<br />
delle nuove <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> linfoma.<br />
La prevalenza del DLBCL è maggiore nel sesso<br />
maschile, e l’età me<strong>di</strong>ana alla <strong>di</strong>agnosi è intorno<br />
alla sesta decade <strong>di</strong> vita (1, 2).<br />
Il DLBCL si presenta morfologicamente in modo<br />
eterogeneo, e la classificazione nel corso degli<br />
anni è stata progressivamente affinata. Secondo<br />
la classificazione della WHO, il DLBCL è definito<br />
come una neoplasia delle cellule B mature, caratterizzate<br />
da un profilo <strong>di</strong> proliferazione <strong>di</strong>ffusa e<br />
da una <strong>di</strong>mensione nucleare maggiore o uguale<br />
a quella dei normali macrofagi o più <strong>di</strong> due volte<br />
quella <strong>di</strong> un normale linfocita (1). Ad oggi, si riconoscono<br />
tre varianti morfologiche più comuni:<br />
centroblastico, immunoblastico e anaplastico.<br />
Il DLBCL può insorgere de novo o rappresenta-<br />
re la progressione/trasformazione <strong>di</strong> un precedente<br />
linfoma indolente. Nella metà dei casi <strong>di</strong> evoluzione<br />
da linfoma indolente, i DLBCL trasformati<br />
evolvono da un precedente linfoma follicolare;<br />
in altri casi, originano da una precedente leucemia<br />
linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti, prendendo<br />
così l’eponimo <strong>di</strong> sindrome <strong>di</strong> Richter.<br />
Nonostante questa evidenza, ad oggi non è possibile<br />
definire con certezza se esista un comune<br />
percorso molecolare alla base della trasformazione<br />
in DLBCL a partire da tutte queste <strong>di</strong>fferenti<br />
con<strong>di</strong>zioni cliniche, oppure se la trasformazione<br />
da un <strong>di</strong>sor<strong>di</strong>ne linfoproliferativo B indolente ad<br />
uno aggressivo segua strade <strong>di</strong>verse a seconda<br />
del tipo iniziale <strong>di</strong> malattia.<br />
Tra i fattori <strong>di</strong> rischio noti per lo sviluppo <strong>di</strong> un<br />
DLBCL, vi sono le con<strong>di</strong>zioni <strong>di</strong> immunodeficienza,<br />
tra cui l’infezione da virus dell’immunodeficienza<br />
umana (HIV), il trapianto d’organo solido e le<br />
terapie immunosoppressive prolungate.<br />
La caratterizzazione immunofenotipica del DLBCL<br />
mostra l'espressione <strong>di</strong> marcatori della linea B,<br />
quali CD19, CD20, CD22 e CD79a, mentre<br />
l’espressione del CD30 è tipica delle varianti anaplastiche<br />
(1, 3). Nel 50-75% dei casi, si può riscontrare<br />
l'espressione delle immunoglobuline <strong>di</strong><br />
superficie e/o citoplasmatiche, e nel 10% dei casi<br />
dell’antigene CD5 (1). L’espressione <strong>di</strong> bcl-2 è eterogenea<br />
nelle <strong>di</strong>verse casistiche (25-80%).<br />
L’espressione <strong>di</strong> bcl-6 si riscontra nel 70% dei casi<br />
circa, ed è consistente con l’origine dal centro germinativo<br />
del linfonodo (1, 3, 4).<br />
Dal punto <strong>di</strong> vista clinico, il DLBCL è una malattia<br />
a decorso aggressivo, con possibilità <strong>di</strong> interessamento<br />
<strong>di</strong> se<strong>di</strong> linfonodali e/o extranodali. Le<br />
se<strong>di</strong> nodali interessate con maggiore frequenza<br />
sono le se<strong>di</strong> laterocervicali e sovraclaveari. I linfono<strong>di</strong><br />
se<strong>di</strong> <strong>di</strong> malattia hanno <strong>di</strong>ametro variabile<br />
e possono raggiungere <strong>di</strong>mensioni superiori ai <strong>di</strong>eci<br />
centimetri; qualora questa soglia venga superata,<br />
l’adenopatia viene definita bulky (5).<br />
Eterogeneità molecolare<br />
Dal punto <strong>di</strong> vista puramente istologico, non è<br />
possibile rendere conto della eterogeneità del<br />
DLBCL. Il processo <strong>di</strong> trasformazione maligna è<br />
<strong>di</strong>fferente a seconda del sottotipo molecolare considerato,<br />
e ad anomalie genetiche <strong>di</strong>fferenti corrispondono<br />
<strong>di</strong>fferenze nella presentazione clinica,
nei tassi <strong>di</strong> guarigione dopo chemioterapia, e nella<br />
potenziale responsività a target therapies.<br />
Per definire l’eterogeneità istogenetica del DLBCL,<br />
è stato utilizzato lo stu<strong>di</strong>o del profilo <strong>di</strong> espressione<br />
genica (GEP). Tale approccio ha permesso<br />
<strong>di</strong> sud<strong>di</strong>videre i DLBCL in due sottogruppi principali:<br />
germinal center B-like (GCB-like), a in<strong>di</strong>care<br />
un’origine dal centro germinativo, e activated<br />
B cell-like (ABC-like) a in<strong>di</strong>care un’origine da linfociti<br />
post-centro germinativo (7, 8). Il sottogruppo<br />
GCB-like si caratterizza per elevati livelli <strong>di</strong><br />
espressione <strong>di</strong> LMO2, BCL6, CD10, CD38 e Amyb,<br />
tutti marcatori tipici delle cellule del centro<br />
germinativo (4, 7). Nel sottogruppo ABC-like, si<br />
ritrova invece principalmente l’espressione <strong>di</strong><br />
XBP1 (regolatore della secrezione immunoglobulinica)<br />
(9, 10) FLIP, e BCL2. L’attivazione costitutiva<br />
della via <strong>di</strong> NF-κB induce i linfomi ABC-like<br />
ad esprimere il fattore <strong>di</strong> trascrizione IRF4<br />
(MUM1/LSIRF), e questo potrebbe indurne, almeno<br />
parzialmente, la <strong>di</strong>fferenziazione immunoblastica<br />
(11, 12).<br />
È importante osservare, comunque, che i linfomi<br />
ABC-like frequentemente acquisiscono lesioni<br />
genetiche che inattivano BLIMP-1, bloccando così<br />
la <strong>di</strong>fferenziazione del clone neoplastico a plasmacellula<br />
(7, 14-18).<br />
Altri stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> gene expression profiling hanno sud<strong>di</strong>viso<br />
i DLBCL secondo altri profili <strong>di</strong> espressione<br />
genica delineando tre gruppi <strong>di</strong>stinti:<br />
1. Oxidative phosphorylation (Ox Phos);<br />
2. B-cell receptor/proliferation (BCR);<br />
3. Host Response (HR) (19).<br />
Il primo gruppo presenta aumentati livelli <strong>di</strong><br />
espressione <strong>di</strong> geni associati alla fosforilazione<br />
ossidativa, alla funzione mitocondriale, ed al trasporto<br />
degli elettroni (19). Si tratta principalmente<br />
<strong>di</strong> DLBCL caratterizzati da lesioni genetiche<br />
coinvolgenti i membri della famiglia <strong>di</strong> BCL2. Il<br />
secondo gruppo, presenta invece un’aumentata<br />
espressione <strong>di</strong> geni coinvolti nel signaling del<br />
recettore delle cellule B, nella proliferazione e replicazione<br />
cellulare, nel riparo del DNA e coinvolge<br />
anche fattori <strong>di</strong> trascrizione specifici della cellula<br />
B, tra cui BCL-6 (19).<br />
In ultimo, il sottogruppo HR presenta un’elevata<br />
espressione <strong>di</strong> geni associati ai pathways delle cellule<br />
T e geni correlati alla risposta immune/infiammatoria<br />
(19).<br />
Meccanismi patogenetici<br />
Meccanismi <strong>di</strong> lesione molecolare<br />
Durante la normale maturazione dei linfociti B, due<br />
<strong>di</strong>stinte mo<strong>di</strong>ficazioni del DNA alterano il recettore<br />
delle cellule B: l’ipermutazione somatica e la<br />
class switch recombination. Entrambi questi<br />
meccanismi richiedono l’intervento dell’enzima<br />
activation-induced cyti<strong>di</strong>ne deaminase (AID) (20).<br />
La class switch recombination cambia la classe<br />
della catena pesante delle immunoglobuline da<br />
IgM a IgG, IgA o IgE, mentre l’ipermutazione<br />
somatica agisce mo<strong>di</strong>ficando la regione variabile<br />
delle immunoglobuline, creando una popolazione<br />
<strong>di</strong> cellule B con affinità aumentata (o ridotta)<br />
per un particolare antigene. Queste mo<strong>di</strong>ficazioni<br />
genetiche sono essenziali per una risposta<br />
immune normale, ma sono anche una fonte <strong>di</strong><br />
danno al DNA che può <strong>di</strong>ventare patologico, o<br />
meglio patogenetico, nei linfomi.<br />
L’enzima AID gioca numerosi ruoli nella linfomagenesi.<br />
È stato ben <strong>di</strong>mostrato in modelli murini<br />
che lo sviluppo del DLBCL richiede AID (21), e<br />
d’altra parte la sovraespressione <strong>di</strong> AID è all’origine<br />
dello sviluppo <strong>di</strong> linfomi a cellule B in modelli<br />
transgenici (22-25). I DLBCL accumulano mutazioni<br />
AID-<strong>di</strong>pendenti in molti geni, inclusi gli oncogeni<br />
c-MYC, RhoH/TTF, PAX5, e PIM1 (26).<br />
Queste mutazioni possono accumularsi per un<br />
<strong>di</strong>fetto nel meccanismo <strong>di</strong> riparazione del danno<br />
al DNA e/o per selezione <strong>di</strong> cellule che portano<br />
mutazioni oncogenetiche (24).<br />
La class switch recombination, che è me<strong>di</strong>ata da<br />
AID, introduce rotture della doppia elica del DNA<br />
nelle regioni <strong>di</strong> ricombinazione dei geni che co<strong>di</strong>ficano<br />
per le catene pesanti delle immunoglobuline.<br />
Queste, quin<strong>di</strong>, possono determinare traslocazioni<br />
con il gene c-MYC e rotture all’interno del locus<br />
c-MYC (27-32).Il sottotipo ABC-like <strong>di</strong> DLBCL non<br />
solo ha livelli estremamente elevati <strong>di</strong> AID, ma<br />
subisce anche una class switch recombination<br />
aberrante in cui le regioni <strong>di</strong> ricombinazione dei<br />
geni co<strong>di</strong>ficanti per le catene pesanti delle immunoglobuline<br />
sostengono delezioni, inserzioni, e<br />
mutazioni senza partecipare ad un evento <strong>di</strong> class<br />
switch fisiologico (31).<br />
I normali meccanismi della ricombinazione VDJ<br />
delle catene immunoglobuliniche, della ipermutazione<br />
somatica, e della class switch recombination<br />
possono alterare il genoma dei linfomi, cre-<br />
7
8 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
ando in questo modo il potenziale per traslocazioni<br />
in cui, conseguentemente alle rotture del<br />
DNA, i loci genici delle immunoglobuline, o <strong>di</strong> altri<br />
geni costitutivamente espressi nelle cellule B del<br />
centro germinativo, forniscono sequenze regolatorie<br />
che causano la deregolazione trascrizionale<br />
dei proto-oncogeni ad esse giustapposti a<br />
seguito della traslocazione cromosomica (33).Nel<br />
contesto del DLBCL, le traslocazioni <strong>di</strong> BCL6 sono<br />
un valido esempio <strong>di</strong> quanto appena affermato.<br />
Queste traslocazioni avvengono in una significativa<br />
proporzione <strong>di</strong> DLBCL (prevalentemente nel<br />
sottotipo ABC-like, e in minor proporzione nel sottotipo<br />
GCB-like) e pongono il gene BCL6 sotto il<br />
controllo del promotore dei geni immunoglobulinici<br />
o <strong>di</strong> altri geni normalmente espressi nelle cellule<br />
B del centro germinativo.<br />
Altri meccanismi <strong>di</strong> lesione molecolare nel DLBCL<br />
sono rappresentati da mutazioni puntiformi che<br />
attivano proto-oncogeni o inattivano geni oncosoppressori.<br />
Molteplici geni sono colpiti da questo<br />
meccanismo mutazionale.<br />
Del tutto recentemente, una nuova classe <strong>di</strong> geni,<br />
rappresentata da acetiltransferasi, si è rivelata<br />
essere frequentemente inattivata tramite mutazioni<br />
puntiformi (34).<br />
DLBCL GCB-like e ABC-like:<br />
aspetti fenotipici e vie oncogenetiche<br />
Oltre che per eterogeneità morfologica, il DLBCL<br />
si caratterizza anche per eterogeneità fenotipica<br />
e, come già riportato per gli stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> espressione<br />
genica, l’espressione <strong>di</strong> specifici marcatori rivela<br />
una <strong>di</strong>versa istogenesi delle cellule linfomatose.<br />
È stato delineato un modello fenotipico basato sull’analisi<br />
<strong>di</strong> tre marcatori immunoistochimici: CD10<br />
e BCL6, che fisiologicamente identificano le cellule<br />
B appartenenti al centro germinativo, e IRF4<br />
che invece è comunemente espresso nelle cellule<br />
maturate oltre il centro germinativo (35, 36).<br />
Utilizzando un algoritmo basato sulla <strong>di</strong>versa<br />
espressione <strong>di</strong> tali marcatori, è possibile identificare<br />
i due sottogruppi <strong>di</strong> DLBCL riconosciuti dal<br />
GEP:<br />
1. fenotipo tipico delle cellule del centro germinativo<br />
(CD10 + /BCL-6 +/- /IRF4 +/- o CD10 - /BCL-<br />
6 + /IRF4 - ), corrispondenti alla categoria GCBlike<br />
identificata dagli stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> gene expression<br />
profiling;<br />
2. fenotipo non-centro germinativo (CD10 -<br />
/BCL-6 - /IRF4 +/- o CD10 - /Bcl-6 + /IRF4 + ), corrispondenti<br />
alla categoria ABC-like identificata<br />
dagli stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> gene expression profiling (35,<br />
36) (Figura 1).<br />
Dal punto <strong>di</strong> vista patogenetico, i due sottogruppi<br />
istogenetici <strong>di</strong> DLBCL identificati in base a GEP<br />
e immunofenotipo sono caratterizzati da lesioni<br />
molecolari <strong>di</strong>fferenti. Nel sottogruppo GCB-like,<br />
si riscontrano traslocazioni coinvolgenti BCL2,<br />
delezioni a carico del gene oncosoppressore<br />
PTEN, amplificazioni <strong>di</strong> microRNA (miR-17-92 che<br />
reprimono l’espressione <strong>di</strong> PTEN), e mutazioni<br />
puntiformi del gene EZH2, che co<strong>di</strong>fica per un<br />
enzima coinvolto nella metilazione istonica (18, 37,<br />
38). Del tutto recentemente, è stato <strong>di</strong>mostrato<br />
come l’inattivazione <strong>di</strong> CREBBP/EP300 sia associata<br />
allo sviluppo <strong>di</strong> DLBCL GCB-like e, inoltre,<br />
<strong>di</strong> una frazione <strong>di</strong> linfomi follicolari (34).<br />
Dall’osservazione che le lesioni riscontrate a livello<br />
<strong>di</strong> CREBBP/EP300 avvengono nella maggior<br />
parte dei casi in con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong> eterozigosi, si deduce<br />
l’aploinsufficienza nell’attività oncosoppressiva<br />
<strong>di</strong> queste proteine (34).<br />
Le mutazioni inattivanti <strong>di</strong> CREBBP/EP300 producono<br />
un deficit dell’attività acetilante su BCL6<br />
e TP53, che si traduce in un’attivazione costitutiva<br />
dell’oncoproteina BCL6 e in una riduzione<br />
dell’attività oncosoppressiva <strong>di</strong> p53, determinando<br />
un incremento della tolleranza cellulare al danno<br />
del DNA contestualmente ad una <strong>di</strong>minuzione<br />
della via apoptotica e dell’arresto del ciclo cellulare<br />
(34).<br />
Le lesioni molecolari <strong>di</strong> acetiltransferasi, quali<br />
CREBBP e EP300, sono <strong>di</strong> particolare rilievo come<br />
bersagli terapeutici per farmaci con attività <strong>di</strong> inibitori<br />
delle istondeacetilasi (HIDAC inhibitors).<br />
Nel sottogruppo <strong>di</strong> DLBCL ABC-like, le alterazioni<br />
molecolari più significative dal punto <strong>di</strong> vista<br />
patogenetico sono le traslocazioni del protoncogene<br />
BCL6, le mutazioni e/o delezioni del gene<br />
oncosoppressore BLIMP1, l’amplificazione del<br />
locus <strong>di</strong> BCL2, che porta ad una iperespressione<br />
del gene, e le delezioni del locus IRF4A-ARF,<br />
che co<strong>di</strong>fica per gli oncosopressori p16 e p14 ARF<br />
(18, 39).<br />
Caratteristica del sottogruppo ABC-like è l’attivazione<br />
costituzionale della via <strong>di</strong> segnalazione <strong>di</strong><br />
NF-κB, un evento patogenetico in grado <strong>di</strong> pro-
muovere la proliferazione cellulare e inibire l’apoptosi.<br />
L’interferenza con il segnale <strong>di</strong> NF-κB uccide<br />
le cellule ABC-like ma non quelle GCB-like, e<br />
ciò <strong>di</strong>mostra che il sottotipo ABC-like <strong>di</strong>pende dall’attività<br />
costitutiva <strong>di</strong> questa via <strong>di</strong> trasduzione del<br />
segnale (11, 12).<br />
L’iperattivazione della via <strong>di</strong> segnalazione <strong>di</strong> NFκB<br />
può essere secondaria a <strong>di</strong>verse lesioni genetiche,<br />
più frequentemente a carico del gene oncosoppressore<br />
A20, ma anche degli attivatori della<br />
via <strong>di</strong> signaling, come CARD11 e TRAF2, e alla<br />
attivazione cronica del B-cell receptor secondaria<br />
a mutazioni dei domini ITAM <strong>di</strong> CD79A e<br />
CD79B (40, 41). Le aberrazioni <strong>di</strong> A20 non avvengono<br />
comunemente nel DLBCL GCB-like, ma<br />
sono presenti in altri linfomi con attività NF-κB (41,<br />
42, 44-46).<br />
Marcatori biologici come fattori prognostici<br />
La prognosi del DLBCL è estremamente eterogenea<br />
e, nonostante sia sensibilmente migliorata<br />
negli ultimi anni, i fattori pre<strong>di</strong>ttivi della risposta<br />
alla terapia non sono ancora del tutto noti. Il<br />
principale modello prognostico applicato al<br />
DLBCL è l’International Prognostic Index (IPI) che,<br />
in base alla valutazione <strong>di</strong> cinque variabili cliniche<br />
(LDH elevata, età maggiore <strong>di</strong> 60 anni, sta<strong>di</strong>o<br />
secondo Ann Arbor maggiore o uguale a III, coinvolgimento<br />
<strong>di</strong> due o più se<strong>di</strong> extranodali, e performance<br />
status secondo ECOG maggiore o<br />
uguale a 2) consente <strong>di</strong> assegnare i pazienti a<br />
quattro categorie <strong>di</strong> rischio <strong>di</strong> reci<strong>di</strong>va (basso<br />
Meccanismi patogenetici<br />
FIGURA 1 - Algoritmo <strong>di</strong> definizione<br />
istogenetica e prognostica me<strong>di</strong>ante<br />
immunoistochimica sul tessuto bioptico,<br />
secondo Hans (35), che permette<br />
<strong>di</strong> sud<strong>di</strong>videre i DLBCL in centro<br />
germinativo-like (GC) e non-centro<br />
germinativo-like (non-GC).<br />
rischio, interme<strong>di</strong>o-basso, interme<strong>di</strong>o-alto, alto)<br />
(47). Tali categorie <strong>di</strong> rischio correlano con una<br />
<strong>di</strong>versa probabilità <strong>di</strong> sopravvivenza globale a<br />
quattro anni, variabile oltre l’80% per il DLBCL a<br />
basso rischio a meno del 60% per il DLBCL ad<br />
alto rischio, e con una <strong>di</strong>versa sopravvivenza libera<br />
da progressione a quattro anni, variabile tra<br />
l’85% e il 50% (48).<br />
Un ulteriore in<strong>di</strong>ce prognostico è l’International<br />
Prognostic Index assessed at time of Relapse (IPI-<br />
R), utile nell’in<strong>di</strong>care la sopravvivenza globale e<br />
la sopravvivenza libera da progressione in pazienti<br />
in prima reci<strong>di</strong>va. IPI-R identifica due categorie<br />
<strong>di</strong> rischio <strong>di</strong> fallimento della terapia <strong>di</strong> seconda<br />
linea contenente derivati del platino, seguita<br />
da trapianto <strong>di</strong> cellule staminali emopoietiche<br />
autologhe (49).<br />
Lo stato attuale degli in<strong>di</strong>catori clinici <strong>di</strong> prognosi<br />
nel DLBCL induce la necessità <strong>di</strong> generare nuovi<br />
marcatori prognostici, in particolare volti a identificare<br />
i pazienti ad alto rischio <strong>di</strong> fallimento della<br />
terapia <strong>di</strong> prima linea. I nuovi fattori prognostici<br />
proposti negli ultimi anni derivano dall’analisi<br />
delle caratteristiche immunoistochimiche e molecolari<br />
della malattia. Inoltre, è stato suggerito che<br />
anche il profilo genetico dell’ospite possa rivestire<br />
rilevanza prognostica per il DLBCL.<br />
Uno dei nuovi e più semplici modelli prognostici<br />
da applicare nella pratica clinica è l’algoritmo <strong>di</strong><br />
Hans, che <strong>di</strong>mostra come la sud<strong>di</strong>visione dei<br />
DLBCL in centro germinativo-like e non-centro<br />
germinativo-like si traduca in una sensibile <strong>di</strong>ffe-<br />
9
10 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
renza <strong>di</strong> sopravvivenza globale a cinque anni,<br />
variabile tra il 76% per i casi centro germinativo<br />
e il 34% per i casi non-centro germinativo-like (36).<br />
In maniera analoga, la caratterizzazione del profilo<br />
<strong>di</strong> espressione genica <strong>di</strong>stingue due sottogruppi<br />
<strong>di</strong> DLBCL, GCB-like e ABC-like, con una<br />
sopravvivenza globale a cinque anni del 76% per<br />
il primo e del 16% per il secondo sottogruppo (7).<br />
Tra i marcatori molecolari, la presenza <strong>di</strong> riarrangiamento<br />
<strong>di</strong> BCL2 e BCL6 non ha rilevanza prognostica<br />
(50, 51).<br />
Al contrario, alcuni stu<strong>di</strong> suggeriscono che le<br />
mutazioni <strong>di</strong> BCL6 e la metilazione del promotore<br />
<strong>di</strong> MGMT siano correlate con un decorso clinico<br />
favorevole (52, 53). In particolare, la metilazione<br />
del promotore <strong>di</strong> MGMT sembrerebbe esse-<br />
re un in<strong>di</strong>catore <strong>di</strong> potenziale risposta alla terapia<br />
(52).<br />
Altri marcatori prognostici favorevoli sono rappresentati<br />
dall’espressione <strong>di</strong> LMO2 e <strong>di</strong> HIF1 (54,<br />
55), mentre le mutazioni <strong>di</strong> TP53 (56) e i riarrangiamenti<br />
del protoncogene c-MYC (57) correlano<br />
con una riduzione della sopravvivenza globale.<br />
I riarrangiamenti <strong>di</strong> c-MYC hanno rilevanza nell’identificare<br />
pazienti con una prognosi particolarmente<br />
severa, e spesso sono presenti nei casi <strong>di</strong><br />
DLBCL cosiddetti double hit, che portano la traslocazione<br />
<strong>di</strong> BCL6 o BCL2 contemporaneamente<br />
alla traslocazione <strong>di</strong> c-MYC. Le mutazioni <strong>di</strong><br />
TP53, come anche in altre neoplasie linfoi<strong>di</strong>, sono<br />
un classico marcatore <strong>di</strong> refrattarietà ai farmaci<br />
contenuti nel programma terapeutico Rituximab-<br />
FIGURA 2 - MLH1 co<strong>di</strong>fica per una<br />
proteina coinvolta nei meccanismi <strong>di</strong><br />
riparazione del DNA. Il genotipo<br />
MLH1 rs 1799977 AA si associa a normali<br />
livelli cellulari della proteina<br />
MLH1. Questa, in caso <strong>di</strong> danno al<br />
DNA, è in grado <strong>di</strong> promuovere<br />
l’apoptosi me<strong>di</strong>ata da p53 (pannello<br />
A). I genotipi <strong>di</strong> MLH1 rs1799977<br />
AG/GG si associano a riduzione dell’espressione<br />
<strong>di</strong> MLH1 con conseguente<br />
riduzione della capacità <strong>di</strong> attivare<br />
la via apoptotica e determinando<br />
così farmacoresistenza (pannello<br />
B). Sulla base <strong>di</strong> questo modello biologico,<br />
nel DLBCL trattato con R-<br />
CHOP21 i genotipi <strong>di</strong> MLH1 rs<br />
1799977 AG/GG hanno una probabilità<br />
cumulativa <strong>di</strong> sopravvivenza globale<br />
a quattro anni significativamente<br />
inferiore rispetto al genotipo AA.
CHOP, e impongono la necessità per il futuro <strong>di</strong><br />
<strong>di</strong>segnare schemi terapeutici in grado <strong>di</strong> vincere<br />
la chemiorefrattarietà (R-CHOP) indotta dalle<br />
mutazioni <strong>di</strong> TP53.<br />
Marcatori molecolari dell’ospite come<br />
pre<strong>di</strong>ttori <strong>di</strong> farmacoresistenza<br />
Per quanto riguarda l’impatto del profilo genetico<br />
dell’ospite sulla sopravvivenza e sulla risposta<br />
al trattamento chemioterapico, osservazioni<br />
interessanti stanno emergendo dall’analisi dei polimorfismi<br />
che coinvolgono singoli nucleoti<strong>di</strong> (single<br />
nucleotide polymorphism, SNP). In particolare,<br />
alcuni stu<strong>di</strong> hanno evidenziato come SNP dei<br />
geni GSTA1 e CYBA, coinvolti nella farmacocinetica<br />
e nella farmaco<strong>di</strong>namica dei chemioterapici<br />
utilizzati nello schema R-CHOP comunemente<br />
impiegato nella terapia dei DLBCL, siano fattori<br />
prognostici in<strong>di</strong>pendenti <strong>di</strong> sopravvivenza libera<br />
da eventi (58). Altri stu<strong>di</strong> hanno evidenziato che<br />
SNP del gene dell’interleuchina 10 sono correlati<br />
alla prognosi dei DLBCL (59, 60).<br />
Un recente stu<strong>di</strong>o condotto su due coorti <strong>di</strong><br />
pazienti (una <strong>di</strong> training e una <strong>di</strong> validazione) ha<br />
analizzato 35 polimorfismi a singolo nucleotide<br />
(SNP) <strong>di</strong> geni coinvolti nella riparazione del danno<br />
del DNA, in base alla possibile influenza <strong>di</strong><br />
tale meccanismo sull’attività citotossica dei farmaci<br />
utilizzati nella terapia del DLBCL (61). Sia<br />
nella coorte <strong>di</strong> training, sia nella coorte <strong>di</strong> validazione,<br />
il genotipo MLH1 rs1799977 AG/GG è<br />
stato selezionato come pre<strong>di</strong>ttore in<strong>di</strong>pendente<br />
<strong>di</strong> sopravvivenza globale (61).<br />
La ridotta sopravvivenza globale associata al<br />
genotipo MLH1 rs1799977 AG/GG è espressione<br />
<strong>di</strong> un aumentato rischio <strong>di</strong> fallimento del trattamento<br />
<strong>di</strong> prima linea (R-CHOP) e <strong>di</strong> seconda<br />
linea (schemi contenenti composti del platino).<br />
È stato <strong>di</strong>mostrato che il polimorfismo <strong>di</strong> MLH1<br />
rs1799977 mantiene un valore prognostico in<strong>di</strong>pendente<br />
anche rispetto ai fattori prognostici<br />
standard presenti alla <strong>di</strong>agnosi, ed è in grado <strong>di</strong><br />
definire due sottogruppi <strong>di</strong> rischio, sia tra i<br />
pazienti con IPI score basso o interme<strong>di</strong>o-basso,<br />
sia tra quelli con IPI score interme<strong>di</strong>o-alto o<br />
alto (61). MLH1 rs1799977 co<strong>di</strong>fica per una proteina<br />
coinvolta nei meccanismi <strong>di</strong> riparazione del<br />
DNA (Figura 2), e, se validato da stu<strong>di</strong> prospettici,<br />
potrebbe rappresentare un fattore progno-<br />
Meccanismi patogenetici<br />
stico in<strong>di</strong>pendente <strong>di</strong> sopravvivenza globale e <strong>di</strong><br />
rischio <strong>di</strong> fallimento della terapia con schemi contenenti<br />
antracicline e derivati del platino, entrambi<br />
ampiamente utilizzati nella terapia dei DLBCL.<br />
n PATOGENESI MOLECOLARE<br />
DEL LINFOMA MANTELLARE<br />
Il linfoma mantellare (MCL) rappresenta approssimativamente<br />
il 3-10% dei linfomi non-Hodgkin.<br />
È caratterizzato dalla traslocazione t(11;14) coinvolgente<br />
il locus BCL-1 (ciclina D1), un fattore <strong>di</strong><br />
controllo del ciclo cellulare, ed il locus delle immunoglobuline<br />
(1). La traslocazione provoca una<br />
sovraespressione del proto-oncogene BCL-1<br />
che determina un’alterazione del ciclo cellulare e<br />
il conseguente sviluppo tumorale.<br />
Me<strong>di</strong>ante analisi GEP è stato possibile identificare<br />
una signature propria dei pazienti con MCL,<br />
in<strong>di</strong>pendentemente dalla iperespressione <strong>di</strong> ciclina<br />
D1.<br />
Tra questi vi sono geni che hanno un ruolo nella<br />
regolazione dell’apoptosi, nel controllo del ciclo<br />
cellulare e nella trasduzione del segnale.<br />
In particolare, sono stati riscontrati deregolati geni<br />
coinvolti nei pathways <strong>di</strong> TNF, NF-κB, TGFβ, WNT<br />
e PI3K/AKT, mentre è stata osservata una correlazione<br />
tra la presenza del recettore <strong>di</strong> IL10<br />
(IL10R) e una più lunga sopravvivenza dei<br />
pazienti (62). Infine, l’analisi GEP ha permesso il<br />
riconoscimento molecolare della variante blastoide<br />
<strong>di</strong> MCL, caratterizzata da iperespressione <strong>di</strong><br />
cyclin-dependent kinase (CDK) 4 e <strong>di</strong> CDC28 protein<br />
kinase 1.<br />
CDK4 si associa con ciclina D1 e favorisce la progressione<br />
del ciclo cellulare attraverso il checkpoint<br />
G1/S.<br />
L’iperespressione <strong>di</strong> CDC28 protein kinase 1 blocca<br />
l’inibizione del complesso ciclina D1/CDK4 da<br />
parte dell’inibitore CDK p27/Kip1 (63).<br />
n PATOGENESI MOLECOLARE<br />
DEI LINFOMI A CELLULE T<br />
PERIFERICHE<br />
I linfomi a cellule T periferiche (PTCL) costituiscono<br />
circa il 10-15% <strong>di</strong> tutti i linfomi non-Hodgkin. In cir-<br />
11
12 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
ca il 50% dei casi si parla <strong>di</strong> PTCL non specificato<br />
(unspecified PTCL, PTCL-U), mentre gli altri casi sono<br />
sud<strong>di</strong>visi in linfoma T a gran<strong>di</strong> cellule anaplastiche<br />
(Anaplastic Large Cell Lymphoma, ALCL), linfoma T<br />
angio-immunoblastico (Angioimmunoblastic T-cell<br />
Lymphoma, AILT), linfoma e leucemia T dell’adulto<br />
(Adult T-Cell Leukemia and Lymphoma, ATLL) (1).<br />
Nei pazienti ALCL è tipica la traslocazione t(2;5) che<br />
determina la formazione <strong>di</strong> una proteina <strong>di</strong> fusione<br />
co<strong>di</strong>ficata dai geni NPM e ALK (64).<br />
NPM co<strong>di</strong>fica per una proteina nucleolare, mentre<br />
ALK co<strong>di</strong>fica per una tirosino kinasi normalmente<br />
espressa nelle cellule T.<br />
Vi sono poi altre anomalie citogenetiche ricorrenti,<br />
quali la trisomia del cromosoma 3, 5, 8 e X, le delezioni<br />
del 6q, i riarrangiamenti del 7q, la monosomia<br />
13 o la delezione <strong>di</strong> 13q14.<br />
Me<strong>di</strong>ante analisi GEP sono stati identificati due<br />
sottogruppi <strong>di</strong> PTCL: un gruppo a prognosi favorevole,<br />
associato alla espressione dei geni della<br />
via <strong>di</strong> NF-κB, e un secondo gruppo a prognosi<br />
sfavorevole, associato ad una alta espressione <strong>di</strong><br />
geni coinvolti in pathways correlati alla proliferazione<br />
cellulare (65).<br />
Da analisi <strong>di</strong> GEP è stato anche identificato<br />
PDGFRA come gene potenzialmente coinvolto<br />
nella patogenesi dei PTCL (66). Inoltre sono stati<br />
caratterizzati tre sottogruppi prognostici <strong>di</strong> PTCL<br />
in base al profilo <strong>di</strong> espressione citochinica: prognosi<br />
sfavorevole in associazione all’espressione<br />
<strong>di</strong> CCR4, interme<strong>di</strong>a per l’espressione <strong>di</strong> CXCR3,<br />
e favorevole in associazione ad espressione <strong>di</strong><br />
CCR3 (67).<br />
Me<strong>di</strong>ante analisi GEP è stato osservato che AILT<br />
si associa tipicamente ad un fenotipo Th1 caratterizzato<br />
dalla espressione <strong>di</strong> citochine quali<br />
CXCR3, TNF receptor OX40, e CXCL13. In particolare,<br />
quest’ultimo marcatore è uno tra i geni<br />
maggiormente espressi da parte delle cellule T<br />
regolatorie del centro germinativo; da qui l’ipotesi<br />
che l’istogenesi del AILT sia riconducibile a questo<br />
tipo cellulare. Gli ALCL sono invece associati<br />
ad un fenotipo Th2 caratterizzato dall’espressione<br />
delle citochine CCR3 e CCR4, e dei geni<br />
IL13R, FOS e JUNB (65).<br />
Ad oggi però, l’analisi GEP nei linfomi T ha fornito<br />
solo risultati preliminari poiché effettuata su<br />
casistiche ridotte, e si tratta quin<strong>di</strong> <strong>di</strong> modelli che<br />
necessitano <strong>di</strong> ulteriore validazione.<br />
n PATOGENESI DEI LINFOMI<br />
AGGRESSIVI DELL’OSPITE<br />
IMMUNODEFICIENTE<br />
In base alla classificazione WHO, i linfomi associati<br />
a infezione da HIV sono entità clinico-patologiche<br />
<strong>di</strong>stinte rispetto alle malattie linfoproliferative<br />
dell’ospite immunocompetente (1).<br />
I linfomi HIV-correlati sono generalmente linfomi<br />
non-Hodgkin (HIV-NHL) <strong>di</strong> origine B e presentano<br />
istologia ad alto grado <strong>di</strong> malignità, <strong>di</strong>sseminazione<br />
extranodale e comportamento clinico<br />
aggressivo (1). In termini patologici, i linfomi HIVcorrelati<br />
sono <strong>di</strong>stinti in: DLBCL, linfoma <strong>di</strong><br />
Burkitt/Burkitt-like (BL/BLL), linfoma primitivo del<br />
sistema nervoso centrale (PCNSL), linfoma plasmablastico<br />
del cavo orale (PBL), linfoma primitivo<br />
delle cavità sierose (PEL) e linfoma <strong>di</strong><br />
Hodgkin (HL) (1).<br />
Nell’ambito dei HIV-NHL a cellule B, le informazioni<br />
riguardanti l’istogenesi derivano dall’applicazione<br />
<strong>di</strong> un modello basato su marcatori genetici<br />
e immunofenotipici in grado <strong>di</strong> <strong>di</strong>stinguere i<br />
linfociti B maturi in:<br />
1. cellule B vergini,<br />
2. cellule B del centro germinativo (CG),<br />
3. cellule B post-CG.<br />
Le mutazioni dei geni variabili delle immunoglobuline<br />
(IGV) si accumulano fisiologicamente<br />
durante il transito dei linfociti B attraverso il CG<br />
(mutazioni ongoing), per quin<strong>di</strong> rimanere stabili nelle<br />
fasi <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenziazione post-CG (68). Pertanto,<br />
le mutazioni dei geni IGV rappresentano il più affidabile<br />
marcatore genotipico <strong>di</strong> istogenesi: la positività<br />
per mutazioni dei geni IGV ongoing identifica<br />
l’origine del clone neoplastico dai linfociti B<br />
del CG, mentre la positività per mutazioni stabili<br />
identifica l’origine del clone neoplastico dai linfociti<br />
B post-CG (68).<br />
L’applicazione <strong>di</strong> tale modello istogenetico ai HIV-<br />
NHL ha rivelato che, a <strong>di</strong>fferenza <strong>di</strong> quanto avviene<br />
nei soggetti immunocompetenti, solo una frazione<br />
<strong>di</strong> HIV-BL e HIV-DLBCL riflettono i linfociti B<br />
del CG in base alla presenza <strong>di</strong> mutazioni ongoing<br />
dei geni IGV e al fenotipo BCL6+/MUM1-/CD138.<br />
La maggior parte <strong>di</strong> HIV-NHL originano invece dai<br />
linfociti B post-CG, portano mutazioni stabili dei<br />
geni IGV ed esprimono il fenotipo BCL6-<br />
/MUM1+/CD38+ (69). Infine, una parte <strong>di</strong> HIV-PBL,
pur in assenza <strong>di</strong> mutazioni dei geni IGV, esprime<br />
i marcatori fenotipici delle cellule B post-CG<br />
e, dunque, verosimilmente origina da cellule B <strong>di</strong>fferenziatesi<br />
senza transitare attraverso il CG.<br />
Le <strong>di</strong>fferenze istogenetiche dei HIV-NHL possono<br />
avere rilevanza clinica. L’espressione <strong>di</strong> CD138<br />
e <strong>di</strong> altri marcatori del fenotipo post-GC è risultata<br />
associata a sopravvivenza libera da malattia<br />
e sopravvivenza globale, mentre l’espressione <strong>di</strong><br />
marcatori del CG (ad esempio, BCL6) è risultata<br />
associata a sopravvivenza libera da malattia e<br />
sopravvivenza globale inferiori più favorevoli. Il<br />
valore prognostico sfavorevole del profilo postcentro<br />
germinativo è stato confermato come marcatore<br />
in<strong>di</strong>pendente da fattori prognostici convenzionali.<br />
La prognosi sfavorevole associata al profilo<br />
post-CG osservata nei HIV-NHL è per altro<br />
coerente con quanto osservato nei linfomi <strong>di</strong>ffusi<br />
a gran<strong>di</strong> cellule B della popolazione immunocompetente<br />
(7).<br />
Una peculiarità dei linfomi aggressivi associati a<br />
immunodeficienza è rappresentato dal caso dell’infezione<br />
virale. I virus oncogeni possono agire<br />
tramite meccanismi <strong>di</strong>retti, come EBV e HHV8, e<br />
in<strong>di</strong>retti, come HIV. I virus oncogeni che agiscono<br />
con meccanismo <strong>di</strong>retto sono in grado <strong>di</strong> infettare<br />
i linfociti B e indurne la trasformazione tramite<br />
la produzione <strong>di</strong> proteine virali. Ne sono<br />
esempio le proteine virali <strong>di</strong> EBV:<br />
1. EBNA2, un co-fattore trascrizionale che interagisce<br />
nelle cellule umane con la via <strong>di</strong><br />
NOTCH1, regolando la trascrizione <strong>di</strong> numerosi<br />
geni umani fra cui c-MYC;<br />
2. LMP1, una proteina <strong>di</strong> membrana in grado <strong>di</strong><br />
mimare l’azione del CD40 umano, garantendo<br />
un segnale <strong>di</strong> sopravvivenza e proliferazione<br />
tramite la via <strong>di</strong> NF-κB;<br />
3. LMP2A, una proteina <strong>di</strong> membrana in grado<br />
<strong>di</strong> attivare la trasduzione del segnale delle tirosin-kinasi<br />
associate al recettore per l’antigene<br />
delle cellule B e fornire un importante<br />
segnale <strong>di</strong> sopravvivenza;<br />
4. EBERs, RNA non tradotti in grado <strong>di</strong> indurre<br />
stimolazione autocrina da IL10.<br />
Esempi <strong>di</strong> proteine virali <strong>di</strong> HHV8 coinvolte nella<br />
trasformazione includono:<br />
1. LANA1, in grado <strong>di</strong> inibire la via <strong>di</strong> p53 e interferire<br />
con la via <strong>di</strong> Rb, favorendo la progressione<br />
del ciclo cellulare;<br />
Meccanismi patogenetici<br />
2. ciclina virale, in grado <strong>di</strong> mimare l’azione della<br />
ciclina D2 umana e tuttavia insensibile ai<br />
meccanismi regolatori della ciclina D2 umana;<br />
3. IL6 virale, in grado <strong>di</strong> mimare l’azione antiapoptotica<br />
e proliferativa della IL6 umana.<br />
n CONCLUSIONI E PROSPETTIVE<br />
FUTURE<br />
Numerosi esempi <strong>di</strong>mostrano come le alterazioni<br />
genetiche in<strong>di</strong>viduate nei linfomi maligni rappresentino<br />
importanti marcatori molecolari sia <strong>di</strong><br />
<strong>di</strong>agnosi che <strong>di</strong> prognosi e siano strumenti validati<br />
e in<strong>di</strong>spensabili nella pratica <strong>di</strong>agnostica. I<br />
marcatori molecolari hanno anche un ruolo fondamentale<br />
nella costruzione <strong>di</strong> modelli prognostici<br />
che possano consentire <strong>di</strong> adattare la terapia<br />
a ciascun paziente.<br />
Per una più completa caratterizzazione delle <strong>di</strong>verse<br />
classi <strong>di</strong> linfomi, risulta quin<strong>di</strong> in<strong>di</strong>spensabile<br />
ampliare le conoscenze riguardo le lesioni genetiche,<br />
anche me<strong>di</strong>ante l’utilizzo <strong>di</strong> nuove tecnologie<br />
in particolare la meto<strong>di</strong>ca <strong>di</strong> sequenziamento<br />
dell’intero genoma.<br />
Sebbene il meccanismo me<strong>di</strong>ante il quale il microambiente<br />
possa favorire la crescita dei linfomi non<br />
sia stato ancora del tutto chiarito, è certo che<br />
anche questo meccanismo, oltre alla presenza <strong>di</strong><br />
lesioni genetiche, riveste un ruolo fondamentale<br />
nella linfomagenesi.<br />
È necessario quin<strong>di</strong> comprendere meglio l’interazione<br />
tra linfoma e microambiente per una<br />
migliore comprensione dello sviluppo del linfoma<br />
stesso.<br />
Identificare il ruolo e le interazioni fra le <strong>di</strong>verse<br />
componenti cellulari presenti nei linfomi potrebbe<br />
permettere l’in<strong>di</strong>viduazione <strong>di</strong> nuovi target terapeutici<br />
per questo tipo <strong>di</strong> malattia.<br />
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a gran<strong>di</strong> cellule<br />
ANNALISA CHIAPPELLA 1 , DAVIDE ROSSI 2 , UMBERTO VITOLO 1<br />
1 S.C. <strong>Ematologia</strong> 2, Dipartimento <strong>di</strong> Oncologia, Azienda Ospedaliera ed Universitaria<br />
San Giovanni Battista, Torino, Italia;<br />
2 Divisione <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong>, Dipartimento <strong>di</strong> Me<strong>di</strong>cina Clinica e Sperimentale,<br />
Università degli Stu<strong>di</strong> del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro, Novara, Italia<br />
n INTRODUZIONE<br />
I linfomi <strong>di</strong>ffusi a gran<strong>di</strong> cellule B (DLBCL) rappresentano<br />
il 30% <strong>di</strong> tutti i linfomi non-Hodgkin nell’adulto<br />
e il tasso <strong>di</strong> incidenza è in costante incremento<br />
(Figura 1); l’età me<strong>di</strong>ana <strong>di</strong> insorgenza è<br />
55-60 anni (1, 2). Lo schema CHOP (ciclofosfamide,<br />
doxorubicina, vincristina, prednisone) ha<br />
rappresentato per molti decenni il car<strong>di</strong>ne della<br />
terapia dei linfomi. L’introduzione dell’anticorpo<br />
monoclonale anti-CD20 rituximab in associazione<br />
alla chemioterapia standard ha permesso <strong>di</strong><br />
migliorare l’outcome dei pazienti affetti da DLBCL.<br />
Lo stu<strong>di</strong>o randomizzato condotto dal Groupe<br />
d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) ha<br />
<strong>di</strong>mostrato un vantaggio significativo per i pazienti<br />
anziani affetti da DLBCL trattati alla <strong>di</strong>agnosi con<br />
R-CHOP21 rispetto a CHOP21, con un tasso <strong>di</strong><br />
remissione completa (RC) del 75% vs 63% (3). Ad<br />
un follow-up <strong>di</strong> <strong>di</strong>eci anni, l’overall survival (OS)<br />
è del 43.5% vs 27.6% e la progression-free survival<br />
(PFS) è del 36.5% vs 20.1% per R-CHOP21<br />
vs CHOP21 rispettivamente (4).<br />
Parole chiave: linfoma <strong>di</strong>ffuso a gran<strong>di</strong> cellule B, R-<br />
CHOP, fattori prognostici, trattamento <strong>di</strong> prima linea,<br />
trattamento reci<strong>di</strong>vati/refrattari<br />
In<strong>di</strong>rizzo per la corrispondenza<br />
Umberto Vitolo, MD<br />
S.C. <strong>Ematologia</strong> 2<br />
Azienda Ospedaliera e Universitaria S. Giovanni Battista<br />
Corso Bramante - 10126 Torino, Italy<br />
E-mail: uvitolo@molinette.piemonte.it<br />
6%<br />
30%<br />
16%<br />
■ Linfomi follicolari<br />
■ Linfomi indolenti non follicolari<br />
■ Linfomi <strong>di</strong>ffusi a gran<strong>di</strong> cellule B<br />
■ Linfomi a cellule T<br />
■ Altri tipi <strong>di</strong> linfoma<br />
Umberto Vitolo<br />
28%<br />
20%<br />
FIGURA 1 - Incidenza dei vari sottotipi istologici <strong>di</strong> linfoma non<br />
Hodgkin.<br />
Il tentativo <strong>di</strong> migliorare l’outcome dei pazienti<br />
affetti da DLBCL e l'impiego dei fattori <strong>di</strong> crescita<br />
granulocitari, ha favorito l’introduzione dei regimi<br />
<strong>di</strong> chemioterapia dose-dense, quali R-CHOP14<br />
(ogni due settimane), con risultati superiori al solo<br />
CHOP14 nei pazienti anziani (5).<br />
Nel tentativo <strong>di</strong> migliorare ulteriormente la prognosi,<br />
sono stati utilizzati regimi <strong>di</strong> chemioterapia ad<br />
alte dosi con reinfusione <strong>di</strong> cellule staminali autologhe<br />
periferiche, ma i risultati sono stati contrastanti<br />
nell’era pre-rituximab (6).<br />
Nonostante i vari schemi utilizzati il 40% circa dei<br />
pazienti tende a reci<strong>di</strong>vare o è refrattario alla terapia<br />
<strong>di</strong> prima linea. È quin<strong>di</strong> in<strong>di</strong>spensabile una<br />
caratterizzazione accurata del rischio prognosti-<br />
17
18 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
co alla <strong>di</strong>agnosi, al fine <strong>di</strong> identificare i pazienti a<br />
prognosi veramente sfavorevole, per poter attuare<br />
strategie terapeutiche mirate.<br />
n FATTORI PROGNOSTICI<br />
Alla <strong>di</strong>agnosi, l’identificazione <strong>di</strong> fattori clinici,<br />
ra<strong>di</strong>ologici e molecolari è necessaria per <strong>di</strong>scriminare<br />
pazienti a <strong>di</strong>versa prognosi.<br />
L’International Prognostic Index (IPI), basato su<br />
cinque fattori prognostici negativi (età>60, sta<strong>di</strong>o<br />
III-IV, LDH elevata, PS >1 e interessamento <strong>di</strong> più<br />
<strong>di</strong> una sede extralinfonodale) permette <strong>di</strong> identificare<br />
quattro <strong>di</strong>versi gruppi <strong>di</strong> rischio, con una OS<br />
a 5 anni compresa tra 26% e 73% (7). L’IPI, <strong>di</strong>segnato<br />
per pazienti trattati secondo schemi<br />
CHOP/CHOP-like, risulta valido anche nel contesto<br />
dei moderni regimi <strong>di</strong> immunochemioterapia<br />
che includono rituximab (7).<br />
La tomografia ad emissione <strong>di</strong> positroni (18F-FDG<br />
PET) si è <strong>di</strong>mostrata un ottimo strumento nel valutare<br />
la risposta al trattamento dei DLBCL, in considerazione<br />
dell’avi<strong>di</strong>tà <strong>di</strong> tale linfoma. La valutazione<br />
della risposta finale con PET è altamente<br />
pre<strong>di</strong>ttiva della PFS e OS nei linfomi aggressivi con<br />
o senza masse residue alla TAC. Sulla base<br />
dell’International Workshop Criteria (IWC) e<br />
dell’International Harmonization Project per la PET,<br />
sono state formulate le raccomandazioni riguardo<br />
i criteri <strong>di</strong> risposta per i linfomi aggressivi. La<br />
PET negatività <strong>di</strong>venta quin<strong>di</strong> in<strong>di</strong>spensabile per<br />
definire la risposta completa alla terapia (9). Il valore<br />
della valutazione interme<strong>di</strong>a precoce con PET<br />
come pre<strong>di</strong>ttore della risposta finale è invece controverso<br />
e argomento <strong>di</strong> <strong>di</strong>battito (10-12).<br />
Un limite dei fattori clinici prognostici è però determinato<br />
dal non prendere in considerazione l’eterogeneità<br />
biologica dei DLBCL e i meccanismi<br />
patogenetici che ne regolano la proliferazione.<br />
La classificazione WHO del 2008 riconosce tale<br />
eterogeneità e in primo luogo sottolinea la necessità<br />
<strong>di</strong> determinare l’in<strong>di</strong>ce <strong>di</strong> proliferazione MIB1<br />
(13). I DLBCL con MIB1 >80-90% pongono un<br />
problema <strong>di</strong> <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale con il linfoma<br />
<strong>di</strong> Burkitt e le nuove entità clinico-patologiche<br />
in<strong>di</strong>viduate nella classificazione WHO come<br />
unclassified aggressive lymphomas, double hit<br />
lymphomas, con caratteristiche interme<strong>di</strong>e tra lin-<br />
foma <strong>di</strong> Burkitt classico e DLBCL. In questi casi,<br />
sono in<strong>di</strong>spensabili una revisione istopatologica<br />
accurata e uno stu<strong>di</strong>o me<strong>di</strong>ante FISH al fine<br />
<strong>di</strong> in<strong>di</strong>viduare la presenza della traslocazione <strong>di</strong><br />
c-MYC. Tali pazienti, infatti, hanno una prognosi<br />
infausta se trattati con la chemioimmunoterapia<br />
standard R-CHOP. Tuttavia la miglior<br />
opzione terapeutica per questo sottotipo <strong>di</strong> linfomi<br />
aggressivi non è ancora stata identificata<br />
e al momento non esiste una linea guida riconosciuta<br />
<strong>di</strong> trattamento (Tabella 1).<br />
DLBCL, not otherwise specified (NOS)<br />
• Common morphologic variants<br />
- Centroblastic<br />
- Immunoblastic<br />
- Anaplastic<br />
• Rare morphologic variants<br />
• Molecular subgroups<br />
- Germinal center B cell-like (GCB)<br />
- Activated B cell-like (ABC)<br />
• Immunohistochemical subgroups<br />
- CD5-positive DLBCL<br />
- Germinal center B cell-like (GCB)<br />
- Nongerminal center B cell-like (non-GCB)<br />
Diffuse large B-cell lymphoma subtypes<br />
• T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma<br />
• Primary DLBCL of the CNS<br />
• Primry cutaneous DLBCL, leg type<br />
• EBV-positive DLBCL of the elderly<br />
Other lymphomas of large B cells<br />
• Primary me<strong>di</strong>astinal (thymic) large B-cell lymphoma<br />
• Intravascular large B-cell lymphoma<br />
• DLBCL associated with chronic inflammation<br />
• Lymphomatoid granulomatosis<br />
• ALK-positive LBCL<br />
• Plasmablastic lymphoma<br />
• Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associate<br />
multicentric Castelman <strong>di</strong>sease<br />
• Primary effusion lymphoma<br />
Borderline cases<br />
• B-cell lymphoma, unclassifiable, with features<br />
interme<strong>di</strong>ate between <strong>di</strong>ffuse large B-cell lymphoma<br />
and Burkitt lymphoma<br />
• B-cell lymphoma, unclassifiable, with features<br />
interme<strong>di</strong>ate between <strong>di</strong>ffuse large B-cell lymphoma<br />
and classical Hodgkin lymphoma<br />
ALK in<strong>di</strong>cates anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase; and HHV8,<br />
human herpesvirus 8.<br />
TABELLA 1 - Classificazione WHO 2008 dei DLBCL.
L’analisi tramite gene expression profiling (GEP)<br />
ha permesso <strong>di</strong> risolvere a livello massimo <strong>di</strong> sensibilità<br />
la eterogeneità biologica del DLBCL,<br />
identificando due categorie maggiori sulla base<br />
<strong>di</strong> patterns <strong>di</strong> espressione genica:<br />
- una categoria <strong>di</strong> DLBCL caratterizzata da profilo<br />
<strong>di</strong> espressione genica delle cellule B del<br />
centro germinativo (Germinal Center B Cell);<br />
- una categoria <strong>di</strong> DLBCL con profilo <strong>di</strong><br />
espressione genica simile a quello delle cellule<br />
B periferiche attivate (Activated B Cell)<br />
(14) (Figura 2).<br />
Al fine <strong>di</strong> trasferire i risultati degli stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> espressione<br />
genica nella pratica clinica, il gruppo <strong>di</strong> Hans<br />
(15) ha stu<strong>di</strong>ato me<strong>di</strong>ante immunoistochimica su<br />
tissue microarray il pattern <strong>di</strong> espressione delle<br />
proteine CD10, Bcl-6, IRF4/MUM1, Bcl-2, ciclina<br />
D2, e FOXP1, la cui espressione a livello <strong>di</strong><br />
mRNA era fortemente associata con i gruppi GCB<br />
o ABC. I risultati sono stati usati per sottoclassificare<br />
i casi <strong>di</strong> DLBCL in due sottogruppi, GCB e<br />
non-GCB (reminiscente della categoria ABC), in<br />
FIGURA 2 - Tecnologia del gene array. Due patterns caratteristici<br />
dei DLBCL: Germinal Center B cell e Activated B Cell.<br />
CD10<br />
+<br />
-<br />
Linfomi non Hodgkin a gran<strong>di</strong> cellule<br />
GCB (42 cases)<br />
+<br />
BCL-6<br />
-<br />
MUM1<br />
-<br />
Non-GCB (61 cases)<br />
base alla espressione dei tre marcatori CD10,<br />
BCL6 e IRF/MUM1 (Figura 3).<br />
La rilevanza clinica della <strong>di</strong>stinzione tra GCB e<br />
ABC deriva dalla osservazione che, se identificato<br />
me<strong>di</strong>ante GEP, il gruppo <strong>di</strong> linfomi ABC ha<br />
una prognosi più sfavorevole. Il gruppo ABC presenta<br />
un’attivazione costitutiva del pathway <strong>di</strong><br />
NF-kB sostenuta da lesioni genetiche che colpiscono<br />
<strong>di</strong>versi geni apparteneti a questo<br />
pathway tra cui TNFAIP3/A20, CARD11, CD79A,<br />
CD79B, MYD88. Su tale base, Dunleavy (16) ha<br />
testato l’associazione <strong>di</strong> bortezomib, inibitore <strong>di</strong><br />
NF-kB, alla chemioterapia <strong>di</strong> prima linea (DA-<br />
EPOCH) e ha <strong>di</strong>mostrato un possibile vantaggio<br />
dell’associazione nel gruppo ABC rispetto al<br />
gruppo GCB.<br />
Oltre alla biologia della cellula tumorale, rivestono<br />
un ruolo determinante anche le caratteristiche<br />
genetiche dell’ospite che sono alla base dello stu<strong>di</strong>o<br />
della farmacogenetica. Stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> farmacogenetica<br />
hanno documentato che i polimorfismi dell’ospite<br />
sono coinvolti nel metabolismo, nella<br />
detossificazione dei farmaci e sono responsabili,<br />
almeno in parte, della variabilità in termini <strong>di</strong> efficacia<br />
e tossicità dello stesso trattamento in soggetti<br />
<strong>di</strong>versi (17, 18).<br />
n TERAPIA DI PRIMA LINEA<br />
Non-GC (27 cases)<br />
GCB (22 cases)<br />
FIGURA 3 - Albero decisionale <strong>di</strong> Hans per la classificazione dei<br />
DLBCL sulla base dell’immunoperossidasi/tissue microarray (15).<br />
L’aggiunta del rituximab alla chemioterapia standard<br />
CHOP21 o alla chemioterapia dose-dense<br />
CHOP14 ha migliorato significativamente la prognosi<br />
dei DLBCL rispetto all’era pre-rituximab.<br />
+<br />
19
20 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
Tuttavia, i pazienti a prognosi sfavorevole hanno<br />
una probabilità <strong>di</strong> cura solo nel 45-55% dei casi;<br />
in tali gruppi <strong>di</strong> pazienti devono essere presi in<br />
considerazione approcci terapeutici sperimentali,<br />
nell’ambito <strong>di</strong> stu<strong>di</strong> clinici, al fine <strong>di</strong> incrementare<br />
le loro chances terapeutiche.<br />
Pazienti giovani<br />
Nei pazienti affetti da DLBCL a basso rischio (IPI<br />
0-1), in accordo con i risultati dello stu<strong>di</strong>o MInT, lo<br />
standard <strong>di</strong> terapia è rappresentato da 6 cicli R-<br />
CHOP21 con consolidamento ra<strong>di</strong>oterapico sulle<br />
masse bulky o sulle localizzazioni extranodali (19).<br />
Nei pazienti ad alto rischio, numerosi stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> fase<br />
II hanno <strong>di</strong>mostrato che l’associazione <strong>di</strong> rituximab<br />
alla chemioterapia dose-dense CHOP14like<br />
è fattibile ed efficace in pazienti giovani affetti<br />
da DLBCL. Brusamolino et al. (20) hanno <strong>di</strong>mostrato<br />
la fattibilità <strong>di</strong> R-CHOP14 con supporto <strong>di</strong><br />
Pegfilgrastin in 50 pazienti affetti da linfoma<br />
aggressivo <strong>di</strong> nuova <strong>di</strong>agnosi; la dose-intensity<br />
del trattamento è stata del 95% con una bassa<br />
incidenza <strong>di</strong> neutropenie febbrili. Tuttavia, da<br />
questo stu<strong>di</strong>o è emerso il rilevante rischio <strong>di</strong> polmoniti<br />
da pneumocystis in corso <strong>di</strong> chemioimmunoterapia;<br />
per tale motivo, la profilassi con<br />
cotrimoxazolo è obbligatoria in questo gruppo<br />
<strong>di</strong> pazienti.<br />
Al fine <strong>di</strong> migliorare la prognosi nei pazienti affetti<br />
da DLBCL <strong>di</strong> nuova <strong>di</strong>agnosi ad alto rischio,<br />
sono stati sperimentati schemi <strong>di</strong> chemioterapia<br />
ad alte dosi con reinfusione <strong>di</strong> cellule staminali<br />
autologhe periferiche (HDC+ASCT).<br />
Ad oggi, l'approccio HDC+ASCT è raccomandato<br />
nei pazienti giovani eligibili a trapianto che non<br />
hanno ottenuto una remissione completa al trattamento<br />
<strong>di</strong> prima linea o in pazienti che hanno una<br />
reci<strong>di</strong>va chemiosensibile della malattia. Secondo<br />
le linee guida della <strong>Società</strong> <strong>Italiana</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong><br />
(SIE), HDC+ASCT in prima linea è in<strong>di</strong>cato solo<br />
all’interno <strong>di</strong> protocolli clinici sperimentali (21). Il<br />
rischio <strong>di</strong> reci<strong>di</strong>va a livello del sistema nervoso<br />
Author Treatment Inclusion FFS/OS CR% TD%<br />
Brusamolino (20) RCHOP14
centrale (SNC) è circa il 5%. Per prevenire tale<br />
rischio le linee guida SIE sottolineano la necessità<br />
<strong>di</strong> eseguire una profilassi con punture lombari<br />
me<strong>di</strong>cate nei pazienti affetti da DLBCL a<br />
rischio <strong>di</strong> tale reci<strong>di</strong>va. I pazienti a rischio sono<br />
considerati quelli con coinvolgimento midollare,<br />
con LDH elevata e due se<strong>di</strong> extranodali coinvolte<br />
e quelli con interessamento al <strong>di</strong> sopra della<br />
linea pterigopalatina, orbita, seni paranasali,<br />
palato duro, in presenza <strong>di</strong> masse endocanalari<br />
o paravertebrali o in caso <strong>di</strong> coinvolgimento testicolare<br />
del linfoma.<br />
Nell’era pre-rituximab i risultati <strong>di</strong> stu<strong>di</strong> randomizzati<br />
tra chemioterapia vs HDC+ASCT erano contrastanti,<br />
con tassi <strong>di</strong> sopravvivenza sovrapponibili<br />
nei due bracci <strong>di</strong> trattamento (6).<br />
Dal 2002 al 2005 il Gruppo Italiano MultiRegionale<br />
Linfomi e Leucemie GIMURELL, ha condotto uno<br />
stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> fase II (clinicaltrials.gov: NCT00556127)<br />
su 94 pazienti affetti da DLBCL alla <strong>di</strong>agnosi e IPI<br />
sfavorevole per valutare la fattibilità e l’efficacia <strong>di</strong><br />
una chemioimmunoterapia dose-dense R-<br />
MegaCEOP seguita da intensificazione con chemioterapia<br />
ad alte dosi con citarabina ad alte dosi<br />
e mitoxantrone e da consolidamento con trapianto<br />
autologo con<strong>di</strong>zionato con BEAM. I risultati sono<br />
stati incoraggianti: RC 82%, 4-year PFS 73% e<br />
4-year OS 80% (22). Diversi stu<strong>di</strong> clinici sono stati<br />
condotti in pazienti affetti da DLBCL a prognosi<br />
sfavorevole per testare l’efficacia <strong>di</strong> schemi <strong>di</strong><br />
Linfomi non Hodgkin a gran<strong>di</strong> cellule<br />
chemioterapia dose-dense con o senza rituximab<br />
e con o senza intensificazione con HDC+ASCT<br />
(Tabella 2).<br />
Questi stu<strong>di</strong> suggeriscono che uno schema <strong>di</strong><br />
chemioimmunoterapia ad alte dosi con trapianto<br />
autologo è efficace in pazienti giovani affetti da<br />
DLBCL a prognosi sfavorevole. Tuttavia solo stu<strong>di</strong><br />
clinici randomizzati <strong>di</strong> fase III potranno rispondere<br />
all’interrogativo se una terapia ad alte dosi<br />
è superiore alla chemio immunoterapia standard<br />
R-CHOP21/R-CHOP14. I risultati dello stu<strong>di</strong>o randomizzato<br />
<strong>di</strong> fase III condotto dal gruppo tedesco<br />
<strong>di</strong> confronto tra dose-dense R-CHOEP14 vs<br />
dose-escalated R-CHOEP+ASCT e quelli dello<br />
stu<strong>di</strong>o condotto dal gruppo francese tra R-<br />
CHOP14 e R-CEEP+HDC+ASCT hanno evidenziato<br />
o una superiorità del braccio standard, o una<br />
sua sostanziale equivalenza rispetto al braccio<br />
intensificato; ciò potrebbe essere dovuto all’eccessiva<br />
tossicità e alla non fattibilità dello schema<br />
intensificato (23, 24).<br />
La Fondazione <strong>Italiana</strong> Linfomi (FIL) ha condotto<br />
uno stu<strong>di</strong>o randomizzato <strong>di</strong> fase III<br />
(clinicaltrials.gov NCT00499018) dal 2005 al<br />
2009; 400 pazienti affetti da DLBCL a prognosi<br />
sfavorevole sono stati randomizzati alla <strong>di</strong>agnosi<br />
a ricevere rituximab-chemioterapia dose-dense<br />
R-CHOP14 o R-MegaCHOP14 con o senza<br />
intensificazione con HDC+ASCT. I risultati dello<br />
stu<strong>di</strong>o sono in fase <strong>di</strong> elaborazione (Figura 4).<br />
FIGURA 4 - Stu<strong>di</strong>o randomizzato<br />
<strong>di</strong> fase III (Fondazione <strong>Italiana</strong><br />
Linfomi).<br />
21
22 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
Pazienti anziani<br />
Il 50% dei pazienti affetti da DLBCL ha un’età<br />
maggiore <strong>di</strong> 60 anni; un trattamento appropriato<br />
è potenzialmente in grado <strong>di</strong> indurre le stesse<br />
risposte nei pazienti giovani e nei pazienti anziani;<br />
è quin<strong>di</strong> essenziale trattare il maggior numero<br />
<strong>di</strong> pazienti anziani con una terapia convenzionale<br />
adeguata. A tal fine è d’obbligo <strong>di</strong>fferenziare<br />
tra età anagrafica e biologica i pazienti anziani,<br />
<strong>di</strong>stinguendo tra fragili e non fragili utilizzando<br />
i parametri del Comprehensive Geriatric<br />
Asses sment (CGA): età ≥80 anni, capacità a svolgere<br />
le attività quoti<strong>di</strong>ane (ADL), in<strong>di</strong>ce <strong>di</strong> comorbilità<br />
geriatriche cumulative (CIRS-G), sindrome<br />
geriatrica (25, 26) (Tabella 3).<br />
In base ai risultati dello stu<strong>di</strong>o randomizzato<br />
CHOP21 vs R-CHOP21 (3), il trattamento standard<br />
per i pazienti anziani affetti da DLBCL è R-<br />
CHOP21.<br />
Lo stu<strong>di</strong>o RICOVER60 coor<strong>di</strong>nato dal gruppo<br />
German High Grade Non Hodgkin’s Lymphoma<br />
Study Group (DSHNHL), è stato condotto su 1.222<br />
pazienti randomizzati alla <strong>di</strong>agnosi a ricevere 6 o<br />
8 cicli <strong>di</strong> R-CHOP14 con o senza rituximab e successiva<br />
ra<strong>di</strong>oterapia <strong>di</strong> consolidamento sulle<br />
localizzazioni bulky (5). I risultati dello stu<strong>di</strong>o hanno<br />
<strong>di</strong>mostrato che 6 R-CHOP14 con 8 infusioni<br />
<strong>di</strong> rituximab determinano un significativo miglio-<br />
Diagnostic work-up<br />
Exclusion/confirmation of EBV-positive DLBCL<br />
CNS <strong>di</strong>agnostics only for patients at high risk for CNS <strong>di</strong>sease or with testicular DLBCL<br />
Echocar<strong>di</strong>ogram and lung function test mandatory<br />
Exclusion of other relevant organ dysfunctions<br />
Determination of performance status<br />
Prognostic assignation accor<strong>di</strong>ng to classical IPI<br />
Patients >80 y (both chronologically and biologically)<br />
Geriatric self-assessment (25)<br />
TABELLA 3 - Strategie terapeutiche specifiche per età nel trattamento dei DLBCL (26).<br />
ramento della prognosi in termini <strong>di</strong> event-free survival<br />
(EFS), PFS e OS rispetto a 6 cicli CHOP14<br />
senza rituximab (3-year OS 78.1% vs 67.7%). Non<br />
è invece emersa alcuna <strong>di</strong>fferenza con l’aggiunta<br />
<strong>di</strong> ulteriori 2 cicli <strong>di</strong> chemioterapia CHOP14.<br />
Stu<strong>di</strong> randomizzati <strong>di</strong> confronto tra R-CHOP21 e<br />
R-CHOP14 sono stati condotti dal gruppo francese<br />
GELA (27) e dal gruppo inglese British<br />
National Cancer Research Institute (NCRI) (28);<br />
l’obiettivo era determinare se R-CHOP14 per sei<br />
cicli poteva <strong>di</strong>ventare lo standard terapeutico in<br />
questo gruppo <strong>di</strong> pazienti. Nello stu<strong>di</strong>o francese<br />
randomizzato tra 8 cicli R-CHOP21 e 6 cicli R-<br />
CHOP14, i risultati <strong>di</strong> R-CHOP14 sono stati inferiori<br />
all’atteso per scarsa aderenza alla terapia <strong>di</strong><br />
supporto con fattori <strong>di</strong> crescita granulocitari.<br />
Tuttavia, il dato <strong>di</strong> confronto derivava dalla popolazione<br />
tedesca del RICOVER60, con caratteristiche<br />
non sovrapponibili completamente al gruppo<br />
<strong>di</strong> pazienti inseriti nel trial francese. Lo stu<strong>di</strong>o<br />
inglese randomizzato tra 6 cicli R-CHOP14 e 8<br />
R-CHOP21, pur non avendo la potenza statistica<br />
per determinare un vantaggio tra uno dei due<br />
schemi, ha permesso <strong>di</strong> <strong>di</strong>mostrare che non ci<br />
sono <strong>di</strong>fferenze statisticamente significative in termini<br />
<strong>di</strong> tossicità tra i due schemi.<br />
In conclusione, R-CHOP21 e R-CHOP14 possono<br />
essere entrambi utilizzati nella pratica clinica<br />
Treatment and supportive measures<br />
Prephase treatment mandatory<br />
CNS prophylaxis with systemic high-dose MTX for patients at high risk for CNS <strong>di</strong>sease only<br />
Not less than 6 x R-CHOP.14 + 2R or 8 x R-CHOP-21 outside clinical trials<br />
G-CSF or pegfilgrastim mandatory after R-CHOP<br />
Infection prophylaxis with cotrimoxazole mandatory, with levofloxacin and acyclovir if severe neutropenia<br />
Visit approximately day 8 after first R-CHOP<br />
Hydrocortisone substitution in patients with fatigue after prednisone tapering<br />
No ra<strong>di</strong>otherapy to patients in complete remission after R-CHOP
per il trattamento in prima linea <strong>di</strong> pazienti anziani<br />
affetti da DLBCL; la scelta tra cicli somministrati<br />
a due <strong>di</strong>versi intervalli <strong>di</strong> tempo può essere basata<br />
sulla scelta del centro e in base alle comorbilità<br />
e al performance status del paziente.<br />
Il gruppo tedesco DSHNHL ha testato uno schema<br />
dense-R-CHOP14, che prevede una dose<br />
supplementare <strong>di</strong> rituximab a dosi intensificate<br />
durante i primi due cicli R-CHOP14, per un totale<br />
<strong>di</strong> do<strong>di</strong>ci infusioni <strong>di</strong> rituximab in associazione<br />
a sei cicli <strong>di</strong> chemioterapia, con l’obiettivo <strong>di</strong><br />
migliorare l’efficacia <strong>di</strong> R-CHOP14 nei pazienti<br />
anziani (29). Il confronto storico tra il gruppo trattato<br />
con il dense-R-CHOP14 e il gruppo dello<br />
schema RICOVER60 ha evidenziato un netto<br />
incremento dei livelli sierici <strong>di</strong> rituximab, una maggior<br />
efficacia per i pazienti ad alto rischio (1-year<br />
EFS 74% vs 65%), ma anche un significativo<br />
incremento dell’incidenza <strong>di</strong> infezioni, in particolare<br />
polmoniti da pneumocystis jiroveci nel gruppo<br />
dense-R-CHOP14 che non si è più osservato<br />
dopo l’introduzione <strong>di</strong> adeguata profilassi.<br />
Un <strong>di</strong>verso approccio per migliorare l’outcome dei<br />
pazienti anziani non fragili affetti da DLBCL è introdurre<br />
nel trattamento <strong>di</strong> prima linea farmaci biologici,<br />
precedentemente testati in un setting <strong>di</strong><br />
pazienti reci<strong>di</strong>vati, in associazione alla chemioimmunoterapia<br />
standard. Tra questi farmaci rivestono<br />
particolare interesse gli agenti immunomodulatori<br />
(IMiDs) ® , quali la lenalidomide (30).<br />
Sulla base <strong>di</strong> questa ipotesi, la Fondazione <strong>Italiana</strong><br />
Linfomi sta conducendo uno stu<strong>di</strong>o pilota <strong>di</strong> fase<br />
I-II che prevede il trattamento con lenalidomide<br />
in associazione a R-CHOP21, per valutare la fattibilità<br />
e l’efficacia <strong>di</strong> tale associazione come trattamento<br />
<strong>di</strong> prima linea nei pazienti anziani affetti<br />
da DLBCL (clinicaltrials.gov NCT00907348).<br />
L’analisi della fase I, <strong>di</strong>segnata con il Continual<br />
Reassessment Method, ha permesso <strong>di</strong> concludere<br />
che la massima dose tollerata <strong>di</strong> lenalidomide<br />
assunta dal giorno 1 al giorno 14 in associazione<br />
con R-CHOP21 è <strong>di</strong> 15 mg (31).<br />
n TERAPIA DEI PAZIENTI<br />
IN RECIDIVA O REFRATTARI<br />
La prognosi dei pazienti affetti da DLBCL in reci<strong>di</strong>va<br />
o refrattari alla terapia <strong>di</strong> prima linea è infau-<br />
Linfomi non Hodgkin a gran<strong>di</strong> cellule<br />
sta, con una prospettiva <strong>di</strong> sopravvivenza libera<br />
da malattia inferiore al 10% nei pazienti reci<strong>di</strong>vati<br />
o refrattari alla terapia <strong>di</strong> prima linea trattati con<br />
sola chemioterapia <strong>di</strong> salvataggio; nei giovani in<br />
reci<strong>di</strong>va, come <strong>di</strong>mostrato dai risultati del PAR-<br />
MA trial, la terapia standard è rappresentata da<br />
una chemioterapia <strong>di</strong> induzione seguita da<br />
HDC+ASCT; con questa strategia, circa il 50% dei<br />
pazienti può ottenere un outcome favorevole (32)<br />
(Figura 5).<br />
Fattori prognostici alla reci<strong>di</strong>va, da valutare come<br />
pre<strong>di</strong>ttori <strong>di</strong> risposta ad una seconda linea terapeutica,<br />
sono la durata della risposta alla prima<br />
linea, l’IPI alla reci<strong>di</strong>va e la chemiosensibilità alla<br />
terapia <strong>di</strong> induzione <strong>di</strong> seconda linea pre-ASCT.<br />
L’IPI, infatti, si è <strong>di</strong>mostrato efficace nel pre<strong>di</strong>re<br />
OS e PFS anche nei pazienti refrattari e reci<strong>di</strong>vati<br />
(33). Un’altra analisi ha inoltre <strong>di</strong>mostrato che<br />
la reci<strong>di</strong>va della malattia a meno <strong>di</strong> do<strong>di</strong>ci mesi<br />
dalla <strong>di</strong>agnosi, correla significativamente con un<br />
outcome più infausto (34). Tale dato è stato <strong>di</strong>mostrato<br />
anche in una recente analisi condotta nello<br />
stu<strong>di</strong>o CORAL (35), in cui l’EFS nelle reci<strong>di</strong>ve<br />
precoci (meno <strong>di</strong> do<strong>di</strong>ci mesi) è 20% vs 45% nelle<br />
reci<strong>di</strong>ve tar<strong>di</strong>ve (p
24 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
Event-free survival (%)<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
P=0.001<br />
60<br />
50<br />
40<br />
Transplantation<br />
30<br />
20<br />
10<br />
Conventional treatment<br />
0<br />
0 15 30 45 60 75 90<br />
FIGURA 5 - PARMA Trial (31).<br />
Months after randomization<br />
seconda linea nei pazienti affetti da DLBCL in reci<strong>di</strong>va.<br />
L’aggiunta del rituximab al trattamento chemioterapico<br />
ha permesso <strong>di</strong> migliorare la prognosi<br />
dei pazienti in reci<strong>di</strong>va/refrattari. In uno stu<strong>di</strong>o<br />
condotto dal gruppo HOVON in 239 pazienti con<br />
DLBCL in reci<strong>di</strong>va/refrattari, i pazienti erano randomizzati<br />
a ricevere uno schema <strong>di</strong> chemioterapia<br />
<strong>di</strong> salvataggio DHAP-VIM-DHAP con o senza<br />
rituximab seguito da autologo.<br />
I risultati dello stu<strong>di</strong>o hanno evidenziato un netto<br />
vantaggio a favore del braccio con rituximab<br />
rispetto al braccio senza rituximab, in termini <strong>di</strong><br />
RC (75% vs 54%) <strong>di</strong> Failure Free Survival (FFS)<br />
a 2 anni (50% vs 24%) (38).<br />
Resta tuttavia l’interrogativo su quale sia il miglior<br />
schema <strong>di</strong> chemioterapia <strong>di</strong> salvataggio. Nello stu<strong>di</strong>o<br />
CORAL (35), stu<strong>di</strong>o clinico randomizzato condotto<br />
su 396 pazienti, i pazienti venivano randomizzati<br />
alla <strong>di</strong>agnosi a ricevere R-ICE o R-DHAP<br />
pre-ASCT. I risultati hanno evidenziato che non vi<br />
è alcuna <strong>di</strong>fferenza tra i due schemi <strong>di</strong> trattamento.<br />
Tuttavia, in un’analisi combinata <strong>di</strong> fattori prognostici<br />
clinici e biologici, si è evidenziato come<br />
nel pattern GCB si evidenzia un vantaggio nel trattamento<br />
con R-DHAP rispetto a R-ICE, mentre nei<br />
DLBCL con profilo ABC la prognosi è infausta sia<br />
con R-DHAP che con R-ICE (39). È quin<strong>di</strong> necessario<br />
stu<strong>di</strong>are delle strategie che possano permettere<br />
<strong>di</strong> migliorare la prognosi anche in questi sottogruppi<br />
più sfavorevoli e meno responsivi.<br />
Per migliorare l’outcome dei pazienti affetti da<br />
DLBCL in reci<strong>di</strong>va e refrattari, sono stati sperimentati<br />
ulteriori approcci terapeutici. Uno <strong>di</strong> questi è<br />
rappresentato dall’integrazione della ra<strong>di</strong>oimmunoterapia<br />
con Zevalin nel consolidamento BEAM<br />
Overall survival (%)<br />
100<br />
90<br />
80<br />
P=0.001<br />
70<br />
60<br />
Transplantation<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
Conventional treatment<br />
0<br />
0 15 30 45 60 75 90<br />
Months after randomization<br />
per il trapianto autologo. Da questi stu<strong>di</strong> è emerso<br />
che l’associazione Z-BEAM è fattibile, con una<br />
tossicità sovrapponibile a quella del solo BEAM<br />
e una possibile maggior efficacia (40, 41).<br />
Nei pazienti con malattia refrattaria e/o reci<strong>di</strong>vati<br />
dopo HDC+ASCT, è da valutare l’in<strong>di</strong>cazione al<br />
trapianto allogenico; i risultati <strong>di</strong> stu<strong>di</strong> condotti in<br />
questo ambito sono incoraggianti, con ottenimento<br />
<strong>di</strong> minori reci<strong>di</strong>ve e <strong>di</strong> un periodo libero da<br />
malattia più lungo per l’allogenico rispetto al trapianto<br />
autologo. Tuttavia, l’alta incidenza <strong>di</strong> mortalità<br />
correlata al trapianto contrasta con i dati<br />
positivi ottenuti sull’outcome (42, 43). Dati incoraggianti<br />
sono emersi anche da stu<strong>di</strong> con l’utilizzo<br />
<strong>di</strong> trapianto allogenico a intensità ridotta (44).<br />
I pazienti giovani non eligibili a terapie ad alte dosi<br />
con procedura trapiantologica o i pazienti anziani,<br />
in presenza <strong>di</strong> DLBCL in reci<strong>di</strong>va/refrattario,<br />
sono i can<strong>di</strong>dati d’elezione per terapie sperimentali<br />
e farmaci biologici.<br />
Tra questi farmaci rivestono un particolare interesse<br />
gli agenti immunomodulatori (IMiDs) ® ,<br />
quali la lenalidomide, gli inibitori <strong>di</strong> m-TOR, quali<br />
temsirolimus ed everolimus, gli inibitori del proteasoma,<br />
come il bortezomib, e gli inibitori della<br />
istone-deacetilasi, come il vorinostat e il panobinostat<br />
(30). In pazienti a prognosi sfavorevole,<br />
refrattari e non eligibili ad HDC+ASCT, sono stati<br />
utilizzati nuovi farmaci biologici, con risultati<br />
incoraggianti (Figura 6).<br />
La lenalidomide è stata testata come agente singolo<br />
in monoterapia in una serie <strong>di</strong> 73 pazienti con<br />
DLBCL reci<strong>di</strong>vato/refrattario; la risposta globale<br />
ottenuta è stata del 29%, con una tossicità moderata<br />
(45).
DLBCL single-agent efcaci<br />
Lenalidomide<br />
SGN-40<br />
Bortezomib<br />
mTOR inhibitors<br />
Anti-Survivin<br />
Vorinostat Syk inhibitor<br />
Bevacizumab Enzastaurin<br />
“Strength” of mechanism<br />
FIGURA 6 - Nuovi agenti biologici per la terapia <strong>di</strong> DLBCL (30).<br />
In un’altra serie <strong>di</strong> pazienti affetti da DLBCL in reci<strong>di</strong>va/refrattari,<br />
49 pazienti fortemente pretrattati<br />
hanno ricevuto lenalidomide 25 mg/<strong>di</strong>e per 21 gg<br />
a cicli mensili; una risposta globale è stata osser-<br />
Linfomi non Hodgkin a gran<strong>di</strong> cellule<br />
vata nel 35% dei casi, con un tasso <strong>di</strong> RC del 12%<br />
e tossicità prevalentemente ematologica (46).<br />
Stu<strong>di</strong> clinici che prevedono l’utilizzo <strong>di</strong> farmaci biologici<br />
quali lenalidomide, enzastaurin, nuovi anticorpi<br />
monoclonali anti-CD20 e anti-CD22 in<br />
monoterapia o in associazione a chemioterapia<br />
sono tuttora in corso.<br />
n CONCLUSIONI<br />
R-CHOP21 e R-CHOP14 rappresentano la terapia<br />
standard per il trattamento dei DLBCL alla <strong>di</strong>agnosi.<br />
L’identificazione <strong>di</strong> fattori prognostici permette<br />
<strong>di</strong> identificare classi <strong>di</strong> rischio pazienti a prognosi<br />
sfavorevole. In tale gruppo <strong>di</strong> pazienti è consigliato<br />
l’arruolamento in stu<strong>di</strong> clinici (Figura 7). I<br />
pazienti affetti da DLBCL in reci<strong>di</strong>va o refrattario<br />
dopo R-CHOP hanno una prognosi più sfavorevole<br />
rispetto all’esperienza passata. È necessario<br />
migliorare l’efficacia della terapia <strong>di</strong> salvataggio<br />
con l’ausilio <strong>di</strong> nuovi farmaci sia nei giovani<br />
DLBCL<br />
aa-IPI 0-1 aa-IPI 2-3 all IPI<br />
R-CHOP 21x6 Encourage enrollement<br />
in clinical trials<br />
If clinical trials not available<br />
standard therapy<br />
R-CHOP 21x8 or R-CHOP 14x6 (Rx8)<br />
Rituximab - dose dense chemotherapy (R-CHOP like) ± R-HDC and ASCT<br />
Rituximab - dose dense chemotherapy (R-CHOP like) ± novel drugs<br />
FIGURA 7 - Algoritmo <strong>di</strong> terapia <strong>di</strong> prima linea nei DLBCL.<br />
≤60 years >60 years<br />
If available<br />
clinicals trials:<br />
R-CHOP ±<br />
novel drugs<br />
Standard therapy<br />
R-CHOP21 x 8 or R-CHOP14 x 6 (Rx8)<br />
25
26 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
pre-ASCT e sia nei pazienti non can<strong>di</strong>dabili a<br />
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T, et al. A phase II trial of rituximab as adjuvant to intensive<br />
sequential chemotherapy in patients under 60<br />
years with untreated poor-prognosis <strong>di</strong>ffuse large Bcell<br />
lymphoma. Bone Marrow Transplant 2006; 38 (3):<br />
217-22.<br />
48. Glass B, Kloess M, Bentz M, Schlimok G, Berdel WE,<br />
Feller A, et al. Dose-escalated CHOP plus etoposide<br />
(MegaCHOEP) followed by repeated stem cell transplantation<br />
for primary treatment of aggressive highrisk<br />
non-Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107 (8):<br />
3058-64.<br />
49. Intragumtornchai T, Bunworasate U, Nakorn TN,<br />
Rojnuckarin P. Rituximab-CHOP-ESHAP vs CHOP-<br />
ESHAP-high-dose therapy vs conventional CHOP<br />
chemotherapy in high-interme<strong>di</strong>ate and high-risk<br />
aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma<br />
2006; 47 (7): 1306-14.<br />
50. Rueda A, Sabin P, Rifá J, Llanos M, Gómez-Co<strong>di</strong>na J,<br />
Lobo F, et al. R-CHOP-14 in patients with <strong>di</strong>ffuse large<br />
B-cell lymphoma younger than 70 years: a multicentre,<br />
prospective study. Hematol Oncol 2008; 26 (1): 27-32.<br />
51. Stewart DA, Bahlis N, Valentine K, Balogh A, Savoie<br />
L, Morris DG, et al. Upfront double high-dose<br />
chemotherapy with DICEP followed by BEAM and<br />
autologous stem cell transplantation for poor-prognosis<br />
aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood 2006;<br />
107 (12): 4623-27.<br />
52. Tarella C, Zanni M, Di Nicola M, Patti C, Calvi R,<br />
Pescarollo A, et al. Prolonged survival in poor-risk <strong>di</strong>ffuse<br />
large B-cell lymphoma following front-line treatment<br />
with rituximab-supplemented, early-intensified<br />
chemotherapy with multiple autologous hematopoietic<br />
stem cell support: a multicenter study by GITIL<br />
(Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi).<br />
Leukemia 2007; 21 (8): 1802-11.<br />
53. Arranz R, Conde E, Grande C, Mateos MV, Gandarillas<br />
M, Albo C, et al. Dose-escalated CHOP and tailored<br />
intensification with IFE accor<strong>di</strong>ng to early response and<br />
followed by BEAM/autologous stem-cell transplantation<br />
in poor-risk aggressive B-cell lymphoma: a<br />
prospective study from the GEL-TAMO Study Group.<br />
Eur J Haematol 2008; 80 (3): 227-35.<br />
54. Haioun C, Mounier N, Emile JF, Ranta D, Coiffier B, Tilly<br />
H, et al. Rituximab versus observation after high-dose<br />
consolidative first-line chemotherapy with autologous<br />
stem-cell transplantation in patients with poor-risk <strong>di</strong>ffuse<br />
large B-cell lymphoma. Ann Oncol 2009; 20 (12):<br />
1985-92.
Linfoma mantellare<br />
MARCO LADETTO, SIMONE FERRERO, SARA BARBIERO<br />
Divisione <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong>, Dipartimenti <strong>di</strong> Me<strong>di</strong>cina e Oncologia Sperimentale,<br />
Università <strong>di</strong> Torino<br />
n INTRODUZIONE<br />
Il linfoma mantellare (MCL) rappresenta un’entità<br />
relativamente rara tra le neoplasie ematologiche,<br />
con un’incidenza che si aggira intorno al<br />
6% <strong>di</strong> tutti i linfomi non Hodgkin (1) e circa 300<br />
casi <strong>di</strong>agnosticati in Italia ogni anno (2).<br />
Nonostante ciò questo tipo <strong>di</strong> linfoma è stato<br />
estremamente ben caratterizzato dal punto <strong>di</strong><br />
vista biologico, genetico, istologico, immunofenotipico<br />
e clinico. Infatti la sua identificazione<br />
come entità clinica <strong>di</strong>stinta risale all’inizio degli<br />
anni 90 (fu inserito nella classificazione REAL nel<br />
1994 (3)).<br />
Contestualmente alla sua definizione istopatologica<br />
sono imme<strong>di</strong>atamente emerse le specifiche<br />
caratteristiche cliniche <strong>di</strong> questa patologia,<br />
in particolar modo la marcata chemioresistenza<br />
che giustificava la pessima prognosi dei<br />
pazienti affetti da questa patologia (4).<br />
Nel corso degli anni 90 e nella prima decade del<br />
millennio i progressi nel campo del MCL sono<br />
stati però molto rapi<strong>di</strong> e hanno investito il campo<br />
biologico, biotraslazionale e clinico. A tutt’oggi<br />
è forse il linfoma in cui si è raggiunta la mas-<br />
Parole chiave: linfoma mantellare, malattia minima residua,<br />
chemioterapia intensificata, nuove molecole<br />
In<strong>di</strong>rizzo per la corrispondenza<br />
Divisione <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> 1 U.<br />
A.O.U. San Giovanni Battista <strong>di</strong> Torino<br />
Via Genova 3 - 10126 Torino<br />
E-mail: marco.ladetto@unito.it<br />
sima integrazione tra questi aspetti e proprio<br />
questa integrazione rappresenta la base dei<br />
significativi successi ottenuti in termini <strong>di</strong> risposta<br />
clinica e sopravvivenza (5).<br />
Per questi motivi il MCL è una neoplasia il cui<br />
trattamento adeguato richiede elevata accuratezza<br />
<strong>di</strong>agnostica, attento monitoraggio clinico<br />
e scelte terapeutiche mirate e spesso intensive<br />
ed è pertanto meritevole <strong>di</strong> trattamento in<br />
ambito specialistico assai più <strong>di</strong> altri istotipi <strong>di</strong><br />
linfoma <strong>di</strong> più comune riscontro.<br />
L’obiettivo principale <strong>di</strong> questa pubblicazione<br />
è dunque quello <strong>di</strong> illustrare gli importanti progressi<br />
sinora ottenuti grazie ad una efficace<br />
integrazione tra ricerca biologica, traslazionale<br />
e clinica.<br />
n CENNI DI PATOGENESI<br />
MOLECOLARE<br />
Marco Ladetto<br />
Fin verso la fine degli anni ’90 si pensava che il<br />
MCL originasse da linfociti B naïve non transitati<br />
attraverso il centro germinativo (6).<br />
Questa ipotesi era suffragata dalla caratteristica<br />
coespressione dell’antigene T-cellulare CD5<br />
insieme al tipico immunofenotipo B-cellulare:<br />
CD10 – , CD19 + , CD20 + , CD22 + , CD43 + , CD79a +<br />
(7), ma (a <strong>di</strong>fferenza della leucemia linfatica cronica)<br />
usualmente CD23 – e CD200 – (8). Diversi<br />
stu<strong>di</strong> sul recettore immunoglobulinico hanno in<br />
parte smentito questa ipotesi, evidenziando<br />
come almeno un’ampia porzione dei casi derivi<br />
da cellule B che hanno incontrato l’antigene.<br />
29
30 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
In effetti circa un quarto dei pazienti presenta un<br />
recettore immunoglobulinico con più del 2% <strong>di</strong><br />
mutazioni somatiche e anche nei casi non ipermutati<br />
è verosimile che, per la maggior parte <strong>di</strong><br />
essi, l’origine istopatogenetica risieda in cellule<br />
B memoria che hanno comunque avuto l’incontro<br />
con l’antigene, seppur non nel contesto del<br />
centro germinativo (Figura 1) (9,10). Nonostante<br />
ciò, il ruolo ricoperto dalla stimolazione antigenica<br />
nel MCL è ancora ben lungi dall’essere definito<br />
(11, 12).<br />
La patogenesi del MCL è caratterizzata dalla<br />
contemporanea deregolazione del ciclo cellulare<br />
e dei meccanismi <strong>di</strong> risposta al danno del DNA<br />
Precursore B<br />
cellulare<br />
MIDOLLO OSSEO E<br />
SANGUE PERIFERICO<br />
MCL non<br />
ipermutato<br />
(75% dei casi)<br />
MCL<br />
ipermutato<br />
(25% dei casi)<br />
Linfociti B naive<br />
MCL???<br />
Linfociti B memoria non<br />
transitati attraverso il CG<br />
Linfociti B memoria<br />
transitati attraverso il CG<br />
(13). Infatti la caratteristica genetica fondamentale<br />
<strong>di</strong> questo linfoma è la traslocazione cromosomica<br />
t(11;14)(q13;q32), responsabile dell’espressione<br />
aberrante <strong>di</strong> ciclina D1, importante<br />
regolatore del ciclo cellulare (14). I pochi casi<br />
<strong>di</strong> MCL negativi per la traslocazione t(11;14) con<strong>di</strong>vidono<br />
comunque simili caratteristiche cliniche,<br />
morfologiche e <strong>di</strong> espressione genica e spesso<br />
mostrano un’iperespressione delle cicline D2 e<br />
D3 (15).<br />
Ulteriori eventi genetici incrementano il potenziale<br />
oncogenetico delle cicline, spesso attraverso<br />
l’inattivazione dei meccanismi <strong>di</strong> risposta al<br />
danno del DNA: l’inattivazione delle chinasi cicli-<br />
Zona<br />
mantellare<br />
LINFONODI E ORGANI<br />
LINFOIDI SECONDARI<br />
MATURAZIONE<br />
EXTRA CG<br />
Zona<br />
marginale<br />
Linfociti B naive<br />
MATURAZIONE<br />
INTRA CG<br />
Centro<br />
germinativo<br />
FIGURA 1 - Ontogenesi cellulare del MCL. La maggior parte dei casi origina da linfociti B memoria che sono andati incontro a maturazione<br />
al <strong>di</strong> fuori del centro germinativo (CG) del follicolo linfoide e pertanto non hanno accumulato ipermutazioni somatiche nel gene delle<br />
immunoglobuline (MCL non ipermutato). Circa un quarto dei casi <strong>di</strong> linfoma mantellare origina invece da linfociti B memoria che<br />
sono andati incontro a maturazione all’interno del centro germinativo, accumulando così ipermutazioni somatiche (MCL ipermutato).<br />
Meno verosimile l’ipotesi secondo la quale il linfoma mantellare deriverebbe da linfociti B naive.
na<strong>di</strong>pendenti (p16 INK4a /p16 ARF ) incrementa infatti<br />
la degradazione della proteina pro-apoptotica<br />
p53 (16, 17), così come la mutazione del gene<br />
ATM (presente fino al 75% dei casi) dà come esito<br />
un blocco dei normali processi <strong>di</strong> arresto del<br />
ciclo cellulare, riparazione del DNA e apoptosi,<br />
fisiologicamente me<strong>di</strong>ati da p53 (18).<br />
L’insieme <strong>di</strong> tutti questi eventi contribuisce alla<br />
progressione del ciclo cellulare, favorendo inoltre<br />
una marcata instabilità genetica. Inoltre la<br />
sopravvivenza e la crescita tumorale sono promosse<br />
dall’alterazione <strong>di</strong> <strong>di</strong>verse altre vie <strong>di</strong><br />
segnalazione intracellullare: fra queste l’attivazione<br />
costitutiva del pathway PI3K/AKT/mTOR<br />
(19) e delle vie proliferative <strong>di</strong> WNT (20),<br />
Hedgehog (21) e NF-κB (22).<br />
BCR<br />
Ciclina D1<br />
CDk4/6<br />
Linfoma mantellare<br />
Per contro, gli stu<strong>di</strong> dei profili <strong>di</strong> espressione<br />
genica hanno recentemente identificato un pannello<br />
<strong>di</strong> geni proliferativi (tra i quali SOX11) in grado<br />
<strong>di</strong> <strong>di</strong>scernere i classici casi <strong>di</strong> MCL da quel<br />
sottogruppo <strong>di</strong> pazienti caratterizzati da una prognosi<br />
favorevole e definiti pertanto linfomi mantellari<br />
indolenti (23).<br />
In conclusione, il MCL rappresenta il para<strong>di</strong>gma<br />
<strong>di</strong> una neoplasia caratterizzata da un alto grado<br />
<strong>di</strong> instabilità genomica e da un numero elevato<br />
<strong>di</strong> alterazioni cromosomiche secondarie che<br />
interferiscono con la regolazione del ciclo cellulare,<br />
i meccanismi <strong>di</strong> risposta al danno del DNA,<br />
l’apoptosi e le vie <strong>di</strong> trasduzione del segnale. Il<br />
crescente interesse per le basi molecolari <strong>di</strong> questa<br />
patologia si sta traducendo in questi anni nel-<br />
Proteasoma<br />
26S<br />
LinfocitaT<br />
Microambiente<br />
Midollare<br />
FIGURA 2 - Bersagli molecolari del MCL e relativi approcci farmacologici. Nella figura sono illustrate schematicamente le principali<br />
vie proliferative che caratterizzano la cellula <strong>di</strong> MCL e alcuni bersagli molecolari colpiti da alcuni dei più importanti tra i nuovi farmaci<br />
attualmente in sperimentazione clinica (per i dettagli si faccia riferimento alla trattazione). BCR = recettore delle cellule B.<br />
31
32 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
la messa a punto <strong>di</strong> nuove strategie farmacologiche,<br />
che porteranno in un futuro prossimo a<br />
un miglioramento della gestione clinica dei<br />
pazienti. In effetti già oggi alcuni dei più efficaci<br />
agenti terapeutici impiegati nella terapia <strong>di</strong> salvataggio<br />
del MCL agiscono sui bersagli molecolari<br />
sopracitati, in particolare il bortezomib, che<br />
interferisce sul pathway <strong>di</strong> NF-κB, e il temsirolimus,<br />
che agisce sul pathway <strong>di</strong><br />
PI3K/AKT/mTOR (Figura 2).<br />
n FATTORI PROGNOSTICI<br />
CLINICI E BIOLOGICI<br />
A partire dall’inserimento del MCL all’interno della<br />
REAL classification nel 1994 (3) molti lavori<br />
hanno descritto su serie limitate <strong>di</strong> pazienti le<br />
caratteristiche clinico-patologiche, l’andamento<br />
clinico e i fattori prognostici <strong>di</strong> questo tipo <strong>di</strong> linfoma<br />
(24-29). Se in generale in quegli anni i risultati<br />
terapeutici non erano sod<strong>di</strong>sfacenti, alcuni<br />
gruppi <strong>di</strong> pazienti presentavano però un andamento<br />
clinico migliore <strong>di</strong> altri, e vi era un piccolo<br />
sottogruppo <strong>di</strong> pazienti caratterizzati da<br />
remissioni cliniche <strong>di</strong> lunga durata. Nonostante<br />
ciò, per molto tempo non è stato possibile definire<br />
per questa patologia un in<strong>di</strong>ce prognostico<br />
uniformemente accettato, a <strong>di</strong>fferenza <strong>di</strong> quanto<br />
successo per il linfoma <strong>di</strong>ffuso a gran<strong>di</strong> cellule<br />
(IPI) (30) e per il linfoma follicolare (FLIPI (31)<br />
e FLIPI2 (32)). Poiché l’applicazione <strong>di</strong> tali strumenti<br />
al MCL presentava serie limitazioni (24, 25,<br />
29, 33), è stato costruito recentemente, grazie<br />
al supporto dello European Mantle Cell<br />
Lymphoma Network, un in<strong>di</strong>ce prognostico<br />
specifico per il MCL, denominato MIPI (Mantle-<br />
TABELLA 1 - Calcolo del MIPI semplificato.<br />
Cell-Lymphoma International Prognostic Index)<br />
(34). Il MIPI si basa su quattro fattori prognostici<br />
in<strong>di</strong>pendenti (età, ECOG performance status,<br />
LDH e numero <strong>di</strong> leucociti), facilmente <strong>di</strong>sponibili<br />
nella quoti<strong>di</strong>ana pratica clinica. Dal momento<br />
che il MIPI si calcola attraverso una complessa<br />
formula matematica, è stata sviluppata per<br />
l’uso clinico una versione semplificata del MIPI<br />
che ne riproduce molto bene il valore prognostico<br />
(Tabella 1). Grazie all’utilizzo <strong>di</strong> questo nuovo<br />
strumento è possibile sud<strong>di</strong>videre i pazienti<br />
in tre gruppi ben bilanciati caratterizzati da prognosi<br />
decisamente <strong>di</strong>fferenti in termini <strong>di</strong> sopravvivenza:<br />
(alto rischio con overall survival (OS)<br />
me<strong>di</strong>ana <strong>di</strong> 29 mesi; rischio interme<strong>di</strong>o con OS<br />
me<strong>di</strong>ana <strong>di</strong> 51 mesi; basso rischio con OS<br />
me<strong>di</strong>ana non raggiunta) (34).<br />
Pertanto il MIPI potrà rivelarsi utile nel prendere<br />
decisioni terapeutiche in<strong>di</strong>vidualizzate sul livello<br />
<strong>di</strong> rischio <strong>di</strong> ciascun paziente e permetterà una<br />
migliore stratificazione dei pazienti negli stu<strong>di</strong> clinici,<br />
fornendo così una base comune per valutare<br />
il ruolo dei nuovi marcatori prognostici biologici.<br />
Diversi stu<strong>di</strong> istopatologici hanno riconosciuto<br />
nell’ultimo decennio come il grado <strong>di</strong> proliferazione<br />
tumorale, valutato attraverso l’espressione<br />
dell’antigene correlato alla proliferazione Ki-<br />
67, sia il miglior fattore biologico pre<strong>di</strong>ttivo <strong>di</strong><br />
sopravvivenza nei pazienti con MCL (35, 36, 26,<br />
29) in maniera in<strong>di</strong>pendente dal MIPI (34). Il tentativo<br />
<strong>di</strong> integrazione <strong>di</strong> questo parametro all’interno<br />
del MIPI, nell’intento <strong>di</strong> costruire un in<strong>di</strong>ce<br />
combinato (MIPI-b, ossia MIPI biologico), non<br />
ha però sostanzialmente migliorato il potere prognostico<br />
del MIPI classico (34).<br />
Pertanto, considerando anche che il valore del<br />
Punteggio Età (anni) ECOG LDH/massimo valore limite Leucociti (x10 9 /L)<br />
0 14,999<br />
Si applica un punteggio da 0 a 3 per ogni fattore prognostico, fino a un massimo <strong>di</strong> 11 punti. I pazienti la cui somma sia 5 sono classificati come alto rischio.
Ki-67 non è facilmente ottenibile per motivi tecnici<br />
in tutti i pazienti e che la standar<strong>di</strong>zzazione<br />
e riproducibilità <strong>di</strong> questo marcatore molecolare<br />
necessitano ancora <strong>di</strong> essere affinate, al<br />
momento attuale il MIPI-b non è particolarmente<br />
utile al <strong>di</strong> fuori del contesto <strong>di</strong> stu<strong>di</strong> sperimentali.<br />
Fra gli altri fattori prognostici biologici vale<br />
la pena <strong>di</strong> ricordare la mancata espressione <strong>di</strong><br />
SOX11, recentemente identificata come <strong>di</strong>agnostica<br />
<strong>di</strong> quel sottogruppo <strong>di</strong> MCL indolenti, caratterizzati<br />
da una prognosi decisamente più favorevole<br />
(23).<br />
La malattia minima residua<br />
A <strong>di</strong>fferenza dei fattori prognostici descritti in precedenza,<br />
indagati alla <strong>di</strong>agnosi e <strong>di</strong>rettamente<br />
correlati all’aggressività del linfoma, la malattia<br />
minima residua valuta in maniera molto precisa<br />
la risposta alla terapia <strong>di</strong> ogni singolo paziente,<br />
identificando la presenza anche <strong>di</strong> una minima<br />
quantità <strong>di</strong> malattia residuata dopo un trattamento<br />
efficace e in grado <strong>di</strong> dare origine a una reci<strong>di</strong>va.<br />
Il marcatore molecolare che indaga la<br />
malattia minima residua è costituito da un tratto<br />
<strong>di</strong> DNA caratteristico della cellula tumorale e<br />
non presente nelle cellule sane; per quanto<br />
riguarda il MCL, anche se i primi stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> malattia<br />
minima residua sono stati condotti sul trascritto<br />
Bcl-1 (prodotto specifico della traslocazione<br />
t11;14), ultimamente il marcatore maggiormente<br />
utilizzato è il riarrangiamento delle catene<br />
pesanti delle immunoglobuline e le metodologie<br />
<strong>di</strong> analisi si basano a livello tecnico su approcci<br />
<strong>di</strong> PCR (reazione polimerasica a catena) qualitativi<br />
e quantitativi (37-40).<br />
Durante gli ultimi anni l’impatto clinico della<br />
malattia minima residua si è reso particolarmente<br />
importante nel campo del MCL, riflettendo i<br />
considerevoli progressi ottenuti nella gestione <strong>di</strong><br />
questa patologia. Tali successi erano già stati<br />
annunciati agli inizi del millennio da <strong>di</strong>versi stu<strong>di</strong><br />
<strong>di</strong> malattia minima residua, che documentavano<br />
come queste nuove terapie abbattessero<br />
in maniera significativa la carica tumorale e come<br />
tale risultato si traducesse in un netto miglioramento<br />
prognostico (41, 42, 38, 40). Sulla base<br />
della <strong>di</strong>mostrazione dell’elevato valore prognostico<br />
della malattia minima residua in questo tipo<br />
<strong>di</strong> linfoma, sono stati recentemente pubblicati i<br />
Linfoma mantellare<br />
promettenti risultati <strong>di</strong> stu<strong>di</strong> sperimentali incentrati<br />
sul trattamento della persistenza o della reci<strong>di</strong>va<br />
molecolare <strong>di</strong> questa patologia (39, 43).<br />
Le attuali conoscenze derivate dagli stu<strong>di</strong> clinici<br />
<strong>di</strong> malattia minima residua sul MCL ci consentono<br />
<strong>di</strong> trarre le seguenti conclusioni:<br />
- prima dell’avvento del rituximab non si riuscivano<br />
a ottenere remissioni molecolari né con la<br />
chemioterapia convenzionale (44, 38) né con<br />
programmi basati sul trapianto autologo <strong>di</strong> cellule<br />
staminali (37). Quest’ultimo concetto si contrappone<br />
alle remissioni molecolari ottenibili<br />
invece nel linfoma follicolare e sottolinea la caratteristica<br />
chemioresistenza dell’istotipo mantellare<br />
(37);<br />
- l’integrazione del rituximab e della citarabina<br />
ad alte dosi in programmi autotrapiantologici ha<br />
consentito il raggiungimento <strong>di</strong> livelli <strong>di</strong> citoriduzione<br />
mai osservati in precedenza e ha <strong>di</strong>mostrato<br />
come la risposta molecolare possa effettivamente<br />
essere considerata un obiettivo raggiungibile<br />
anche nei pazienti affetti da MCL (41,<br />
45, 42);<br />
- il trapianto autologo <strong>di</strong> cellule staminali in associazione<br />
al rituximab può ridurre ulteriormente la<br />
carica tumorale residua dopo chemio-immunoterapia,<br />
innalzando il tasso <strong>di</strong> remissioni molecolari<br />
fino al 70% dei casi e confermando dunque<br />
la nota attività anti-linfomatosa della chemioterapia<br />
ad alte dosi in questo tipo <strong>di</strong> linfoma.<br />
Inoltre una remissione molecolare può<br />
essere raggiunta anche in circa il 60% dei<br />
pazienti non can<strong>di</strong>dabili ad un programma trapiantologico,<br />
se trattati con chemioterapia convenzionale<br />
supplementata da rituximab (40);<br />
- la remissione molecolare è un valido pre<strong>di</strong>ttore<br />
prognostico in<strong>di</strong>pendente in <strong>di</strong>versi contesti<br />
terapeutici, dal trapianto autologo alla chemioimmunoterapia<br />
convenzionale ai regimi <strong>di</strong> mantenimento.<br />
Inoltre il concetto <strong>di</strong> remissione molecolare<br />
supera il valore dello stato <strong>di</strong> remissione<br />
clinica: infatti i pazienti in remissione parziale, ma<br />
negativi per la malattia minima residua, mostrano<br />
una durata <strong>di</strong> risposta superiore rispetto ai<br />
pazienti in remissione completa, ma persistentemente<br />
positivi a livello molecolare (38, 40);<br />
- nei pazienti trattati con rituximab l’aspirato<br />
midollare è risultato essere il campione più adeguato<br />
su cui valutare la malattia minima residua.<br />
33
34 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
Anche il sangue periferico può essere utilizzato<br />
per simili analisi, ma il suo valore pre<strong>di</strong>ttivo è inferiore:<br />
pertanto il suo utilizzo deve essere limitato<br />
a contesti terapeutici molto particolari, come<br />
ad esempio per i pazienti anziani compromessi<br />
da un punto <strong>di</strong> vista generale (40);<br />
- è possibile impiegare l’analisi della malattia<br />
minima residua per offrire terapie personalizzate<br />
ad ogni singolo paziente: infatti è stato <strong>di</strong>mostrato<br />
come il trattamento delle reci<strong>di</strong>ve molecolari<br />
con rituximab sia in grado <strong>di</strong> reindurre<br />
remissioni molecolari (46) e dai primi risultati<br />
sembra, <strong>di</strong> conseguenza, incidere in maniera<br />
benefica sull’andamento clinico (43, 39).<br />
n ATTUALI STRATEGIE<br />
TERAPEUTICHE<br />
Contrariamente a quanto accade per altri tipi <strong>di</strong><br />
malattie linfoproliferative, una strategia <strong>di</strong> watchful<br />
waiting non è raccomandata per il MCL,<br />
considerato il decorso clinico aggressivo e la prognosi<br />
infausta nella maggior parte dei casi. Fa<br />
eccezione un limitato gruppo <strong>di</strong> pazienti la cui<br />
malattia, presentandosi con un andamento<br />
meno aggressivo e una prognosi decisamente<br />
più favorevole (in qualche maniera più simile a<br />
quella <strong>di</strong> una leucemia linfatica cronica), è stata<br />
definita come MCL indolente (47, 23). Questi<br />
pazienti si caratterizzano in genere per la frequente<br />
leucemizzazione accompagnata da splenomegalia<br />
in assenza <strong>di</strong> localizzazioni adenopatiche<br />
<strong>di</strong> rilievo. Proprio per evitare un trattamento<br />
troppo precoce a questi pazienti è raccomandato<br />
<strong>di</strong> monitorare attentamente nel tempo tutti<br />
i pazienti asintomatici con massa tumorale limitata<br />
e iniziare un trattamento solo al momento<br />
<strong>di</strong> una rapida progressione o in caso <strong>di</strong> comparsa<br />
<strong>di</strong> sintomatologia correlata alla malattia (48).<br />
D’altra parte la maggioranza dei pazienti con<br />
<strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> MCL giunge all’attenzione dell’ematologo<br />
con la classica presentazione <strong>di</strong> malattia<br />
adenopatica avanzata e sintomatica che<br />
necessita rapidamente <strong>di</strong> un trattamento citoriduttivo.<br />
A questo punto le decisioni terapeutiche<br />
devono essere prese essenzialmente sulla<br />
base dell’età, delle con<strong>di</strong>zioni generali e delle<br />
comorbilità del paziente: i soggetti <strong>di</strong> età infe-<br />
riore ai 60 anni con un ECOG performance status<br />
(non causato dalla malattia) (49)
il controllo a lungo termine della patologia (4).<br />
Di seguito cercheremo <strong>di</strong> sintetizzare i principali<br />
schemi terapeutici per il paziente giovane utilizzati<br />
nella quoti<strong>di</strong>ana pratica clinica:<br />
- tenendo conto dei limitati successi ottenibili con<br />
regimi polichemioterapici contenenti antracicline<br />
(15-20% <strong>di</strong> risposte complete), classici<br />
schemi terapeutici come CHOP o MCP (mitoxantrone,<br />
clorambucile e prednisone) non sono<br />
considerati adeguati <strong>di</strong> per sé per il trattamento<br />
del MCL in un paziente giovane (4). L’aggiunta<br />
del rituximab allo schema CHOP ha permesso<br />
<strong>di</strong> ottenere risposte cliniche nella maggior parte<br />
dei pazienti, anche con un <strong>di</strong>screto numero<br />
<strong>di</strong> risposte complete (35%) (51). Infine dati<br />
recentemen te presentati suggeriscono come l’inserimento<br />
della citarabina nei regimi <strong>di</strong> induzione<br />
(cicli alternati R-CHOP/R-DHAP) possa ulteriormente<br />
incrementare il tasso <strong>di</strong> risposte complete<br />
fino anche al 50-60% (52);<br />
- nonostante i tassi <strong>di</strong> risposta anche elevati ottenibili<br />
in induzione con questi schemi, la durata<br />
dei perio<strong>di</strong> <strong>di</strong> remissione sarebbe modesta<br />
senza un’adeguata terapia <strong>di</strong> consolidamento.<br />
Partendo dai successi ottenuti con l’impiego <strong>di</strong><br />
alte dosi <strong>di</strong> citarabina e dal trapianto autologo<br />
(45, 53, 54), lo standard terapeutico attuale per<br />
il paziente giovane è rappresentato da un regime<br />
immunochemioterapico <strong>di</strong> induzione seguito<br />
da consolidamento con chemioterapia ad alte<br />
dosi contenente citarabina e supporto <strong>di</strong> cellule<br />
staminali emopoietiche. I dati positivi <strong>di</strong> simili<br />
regimi sono stati confermati da <strong>di</strong>fferenti stu<strong>di</strong><br />
multicentrici che testimoniano tassi <strong>di</strong> eventfree<br />
survival (EFS) e overall survival (OS) rispettivamente<br />
fino a 65% e 80% a quattro anni, a<br />
fronte però <strong>di</strong> una non trascurabile mortalità legata<br />
al trattamento (fino al 5%) (43, 55, 56, 57, 52);<br />
- in alternativa ai regimi trapiantologici sono stati<br />
messi a punto negli USA schemi <strong>di</strong> induzione<br />
con intensificazione <strong>di</strong> dose; tali schemi, basati<br />
sull’impiego <strong>di</strong> alte dosi <strong>di</strong> citarabina, sempre<br />
supplementati da rituximab (R-Hyper-CVAD/MA),<br />
si sono rivelati altamente efficaci (con tassi <strong>di</strong><br />
risposta completa fino all’87% e tempo me<strong>di</strong>ano<br />
al fallimento della terapia (TTF) <strong>di</strong> circa sei<br />
anni), pur non essendo scevri da importanti tossicità,<br />
con un tasso <strong>di</strong> mortalità legata al trattamento<br />
intorno all’8% (58, 59). Il principale van-<br />
Linfoma mantellare<br />
taggio del regime R-Hyper-CVAD/MA è quello <strong>di</strong><br />
offrire un’elevata intensità <strong>di</strong> trattamento senza<br />
imporre l’uso del trapianto autologo; tuttavia<br />
occorre considerare che tale regime non ne risolve<br />
le problematiche principali. In effetti la mortalità<br />
connessa al trattamento è analoga se non<br />
superiore ai programmi autotrapiantologici e il<br />
rischio <strong>di</strong> complicanze clonali tar<strong>di</strong>ve rimane<br />
comunque elevato (Tabella 2). Inoltre al momento<br />
l’uso del regime R-Hyper-CVAD/MA non è<br />
supportato da stu<strong>di</strong> clinici <strong>di</strong> fase III e da un’ampia<br />
validazione su base multicentrica. In effetti<br />
gli eccellenti risultati ottenuti presso l’MD<br />
Anderson Cancer Center non sono stati pienamente<br />
confermati da uno stu<strong>di</strong>o multicentrico<br />
successivo, in cui il progression-free survival<br />
(PFS) a due anni si attestava soltanto al 60% (60);<br />
- purtroppo, nonostante le risposte cliniche<br />
(anche <strong>di</strong> me<strong>di</strong>a-lunga durata) ottenibili con le<br />
terapie ad alte dosi descritte, praticamente tutti<br />
i pazienti con MCL alla fine reci<strong>di</strong>vano e muoiono<br />
a causa della loro malattia. Per questo motivo<br />
vi è ancora la necessità <strong>di</strong> migliorare la durata<br />
della remissione e prolungare il PFS attraverso<br />
una terapia continuativa <strong>di</strong> mantenimento della<br />
risposta ottenuta grazie agli schemi ad alte<br />
dosi. Al momento attuale non ci sono dati convincenti<br />
che <strong>di</strong>mostrino l’effettivo beneficio <strong>di</strong> una<br />
terapia <strong>di</strong> mantenimento post-trapianto, anche<br />
se interessanti risultati potranno pervenire dagli<br />
stu<strong>di</strong> in corso sull’impiego in questo ambito <strong>di</strong><br />
farmaci non chemioterapici: in particolare all’interno<br />
dello European Mantle Cell Lymphoma<br />
Network si sta indagando in due stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> fase III<br />
l’efficacia del mantenimento post-trapianto con<br />
rituximab (GOELAMS LyMa - Clin Trials Gov<br />
Number NCT00921414) e lenalidomide (stu<strong>di</strong>o<br />
della Fondazione <strong>Italiana</strong> Linfomi attualmente in<br />
corso IIL-MCL0208: EudraCT Number 2009-<br />
012807-25).<br />
Pertanto, allo stato attuale, al <strong>di</strong> fuori <strong>di</strong> un trial<br />
clinico lo standard terapeutico per i pazienti giovani<br />
privi <strong>di</strong> comorbilità significative è un trattamento<br />
aggressivo, basato su regimi mieloablativi<br />
con supporto <strong>di</strong> cellule staminali emopoietiche<br />
(trapianto autologo) oppure, sia pur con una<br />
evidenza meno ampia, su regimi <strong>di</strong> induzione<br />
altamente intensificati (come lo schema Hyper-<br />
CVAD/MA), entrambi supplementati con anticor-<br />
35
36 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
po monoclonale anti-CD20 (rituximab). Infatti,<br />
come si evince dalla Tabella 2, i trattamenti sinora<br />
<strong>di</strong>mostratisi più efficaci sono caratterizzati da<br />
un’elevata intensità <strong>di</strong> dose <strong>di</strong> citarabina.<br />
L’importanza <strong>di</strong> questo farmaco nel trattamento<br />
del MCL è stata ulteriormente <strong>di</strong>mostrata dai<br />
risultati dell’attuale trial dello European Mantle<br />
Cell Lymphoma Network (Clin Trials Gov Number<br />
NCT00209222) presentati al recente congresso<br />
dell’American Society of Hematology (52).<br />
Terapia <strong>di</strong> prima linea nei pazienti anziani<br />
I pazienti che non sono can<strong>di</strong>dabili per età o<br />
comorbilità a regimi terapeutici aggressivi possono<br />
comunque essere trattati con successo con<br />
<strong>di</strong>versi tipi <strong>di</strong> chemioterapia convenzionale supplementata<br />
con rituximab, anche se la durata<br />
delle remissioni così ottenute è purtroppo piuttosto<br />
modesta (51). Quale che sia lo schema<br />
terapeutico utilizzato, per migliorare la prognosi<br />
<strong>di</strong> questi pazienti rimane cruciale il supporto<br />
<strong>di</strong> un regime <strong>di</strong> consolidamento che faccia seguito<br />
alla prima linea <strong>di</strong> terapia. I migliori strumenti<br />
terapeutici al momento <strong>di</strong>sponibili per l’ematologo<br />
sono i seguenti:<br />
- regimi <strong>di</strong> induzione: al momento non esiste uno<br />
standard terapeutico per il paziente anziano,<br />
soprattutto perché i dati <strong>di</strong> efficacia <strong>di</strong>sponibili<br />
provengono per lo più da stu<strong>di</strong> effettuati in<br />
pazienti reci<strong>di</strong>vati o refrattari oppure sono estrapolati<br />
dai risultati dei regimi <strong>di</strong> induzione pre-alte<br />
dosi (61, 62, 51, 63). In ogni caso gli schemi più<br />
ampiamente utilizzati nella pratica clinica sono<br />
a base <strong>di</strong> fludarabina (FC/FCM), antracicline<br />
(CHOP) o citarabina (DHAP), sempre supplementati<br />
dal rituximab. Nell’ottica <strong>di</strong> limitare al massimo<br />
le tossicità ricercando comunque una risposta<br />
clinica il più possibile duratura, sono stati utilizzati<br />
anche schemi più blan<strong>di</strong> come CV P o rituximab<br />
in monoterapia (64-66). Interessanti risultati<br />
in questo senso arriveranno dallo stu<strong>di</strong>o prospettico<br />
randomizzato dello European Mantle<br />
Cell Lymphoma Network che per la prima volta<br />
paragona l’efficacia <strong>di</strong> R-CHOP vs R-FC nel<br />
paziente anziano (Clin Trials Gov Number<br />
NCT00209209). D’altra parte, considerando i dati<br />
<strong>di</strong> efficacia della citarabina provenienti dagli stu<strong>di</strong><br />
sui pazienti giovani, sarebbero da considerare<br />
anche per pazienti anziani schemi terapeuti-<br />
ci basati su questo farmaco, magari con riduzioni<br />
<strong>di</strong> dosaggio;<br />
- recentemente la sorprendente attività e la limitata<br />
tossicità <strong>di</strong> uno schema <strong>di</strong> induzione contenente<br />
bendamustina e rituximab sono state<br />
messe in luce dallo stu<strong>di</strong>o prospettico randomizzato<br />
del gruppo tedesco StiL (67), pertanto<br />
anche questo regime è oggi da considerare fra<br />
le terapie <strong>di</strong> prima linea del paziente anziano. È<br />
preve<strong>di</strong>bile nei prossimi anni un incremento nell’utilizzo<br />
<strong>di</strong> questo farmaco, anche in schemi integrati<br />
con nuove molecole (come descritto in una<br />
sezione successiva);<br />
- la <strong>di</strong>scussione su quale sia il migliore regime<br />
<strong>di</strong> consolidamento da offrire ai pazienti anziani<br />
con MCL è tuttora aperta: le evidenze <strong>di</strong> un possibile<br />
ruolo dell’IFN-α nell’allungare la PFS sono<br />
poco convincenti (24, 68) e in particolare in Italia<br />
si registra meno entusiasmo per questo farmaco<br />
rispetto ad altri Paesi, anche a causa dei suoi<br />
effetti collaterali e della sua scarsa tollerabilità.<br />
Diverso è il <strong>di</strong>scorso per il mantenimento con<br />
rituximab: se i primi dati in pazienti reci<strong>di</strong>vati<br />
sono piuttosto favorevoli (69), i risultati del primo<br />
stu<strong>di</strong>o prospettico randomizzato dello<br />
European Mantle Cell Lymphoma Network (Clin<br />
Trials Gov Number NCT00209209) che paragona<br />
il mantenimento con rituximab a quello con<br />
IFN-α in prima linea nell’anziano saranno presto<br />
resi <strong>di</strong>sponibili;<br />
- la ra<strong>di</strong>oimmunoterapia (RIT) con Y 90 Ibritumomab<br />
tiuxetan (Zevalin ® ) potrebbe rappresentare un valido<br />
strumento terapeutico alternativo: infatti i risultati<br />
preliminari <strong>di</strong> uno stu<strong>di</strong>o sul consolidamento<br />
con RIT dopo R-CHOP mostrano un netto<br />
miglioramento dei tassi <strong>di</strong> risposte complete e un<br />
prolungamento della PFS (70), ma al momento<br />
dati più soli<strong>di</strong> a sostegno <strong>di</strong> questo tipo <strong>di</strong> trattamento<br />
non sono ancora <strong>di</strong>sponibili.<br />
Pertanto allo stato attuale al <strong>di</strong> fuori <strong>di</strong> un trial<br />
clinico lo standard terapeutico per i pazienti non<br />
can<strong>di</strong>dabili per età o comorbilità a regimi terapeutici<br />
aggressivi dovrebbe essere basato o su<br />
un regime R-CHOP-like oppure su un regime<br />
contenente fludarabina e rituximab (R-FM o R-<br />
FC).<br />
Un <strong>di</strong>scorso <strong>di</strong>verso deve essere fatto invece per<br />
quanto riguarda i soggetti anziani con molteplici<br />
comorbilità, giu<strong>di</strong>cati unfit o fragili da una valu-
tazione geriatrica multi<strong>di</strong>mensionale. Per questo<br />
sottogruppo <strong>di</strong> pazienti le armi a <strong>di</strong>sposizione<br />
sono al momento davvero poche e il trattamento<br />
deve essere inteso in senso meramente palliativo<br />
e <strong>di</strong> controllo a breve-me<strong>di</strong>o termine dei<br />
sintomi del linfoma. In questo senso sono state<br />
proposte terapie per via orale a limitata tossicità<br />
con clorambucile, monoterapie con rituximab<br />
oppure, tenendo conto dei recenti dati<br />
tedeschi, schemi a base <strong>di</strong> bendamustina a dosi<br />
ridotte (71).<br />
Infine alcuni <strong>di</strong> questi pazienti potrebbero giovarsi<br />
in prima linea delle nuove molecole non<br />
chemioterapiche, valutate al momento attuale da<br />
<strong>di</strong>versi protocolli clinici in fasi più avanzate <strong>di</strong><br />
malattia (e descritte più dettagliatamente in una<br />
sezione successiva).<br />
Terapia <strong>di</strong> salvataggio<br />
Il MCL è una malattia non era<strong>di</strong>cabile, pertanto<br />
il verificarsi della reci<strong>di</strong>va è purtroppo la regola.<br />
La criticità della reci<strong>di</strong>va è evidenziata dal <strong>di</strong>fficile<br />
approccio terapeutico a questo momento<br />
inevitabile della storia naturale della patologia,<br />
caratterizzato da un’aumentata chemioresistenza<br />
e dall’assenza <strong>di</strong> vali<strong>di</strong> strumenti farmacologici<br />
in grado <strong>di</strong> controllare a lungo termine la proliferazione<br />
neoplastica. Inoltre un’ulteriore problematica<br />
può essere rappresentata dalle con<strong>di</strong>zioni<br />
generali <strong>di</strong> questi pazienti al momento della<br />
reci<strong>di</strong>va, tenendo presente che l’età, le<br />
comorbilità e le sequele delle tossicità determinate<br />
dalla prima linea <strong>di</strong> trattamento (generalmente<br />
aggressiva) possono limitare <strong>di</strong> molto le<br />
scelte terapeutiche successive.<br />
Non esiste al momento attuale una terapia standard<br />
<strong>di</strong> salvataggio per il MCL in reci<strong>di</strong>va o refrattario:<br />
molti regimi terapeutici inducono ottime risposte<br />
nei confronti del tumore ma quasi nessuno è<br />
in grado <strong>di</strong> eliminare le successive ricadute <strong>di</strong><br />
malattia, responsabili nella maggioranza dei casi<br />
della morte del paziente. Appare importante sottolineare<br />
come per questi pazienti l’arruolamento<br />
in stu<strong>di</strong> clinici <strong>di</strong> ricerca possa rappresentare una<br />
scelta estremamente appropriata, poiché consente<br />
<strong>di</strong> metter loro a <strong>di</strong>sposizione gratuitamente e<br />
precocemente farmaci efficaci, costosi e in molti<br />
casi non ancora prescrivibili.<br />
Cercheremo <strong>di</strong> seguito <strong>di</strong> sintetizzare il <strong>di</strong>fficile<br />
Linfoma mantellare<br />
approccio terapeutico a questa fase critica della<br />
patologia, mettendo in evidenza i punti sui<br />
quali vi è maggiore accordo tra i clinici:<br />
- il trapianto allogenico <strong>di</strong> cellule staminali, grazie<br />
all’effetto graft-versus-lymphoma rimane<br />
l’unica opzione in grado <strong>di</strong> controllare a lungo<br />
termine il MCL reci<strong>di</strong>vato. Pertanto tale approccio<br />
va considerato per ogni paziente giovane che<br />
reci<strong>di</strong>vi in seguito a una terapia <strong>di</strong> prima linea<br />
appropriata (71).<br />
Grazie all’impiego dei regimi <strong>di</strong> con<strong>di</strong>zionamento<br />
a intensità ridotta e alla selezione <strong>di</strong> pazienti<br />
chemioresponsivi, sono stati ottenuti, nel contesto<br />
<strong>di</strong> esperienze unicentriche, tassi <strong>di</strong> risposta<br />
completa molto elevati (superiori al 90%) e<br />
una PFS che sfiora il 50% a 6 anni, a prezzo <strong>di</strong><br />
una mortalità legata alla procedura <strong>di</strong> circa il 10%<br />
e <strong>di</strong> un’incidenza <strong>di</strong> graft-versus-host-<strong>di</strong>sease<br />
cronica in circa il 60% dei pazienti (72, 73).<br />
Rimane però da considerare come il trapianto<br />
allogenico <strong>di</strong> cellule staminali possa essere applicato<br />
solo ad una minoranza <strong>di</strong> soggetti affetti da<br />
MCL, in <strong>di</strong>pendenza dall’età del paziente, dalla<br />
<strong>di</strong>sponibilità <strong>di</strong> un donatore e dalla presenza <strong>di</strong><br />
una malattia non chemiorefrattaria;<br />
- i regimi <strong>di</strong> reinduzione sono vari e molto efficaci,<br />
con tassi <strong>di</strong> risposta che raggiungono il 60-<br />
80% (con un 30-50% <strong>di</strong> risposte complete): gli<br />
schemi più utilizzati comprendono il rituximab e<br />
si basano su fludarabina (R-FC/R-FCM), bendamustina<br />
(R-B), citarabina-platino (R-DHAP) e<br />
gemcitabina-platino (R-GEMOX) (62, 74, 75);<br />
- nei pazienti non allotrapiantati, risulta essenziale<br />
offrire un consolidamento o un mantenimento,<br />
a causa dell’elevato rischio <strong>di</strong> successiva reci<strong>di</strong>va<br />
a breve termine. A questo scopo il mantenimento<br />
con rituximab ha <strong>di</strong>mostrato la propria efficacia<br />
(69), mentre sono meno convincenti i dati<br />
sulla ra<strong>di</strong>oimmunoterapia (RIT) (76). È ormai evidente<br />
invece come un regime autotrapiantologico<br />
in seconda remissione non offra garanzie adeguate<br />
che ne controbilancino il costo in termini<br />
<strong>di</strong> tossicità (73). Numerosi nuovi farmaci, poco tossici<br />
e <strong>di</strong> promettente attività, potranno in futuro<br />
entrare a far parte <strong>di</strong> efficaci programmi <strong>di</strong> mantenimento<br />
della risposta, ma al momento sono<br />
ancora in fase <strong>di</strong> sperimentazione (e saranno<br />
descritti in dettaglio più avanti);<br />
- per le reci<strong>di</strong>ve successive alla prima si può<br />
37
38 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
Regime <strong>di</strong> Numero <strong>di</strong> CR Follow-up PFS OS Quantità <strong>di</strong> TRM Incidenza<br />
trattamento pazienti me<strong>di</strong>ano citarabina <strong>di</strong> secon<strong>di</strong><br />
(anni) somministrata tumori<br />
(mg/mq)<br />
R-Hyper 65 89% 8 52% 64% 36000-48000 8% 5%<br />
CVAD/R-MA a a 10 anni a 10 anni<br />
R-HDS b 27 100% 10 46% 72% 24000 4% 3,7%<br />
a 10 anni a 10 anni<br />
NLG c 160 90% 3,9 66% 70% 8000-12000 5% 1,3%<br />
a 6 anni a 6 anni<br />
EuMCLNet 195 65% 2,3 65% 80% 18000 4% nd<br />
(exp.arm B) d a 3 anni a 3 anni<br />
CR = tasso <strong>di</strong> risposte complete; PFS = progression-free survival; OS = overall survival; TRM = tasso <strong>di</strong> mortalità legata al trattamento; R-HDS = terapia<br />
sequenziale ad alte dosi supplementata da rituximab; NLG = Nor<strong>di</strong>c Lymphoma Group; EuMCLNet = European Mantle Cell Lymphoma Network; nd = non<br />
<strong>di</strong>sponibile. a Romaguera et al., BJH 2010; b Magni et al., BMT 2009; c Geisler et al., Blood 2008; d Hermine et al., Blood abstr 2010.<br />
TABELLA 2 - Confronto efficacia/tossicità fra i più comuni regimi ad alte dosi per pazienti con MCL
ti (81). Il bortezomib dunque sembra pronto per<br />
essere lanciato in prima linea nel MCL in associazione<br />
con la chemioterapia, come suggerito<br />
dai brillanti risultati <strong>di</strong> uno stu<strong>di</strong>o appena pubblicato<br />
(tassi <strong>di</strong> risposta completa fino al 70%<br />
indotti dall’associazione <strong>di</strong> bortezomib con chemioterapia<br />
R-CHOP) (82).<br />
2) Talidomide e Lenalidomide (Revlimid ® ). La talidomide,<br />
farmaco dalle note attività sull’angiogenesi<br />
e sul microambiente midollare, è attiva contro<br />
il MCL se utilizzata in combinazione col rituximab<br />
(83). In maniera ancora più marcata la<br />
lenalidomide, molecola immunomodulatoria <strong>di</strong><br />
seconda generazione, determina in monoterapia<br />
tassi <strong>di</strong> risposta fino al 50% in casi <strong>di</strong> MCL<br />
plurireci<strong>di</strong>vato (84, 85). Basandosi su questi dati,<br />
sulla limitata tossicità (neutropenia e trombocitopenia<br />
moderate, lieve anemia) e sulla maneggevolezza<br />
della formulazione per os, la lenalidomide<br />
potrebbe rivelarsi un ottimo farmaco per<br />
il mantenimento post-trapianto autologo, come<br />
indagato dallo stu<strong>di</strong>o in corso della Fondazione<br />
<strong>Italiana</strong> Linfomi IIL-MCL0208 (EudraCT Number<br />
2009-012807-25).<br />
3) Temsirolimus (Torisel ® ). Il suo meccanismo <strong>di</strong><br />
azione è piuttosto complesso: sinteticamente<br />
questa molecola blocca la traduzione dell’mRNA<br />
della ciclina D1 attraverso l’inibizione del me<strong>di</strong>a-<br />
Linfoma mantellare<br />
tore mTOR (bersaglio della rapamicina nei<br />
mammiferi). Gli stu<strong>di</strong> su pazienti plurireci<strong>di</strong>vati<br />
riportano risultati interessanti, paragonabili in termini<br />
<strong>di</strong> efficacia agli inibitori del proteasoma, con<br />
tossicità prevalentemente <strong>di</strong> tipo ematologico<br />
(86, 87). Per questo motivo in Germania è stato<br />
attivato uno stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> fase II sull’utilizzo <strong>di</strong> temsirolimus<br />
in combinazione con bendamustina e<br />
rituximab (BeRT - Clin Trials Gov Number<br />
NCT01078142) per MCL o linfoma follicolare in<br />
reci<strong>di</strong>va. Infine un composto simile ma in formulazione<br />
orale (everolimus/ rad001) ha dato risultati<br />
incoraggianti in <strong>di</strong>versi tipi <strong>di</strong> linfomi ed è in<br />
corso <strong>di</strong> sperimentazione anche nel linfoma mantellare<br />
(88, 89).<br />
4) Nuovi farmaci in corso <strong>di</strong> sviluppo (Figura 2 e<br />
Tabella 3):<br />
a) il flavopiridolo inibisce in maniera <strong>di</strong>retta le<br />
CDK (chinasi ciclina-<strong>di</strong>pendente) 4 e 6,<br />
determinando una deregolazione della ciclina<br />
D1: in uno stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> associazione con fludarabina<br />
e rituximab ha fornito interessanti<br />
risultati su un ristretto gruppo <strong>di</strong> pazienti (90);<br />
b) il CAL-101, un inibitore del PI3Kd (fosfati<strong>di</strong>linositolo-3-chinasi<br />
d) che blocca il signaling<br />
B-cellulare, ha <strong>di</strong>mostrato un’impressionante<br />
attività soprattutto nel linfoma mantellare<br />
(91, 92);<br />
Farmaco Meccanismo <strong>di</strong> azione Referenza Fase <strong>di</strong> stu<strong>di</strong>o Numero <strong>di</strong> pazienti ORR CR<br />
Bortezomib Inibitore proteasoma (78) II 141 33% 8%<br />
Talidomide* IMiD (83) II 16 81% 31%<br />
Lenalidomide IMiD (85) II 39 41% 13%<br />
Temsirolimus Inibitore mTOR (87) III 54 22% 2%<br />
Everolimus Inibitore mTOR (88) II 19 36% 11%<br />
Flavopiridolo** Inibitore CDK4 e 6 (90) I 10 80% 70%<br />
Cal-101 Inibitore PI3Kd (92) I 8 75% nd<br />
PCI-32765 Inibitore Btk (94) I 4 50% 0%<br />
GA-101 Mab anti CD20 (95) II 15 27% 13%<br />
Blinatumomab Mab anti (97) I 7 43% 14%<br />
CD3/CD19<br />
ORR = tasso <strong>di</strong> risposte globali; CR = tasso <strong>di</strong> risposte complete; IMiD = farmaco immunomodulatore; mAb = anticorpo monoclonale; nd = non <strong>di</strong>sponibile.<br />
*in associazione a rituximab; **In associazione a fludarabina e rituximab.<br />
TABELLA 3 - Nuovi farmaci a bersaglio molecolare attualmente in corso <strong>di</strong> sperimentazione nel MCL.<br />
39
40 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
c) gli inibitori della cascata <strong>di</strong> trasduzione del<br />
segnale del recettore delle cellule B (BCR),<br />
come l’enzastaurina (inibitore della PKCβ: proteina<br />
chinasi Cβ) (93) e il PCI-32765 (inibitore<br />
della Btk: tirosina chinasi <strong>di</strong> Bruton) (94);<br />
d) tra i nuovi anticorpi monoclonali sono interessanti<br />
i primi dati relativi al GA101, un anticorpo<br />
anti-CD20 umanizzato <strong>di</strong> seconda<br />
generazione (95) e dal blinatumomab, un anticorpo<br />
monoclonale bispecifico anti-<br />
CD19/anti-CD3, che agisce reclutando linfociti<br />
T citotossici sulla superficie delle cellule<br />
B <strong>di</strong> linfoma (BiTE: Bi-specific T-cell-engaging)<br />
(96, 97).<br />
n CONCLUSIONI<br />
La passata decade ha registrato considerevoli<br />
successi nel campo del MCL, legati ad una forte<br />
integrazione tra biologia, ricerca traslazionale<br />
e ricerca clinica.<br />
È stato possibile superare almeno in parte le problematiche<br />
relative alla rarità <strong>di</strong> questo tipo istologico,<br />
grazie allo sviluppo <strong>di</strong> fruttuose sinergie<br />
internazionali tra cui la più significativa è rappresentata<br />
dallo European Mantle Cell Lymphoma<br />
Network. I principali elementi <strong>di</strong> progresso possono<br />
essere così riassunti:<br />
a) sono stati chiariti alcuni aspetti essenziali della<br />
patogenesi molecolare <strong>di</strong> questa patologia<br />
(98);<br />
b) la miglior conoscenza biologica ha consentito<br />
<strong>di</strong> identificare alcune nuove molecole<br />
potenzialmente sfruttabili a livello clinico che<br />
sono attualmente oggetto <strong>di</strong> attiva sperimentazione<br />
e alcune delle quali sono già impiegate<br />
nella pratica clinica (77);<br />
c) sono stati sviluppati degli efficaci marcatori<br />
prognostici, in particolare lo score clinico MIPI<br />
e la valutazione della malattia minima residua<br />
in PCR, attualmente utilizzati nell’ambito <strong>di</strong><br />
svariati stu<strong>di</strong> clinici (34, 39, 40);<br />
d) sono state definite le strategie terapeutiche<br />
ottimali per la terapia <strong>di</strong> prima linea in particolare<br />
nel paziente giovane (71).<br />
Grazie a questi importanti successi la prognosi<br />
del MCL è decisamente migliorata negli ultimi<br />
anni (5). È importante notare che tale spinta pro-<br />
pulsiva non sembra essersi affatto esaurita: gli<br />
stu<strong>di</strong> attualmente in corso vedranno una sempre<br />
maggiore integrazione dei nuovi farmaci biologici<br />
nel contesto dei programmi terapeutici<br />
<strong>di</strong>sponibili e un sempre maggiore ricorso ad<br />
approcci risk-adapted. È quin<strong>di</strong> lecito attendersi<br />
un ulteriore significativo miglioramento della<br />
sopravvivenza globale sia nei soggetti giovani sia<br />
in quelli più anziani. Il più importante dei fattori<br />
capaci <strong>di</strong> con<strong>di</strong>zionare la velocità <strong>di</strong> questo processo<br />
in una patologia comunque non comune<br />
sarà la volontà degli onco-ematologi <strong>di</strong> inserire<br />
i pazienti con MCL all’interno <strong>di</strong> stu<strong>di</strong> clinici controllati<br />
soprattutto <strong>di</strong> tipo multicentrico.<br />
Ringraziamenti:<br />
Gli autori ringraziano Antonella Fiorillo e la<br />
Dott.ssa Odetta Antico per il supporto segretariale<br />
e iconografico.<br />
n BIBLIOGRAFIA<br />
1. O’Connor OA. Mantle cell lymphoma: identifying novel<br />
molecular targets in growth and survival pathways.<br />
Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007;<br />
270-6.<br />
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45
Linfoma linfoblastico<br />
dell’adulto<br />
STEFANO LUMINARI1 , ALESSANDRA DONDI1 , GINO SANTINI2 1Dipartimento <strong>di</strong> Oncologia ed <strong>Ematologia</strong>, Università <strong>di</strong> Modena e Reggio Emilia;<br />
2Divisione <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Ematologia</strong> I, Azienda Ospedaliera San Martino, Genova<br />
n INTRODUZIONE<br />
Il linfoma linfoblastico (LBL) costituisce, insieme<br />
alla leucemia linfoblastica acuta (LLA), il gruppo<br />
dei linfomi/leucemie dei precursori linfocitari (1).<br />
Con il termine <strong>di</strong> LBL si fa generalmente riferimento<br />
a malattie con interessamento prevalente dei<br />
linfono<strong>di</strong>. La <strong>di</strong>stinzione tra LBL e LLA è puramente<br />
clinica, generalmente arbitraria e basata sulla<br />
percentuale dei blasti midollari che nel caso dei<br />
LBL non dovrebbe superare il 25% (2). Da un punto<br />
<strong>di</strong> vista istomorfologico invece il LBL non è<br />
<strong>di</strong>stinguibile dalla LLA e in entrambi i casi la malattia<br />
può originare da un precursore della linea cellulare<br />
T o B. Anche da un punto <strong>di</strong> vista terapeutico<br />
i trattamenti del LBL e della LLA sono simili,<br />
basati sull’utilizzo <strong>di</strong> trattamenti polichemioterapici<br />
sequenziali ed intensivi. Pur in assenza <strong>di</strong><br />
un razionale ben documentato sull’esistenza <strong>di</strong><br />
chiare <strong>di</strong>fferenze biologiche tra LBL e LLA esiste<br />
tuttavia un piccolo gruppo <strong>di</strong> pazienti con T-LBL,<br />
che peraltro rappresenta la maggioranza dei LBL,<br />
Parole chiave: linfoma linfoblastico, chemioterapia, linfoma<br />
dell’adulto, linfoma dei precursori<br />
In<strong>di</strong>rizzo per la corrispondenza<br />
Dr. Stefano Luminari<br />
Ricercatore Universitario, Oncologia me<strong>di</strong>ca<br />
Dipartimento <strong>di</strong> Oncologia ed <strong>Ematologia</strong><br />
Università <strong>di</strong> Modena e Reggio Emilia<br />
C/O Centro Oncologico Modenese<br />
Via del pozzo, 71 - 41124 Modena<br />
E-mail: sluminari@unimore.it<br />
per i quali si apprezzano maggiori <strong>di</strong>fferenze <strong>di</strong><br />
presentazione e <strong>di</strong> andamento clinico rispetto alla<br />
controparte leucemica e per i quali è più verosimile<br />
mantenere una <strong>di</strong>stinzione tra forma linfomatosa<br />
e leucemica.<br />
Il trattamento dei LBL non si <strong>di</strong>scosta molto da<br />
quello della LLA, e deve prevedere programmi <strong>di</strong><br />
chemioterapia intensificata <strong>di</strong>versi da quanto previsto<br />
per i linfomi non-Hodgkin (LNH) <strong>di</strong> tipo periferico.<br />
La risposta completa ai trattamenti iniziali<br />
è in genere buona aggirandosi attorno all’80-<br />
90%. Il problema maggiore della gestione <strong>di</strong> un<br />
paziente con LBL è tuttavia l’elevato rischio <strong>di</strong> reci<strong>di</strong>va<br />
che determina una sopravvivenza globale del<br />
50-60% a 5 anni <strong>di</strong> osservazione.<br />
Oggetto <strong>di</strong> questo lavoro <strong>di</strong> revisione è quello <strong>di</strong><br />
fornire un inquadramento generale dei LBL dell’adulto.<br />
Verranno descritti gli aspetti epidemiologici,<br />
biologici, clinici e le principali conoscenze<br />
sui trattamenti <strong>di</strong> questa rara patologia.<br />
n EPIDEMIOLOGIA<br />
Stefano Luminari<br />
Il LBL rappresenta una malattia molto rara nei soggetti<br />
adulti (con un’incidenza inferiore al 2% dei<br />
linfomi non-Hodgkin), e colpisce prevalentemente<br />
gli adolescenti e i giovani adulti <strong>di</strong> sesso<br />
maschile. L’incidenza <strong>di</strong> LBL/LLA presenta un<br />
andamento bimodale con un primo picco compreso<br />
tra i 2 e i 5 anni, in cui si registrano tra i 4<br />
e i 5 casi per 100.000 bambini ed un secondo picco<br />
che inizia dopo i 50 anni <strong>di</strong> età e raggiunge<br />
un tasso annuo <strong>di</strong> circa 2 casi per 100.000 per-<br />
47
48 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
sone (3). Relativamente ai pazienti adulti il tasso<br />
registrato negli Stati Uniti per i soggetti <strong>di</strong> età compresa<br />
tra i 25 e i 50 anni è <strong>di</strong> 0,4-0,6 casi per<br />
100.000, e aumenta <strong>di</strong> 2-3 volte nelle persone oltre<br />
i 60 anni.<br />
Complessivamente il fenotipo T è il più comune,<br />
rappresentando oltre l’80%-90% <strong>di</strong> tutte le forme<br />
<strong>di</strong> LBL. Generalmente il rischio <strong>di</strong> ammalarsi<br />
<strong>di</strong> LBL è più elevato nei soggetti <strong>di</strong> razza bianca<br />
rispetto ai neri e nei maschi rispetto alle femmine.<br />
La maggiore prevalenza <strong>di</strong> LBL nei maschi è<br />
osservata in particolare nei casi a fenotipo T(4).<br />
In Italia i dati <strong>di</strong> incidenza sono sovrapponibili a<br />
quelli osservati per gli altri Paesi occidentali con<br />
un tasso complessivo <strong>di</strong> 1,6 casi/100.000 per i<br />
maschi e <strong>di</strong> 0,9 casi/100.000 per le femmine.<br />
Complessivamente, in base ai dati prodotti dal<br />
registro tumori della provincia <strong>di</strong> Modena, si stima<br />
che in Italia, nel corso del 2011, verranno <strong>di</strong>agnosticati<br />
circa 700 nuovi casi <strong>di</strong> LBL/LLA.<br />
Attualmente non sono noti fattori eziologici o <strong>di</strong><br />
rischio specifici per i linfomi/leucemia linfoblastici<br />
e in particolare per il LBL. Nei casi pe<strong>di</strong>atrici<br />
un ruolo importante è sicuramente svolto da fattori<br />
genetici che invece sono meno od affatto noti<br />
nell’adulto. Relativamente ai fattori ambientali, è<br />
noto che il rischio <strong>di</strong> LLA è aumentato per effetto<br />
dell’esposizione a ra<strong>di</strong>azioni ionizzanti (3). Il<br />
rischio <strong>di</strong> LLA può inoltre aumentare in seguito ad<br />
esposizione a sostanze chimiche quali il benzene<br />
o ad agenti chemioterapici, in particolare agli<br />
alchilanti, agli inibitori delle topoisomerasi II e, più<br />
raramente, alle antracicline (5, 6). Infine mancano<br />
evidenze <strong>di</strong>rette sul possibile ruolo eziologico<br />
degli agenti virali con l’unica eccezione rappresentata<br />
dai rari casi <strong>di</strong> leucemia/linfoma a cellule<br />
T dell’adulto associati ad infezione da virus<br />
HTLV1. Quanto sopra riportato potrebbe essere<br />
ragionevolmente vero anche per il LBL dell’adulto,<br />
anche se mancano <strong>di</strong>mostrazioni <strong>di</strong>rette sull’argomento.<br />
n ANATOMIA PATOLOGICA<br />
ED IMMUNOFENOTIPO<br />
Come già detto non esistono caratteristiche citologiche,<br />
fenotipiche e biologiche che consentano<br />
<strong>di</strong> <strong>di</strong>stinguere un LBL da una LLA. Vale tutta-<br />
via l’osservazione <strong>di</strong> casi relativamente più <strong>di</strong>fferenziati<br />
per i LBL rispetto alle LLA (T-LBL timici,<br />
corticali o midollari, e LBL a cellule B più mature).<br />
La <strong>di</strong>agnosi morfologica <strong>di</strong> LBL e LLA è tuttora<br />
basata sul sistema classificativo FAB (French<br />
American British) che <strong>di</strong>stingue gli elementi cellulari<br />
in tre classi: L1, L2, L3. In base agli stu<strong>di</strong><br />
immunofenotipici più recenti la <strong>di</strong>stinzione tra L1<br />
e L2 ha perso molto significato; si conferma invece<br />
l’importanza dell’identificazione dei casi con<br />
morfologia L3 per la correlazione <strong>di</strong> questo citotipo<br />
con il linfoma <strong>di</strong> Burkitt (7).<br />
Nel LBL a cellule T, che rappresenta la maggioranza<br />
dei LBL dell’adulto, la morfologia è quella<br />
del corrispondente linfoma a cellule B e della LLA<br />
(in genere FAB L1). Le cellule, <strong>di</strong> grandezza me<strong>di</strong>a<br />
o piccola, hanno rima citoplasmatica per lo più<br />
sottile, con positività focale paranucleare delle reazioni<br />
per la fosfatasi acida; il nucleo è rotondo od<br />
ovoidale oppure variamente convoluto, con cromatina<br />
finemente <strong>di</strong>spersa, nucleoli piccoli e poco<br />
appariscenti o anche assenti. L’aspetto a nucleo<br />
convoluto può essere presente solo in poche cellule<br />
oppure in più dell’85%: tali casi vengono considerati<br />
un sottotipo <strong>di</strong> T-LBL. Un’ulteriore variante<br />
del T-LBL è costituita dai casi a cellule gran<strong>di</strong><br />
e pleomorfe, simili a quelle della LLA FAB L2, con<br />
nucleo convoluto e uno o più gran<strong>di</strong> nucleoli.<br />
L’attività mitotica è elevata in tutte le varianti <strong>di</strong><br />
LBL. La proliferazione linfomatosa, <strong>di</strong> tipo <strong>di</strong>ffuso,<br />
spesso cancella del tutto l’architettura linfonodale,<br />
talora coinvolge solo aree T paracorticali<br />
e interfollicolari. Si possono osservare aree <strong>di</strong><br />
iperplasia <strong>di</strong> cellule epitelioi<strong>di</strong> a cielo stellato, a<br />
<strong>di</strong>stribuzione focale. Capsula, tessuti molli perilinfonodali,<br />
pareti vasali sono abitualmente infiltrati.<br />
In circa il 15% dei casi alle cellule linfomatose<br />
sono frammisti granulociti eosinofili e plasmacellule.<br />
Nel timo, frequentemente interessato, solo<br />
i reperti immunofenotipici permettono <strong>di</strong> <strong>di</strong>stinguere<br />
il LBL dal timoma (1, 7, 8).<br />
Nel raro linfoma linfoblastico B (B-LBL) i linfoblasti<br />
hanno una grandezza me<strong>di</strong>a, sottile orletto citoplasmatico<br />
debolmente basofilo, nucleo rotondo<br />
oppure convoluto, a rete cromatinica fine e con<br />
<strong>di</strong>stinta membrana; i nucleoli sono piccoli e poco<br />
appariscenti. I fini caratteri morfologici sono meglio<br />
apprezzabili nelle apposizione che nelle sezioni.<br />
Nel 10% circa dei casi i linfoblasti presentano
nuclei più gran<strong>di</strong>, spesso convoluti, nucleoli prominenti,<br />
simili a quelli delle leucemie linfatiche acute<br />
<strong>di</strong> tipo L2: la presenza <strong>di</strong> una struttura cromatinica<br />
finemente <strong>di</strong>spersa è l’unico reperto che<br />
consenta <strong>di</strong> <strong>di</strong>stinguere il linfoblasti <strong>di</strong> un LBL dalle<br />
cellule dei linfomi in<strong>di</strong>fferenziati non-Burkitt e<br />
da alcuni linfomi a gran<strong>di</strong> cellule B. La sub-classificazione<br />
morfologica dei LBL in sottotipi a<br />
nucleo convoluto, non convoluto, pleomorfo, non<br />
ha valore clinico. Negli organi infiltrati i linfoblasti<br />
appaiono uniformemente stipati. La struttura linfonodale<br />
è del tutto cancellata. Capsula e tessuti<br />
peri-linfonodali sono infiltrati e la presenza <strong>di</strong><br />
macrofagi può talora dar luogo ad immagini a cielo<br />
stellato. Nei linfoblasti si osserva intensa positività<br />
citoplasmatica granulare delle reazioni citochimiche<br />
per il PAS, l’ATPasi e la 5-nucleotidasi.<br />
Le reazioni per la fosfatasi acida e per le esterasi<br />
non specifiche sono quasi sempre negative, mai<br />
<strong>di</strong> tipo focale. La <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale deve tenere<br />
presente la variante blastica del linfoma mantellare,<br />
le cui cellule tuttavia mostrano positività<br />
per la ciclina D1 e per la traslocazione cromosomica<br />
t(11;14) (1, 7).<br />
Il LBL è facilmente stu<strong>di</strong>abile con analisi citofluorimetrica<br />
<strong>di</strong> cellule in sospensione ottenibili dal<br />
sangue periferico o midollare e/o da tessuto. Una<br />
prima <strong>di</strong>stinzione deve essere posta tra LBL a cellule<br />
B o T(9). Le caratteristiche fenotipiche dei T-<br />
LBL sono più complesse rispetto alle forme B. In<br />
genere i pazienti con T-LBL esprimono TdT e CD7,<br />
quest’ultimo presente nel 95-100% dei casi, variabilmente<br />
associati con altri antigeni quali il CD2,<br />
CD1, CD3, CD4 a seconda della fase <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenziazione<br />
cellulare. In una minoranza <strong>di</strong> casi è<br />
descritta l’espressione <strong>di</strong> CD10. L’espressione del<br />
CD7 è attualmente considerata un requisito<br />
essenziale per porre <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> T-LBL; tuttavia,<br />
poichè CD7 può essere espresso anche da alcuni<br />
casi <strong>di</strong> B-LBL/LLA e da alcune leucemie mieloi<strong>di</strong>,<br />
è necessario <strong>di</strong>mostrare una coespressione<br />
con altri marcatori T (CD2, CD3 e CD5). Altre<br />
molecole variabilmente espresse sono CD99 e<br />
CD34. Nel 29-48% dei casi vi è espressione<br />
nucleare <strong>di</strong> TAL-1 (10). Per il T-LBL esistono alcuni<br />
sottotipi fenotipici: la forma pre-T che rappresenta<br />
il 7% dei casi dell’adulto, la forma timica<br />
che costituisce il 13% circa dei casi ed è associata<br />
all’espressione <strong>di</strong> CD1a e la forma a cellu-<br />
Linfoma linfoblastico dell’adulto<br />
le T mature che rappresenta il 7% dei casi e presenta<br />
espressione <strong>di</strong> CD3. I T-LBL possono essere<br />
ulteriormente classificati in base alla tipologia<br />
<strong>di</strong> riarrangiamento del T-cell receptor.<br />
Tra i pochi casi a fenotipo B sono identificabili ulteriori<br />
sottotipi in analogia a quanto descritto per<br />
le B-LLA. La forma più frequente, <strong>di</strong>agnosticata<br />
nel 50% dei casi è il cosiddetto common-LBL,<br />
caratterizzato dall’espressione <strong>di</strong> TdT, CD19 e<br />
CD10. In una percentuale inferiore pari a circa<br />
l’11% la <strong>di</strong>agnosi è <strong>di</strong> pro-B-LBL (altrimenti<br />
descritto come pre-pre-B o early pre-B), in cui la<br />
trasformazione neoplastica avviene in una fase più<br />
precoce dell’ontogenesi linfocitaria, caratterizzata<br />
dalla presenza <strong>di</strong> riarrangiamento del gene delle<br />
catene pesanti delle immunoglobulina (IgH) ma<br />
dall’assenza <strong>di</strong> espressione <strong>di</strong> linea B; in questi<br />
casi è comunque presente l’espressione <strong>di</strong> TdT<br />
e <strong>di</strong> HLA-DR. La presenza <strong>di</strong> immunoglobuline<br />
citoplasmatiche in un paziente con caratteristiche<br />
<strong>di</strong> common-LBL identifica i rari casi <strong>di</strong> pre-B-LBL.<br />
In un 4% dei casi è possibile porre <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong><br />
LBL a cellule B mature, caratterizzato dall’espressione<br />
<strong>di</strong> TdT e <strong>di</strong> antigeni <strong>di</strong> superficie B maturi<br />
quali il CD19, CD20, CD22, e CD23; questo sottotipo<br />
in particolare corrisponde più frequentemente<br />
alla forma linfomatosa. Espressioni antigeniche<br />
aberranti sono infine descritte in una percentuale<br />
variabile dal 30 al 45% dei casi pe<strong>di</strong>atrici<br />
e, in misura minore, dell’adulto. Tra gli antigeni<br />
aberranti quelli mieloi<strong>di</strong> sono più frequenti<br />
degli antigeni della linea T.<br />
Nonostante siano state descritte numerose<br />
varianti fenotipiche sia per i T-LBL che per i B, non<br />
esistono attualmente dati che siano utilizzabili<br />
come fattore prognostico in termini <strong>di</strong> sopravvivenza.<br />
Si è solo osservato che più frequentemente<br />
i casi <strong>di</strong> T-LBL presentano fenotipi più maturi<br />
(corticali e midollari) rispetto alle forme T-ALL che<br />
sono più spesso pro-T e pre-T (11).<br />
n ANOMALIE GENETICHE<br />
E CARIOTIPICHE<br />
Sia nei LBL a cellule B che nelle forme T i geni<br />
delle immunoglobuline e del T-cell receptor (TCR)<br />
risultano riarrangiati e la presenza del riarrangiamento<br />
è documentabile con <strong>di</strong>verse meto<strong>di</strong>che<br />
49
50 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
<strong>di</strong> biologia molecolare ed utilizzabile in fase <strong>di</strong> <strong>di</strong>agnosi<br />
e in corso <strong>di</strong> trattamento per monitorare la<br />
risposta alle cure. A <strong>di</strong>fferenza dei casi pe<strong>di</strong>atrici<br />
per i quali sono descritte numerose varianti<br />
genetiche in base alle quali i pazienti sono <strong>di</strong>visi<br />
in gruppi ad alto, interme<strong>di</strong>o o basso rischio, per<br />
i LBL dell’adulto, molto più rari, alterazioni cromosomiche<br />
aggiuntive sono presenti nella maggioranza<br />
dei casi, ma ognuna è ripetuta in meno<br />
del 10% dei casi rendendone impossibile una verifica<br />
del ruolo prognostico (12, 13). Nella LLA così<br />
come nel LBL l’alterazione cromosomica più frequente<br />
è rappresentata dal cromosoma<br />
Philadelphia (Ph), risultato della traslocazione<br />
t(9;22) tipica della leucemia mieloide cronica<br />
(LMC). I casi Ph+ presentano un fenotipo B, hanno<br />
età più avanzata e si manifestano con conta<br />
leucocitaria più elevata. La maggior parte dei<br />
pazienti adulti presenta il trascritto p190 del gene<br />
<strong>di</strong> fusione BCR-ABL prodotto dalla traslocazione<br />
t(9;22) <strong>di</strong>versamente dai casi <strong>di</strong> LMC che presentano<br />
il più comune trascritto p210, presente<br />
nel 25% dei LBL. È stato suggerito che l’espressione<br />
<strong>di</strong> p190 identifichi i casi <strong>di</strong> de novo LBL <strong>di</strong>fferenziandoli<br />
dai casi che si manifestano nella fase<br />
blastica della LMC.<br />
In uno stu<strong>di</strong>o in 304 pazienti con LBL condotto<br />
per identificare ulteriori lesioni geniche presenti in<br />
aggiunta al cromosoma Ph, sono state identificate<br />
frequenti delezioni del gene Ikaros (14). In particolare<br />
le alterazioni <strong>di</strong> Ikaros, un fattore <strong>di</strong> trascrizione<br />
fondamentale per l’ontogenesi B-linfocitaria,<br />
erano descritte solo nei casi <strong>di</strong> LBL pe<strong>di</strong>atrico<br />
e dell’adulto e mai nei casi <strong>di</strong> LMC. Anche<br />
nei casi non esor<strong>di</strong>ti de novo tuttavia il gene Ikaros<br />
risultava deleto nel passaggio alla fase blastica<br />
della malattia (14). Lo stesso gene Ikaros nelle sue<br />
<strong>di</strong>verse isoforme sembra avere un ruolo importante<br />
nel determinare la resistenza ai trattamenti<br />
con inibitori delle tirosinochinasi (15). Oltre al cromosoma<br />
Ph nei B-LBL sono frequenti i riarrangiamenti<br />
del gene MLL1 sul cromosoma 11q23,<br />
descritti nel 10% dei casi. L’alterazione cromosomica<br />
più frequente è rappresentata dalla traslocazione<br />
t(4;11) in cui il gene MLL1 viene fuso<br />
con il gene AF-4. Anche per i casi con t(4;11) è<br />
descritta una prognosi più infausta rispetto agli<br />
altri casi Ph- (13, 16).<br />
Dal punto <strong>di</strong> vista genico, T-ALL/LBL mostra pres-<br />
soché sempre il riarrangiamento monoclonale dei<br />
geni del TCR. In circa il 20% dei casi c’è simultanea<br />
presenza <strong>di</strong> riarrangiamento dei geni delle<br />
Ig. Un cariotipo anormale è presente in circa il 50-<br />
70% dei casi. Le più comuni anomalie citogenetiche<br />
coinvolgono i loci del TCR: i loci delle catene<br />
alfa e delta al 14q11.2, il locus beta al 7q35 e<br />
il locus gamma al 7p14-15 che possono avere<br />
svariati geni partners nella traslocazione. Nella<br />
maggioranza dei casi queste traslocazioni portano<br />
a <strong>di</strong>sregolazione <strong>di</strong> geni <strong>di</strong> trascrizione presenti<br />
nella regione partner della traslocazione che vengono<br />
giustapposti a geni regolatori dei loci del<br />
TCR traslocati. Tra i geni più comunemente coinvolti<br />
vi sono i fattori <strong>di</strong> trascrizione HOX11 (TLX1)<br />
(10q24) (nel 7% dei bambini e nel 30% degli adulti)<br />
e HOX11L2 (TLX3) (5q35) presente nel 20% dei<br />
bambini e nel 10-15% degli adulti. Altri fattori <strong>di</strong><br />
trascrizione coinvolti nelle traslocazioni sono:<br />
MYC, TAL1, RBTN1, RBTN2 e LYL1 (1, 16).<br />
Tra le delezioni presenti, la più importante è la<br />
del(9p) che determina la per<strong>di</strong>ta del gene soppressore<br />
CDKN2A. Infine, in circa il 50% dei casi si<br />
osservano mutazioni che coinvolgono il gene<br />
NOTCH 1 che co<strong>di</strong>fica per una proteina fondamentale<br />
per l’iniziale maturazione del linfocita T.<br />
La presenza <strong>di</strong> queste mutazioni missense nel<br />
gene portano come conseguenza all’aumento dell’emivita<br />
della proteina NOTCH1. Secondo i dati<br />
<strong>di</strong> uno stu<strong>di</strong>o recente, la mutazione del gene<br />
NOTCH1 sembra associata ad una ridotta sopravvivenza<br />
nei pazienti adulti e non nei bambini affetti<br />
da T-ALL (17).<br />
Analisi genomiche più complesse condotte su<br />
ampie casistiche <strong>di</strong> LBL/LLA confermano <strong>di</strong> fatto<br />
quanto già noto relativamente alla presenza <strong>di</strong><br />
multiple alterazioni geniche ampliando il numero<br />
<strong>di</strong> loci coinvolti. Alcuni stu<strong>di</strong> hanno mostrato la<br />
presenza <strong>di</strong> lesioni genetiche nascoste nella pressoché<br />
totalità dei casi <strong>di</strong> LBL/LLA dell’adolescente<br />
e dell’adulto, in analogia a quanto osservato<br />
nei casi <strong>di</strong> LLA pe<strong>di</strong>atrici (18).<br />
Più recentemente, stu<strong>di</strong> sui profili <strong>di</strong> espressione<br />
genica me<strong>di</strong>ante tecniche <strong>di</strong> DNA micro-array hanno<br />
evidenziato alcune signatures geniche che corrispondono<br />
a specifici sta<strong>di</strong> <strong>di</strong> maturazione che<br />
si osservano durante lo sviluppo dei linfociti normali<br />
(19). In particolare per i T-LBL: LYL1 signature<br />
corrisponde allo sta<strong>di</strong>o <strong>di</strong> pro-T, HOX11+
signature allo sta<strong>di</strong>o <strong>di</strong> corticale early, e TAL1+<br />
signature allo sta<strong>di</strong>o corticale late. Stu<strong>di</strong> clinici in<strong>di</strong>cano<br />
che il gruppo <strong>di</strong> pazienti con signature <strong>di</strong> tipo<br />
HOX11+ sembra avere una prognosi relativamente<br />
favorevole.<br />
Molti altri stu<strong>di</strong>, sempre basati su GEP, hanno<br />
identificato svariati fattori prognostici genici ma<br />
nella maggior parte dei casi gli stu<strong>di</strong> sono stati<br />
condotti su casistica pe<strong>di</strong>atrica <strong>di</strong> T-ALL. Nel<br />
2006 e 2007 sono stati pubblicati dati <strong>di</strong> particolare<br />
interesse che <strong>di</strong>fferenzierebbero la T-ALL<br />
dal T-LBL ed il gene-profile identificherebbe possibili<br />
e potenziali targets terapeutici <strong>di</strong>fferenziati<br />
(20-23).<br />
Tuttavia poco o nulla è stato fatto su casistiche<br />
adulte, soprattutto se il campo si restringe al LBL.<br />
Una recente recensione sul T-LBL sottolinea che<br />
le caratteristiche cliniche, immunofenotipiche e la<br />
risposta alla terapia od al trapianto, come più<br />
avanti riportato, sembrerebbero riflettere il confronto<br />
tra malattie simili, una localizzata (T-LBL)<br />
ed una sistemica (T-LLA) (23). Tuttavia, la mancanza<br />
<strong>di</strong> dati sulla malattia residua minima<br />
(MRM) e la scarsità <strong>di</strong> notizie sul profilo genico,<br />
e su quanto questi possano incidere sull’andamento<br />
della malattia, sulla risposta alla terapia, o<br />
su una potenziale <strong>di</strong>fferenza tra le due entità, implicano<br />
che questo argomento resta completamente<br />
da chiarire.<br />
TABELLA 1 - Caratteristiche cliniche dei pazienti con LBL (%).<br />
n ASPETTI CLINICI<br />
Linfoma linfoblastico dell’adulto<br />
Al momento attuale la clinica rappresenta il principale<br />
criterio <strong>di</strong>agnostico per identificare i casi<br />
<strong>di</strong> LBL rispetto alla più comune LLA. La maggior<br />
parte dei paziente con ALL si presentano all’esor<strong>di</strong>o<br />
della malattia con i tipici sintomi e i segni clinici<br />
e <strong>di</strong> laboratorio dell’insufficienza midollare. Nei<br />
pazienti con LBL non potendo essere presente<br />
per definizione un marcato infiltrato midollare questo<br />
quadro clinico è meno frequente e prevalgono<br />
i sintomi d’organo (2). Gli organi più frequentemente<br />
coinvolti sono i linfono<strong>di</strong>, il fegato e la milza.<br />
Il coinvolgimento del SNC è anche frequente<br />
(24). Tra i <strong>di</strong>versi sottotipi <strong>di</strong> LLA/LBL dell’adulto<br />
la forma che si manifesta più frequentemente<br />
come linfoma è il T-LBL. Il T-LBL si evidenzia spesso<br />
a livello me<strong>di</strong>astinico anteriore (timico) anche<br />
se può coinvolgere ogni sede linfonodale o extranodale<br />
(cute, tonsilla, fegato, milza, sistema nervoso<br />
centrale e testicolo). Comune è anche un<br />
coinvolgimento della pleura.<br />
Anche nei casi <strong>di</strong> LBL il coinvolgimento midollare<br />
è comune ma tende a comparire durante il corso<br />
della malattia (fino al 50% dei casi), spesso con<br />
rapida progressione sino alla fase leucemica che<br />
può costituire l’ evento finale. La malattia si presenta<br />
in oltre il 50% dei casi in sta<strong>di</strong>o avanzato<br />
(Tabella 1).<br />
Morel et al. (47) Sweetenham et al. (48) Sweetenham et al. (28)<br />
N 54 214 119<br />
Fenotipo T 85 55 68<br />
B 2 23 25<br />
Null 13 2 2<br />
NV 0 20 5<br />
Età Me<strong>di</strong>ana 33 27 26<br />
Range 15-76 16-57 14-65<br />
Sesso M 65 71 70<br />
Sintomi B 46 39 32<br />
Bulky (>10 cm) 61 30 -<br />
Se<strong>di</strong> EN 1+ 48 - -<br />
Hb
52 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
I pazienti con LBL sono comunemente sta<strong>di</strong>ati<br />
con il sistema <strong>di</strong> Ann Arbor utilizzato per gli altri<br />
LNH. Rispetto ad altri sistemi <strong>di</strong> sta<strong>di</strong>azione come<br />
quello proposto da Murphy (2) per i casi pe<strong>di</strong>atrici,<br />
la sta<strong>di</strong>azione <strong>di</strong> Ann Arbor sembra fornire<br />
nel paziente adulto le migliori informazioni ai fini<br />
prognostici. Lo sta<strong>di</strong>o <strong>di</strong> un paziente con LBL<br />
deve essere definito con un approccio classico,<br />
ovvero con esami <strong>di</strong> laboratorio, biopsia osteomidollare<br />
e TAC con mezzo <strong>di</strong> contrasto. Visto il<br />
frequente coinvolgimento del SNC è inoltre raccomandato<br />
lo stu<strong>di</strong>o ra<strong>di</strong>ologico dell’encefalo e<br />
l’esecuzione <strong>di</strong> un esame liquorale. L’esame<br />
liquorale, in particolare, deve essere sempre completato<br />
con analisi citologica e citofluorimetrica<br />
alla ricerca <strong>di</strong> piccole popolazioni linfocitarie clonali.<br />
Nonostante il LBL sia una neoplasia ad alta attività<br />
proliferativa e ad elevato metabolismo non vi<br />
sono attualmente dati sufficienti per suggerire <strong>di</strong><br />
utilizzare la PET con FDG anche in questa patologia,<br />
se non nell’ambito <strong>di</strong> stu<strong>di</strong> controllati.<br />
n SOPRAVVIVENZA<br />
E FATTORI PROGNOSTICI<br />
Complessivamente con i trattamenti più moderni<br />
la sopravvivenza dei pazienti con LBL si attesta<br />
attorno al 50-60% a 5 anni (26, 27).<br />
Ad oggi non esiste un sistema <strong>di</strong> stratificazione prognostica<br />
specifica per i LBL anche se la possibilità<br />
<strong>di</strong> identificare correttamente il rischio in<strong>di</strong>viduale<br />
dei pazienti potrebbe avere importanti risvolti nell’impostazione<br />
del programma terapeutico.<br />
Fattori comunemente descritti come associati ad<br />
una prognosi più infausta sono l’età con un limite<br />
a 30 anni, la presenza <strong>di</strong> sta<strong>di</strong>o III-IV, l’interessamento<br />
midollare, il coinvolgimento del sistema<br />
nervoso centrale (SNC), la presentazione leucemica,<br />
la presenza <strong>di</strong> sintomi B e <strong>di</strong> valori elevati<br />
<strong>di</strong> LDH (25). Ulteriori fattori prognostici sfavorevoli<br />
sono rappresentati da un punteggio superiore<br />
a 2 dell’in<strong>di</strong>ce prognostico internazionale IPI e<br />
dal tempo impiegato per raggiungere una remissione<br />
completa.<br />
Gli stu<strong>di</strong> più recenti condotti su casistiche ampie<br />
e utilizzando trattamenti moderni hanno messo<br />
in <strong>di</strong>scussione il ruolo prognostico dei parame-<br />
tri clinici e demografici precedentemente descritti<br />
(26, 27). Anche lo stu<strong>di</strong>o europeo randomizzato<br />
sul trapianto <strong>di</strong> midollo non ha <strong>di</strong>mostrato<br />
l’esistenza <strong>di</strong> fattori pre<strong>di</strong>ttivi dell’outcome nel<br />
LBL dell’adulto, non confermando tra l’altro il<br />
ruolo prognostico dell’in<strong>di</strong>ce prognostico internazionale<br />
(IPI) (28).<br />
La definizione <strong>di</strong> categoria ad alto rischio che rimane<br />
<strong>di</strong> fondamentale importanza per impostare un<br />
programma <strong>di</strong> cura adeguato dovrà necessariamente<br />
integrare le attuali conoscenze cliniche con<br />
i più moderni dati biologici.<br />
Le maggiori novità sulla definizione della prognosi<br />
dei LBL sono attese dagli stu<strong>di</strong> sulla MRM. La<br />
presenza <strong>di</strong> riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline<br />
o del T-cell receptor, o la presenza<br />
del cromosoma Ph offrono infatti strumenti molto<br />
importanti per poter definire con elevata sensibilità<br />
la qualità della risposta ai trattamenti e per<br />
poter monitorare l’andamento della malattia<br />
durante la fase <strong>di</strong> follow-up (29).<br />
Gli stu<strong>di</strong> sulla MRM riguardano soprattutto i casi<br />
<strong>di</strong> LLA pe<strong>di</strong>atrica e concordano nell’identificare<br />
l’ottenimento della risposta molecolare quale<br />
importante fattore prognostico in<strong>di</strong>pendente. In<br />
particolare in uno stu<strong>di</strong>o condotto dal gruppo<br />
GMALL i pazienti con MRM hanno fatto osservare<br />
un tempo me<strong>di</strong>ano alla reci<strong>di</strong>va <strong>di</strong> 9,5 mesi,<br />
mentre solo il 6% dei pazienti con negativizzazione<br />
della MRM sono reci<strong>di</strong>vati (30). I dati ottenuti<br />
per la LLA potrebbero essere estesi anche ai LBL<br />
tuttavia in questi casi è opportuno considerare la<br />
possibilità <strong>di</strong> false negatività legate alla potenziale<br />
assenza <strong>di</strong> infiltrato midollare.<br />
n TERAPIA NELL’ADULTO<br />
La rarità del LBL ha molto limitato lo stu<strong>di</strong>o della<br />
malattia e a tutt’oggi sono <strong>di</strong>sponibili solo poche<br />
pubblicazioni ed in genere riferite a pochi pazienti.<br />
In una serie iniziale <strong>di</strong> 95 pazienti riportati da<br />
Nathwani et al. (31), la sopravvivenza me<strong>di</strong>ana a<br />
lungo termine è stata <strong>di</strong> soli 17 mesi e solo il 15%<br />
dei pazienti erano vivi a 30 mesi.<br />
Tuttavia è necessario precisare che i giovani ed<br />
adulti trattati negli anni ’60 e fino agli anni ‘70 hanno<br />
ricevuto sicuramente trattamenti inadeguati. La<br />
chemioterapia (CT) cosiddetta ciclica, non inten-
siva e non sequenziale, usata in quegli anni e simile<br />
a quella utilizzata nei linfomi non-Hodgkin, ha<br />
mostrato risultati deludenti anche nei bambini con<br />
LBL, con sopravvivenza <strong>di</strong> circa il 10% a 5 anni<br />
(32).<br />
Tra il 1970 ed il 1980, nei bambini furono utilizzati<br />
trattamenti più intensivi con un miglioramento<br />
significativo dell’outcome (2, 33). Questi includevano<br />
regimi induttivi <strong>di</strong> tipo intensivo, profilassi<br />
del SNC, terapia <strong>di</strong> consolidamento e terapia<br />
<strong>di</strong> mantenimento. Risultati molto stimolanti furono<br />
riportati da Wollner et al. (34) in giovani trattati<br />
con una CT sequenziale intensificata, il regime<br />
LSA2L2.<br />
Questo ottenne in un gruppo <strong>di</strong> pazienti con linfoma<br />
aggressivo in sta<strong>di</strong>o avanzato, il 40% dei<br />
quali era costituito da LBL una probabilità <strong>di</strong><br />
sopravvivenza globale (OS) del 76%, con 25 mesi<br />
<strong>di</strong> me<strong>di</strong>ana <strong>di</strong> osservazione. In considerazione <strong>di</strong><br />
ciò l’adozione <strong>di</strong> schemi simili, sequenziali e/o più<br />
aggressivi, fu estesa anche agli adulti. Lo stesso<br />
autore (35), utilizzando uno schema variato della<br />
durata <strong>di</strong> 3 anni, riporta nel linfoma linfoblastico<br />
del bambino in sta<strong>di</strong>o III-IV una OS ed una sopravvivenza<br />
libera da eventi (EFS) pari rispettivamente<br />
al 90% e all’85%. Tuttavia, come descritto da<br />
Hvidzala et al. (36) rimaneva un gruppo a prognosi<br />
infausta rappresentato dai casi pe<strong>di</strong>atrici in sta<strong>di</strong>o<br />
IV; la sopravvivenza libera da malattia (DFS)<br />
<strong>di</strong> questo sottogruppo <strong>di</strong> pazienti risultava infatti<br />
inferiore al 20%.<br />
Molti stu<strong>di</strong> sul LBL dell’adulto hanno usato<br />
schemi simili a quelli utilizzati nella ALL. Il gruppo<br />
<strong>di</strong> stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> Stanford (37) pubblicò i risultati <strong>di</strong><br />
uno stu<strong>di</strong>o pilota intensivo in 14 LBL con risultati<br />
buoni in termini <strong>di</strong> risposta (100%) ma con una<br />
serie <strong>di</strong> problemi legati a frequente ricaduta nel<br />
SNC. Lo schema fu successivamente mo<strong>di</strong>ficato<br />
includendo una fase induttiva CHOP-like, e<br />
aggiungendo la somministrazione settimanale <strong>di</strong><br />
vincristina ed asparaginasi, la profilassi del SNC,<br />
programmando 4 blocchi <strong>di</strong> consolidamento e<br />
terapia <strong>di</strong> mantenimento, il tutto per la durata <strong>di</strong><br />
1 anno. Nei 44 pazienti trattati la risposta fu del<br />
100% (risposta completa, (RC): 95%; risposta parziale,<br />
(RP): 5%), con una OS ed un tempo libero<br />
da reci<strong>di</strong>va (FFS) del 56%. Anche in questa esperienza<br />
si confemava il limite della terapia nei<br />
pazienti in IV sta<strong>di</strong>o, i quali continuavano a rica-<br />
Linfoma linfoblastico dell’adulto<br />
dere durante e al termine terapia ottenendo una<br />
OS a 3 anni del 20%. Oltre alla <strong>di</strong>agnosi in sta<strong>di</strong>o<br />
IV altri fattori prognostici sfavorevoli erano la<br />
presenza <strong>di</strong> coinvolgimento midollare o del SNC,<br />
e l’aumento >150% della LDH.<br />
Slater et al. (25) hanno pubblicato la loro esperienza<br />
su 51 pazienti con LBL trattati con 5 schemi<br />
successivi LLA-like.<br />
I pazienti con >25% <strong>di</strong> infiltrato midollare o con<br />
blasti circolanti vennero classificati come LBL<br />
leucemici, gli altri come non leucemici. La RC<br />
fu del 78%, 18 pazienti ricaddero o morirono per<br />
complicazioni, e la sopravvivenza a 5 anni fu del<br />
45%.<br />
Tuttavia, nel LBL non leucemico la DFS fu <strong>di</strong> circa<br />
il 75%. Non vi fu <strong>di</strong>fferenza tra questi pazienti<br />
e pazienti con LLA in termini <strong>di</strong> OS (circa 50%).<br />
Fattori negativi per la sopravvivenza furono l’età<br />
>30 anni, globuli bianchi >50.000 mm 3 , il non ottenimento<br />
della RC o una RC ottenuta dopo 4 settimane<br />
(25).<br />
Mazza et al. (38) riportarono, in 64 pazienti adulti,<br />
una RC del 38% con una terapia CHOP-like<br />
ed una RC del 50% con lo schema LSA2L2. La<br />
RC fu del 77% in sta<strong>di</strong>o I-II e del 35% in sta<strong>di</strong>o<br />
III-IV. La sopravvivenza degli sta<strong>di</strong> III-IV fu tra il<br />
10% ed il 20%.<br />
Levine et al. (39) avevano ottenuto in 15 LBL, con<br />
uno schema LSA2L2 mo<strong>di</strong>ficato, una RC del 73%,<br />
con una DFS <strong>di</strong> circa il 50%.<br />
Bernasconi et al. (40) riportarono i dati su 31<br />
pazienti adulti, trattati con uno schema LLA-like.<br />
Il trattamento ottenne una RC del 77%, con<br />
sopravvivenza libera da reci<strong>di</strong>va (RFS) del 50%<br />
a 18 mesi, ed OS a 4 anni del 35%. Gli sta<strong>di</strong> IV<br />
mostrarono una prognosi significativamente peggiore<br />
nei confronti degli sta<strong>di</strong> iniziali.<br />
Il Gruppo tedesco ha pubblicato i risultati <strong>di</strong> due<br />
schemi terapeutici utilizzati nel T-LBL ma anche<br />
nella LLA (26). In particolare, sono stati definiti T-<br />
LBL i pazienti con un infiltrato midollare ≤25%.<br />
La terapia nel LBL, raccomandata per circa 1<br />
anno, includeva una induzione a 8 farmaci, con<br />
chemio-ra<strong>di</strong>oterapia (CT/RT) cranica profilattica e<br />
ra<strong>di</strong>oterapia (RT) me<strong>di</strong>astinica, seguite da terapia<br />
<strong>di</strong> consolidamento e da terapia reinduttiva. In termini<br />
<strong>di</strong> risposta, 42/45 pazienti (93%) ottennero<br />
una RC e 2 pazienti (4%) una RP. La RC fu del<br />
100% nei pazienti in sta<strong>di</strong>o I-III e del 89% in<br />
53
54 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
pazienti in sta<strong>di</strong>o IV. Il 36% dei pazienti ricadde,<br />
con una OS e DFS a 7 anni del 51% e del 62%<br />
rispettivamente. La ripresa <strong>di</strong> malattia me<strong>di</strong>astinica<br />
fu l’evento più frequente. Non vi furono fattori<br />
prognostici negativi in<strong>di</strong>viduabili.<br />
L’osservazione finale è che è possibile ottenere<br />
un’alta percentuale <strong>di</strong> RC con schemi <strong>di</strong>segnati<br />
per la LLA ma che è anche auspicabile una terapia<br />
più intensificata e che sia estesa l’in<strong>di</strong>cazione<br />
al trapianto con cellule staminali.<br />
Nel 2004 il gruppo <strong>di</strong> Houston ha pubblicato i risultati<br />
dello hyper-CVAD (27). Con due schemi simili<br />
della durata <strong>di</strong> circa 3 anni, vennero trattati 33<br />
pazienti: 80% erano T-LBL, 70% erano in IV sta<strong>di</strong>o,<br />
70% avevano coinvolgimento me<strong>di</strong>astinico,<br />
9% coinvolgimento del SNC, e 15% un infiltrato<br />
midollare < al 25%. Il 91% dei pazienti ottenne una<br />
RC ed il 9% una RP. Con una me<strong>di</strong>ana <strong>di</strong> osservazione<br />
<strong>di</strong> 13 mesi, il 30% dei pazienti ricadde.<br />
Le curve attuariali del T-LBL mostrano una probabilità<br />
<strong>di</strong> sopravvivenza libera da progressione<br />
(PFS) e OS del 62% e del 67%, rispettivamente.<br />
Nessun fattore potenzialmente prognostico ha<br />
mo<strong>di</strong>ficato l’outcome. Le osservazioni finali sono<br />
TABELLA 2<br />
che l’aggiunta <strong>di</strong> antracicline liposomiali allo schema<br />
originale non migliora l’outcome e che appare<br />
auspicabile l’utilizzo <strong>di</strong> anticorpi monoclonali e/o<br />
analoghi delle purine.<br />
Il dato che colpisce in questa prima fase <strong>di</strong><br />
osservazione è che l’evoluzione terapeutica<br />
abbia decisamente aumentato la possibilità <strong>di</strong><br />
RC ma che una serie <strong>di</strong> fattori prognostici molto<br />
variabili ed incerti, probabilmente per l’esiguità<br />
dei pazienti trattati, ed in particolare lo sta<strong>di</strong>o<br />
avanzato (IV), pregiu<strong>di</strong>chino l’outcome. Il<br />
fenomeno della ricaduta, contenuta negli ultimi<br />
stu<strong>di</strong> attorno al 30%-35%, sembra poi in<strong>di</strong>pendente<br />
dal fatto che il paziente sia in RC ed in<br />
terapia <strong>di</strong> mantenimento. L’altra osservazione è<br />
che la durata della terapia oscilla tra 1 e 3 anni<br />
e la durata del trattamento pregiu<strong>di</strong>ca la qualità<br />
<strong>di</strong> vita del paziente.<br />
Ruolo della ra<strong>di</strong>oterapia<br />
Nonostante il LBL sia una malattia ra<strong>di</strong>osensibile,<br />
il trattamento localizzato è stato abbandonato<br />
come procedura <strong>di</strong> routine da quando si sono<br />
iniziati ad utilizzare schemi polichemioterapici<br />
Stu<strong>di</strong>o Anno N. pazienti DFS (%)<br />
Autotrapianto in prima RC<br />
Milpied et al. (49) 1989 13 68<br />
Santini et al. (50) 1991 18 74<br />
Baro et al. (51) 1992 14 77<br />
Morel et al. (47) 1992 5 60<br />
Verdonck et al. (52) 1992 9 67<br />
Sweetenham et al. (48) 1994 105 63<br />
Jost et al. (53) 1995 17 31<br />
Zinzani et al. (54) 1996 10 70<br />
Bouabdallah et al. (55) 1998 16 62<br />
Conde et al. (56) 1999 58 76<br />
Sweetenham et al. (28) 2001 31 55<br />
Levine et al. (41) 2003 47 44<br />
N. tot <strong>di</strong> pz e me<strong>di</strong>ana <strong>di</strong> DFS (range) 343 65 (31-77)<br />
Allo-trapianto in prima RC<br />
Milpied et al. (49) 1989 12 68<br />
Bouabdallah et al. (55) 1998 11 91<br />
Sweetenham et al. (28) 2001 12 58<br />
Levine et al. (41) 2003 24 39<br />
N. tot <strong>di</strong> pz e me<strong>di</strong>ana <strong>di</strong> DFS (range) 59 63 (39-91)<br />
Da: Aljurf M and Zai<strong>di</strong> SZ. (mo<strong>di</strong>ficata) (57).
intensificati, principalmente per cercare <strong>di</strong> limitare<br />
la tossicità dei trattamenti.<br />
Ad oggi tuttavia non vi sono sufficienti dati per<br />
poter confermare o meno se l’aggiunta della ra<strong>di</strong>oterapia<br />
nei pazienti con lenta risposta a livello <strong>di</strong><br />
localizzazioni bulky incrementi l’efficacia dei trattamenti,<br />
con l’unica eccezione per la malattia<br />
me<strong>di</strong>astinica dove la RT è ancora raccomandata<br />
(26). L’uso della ra<strong>di</strong>oterapia è attualmente utilizzato<br />
come misura profilattica della malattia cerebrale<br />
in combinazione con gli schemi BFM (irra<strong>di</strong>azione<br />
del cranio con 12Gy). Vi è invece in<strong>di</strong>cazione<br />
alla ra<strong>di</strong>oterapia encefalica nei rari casi<br />
<strong>di</strong> localizzazioni documentate al SNC.<br />
Trapianto con cellule staminali<br />
Benché la terapia intensificata o ALL-like abbia<br />
mo<strong>di</strong>ficato la possibilità <strong>di</strong> ottenimento della RC<br />
e l’outcome del LBL dell’adulto, la sopravvivenza<br />
è ancora breve in molte serie <strong>di</strong> pazienti, collocandosi<br />
attorno al 50-60%, e molti pazienti ricadono,<br />
anche nel corso della terapia, e per un<br />
periodo <strong>di</strong> circa 3 anni. Come conseguenza, la<br />
terapia ad alto dosaggio con trapianto autologo<br />
(ABMT) o allogenico è stata utilizzata per consolidare<br />
la prima RC dopo CT convenzionale.<br />
I dati <strong>di</strong>sponibili in letteratura suggeriscono che<br />
una terapia <strong>di</strong> induzione-consolidamento seguita<br />
da trapianto autologo o allogenico possano<br />
migliorare l’outcome del LBL in termini <strong>di</strong> DFS. È<br />
tuttavia ancora poco chiaro se e quali pazienti,<br />
definibili a maggiore rischio alla <strong>di</strong>agnosi, debbano<br />
necessariamente utilizzare questa terapia.<br />
La tabella 2 mostra un sommario <strong>di</strong> dati recenti<br />
sul trapianto <strong>di</strong> midollo e/o cellule staminali periferiche.<br />
Dall’analisi <strong>di</strong> questi stu<strong>di</strong>, emerge che<br />
l’autotrapianto mostra un trend favorevole in termini<br />
<strong>di</strong> DFS nei confronti della CT convenzionale,<br />
ma questa procedura non sembra migliorare<br />
statisticamente la OS. Questo dato emerge dall’unico<br />
stu<strong>di</strong>o randomizzato del Gruppo Europeo<br />
che ha confrontato CT convenzionale ed ABMT<br />
in 65 pazienti con LBL in risposta dopo una induzione-consolidamento<br />
convenzionale (28).<br />
I dati degni <strong>di</strong> nota <strong>di</strong> quest’ultimo stu<strong>di</strong>o, che<br />
ricalcano a gran<strong>di</strong> linee quanto riportato negli stu<strong>di</strong><br />
<strong>di</strong> fase II, sono che:<br />
- i pazienti trattati con CT convenzionale ricadono<br />
per circa 3 anni mentre quelli sottoposti a<br />
Linfoma linfoblastico dell’adulto<br />
ABMT ricadono, in genere, nel primo anno (RFS<br />
55% vs 24%, p=0.06);<br />
- la OS è simile (ABMT, 56%; CT, 45%; p=0.70)<br />
poiché i pazienti ricaduti dopo CT convenzionale<br />
possono utilizzare l’ABMT come salvataggio;<br />
- non sono emersi fattori prognostici sfavorevoli<br />
che possano in<strong>di</strong>care un sub-set <strong>di</strong> pazienti in cui<br />
sia suggeribile l’ABMT;<br />
- la sopravvivenza in accordo all’IPI aggiustato per<br />
fascia d’età mostra una <strong>di</strong>fferenza statistica a sfavore<br />
dei pazienti con 3 fattori prognostici sfavorevoli<br />
alla <strong>di</strong>agnosi (OS
56 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
lato con la durata della risposta alla prima linea<br />
<strong>di</strong> trattamento. I pazienti con B-LBL tendono ad<br />
avere una maggiore probabilità <strong>di</strong> ottenere una<br />
seconda remissione rispetto ai T-LBL.<br />
Nuovi farmaci<br />
Lo sviluppo recente <strong>di</strong> nuovi farmaci antitumorali<br />
non-mielosoppressori e non cross-resistenti con<br />
i trattamenti convenzionali ha apportato importanti<br />
possibilità <strong>di</strong> miglioramento nel campo delle<br />
malattie linfoproliferative. Limitatamente ai casi <strong>di</strong><br />
LBL/LLA tuttavia le novità possibili sono abbastanza<br />
limitate (46). Migliori prospettive sembrano offerte<br />
dalle piccole molecole, prevalentemente ad attività<br />
anti tirosinochinasica e dagli anticorpi monoclonali.<br />
Tra gli inibitori delle tirosinochinasi, il farmaco<br />
imatinib è utilizzabile nei casi <strong>di</strong> LBL portatori<br />
<strong>di</strong> cromosoma Ph. L’efficacia e la buona tollerabilità<br />
dell’aggiunta <strong>di</strong> imatinib o dasatinib alla<br />
terapia citotossica sono <strong>di</strong>mostrate per i casi <strong>di</strong> LLA<br />
Ph+ ma i dati relativi ai LBL sono molto scarsi.<br />
Oltre agli inibitori delle tirosinochinasi classici sono<br />
attualmente in fase <strong>di</strong> sviluppo clinico nei LBL gli<br />
inibitori <strong>di</strong> src, un gruppo <strong>di</strong> tirosinochinasi non<br />
recettoriali e gli inibitori dell’angiogenesi.<br />
Tra gli anticorpi monoclonali il rituximab fa già parte<br />
dei farmaci utlizzati nei casi a fenotipo B e a<br />
maggiore grado <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenziazione, dal momento<br />
che l’espressione <strong>di</strong> CD20 è acquisita in una<br />
fase relativamente tar<strong>di</strong>va dello sviluppo dei precursori<br />
linfocitari. L’aggiunta <strong>di</strong> rituximab non<br />
determina un aumento della tossicità come<br />
osservato nei LNH B periferici.<br />
Una <strong>di</strong>mostrazione, chiara e metodologicamente<br />
corretta, <strong>di</strong> aumento dell’efficacia dei trattamenti<br />
con l’aggiunta <strong>di</strong> rituximab non è attualmente<br />
<strong>di</strong>sponibile. In ogni caso prima <strong>di</strong> decidere se<br />
aggiungere rituximab al trattamento citotossico è<br />
sempre in<strong>di</strong>cato documentare l’espressione <strong>di</strong><br />
CD20 sulla biopsia <strong>di</strong>agnostica.<br />
Target più interessanti del CD20 per lo sviluppo<br />
<strong>di</strong> nuovi anticorpi monoclonali per i LBL sono rappresentati<br />
da antigeni <strong>di</strong> superficie più precoci,<br />
quali il CD19 e il CD22.<br />
Per entrambe le proteine sono in fase <strong>di</strong> sviluppo<br />
più o meno avanzata anticorpi monoclonali<br />
nu<strong>di</strong> o coniugati con immunotossine. I risultati <strong>di</strong><br />
efficacia non sono attualmente <strong>di</strong>sponibili e<br />
dovranno essere rivalutati nei prossimi anni.<br />
n CONCLUSIONI<br />
Il LBL rappresenta una rara forma <strong>di</strong> LNH e in base<br />
alle conoscenze attuali non è <strong>di</strong>stinguibile dalla<br />
più comune LLA. La malattia ha un decorso estremamente<br />
aggressivo e necessita <strong>di</strong> un trattamento<br />
imme<strong>di</strong>ato con programmi intensivi.<br />
Nonostante la rarità della malattia ed il grande<br />
numero <strong>di</strong> approcci utilizzati nel trattamento del<br />
LBL dell’adulto, si possono fare alcune considerazioni:<br />
- i trattamenti più intensivi, o LLA-like <strong>di</strong> ultima<br />
generazione, sembrano superiori ai programmi<br />
LNH-like;<br />
- induzioni-consolidamenti <strong>di</strong> breve durata necessitano<br />
<strong>di</strong> mantenimento per ridurre il rischio <strong>di</strong> ricaduta;<br />
- è necessaria una CT profilattica intratecale per<br />
ridurre il rischio <strong>di</strong> ripresa a livello del SNC;<br />
- il trapianto autologo ed allogenico sono stati utilizzati<br />
come consolidamento dopo una fase <strong>di</strong><br />
induzione-consolidamento convenzionale. Le<br />
procedure sembrano migliorare la DFS ma non<br />
la sopravvivenza. Il trapianto allogenico è ancora<br />
caratterizzato da un’elevata mortalità e questo<br />
fa sì che la OS e la DFS ottenute da trapianto<br />
autologo ed allogenico siano uguali;<br />
- la CT ha una durata <strong>di</strong> 1-3 anni. La procedura trapiantologica<br />
viene sviluppata nell’arco <strong>di</strong> 4-6 mesi:<br />
questo sembra migliorare la qualità <strong>di</strong> vita dei<br />
pazienti. In genere, per il rischio peri-procedurale,<br />
si preferisce l’utilizzo del trapianto autologo come<br />
prima scelta e del trapianto allogenico come seconda<br />
scelta, quin<strong>di</strong> come salvataggio;<br />
- non sappiamo, a tutt’oggi, quale terapia sia realmente<br />
più in<strong>di</strong>cata poiché manca completamente<br />
la definizione <strong>di</strong> alto rischio nel LBL dell’adulto.<br />
Dal momento che non sono <strong>di</strong>sponibili a tutti<br />
oggi modelli prognostici clinici e/o biologicimolecolari<br />
efficaci e validati per valutare l’outcome<br />
del LBL e stabilire quali pazienti possano<br />
o debbano accedere alle terapie intensificate<br />
<strong>di</strong> tipo trapiantologico, è necessario continuare<br />
a condurre programmi <strong>di</strong> ricerca con<br />
l’obbiettivo <strong>di</strong> raccogliere casistiche ampie ed<br />
omogenee per cercare <strong>di</strong> identificare parametri<br />
pre<strong>di</strong>ttivi <strong>di</strong> alto rischio a evoluzione sfavorevole<br />
e definire con approccio moderno l’effetto<br />
dei trattamenti sistemici.
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59
Linfomi non Hodgkin<br />
T/NK<br />
ANNALISA PELI, GIUSEPPE ROSSI<br />
Struttura Complessa <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong>, Spedali Civili, Brescia<br />
n INTRODUZIONE<br />
I linfomi T comprendono numerose entità patologiche<br />
spesso rare e tuttora solo parzialmente<br />
conosciute. Una loro trattazione approfon<strong>di</strong>ta è<br />
al <strong>di</strong> fuori dello scopo del presente lavoro, nel quale<br />
verranno trattati in particolare gli aspetti clinico<br />
patologici rilevanti delle entità relativamente più<br />
frequenti nell’ambito dei linfomi T sistemici, cioè<br />
i linfomi T periferici, non altrimenti specificati, il linfoma<br />
anaplastico, il linfoma angioimmunoblastico<br />
e i linfomi T/NK.<br />
n CARATTERISTICHE GENERALI<br />
Le neoplasie a cellule T/NK sono patologie clonali<br />
dei linfociti T o NK, maturi o immaturi, a <strong>di</strong>versi<br />
livelli <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenziazione. Nella più recente classificazione<br />
della World Health Organization (WHO)<br />
del 2008 i linfomi T e NK sono considerati insieme<br />
per la stretta correlazione tra i due subsets <strong>di</strong><br />
linfociti, in termini sia <strong>di</strong> caratteristiche immunofenotipiche<br />
sia <strong>di</strong> funzione.<br />
Parole chiave: linfomi T periferici, caratteristiche clinico-patologiche,<br />
terapia<br />
In<strong>di</strong>rizzo per la corrispondenza<br />
Dr. Giuseppe Rossi<br />
Struttura Complessa <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong><br />
Spedali Civili <strong>di</strong> Brescia<br />
Piazzale Spedali Civili, 1 - 25100 Brescia<br />
E-mail: rossig@med.unibs.it<br />
Giuseppe Rossi<br />
La classificazione WHO delle neoplasie linfoi<strong>di</strong> si<br />
basa sulle caratteristiche biologiche (morfologia,<br />
immunofenotipo, genetica, biologia molecolare),<br />
sulla presentazione clinica e sulla correlazione tra<br />
ciascuna entità e la propria controparte normale,<br />
considerato che le neoplasie linfoi<strong>di</strong> sembrano<br />
ricapitolare i <strong>di</strong>versi sta<strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenziativi della<br />
linfopoiesi stessa.<br />
Le neoplasie che derivano dai precursori dei linfociti<br />
T (dal progenitore staminale fino a timociti<br />
midollari) sono raggruppate sotto il nome <strong>di</strong> T-<br />
Lymphoblastic Lymphoma/Leukemia; mentre le<br />
neoplasie che derivano dalle cellule T mature<br />
(post-timiche) e dalle cellule NK sono raggruppate<br />
sotto il nome <strong>di</strong> Peripheral (mature) T-cell<br />
(PTCLs) and NK cell lymphomas/leukemias. La<br />
categoria dei PTCLs comprende un gruppo molto<br />
eterogeneo <strong>di</strong> entità tra cui è possibile <strong>di</strong>stinguere<br />
le forme “specificate”, con caratteristiche<br />
clinico-patologiche ben <strong>di</strong>stinte, dalle forme “non<br />
altrimenti specificate”, fra le quali sono verosimilmente<br />
comprese malattie <strong>di</strong>verse ma non ancora<br />
sufficientemente caratterizzate.<br />
La lista completa dei linfomi a cellule T/NK mature<br />
secondo la terza e la quarta classificazione<br />
WHO, pubblicate rispettivamente nel 2001 e nel<br />
2008, è riportata in tabella 1 (1). Nella classificazione<br />
WHO, pubblicata nel 2001, i PTCLs erano<br />
stati sud<strong>di</strong>visi in <strong>di</strong>verse categorie: le entità ad<br />
espressione prevalentemente leucemica/<strong>di</strong>sseminata,<br />
extranodale, cutanea e linfonodale (4). Tale<br />
sud<strong>di</strong>visione non è stata mantenuta dalla classificazione<br />
WHO del 2008 per la frequente sovrapposizione<br />
tra le <strong>di</strong>verse categorie (1). Inoltre, come<br />
61
62 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
in<strong>di</strong>cato in tabella 1, nella classificazione del 2008<br />
sono state riconosciute nuove entità ed entità<br />
provvisorie.<br />
La classificazione WHO comprende le forme extranodali<br />
cutanee, fra cui la micosi fungoide, che è<br />
l’entità largamente più frequente fra i linfomi T. Essa<br />
si presenta prevalentemente in sta<strong>di</strong>o iniziale e a<br />
livello esclusivamente cutaneo dove tende a<br />
rimanere durante gran parte del suo decorso clinico.<br />
Per questo la sua gestione, così come quella<br />
degli altri linfomi T cutanei, è per molto tempo<br />
<strong>di</strong> tipo esclusivamente dermatologico nella maggior<br />
parte dei pazienti. Di conseguenza esiste una<br />
classificazione EORTC dei linfomi cutanei (2), internazionalmente<br />
accettata e utilizzata, solo parzialmente<br />
integrata nella classificazione WHO, ed esiste<br />
un sistema <strong>di</strong> sta<strong>di</strong>azione specifico della micosi<br />
fungoide (3), che prescinde dai criteri classifi-<br />
TABELLA 1 - Confronto tra le classificazioni della WHO dei linfomi a cellule T/NK mature.<br />
cativi <strong>di</strong> Ann Arbor utilizzati nei linfomi. Il ruolo dell’ematologo<br />
è marginale e limitato alle fasi terminali<br />
<strong>di</strong> queste patologie, quali la sindrome <strong>di</strong> Sezary,<br />
mentre sarebbe auspicabile una maggiore collaborazione<br />
per migliorare risultati terapeutici tuttora<br />
insod<strong>di</strong>sfacenti. La gestione dei più rari PTCL<br />
è invece prettamente emato-oncologica.<br />
I PTCLs presentano le caratteristiche immunofenotipiche<br />
e genetiche dei linfociti T post-timici o<br />
delle cellule NK mature (1, 5). Ad esempio, la leucemia<br />
prolinfocitica T (T-PLL) deriva dalle cellule<br />
T naive allo sta<strong>di</strong>o maturativo interme<strong>di</strong>o tra il timocita<br />
corticale e il timocita naive della zona midollare;<br />
i linfomi T extranodali derivano dai linfociti T<br />
citotossici; i linfociti T γδ danno origine al linfoma<br />
epatosplenico (hepatosplenic T cell lymphoma,<br />
HSTL) mentre i linfociti T αβ dell’epitelio intestinale<br />
danno origine al linfoma T enteropatico<br />
Classificazione WHO del 2001 4 Classificazione WHO del 2008 1<br />
Entità ad espressione leucemica/<strong>di</strong>sseminata<br />
Leucemia Prolinfocitica T Leucemia Prolinfocitica T<br />
Leucemia a gran<strong>di</strong> linfociti granulari T Leucemia a gran<strong>di</strong> linfociti granulari T<br />
Leucemia a cellule NK, aggressiva Disor<strong>di</strong>ni linfoproliferativi cronici dei linfociti NK a<br />
Leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (HTLV1 positiva) Leucemia a cellule NK, aggressiva<br />
Leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (HTLV1 positiva)<br />
Malattie sistemiche linfoproliferative a cellule T, EBV+,<br />
del bambino a<br />
Entità ad espressione extranodale<br />
Linfoma extranodale a cellule NK/T, <strong>di</strong> tipo nasale Linfoma extranodale a cellule NK/T, <strong>di</strong> tipo nasale<br />
Linfoma T Enteropatico Linfoma T Enteropatico<br />
Linfoma T Epatosplenico Linfoma T Epatosplenico<br />
Linfoma T sottocutaneo, simil-panniculitico Linfoma T sottocutaneo, simil-panniculitico<br />
Entità ad espressione cutanea<br />
Micosi Fungoide Micosi Fungoide<br />
Sindrome <strong>di</strong> Sezary Sindrome <strong>di</strong> Sezary<br />
Disor<strong>di</strong>ni Linfoproliferativi a cellule T CD30+, Disor<strong>di</strong>ni Linfoproliferativi a cellule T CD30+, primitivi cutanei<br />
primitivi cutanei Linfomi a cellule γδ, primitivi cutanei a<br />
Entità ad espressione nodale<br />
Linfoma a cellule T periferiche, non altrimenti specificato Linfoma a cellule T periferiche, non altrimenti specificato<br />
Linfoma T angioimmunoblastico Linfoma T angioimmunoblastico<br />
Linfoma a gran<strong>di</strong> cellule anaplastiche Linfoma a gran<strong>di</strong> cellule anaplastiche, ALK positivo a<br />
Linfoma a gran<strong>di</strong> cellule anaplastiche, ALK negativo b<br />
γδ, gamma delta; ALK, tirosin chinasi del linfoma anaplastico; EBV +, virus <strong>di</strong> Epstein Barr; HTLV1, virus dei linfociti T dell’uomo; NK, cellule natural killer.<br />
a In<strong>di</strong>cati come nuova entità; b In<strong>di</strong>cati come entità provvisoria.
Linfomi non Hodgkin T/NK<br />
CD3 CD4 CD8 CD7 CD5 CD2 TIA1 GrB Per CD30 CD25 CD56 CD16 CD57 BCL6 CD10 EBV EMA<br />
ATLL + + - - + + - - -/+ ++ - - - - - - -<br />
ENK/T, +c - -/+ - - + + + - - + - - - - + -<br />
Nasal Type<br />
EATL + - -/+ + - + + + -/+ -/+ -/+ - - - - - -/+<br />
HSTL + - +/- + - + + - - - + - - - - - -<br />
MF/SS + + -/+ -/+ +/- + - - - - - - - - - - -<br />
AITL + + - + + + - - - - - - - +/- +/- - -<br />
PTCL-NOS + +/- -/+ -/+ -/+ + - - -/+ - - - - - - - -<br />
ALCL, ALK+-/+ -/+ -/+ -/+ -/+ -/+ + + ++ ++ +/- - - + - - ++<br />
ALCL, ALK- +/- +/- -/+ -/+ +/- +/- +/- +/- ++ ++ +/- - - - - - +\<br />
AITL, linfoma T angioimmunoblastico; ALCL, linfoma anaplastico a gran<strong>di</strong> cellule; ALK, anaplastic lymphoma kinase; ATLL, leucemia/linfoma T “adulta”; EATL,<br />
linfoma T associate a enteropatia; EBV +, Epstein Barr virus; ENK/T linfoma T/NK extranodale “nasal type”, HSTL, linfoma T epatosplenico; HTLV1,” human<br />
T lymphotropic virus-1”; MF/SS, Micosi fungoide/syndrome <strong>di</strong> Sezary; NK, natural killer; PTCL-NOS, linfoma T periferico, non altrimenti specificato; GrB granzyme<br />
B; Pr, perforina.<br />
TABELLA 2 - Caratteristiche immunofenotipiche dei linfomi derivanti da cellule T/NK mature.<br />
(Enteropathy Associated T-cell lymphomas, EATL)<br />
e infine la leucemia/linfoma a cellule T adulte<br />
(ATLL) deriva da un particolare subset <strong>di</strong> T CD4+<br />
con fenotipo regolatorio (CD25+FoxP3+). Le<br />
caratteristiche immunofenotipiche dei PTCLs<br />
sono riportate in tabella 2 (1). L’immunoistochimica<br />
generalmente mostra l’espressione <strong>di</strong> molecole<br />
associate alle cellule T ma il fenotipo è aberrante<br />
in circa l’80% dei casi (6, 7).<br />
Le alterazioni del cariotipo non rappresentano un<br />
criterio classificativo; il cariotipo è aberrante in oltre<br />
l’80% dei casi <strong>di</strong> PTCLs e spesso è complesso<br />
(8). Sono state in<strong>di</strong>viduate alterazioni specifiche<br />
del cariotipo nel linfoma anaplastico a gran<strong>di</strong> cellule<br />
(ALCL), associato a traslocazioni che coinvolgono<br />
il gene ALK (anaplastic lymphoma kinase)<br />
sul cromosoma 5 e nel linfoma T epatosplenico<br />
associato all’isocromosoma 7q (1). Lo stu<strong>di</strong>o del<br />
riarrangiamento dei geni che co<strong>di</strong>ficano per il TCR<br />
ne mostra un riarrangiamento clonale, anche se<br />
non in tutti i casi <strong>di</strong> PTCL (9).<br />
n EPIDEMIOLOGIA E FATTORI<br />
DI RISCHIO<br />
I dati epidemiologici relativi ai PTCLs derivano<br />
dall’International Peripheral T-Cell Lymphoma<br />
Project, un ampio stu<strong>di</strong>o multicentrico, internazionale,<br />
retrospettivo che ha coinvolto 1153 pazienti<br />
da 22 centri (10). La frequenza delle <strong>di</strong>verse entità<br />
raggruppate sotto il nome <strong>di</strong> PTCLs secondo<br />
questo stu<strong>di</strong>o è riportata in figura 1 (10). In or<strong>di</strong>ne<br />
<strong>di</strong> frequenza, i sottotipi più comuni sono i<br />
PTCL, non altrimenti specificati (NOS 25,9%), il<br />
linfoma T angioimmunoblastico (18,5%) e i linfomi<br />
T/NK extranodali, <strong>di</strong> tipo nasale (10,4%). Tra<br />
le entità più frequenti seguono l’ATLL (9,6%), il linfoma<br />
a gran<strong>di</strong> cellule anaplastiche ALK positivo<br />
(6,6%), ALK negativo (5,5%) e il linfoma enteropatico<br />
(4,7%). Tutte le restanti entità specified non<br />
rappresentano più del 2% <strong>di</strong> tutti i PTCLs. Nello<br />
stu<strong>di</strong>o erano state incluse anche altre entità non<br />
specificate (1,8%), classificate non correttamente<br />
come PTCLs nel 10,4% dei casi e, in seguito<br />
alle revisioni eseguite dall’International TCL<br />
Project, risultate essere linfomi <strong>di</strong> Hodgkin (3%),<br />
linfomi a cellule B (1,4%) altri linfomi (2,3%) o, nel<br />
restante 3.6% dei casi, non classificabili per <strong>di</strong>fficoltà<br />
tecniche o inadeguatezza del materiale istologico<br />
(10).<br />
In generale, i linfomi T/NK periferici rappresentano<br />
circa il 12% dei linfomi non Hodgkin (10). La<br />
loro incidenza varia a seconda della razza e della<br />
area geografica: in Occidente rappresentano il<br />
15-20% dei linfomi aggressivi e il 5-10% dei lin-<br />
63
64 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
1,7%<br />
1,4%<br />
0,9%<br />
2,5%<br />
4,7%<br />
5,5%<br />
6,6%<br />
12,2%<br />
9,6%<br />
10,4%<br />
25,9%<br />
18,5%<br />
fomi non Hodgkin; mentre in Asia il 15-20% <strong>di</strong> tutti<br />
i linfomi non Hodgkin (10). L’incidenza dei principali<br />
sottotipi nel Nord America, in Europa e in<br />
Asia secondo l’International PTCLs Project (10),<br />
è riportata in tabella 3. Le cause biologiche delle<br />
<strong>di</strong>fferenze geografiche/razziali nella <strong>di</strong>stribuzio-<br />
■ PTCL, NOS ■ AITL<br />
■ E NK/TCL ■ ATLL<br />
■ ALCL, ALK+ ■ ALCL, ALK-<br />
■ EATL ■ Primary cutaneous ALCL<br />
■ HSTL ■ SPTCL<br />
■ PTCLs non classicabili ■ Altri <strong>di</strong>sor<strong>di</strong>ni<br />
Mo<strong>di</strong>ficato da (10).<br />
AITL, linfoma T angioimmunoblastico; ALCL, linfoma T a gran<strong>di</strong> cellule<br />
anaplastiche; ATLL, linfoma/leucemia a cellule Tdell’adulto; E<br />
NK/TCL linfoma T/NK extranodale, <strong>di</strong> tipo nasale; EATL linfoma T entoropatico;<br />
HSTL linfoma T epatosplenico; PTCL, NOS linfoma T periferico,<br />
non altrimenti specificato; SPTCL linfoma T sottocutaneo similpanniculitico.<br />
FIGURA 1 - Distribuzione dei <strong>di</strong>versi sottotipi <strong>di</strong> PTCLs secondo International T Cell Lymphoma Project.<br />
ne dei PTCLs non sono del tutto note. Una maggiore<br />
esposizione e suscettibilità genica ad agenti<br />
patogeni quali l’HTLV1 e il virus <strong>di</strong> Epstein Barr<br />
si associano all’elevata incidenza <strong>di</strong> ATLL e linfomi<br />
T/NK EBV-correlati in Asia rispetto all’Europa<br />
e al Nord America (11). È riportato che nelle regio-<br />
Nord America (%) Europa (%) Asia (%)<br />
PTCL-NOS 34,4 34,4 22,4<br />
Linfoma T angioimmunoblastico 16,0 28,7 17,9<br />
ALCL, ALK+ 16,0 6,4 3,2<br />
ALCL, ALK - 7,8 9,4 2,6<br />
NK/TCL 5,1 4,3 22,4<br />
ATLL 2,0 1,0 25,0<br />
Linfoma T Enteropatico 5,8 9,1 1,9<br />
Linfoma T Epatosplenico 3,0 2,3 0,2<br />
ALCL primitivo cutaneo 5,4 0,8 0,7<br />
Linfoma T sottocutaneo, simil panniculitico 1,3 0,5 1,3<br />
Linfomi T non classificabili 2,3 3,3 2,4<br />
ALCL, linfoma a gran<strong>di</strong> cellule analplastiche; ATLL, leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto; NK/TCL, linfomi T/NK; PTCL-NOS, linfomi T periferici, non altrimenti<br />
specificati.<br />
TABELLA 3 - Distribuzione geografica dei principali linfomi T/NK periferici secondo l’International Peripheral T-cell Lymphoma<br />
Project (10).
ni del Giappone dove l’infezione da HTLV1 è endemica<br />
(prevalenza dell’infezione 8-10%), il rischio<br />
<strong>di</strong> sviluppare una ATLL è del 6,9% per i maschi<br />
sieropositivi e del 2,9% per le femmine (1). Le cause<br />
del riscontro <strong>di</strong> una maggiore incidenza del linfoma<br />
angioimmunoblastico in Europa e del linfoma<br />
a gran<strong>di</strong> cellule anaplastiche ALK positivo nel<br />
Nord America non sono ancora note (10). È nota<br />
invece una correlazione tra il linfoma enteropatico<br />
e l’enteropatia da glutine, associata agli aplotipi<br />
HLA DQ2 e HLA DQ8, <strong>di</strong>ffusi nella popolazione<br />
del Nord Europa, dove il linfoma enteropatico<br />
è più <strong>di</strong>ffuso (10, 12).<br />
Overall survival (%)<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
P
66 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
Fattore prognostico Tipo <strong>di</strong> PTCLs Bibliografia<br />
Istotipo Tutte le entità (10), (14), (15), (16)<br />
International Prognostic Index (IPI) Tutte le entità (14)<br />
ALCL (15), (17)<br />
ATLL (18)<br />
NK/T cell lymphoma (19)<br />
PIT PTCL/NOS (15), (20)<br />
Bologna score PTCL/NOS, AITL (7), (21)<br />
In<strong>di</strong>ce prognostico koreano NK/T cell lymphoma (22)<br />
In<strong>di</strong>ce prognostico NK NK/T cell lymphoma (23)<br />
Virus <strong>di</strong> Epstein Barr PTCL, NOS (7), (24), (25)<br />
NK/T cell lymphoma (26), (27)<br />
In<strong>di</strong>ce proliferativo (Ki67) PTCL, NOS (7)<br />
Derivazione cellulare PTCL, NOS (7)<br />
Attivazione <strong>di</strong> NFkB PTCL, NOS (21), (28)<br />
AITL, linfoma T angioimmunoblastico; ALCL, linfoma a gran<strong>di</strong> cellule anaplastiche; ATLL, leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto; NK, natural killer; PTCL-<br />
NOS, linfomi T periferici, non altrimenti specificati.<br />
TABELLA 5 - Fattori prognostici e score nei PTCLs.<br />
quenti PTCL, NOS e angioimmunoblastico sono<br />
tra i più aggressivi con un relapse free survival e<br />
overall survival a 5 anni intorno al 30%. Il linfoma<br />
a gran<strong>di</strong> cellule anaplastiche ALK positivo ha<br />
una prognosi significativamente migliore rispetto<br />
all’ALK negativo (OS 70% vs 49% rispettivamente);<br />
mentre quando ha una localizzazione cutanea<br />
primitiva, il linfoma anaplastico ha una prognosi<br />
ancora migliore. (OS 90%) (10). Per quanto riguarda<br />
i linfomi T/NK, l’OS a 5 anni delle forme a localizzazione<br />
esclusivamente nasale è pari al 42%<br />
rispetto alle forme extranasali che hanno una prognosi<br />
nettamente più sfavorevole (OS 9%) (10).<br />
Da questi dati risulta quin<strong>di</strong> che:<br />
1) l’istotipo è uno dei principali fattori prognostici;<br />
2) le forme nodali vanno considerate entità cliniche<br />
<strong>di</strong>stinte dalle forme extranodali, in particolare<br />
cutanee, caratterizzate da una prognosi<br />
significativamente più favorevole;<br />
3) nell’ambito dei PTCLs nodali, l’ALCL va <strong>di</strong>stinto<br />
dalle altre entità così come i linfomi ALCL<br />
ALK+ vanno <strong>di</strong>stinti dai ALCL ALK-.<br />
I fattori prognostici e gli score elaborati per la stratificazione<br />
del rischio sono riportati in tabella 5 (13).<br />
Tra i fattori prognostici, l’International Prognostic<br />
Index (IPI), elaborato per i linfomi non Hodgkin<br />
aggressivi, può essere utile nella stratificazione del<br />
rischio anche dei pazienti affetti da PTCLs e da<br />
NK/TCL anche se molti pazienti hanno una prognosi<br />
sfavorevole nonostante un IPI score basso<br />
(10). Le categorie in cui l’IPI è <strong>di</strong> scarsa utilità,<br />
dai risultati del International T Cell Lymphoma<br />
Project, sono l’ATLL, il linfoma T enteropatico, il<br />
linfoma T epatosplenico e il linfoma T/NK extranasale<br />
(10).<br />
n ENTITÀ CLINICO-PATOLOGICHE<br />
SPECIFICHE<br />
Linfoma T periferico, non altrimenti<br />
specificato (PTCL-NOS)<br />
I PTCL-NOS sono il sottogruppo <strong>di</strong> PTCLs più<br />
comune, rappresentando circa il 30% dei PTCLs.<br />
La maggior parte dei pazienti sono adulti; l’età<br />
me<strong>di</strong>ana <strong>di</strong> presentazione è la settima decade. Il<br />
rapporto maschi/femmine è 2/1 (29).<br />
Il riscontro <strong>di</strong> adenopatie <strong>di</strong>ffuse rappresenta<br />
l’esor<strong>di</strong>o più frequente e i sintomi B sono presen-
ti nel 45% dei casi, una percentuale nettamente<br />
superiore alla me<strong>di</strong>a dei linfomi non-Hodgkin;<br />
talvolta si possono associare eosinofilia, prurito<br />
e più raramente una sindrome emofagocitica (29,<br />
30). Il 65% dei pazienti si presenta già in sta<strong>di</strong>o<br />
avanzato <strong>di</strong> malattia con infiltrati nel midollo<br />
osseo, fegato, milza e in altre se<strong>di</strong> extranodali.<br />
Talvolta è possibile riscontrare cellule blastiche<br />
anche nel sangue periferico, anche se la presentazione<br />
leucemica è un evento raro. Le se<strong>di</strong> extranodali<br />
più frequentemente coinvolte sono la cute<br />
e il tratto gastrointestinale (5, 31). Dal punto <strong>di</strong><br />
vista istologico, gli infiltrati sono <strong>di</strong>ffusi o paracorticali<br />
con sovvertimento della normale architettura<br />
del linfonodo stesso (1, 5). Le caratteristiche<br />
citologiche sono variabili, da quadri polimorfi<br />
a quadri monomorfi. Caratteristiche morfologiche<br />
frequenti sono la presenza <strong>di</strong> cellule <strong>di</strong><br />
me<strong>di</strong>a/grossa taglia, con citoplasma chiaro,<br />
nucleo irregolare, nucleoli prominenti e molte figure<br />
mitotiche. Sono <strong>di</strong> frequente osservazione<br />
un’intensa vascolarizzazione e un background<br />
infiammatorio formato da eosinofili, linfociti, plasmacellule,<br />
gran<strong>di</strong> cellule B e clusters <strong>di</strong> istiociti<br />
epitelioi<strong>di</strong> (1, 5). Questi ultimi sono particolarmente<br />
numerosi nella variante linfoepitelioide (o<br />
linfoma <strong>di</strong> Lennert), che consiste <strong>di</strong> piccoli linfociti<br />
T citotossici, più spesso CD8 positivi (1, 5).<br />
È stata recentemente descritta anche la variante<br />
follicolare, nella quale le cellule neoplastiche<br />
infiltrano i follicoli linfonodali dando origine ad un<br />
pattern <strong>di</strong> crescita che ricorda un linfoma B follicolare.<br />
Per quanto riguarda invece le se<strong>di</strong> extranodali,<br />
a livello cutaneo le cellule linfomatose tendono<br />
ad infiltrare il derma e il tessuto sottocutaneo,<br />
dando origine a noduli che spesso vanno<br />
incontro ad ulcerazione; a livello splenico invece<br />
il pattern <strong>di</strong> crescita varia da noduli solitari o<br />
multipli a livello della polpa bianca ad un’infiltrazione<br />
predominante della polpa rossa (1, 5).<br />
I PTCL-NOS sono spesso caratterizzati da un<br />
fenotipo T aberrante con una ridotta espressione<br />
del CD5 e CD7 (1). Nella maggior parte dei casi,<br />
soprattutto nelle forme nodali, sono CD4+ CD8-<br />
(1, 5). La catena beta del T-cell receptor (TCR) ( F1)<br />
è espressa, a <strong>di</strong>fferenza dei linfomi a cellule T γδ<br />
e dei linfomi NK (1, 5). Il CD52 è assente nel 60%<br />
dei casi con meto<strong>di</strong>che immunoistochimiche su<br />
sezioni da materiale in paraffina, ma questo dato,<br />
Linfomi non Hodgkin T/NK<br />
che ha anche implicazioni terapeutiche vista la<br />
<strong>di</strong>sponibilità <strong>di</strong> alemtuzumab, un anticorpo monoclonale<br />
IgG1 umanizzato specifico per CD52, non<br />
è costante in <strong>di</strong>versi lavori. Con la citometria a flusso<br />
su materiale fresco infatti, la positività del CD52<br />
è stata riportata fino al 90-100% dei casi <strong>di</strong> PTCL-<br />
NOS (1, 32-34). Il CD30 può essere espresso,<br />
eccezionalmente con il CD15; ciononostante il<br />
profilo immunofenotipico globale e la morfologia<br />
consentono una <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale dal Linfoma<br />
a gran<strong>di</strong> cellule T anaplastico e dal linfoma <strong>di</strong><br />
Hodgkin (1). L’in<strong>di</strong>ce proliferativo è spesso elevato<br />
con un’espressione <strong>di</strong> Ki67 superiore al 70%<br />
e quin<strong>di</strong> associato ad una prognosi più severa (1).<br />
Nella maggior parte dei casi il riarrangiamento delle<br />
sequenze geniche che sovrintendono alla produzione<br />
del TCR è clonale (1, 35). Il cariotipo è<br />
spesso complesso, con alterazioni <strong>di</strong>verse da<br />
quelle osservabili nei AITL e ALCL (1, 5). In particolare<br />
ad<strong>di</strong>zioni cromosomiche ricorrenti sono<br />
osservabili a carico dei cromosomi 7q (coinvolgendo<br />
le chinasi ciclino-<strong>di</strong>pendenti 6), 8q (coinvolgendo<br />
il gene MYC), 17q e 22q; mentre le delezioni<br />
sono osservabili a carico <strong>di</strong> <strong>di</strong>versi cromosomi<br />
(1, 5). È stato riportato che delezioni del cromosoma<br />
5q, 10q e 12q sono associate ad una<br />
prognosi migliore (5, 36). Il virus <strong>di</strong> Epstein Barr<br />
è integrato nel genoma delle cellule neoplastiche<br />
solo raramente (1, 5).<br />
Anche gli stu<strong>di</strong> del profilo <strong>di</strong> espressione genica<br />
(GEP, gene expression profiling) hanno confermato<br />
l’eterogeneità della categoria PTCL, NOS (1,<br />
5). Rispetto ai linfociti T normali, i PTCL, NOS sono<br />
caratterizzati da una down-regolazione dell’espressione<br />
dei geni che regolano la proliferazione,<br />
l’apoptosi, l’adesione cellulare ed il rimodellamento<br />
della matrice extracellulare. L’overespressione<br />
del PDGFR- è stata identificata dagli<br />
stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> GEP e confermata da stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> immunoistochimica.<br />
Essa può rappresentare un target terapeutico<br />
per inibitori delle tirosinochinasi (1, 5). In<br />
effetti un recente stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> fase II con dasatinib<br />
in pazienti con linfoma reci<strong>di</strong>vato o refrattario ha<br />
mostrato una sensibilità elettiva del farmaco nei<br />
linfomi T periferici rispetto ad altri istotipi (37).<br />
Alcuni lavori riportano che può esserci una upregolazione<br />
o una down-regolazione dei geni del<br />
pathway <strong>di</strong> NF-kB, con possibili <strong>di</strong>fferenze in termini<br />
<strong>di</strong> prognosi. In particolare sembra che bas-<br />
67
68 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
si livelli <strong>di</strong> molecole correlate al pathway <strong>di</strong> NFkB<br />
o l’attivazione <strong>di</strong> tale pathway siano fattori prognostici<br />
favorevoli, con una me<strong>di</strong>ana <strong>di</strong> sopravvivenza<br />
globale <strong>di</strong> 25 mesi (range 0-124 mesi) contro<br />
una me<strong>di</strong>ana <strong>di</strong> 12 mesi (range 0-19 mesi)<br />
(p=0,032) (28, 29, 39).<br />
I PTCL-NOS sono caratterizzati da una scarsa<br />
risposta alla terapia e da frequenti reci<strong>di</strong>ve con<br />
sopravvivenza a 5 anni molto bassa (20-30%) (10).<br />
I fattori prognostici relativi ai PTCL, NOS sono<br />
elencati in tabella 5. I più importanti sono lo sta<strong>di</strong>o<br />
<strong>di</strong> presentazione e l’IPI. Sulla base <strong>di</strong> un’analisi<br />
retrospettiva <strong>di</strong> 385 pazienti affetti da PTCL,<br />
NOS, l’Intergruppo Italiano Linfomi ha elaborato<br />
un nuovo modello prognostico (the Prognostic<br />
Index for PTCL unspecified, PIT) (20). Il modello<br />
prognostico include il coinvolgimento midollare<br />
oltre all’età, al performance status e alla LDH, considerandolo<br />
un fattore prognostico sfavorevole. Il<br />
PIT è risultato leggermente più efficace dell’IPI nello<br />
stratificare i pazienti affetti da PTCL, NOS (logrank<br />
66,79 vs 55,94) ed è stato proposto come<br />
strumento <strong>di</strong> riferimento (13, 20).<br />
Dal punto <strong>di</strong> vista clinico un fattore prognostico<br />
altamente significativo che sta emergendo recentemente,<br />
in generale nei PTCL, è rappresentato<br />
dal numero assoluto <strong>di</strong> linfociti circolanti all’esor<strong>di</strong>o<br />
<strong>di</strong> malattia. Una conta linfocitaria inferiore a<br />
1000/mm 3 , presente nel 37% dei pazienti, si associa<br />
infatti ad una sopravvivenza me<strong>di</strong>ana <strong>di</strong> un<br />
mese, rispetto a 59 mesi nei pazienti con linfociti<br />
> a 1000/mm 3 (40) Anche in reci<strong>di</strong>va il numero<br />
<strong>di</strong> linfociti circolanti è l’unico fattore prognostico<br />
in<strong>di</strong>pendente, insieme al performance status, che<br />
ha <strong>di</strong>mostrato un effetto negativo sulla sopravvivenza<br />
dei pazienti (41). Ciò suggerisce un ruolo<br />
negativo dello stato <strong>di</strong> immunodepressione dei<br />
pazienti, che risulta particolarmente frequente nei<br />
PTCL e consente <strong>di</strong> interpretare anche la generale<br />
tendenza degli stessi a sviluppare infezioni<br />
opportunistiche, talora simili a quelle dei pazienti<br />
HIV sieropositivi, in misura nettamente maggiore<br />
rispetto ai linfomi <strong>di</strong> derivazione B linfocitaria.<br />
Linfoma anaplastico a gran<strong>di</strong> cellule,<br />
ALK positivo<br />
La definizione <strong>di</strong> “linfoma anaplastico a gran<strong>di</strong> cellule”<br />
è stata per la prima volta utilizzata da Stein<br />
nel 1985 per in<strong>di</strong>care un linfoma costituito da gran-<br />
<strong>di</strong> cellule linfoi<strong>di</strong> anaplastiche, intensamente CD30<br />
positive e con tendenza ad un pattern <strong>di</strong> crescita<br />
coesiva e sinusoidale (15). Stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> immunoistochimica<br />
e genetica hanno successivamente<br />
consentito <strong>di</strong> restringere la definizione ai linfomi a<br />
cellule T o null, ovvero a cellule che hanno perso<br />
l’espressione degli antigeni T ma che presentano<br />
un riarrangiamento clonale del TCR (15). Già nella<br />
terza e<strong>di</strong>zione della classificazione WHO, il linfoma<br />
primitivo sistemico (ALCL) è stato considerato<br />
come entità <strong>di</strong>stinta dal linfoma anaplastico<br />
primitivo cutaneo (Primary Cutaneous ALCL), sulla<br />
base <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenze immunofenotipiche e cliniche.<br />
Nel 1994, l’identificazione <strong>di</strong> una traslocazione cromosomica,<br />
t (2;5) (p23;q35) ha messo in evidenza<br />
l'eterogeneità della categoria degli ALCL sistemici<br />
(2). Nella più recente WHO (2008) il ALCL ALK<br />
positivo è riconosciuto come entità <strong>di</strong>stinta (1); inoltre<br />
si stanno accumulando evidenze per le quali<br />
anche il ALCL ALK negativo andrebbe separato<br />
dagli altri PTCLs, ma ad oggi non sono ancora state<br />
identificate caratteristiche sufficientemente<br />
<strong>di</strong>stintive ed esso viene considerato per ora come<br />
una entità provvisoria (1).<br />
I ALCLs sono rari; rappresentano circa il 3% dei<br />
LNH, il 12% dei PTCLs e il 10-20% circa dei linfomi<br />
in età pe<strong>di</strong>atrica. Me<strong>di</strong>ante l’impiego <strong>di</strong> anticorpi<br />
anti-ALK, l’espressione <strong>di</strong> ALK è <strong>di</strong>mostrabile<br />
nel 50-85% degli ALCLs sistemici (15).<br />
Il picco <strong>di</strong> massima incidenza dell’ALCL ALK positivo<br />
è in età pe<strong>di</strong>atrica e giovane-adulta, mentre<br />
il picco <strong>di</strong> incidenza dell’ALCL ALK negativo è in<br />
età avanzata (età me<strong>di</strong>ana 58 anni) (1, 5, 15).<br />
Il riscontro <strong>di</strong> adenopatie superficiali è la più comune<br />
presentazione clinica, anche se è frequente<br />
anche il coinvolgimento <strong>di</strong> se<strong>di</strong> extranodali quali<br />
la cute, il midollo osseo e i tessuti molli, soprattutto<br />
per il ALCL ALK positivo. Sintomi sistemici,<br />
in particolare la febbre, sono comuni. Oltre la<br />
metà dei pazienti esor<strong>di</strong>sce in sta<strong>di</strong>o avanzato (III<br />
o IV) <strong>di</strong> malattia (5).<br />
- ALCL ALK positivo. Diversi stu<strong>di</strong> hanno <strong>di</strong>mostrato<br />
che i pazienti affetti da ALCL ALK positivo<br />
hanno una prognosi più favorevole (OS a 5<br />
anni, 70-80%) rispetto ai pazienti affetti da ALCL<br />
ALK negativo o da altri PTCLs aggressivi a parità<br />
<strong>di</strong> trattamento con regimi <strong>di</strong> chemioterapia contenenti<br />
antracicline; questo potrebbe essere in parte<br />
dovuto anche alla giovane età dei pazienti stes-
si (15, 42-45). Il ALCL ALK+ è un’entità autonoma<br />
dal punto <strong>di</strong> vista nosografico perché caratterizzata<br />
a livello biologico dal riarrangiamento del<br />
gene ALK sul cromosoma 2p23 (1, 5, 46).<br />
Diverse traslocazioni possono coinvolgere il gene<br />
ALK; la più comune è la t(2;5) (p23;q35).<br />
Tale traslocazione porta alla fusione del gene ALK<br />
posto sul cromosoma 2 con il gene Nucleofo -<br />
smina (NPM) posto sul cromosoma 5; ne risulta<br />
un gene <strong>di</strong> fusione che co<strong>di</strong>fica per una proteina<br />
chimerica <strong>di</strong> 80-kDa NPM-ALK, dotata <strong>di</strong> un’attività<br />
tirosinochinasica intrinseca. La cascata<br />
intracellulare che deriva dall’attivazione <strong>di</strong> ALK<br />
<strong>di</strong>pende dal tipo <strong>di</strong> traslocazione (1, 5, 46). Diversi<br />
stu<strong>di</strong> molecolari hanno <strong>di</strong>mostrato il ruolo dell’oncogene<br />
NPM-ALK nel processo <strong>di</strong> trasformazione<br />
neoplastica (46, 47). Stu<strong>di</strong> in vitro hanno <strong>di</strong>mostrato<br />
che proteine chimeriche ALK costitutivamente<br />
attivate inducono la trasformazione, la proliferazione<br />
e la sopravvivenza cellulare. Il processo<br />
<strong>di</strong> oncogenesi è me<strong>di</strong>ato dall’attivazione <strong>di</strong><br />
cascate <strong>di</strong> segnale intracellulare tra cui il pathway<br />
<strong>di</strong> JAK3-STAT3, ERK e PI3-Akt (46, 47).<br />
Da un punto <strong>di</strong> vista morfologico esistono almeno<br />
5 varianti, non correlate alle varianti geniche <strong>di</strong><br />
ALK: comune, a piccole cellule, linfoistiocitica,<br />
Hodgkin-like e composita. Tutte le varianti contengono<br />
le cosiddette hallmark cells, cellule patognomoniche,<br />
caratterizzate da un nucleo eccentrico<br />
e reniforme e una regione <strong>di</strong> Golgi eosinofila. La<br />
proteina ALK può essere riscontrata sia nel nucleo<br />
sia nel citoplasma delle hallmark cells (1, 5).<br />
Per quanto riguarda l’immunofenotipo, le cellule<br />
neoplastiche sono uniformemente CD30 positive<br />
sia in superficie sia sulla regione <strong>di</strong> Golgi; frequente<br />
è anche la positività <strong>di</strong> EMA (epithelial membrane<br />
antigen) e <strong>di</strong> markers citossici (TIA-1, perforina<br />
e granzyme B). Le cellule neoplastiche mostrano<br />
un fenotipo T aberrante con un’espressione<br />
<strong>di</strong>fettiva <strong>di</strong> molti antigeni T e spesso mostrano un<br />
apparente fenotipo null. In quest’ultimo caso l’origine<br />
T cellulare del ALCL ALK positivo è <strong>di</strong>mostrabile<br />
dal riarrangiamento clonale delle catene β e<br />
γ del TCR. L’espressione <strong>di</strong> CD3 è assente nel 75-<br />
80% dei casi, così come l’espressione <strong>di</strong> CD5 e<br />
CD7 e CD8; al contrario marcatori come CD2, CD4<br />
e CD45 sono espressi in molti casi (1, 5).<br />
- ALCL ALK negativo. Come già accennato, nella<br />
più recente classificazione WHO, l’ALCL ALK nega-<br />
Linfomi non Hodgkin T/NK<br />
tivo è considerato un’entità provvisoria da <strong>di</strong>stinguere<br />
sia dall’ALCL ALK positivo sia dai PTCL,<br />
NOS. Il meccanismo <strong>di</strong> oncogenesi non è noto (1).<br />
La prognosi è significativamente peggiore rispetto<br />
all’ALCL ALK positivo (OS a 5 anni, 30-51%) ma<br />
migliore rispetto ai PTCL-NOS (10, 15, 29).<br />
Dal punto <strong>di</strong> vista della morfologia, l’ALCL ALK<br />
negativo è simile all’ALCL ALK positivo nella<br />
variante comune, anche se le hallmark cells sono<br />
<strong>di</strong> maggiori <strong>di</strong>mensioni e più pleomorfe. Non sono<br />
state identificate varianti istologiche specifiche (5).<br />
L’immunofenotipo dell’ALCL ALK negativo è<br />
simile all’ALCL ALK positivo. La <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale<br />
tra ALCL ALK negativo e PTCL-NOS può<br />
essere <strong>di</strong>fficoltosa: i PTCL-NOS mostrano<br />
un’espressione del CD30 a <strong>di</strong>versa intensità in una<br />
minoranza <strong>di</strong> casi mentre il ALCL ALK negativo<br />
è intensamente CD30 positivo; la per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> marcatori<br />
<strong>di</strong> superficie della linea T è evento più raro<br />
nei PTCL-NOS così come l’espressione <strong>di</strong> EMA.<br />
Da un punto <strong>di</strong> vista pratico, la classificazione<br />
WHO raccomanda che la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> ALCL ALK<br />
negativo sia posta solo se la morfologia e l’immunofenotipo<br />
sono simili ai casi ALK positivi e in<br />
assenza dell’overespressione <strong>di</strong> ALK (1, 5, 29).<br />
Linfoma T angioimmunoblastico<br />
Il linfoma T angioimmunoblastico (Angioimmu -<br />
noblastic T cell Lymphoma, AITL) è una delle entità<br />
più comuni tra i PTCLs in Occidente; rappresenta<br />
infatti il 25-30% dei casi <strong>di</strong> PTCLs in Europa<br />
(Tabella 3) (10).<br />
L’incidenza è maggiore in età avanzata (età<br />
me<strong>di</strong>ana, 60 anni). Clinicamente, i pazienti si presentano<br />
con adenopatie superficiali, epatosplenomegalia,<br />
sintomi B, in particolare febbre e calo<br />
ponderale e in oltre la metà dei casi sono presenti<br />
un rash cutaneo e artralgie. Gli esami <strong>di</strong><br />
laboratorio spesso mostrano un’ipergammaglobulinemia<br />
policlonale e un’anemia emolitica con<br />
test <strong>di</strong> Coombs <strong>di</strong>retto positivo. Circa l’80% dei<br />
pazienti esor<strong>di</strong>sce in sta<strong>di</strong>o avanzato <strong>di</strong> malattia<br />
(sta<strong>di</strong>o III o IV) con coinvolgimento <strong>di</strong> se<strong>di</strong> extranodali<br />
quali milza, midollo osseo, cute, fegato e<br />
polmone.<br />
La prognosi è sfavorevole con una me<strong>di</strong>ana <strong>di</strong><br />
sopravvivenza inferiore a 3 anni, anche se da alcuni<br />
stu<strong>di</strong> emerge che il 30% dei pazienti affetti da<br />
AITL sono long-term survivors (5, 48).<br />
69
70 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
Le seguenti caratteristiche anatomo-patologiche<br />
fanno dell’AITL un’entità <strong>di</strong>stinta e ben definita tra<br />
i PTCLs:<br />
- un <strong>di</strong>ffuso infiltrato polimorfo costituito da cellule<br />
neoplastiche T <strong>di</strong> me<strong>di</strong>a taglia con abbondante<br />
citoplasma chiaro, piccoli linfociti, istiociti<br />
o cellule epitelioi<strong>di</strong>, immunoblasti, eosinofili<br />
e plasmacellule;<br />
- intensa vascolarizzazione;<br />
- proliferazione perivascolare <strong>di</strong> cellule follicolari<br />
dendritiche (follicular dendritic cells, FDC);<br />
- la presenza <strong>di</strong> gran<strong>di</strong> cellule B ad abito blastico,<br />
spesso EBV positive, che ricordano morfologicamente<br />
la cellula <strong>di</strong> Reed-Sternberg.<br />
Il background reattivo è spesso predominante<br />
rispetto alla componente neoplastica (49). Le<br />
<strong>di</strong>verse componenti cellulari si <strong>di</strong>stribuiscono in<br />
modo da creare tre <strong>di</strong>versi quadri morfologici o<br />
pattern architetturali:<br />
- con follicoli iperplastici (pattern I, poco frequente);<br />
- con follicoli depleti (pattern II);<br />
- senza follicoli (pattern III).<br />
La progressiva per<strong>di</strong>ta dei follicoli corrisponde ad<br />
un progressivo incremento della componente neoplastica<br />
e rappresenta quin<strong>di</strong> uno sta<strong>di</strong>o più avanzato<br />
<strong>di</strong> malattia (50, 51).<br />
Le cellule neoplastiche nell’AITL sono linfociti T<br />
maturi CD4+ CD8- ed esprimono la maggior<br />
parte degli antigeni pan-T (Tabella 2) (1). È stato<br />
recentemente <strong>di</strong>mostrato che la controparte normale<br />
dell’AITL è un particolare subset <strong>di</strong> linfociti<br />
T helper follicolari (follicular helper T cells, TFH)<br />
(50, 52, 53). I TFH sono fisiologicamente situati<br />
al limite tra la zona del mantello e i centri germinativi<br />
dove interagiscono con le cellule B inducendo<br />
l’espressione <strong>di</strong> AID (activation-induced<br />
deaminase), importante nella <strong>di</strong>fferenziazione dei<br />
linfociti B. In effetti la maggior parte dei casi <strong>di</strong><br />
AITL esprime CD10 e BCL6, tipicamente associati<br />
ai centri germinativi ed alle TFH cells, e<br />
CXCL13, chemochina che favorisce l’espansione<br />
delle cellule B, la <strong>di</strong>fferenziazione in plasmacellule<br />
e l’ipergammaglobulinemia (50, 52, 53). Ad<br />
ulteriore conferma, recentemente stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> GEP<br />
hanno mostrato un profilo <strong>di</strong> espressione genica<br />
simile tra le TFH e le cellule neoplastiche<br />
dell’AITL. Inoltre, gli stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> GEP hanno confermato<br />
la predominanza della componente cellu-<br />
lare reattiva nel milieu cellulare. In sostanza, le cellule<br />
non neoplastiche coinvolte nella risposta<br />
immune umorale rappresentano la principale<br />
caratteristica <strong>di</strong>stintiva dell’AITL (54).<br />
Il VEGF (vascular endothelial growth factor) è altamente<br />
espresso nell’AITL, è responsabile della tipica<br />
intensa vascolarizzazione e potrebbe rappresentare<br />
un possibile target terapeutico (5).<br />
Le alterazioni molecolari che sottendono alla trasformazione<br />
neoplastica delle TFH non sono ad<br />
oggi note. Recenti stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> citogenetica hanno in<strong>di</strong>viduato<br />
tra le alterazioni più frequenti la trisomia<br />
dei cromosomi 3, 5 e 21, la per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> 6q e del<br />
cromosoma X (55).<br />
Linfoma T/NK extranodale (nasal type)<br />
Le entità definite extranodal NK/T cell lymphoma,<br />
nasal type (NK/TCLs) rappresentano circa il 5-10%<br />
dei LNH registrati soprattutto in Estremo Oriente<br />
e nel Sud- Centro America, mentre rappresentano<br />
un’entità rara nelle popolazioni Occidentali (10).<br />
Nella classificazione REAL, i NK/TCLs erano chiamati<br />
“linfomi angiocentrici” per il caratteristico pattern<br />
<strong>di</strong> crescita angioinvasivo, con <strong>di</strong>struzione<br />
vascolare e necrosi. Da un punto <strong>di</strong> vista anatomo-patologico<br />
è facilmente riconoscibile un’invasione<br />
dell’albero vascolare da parte delle cellule<br />
neoplastiche con conseguente occlusione vascolare,<br />
ischemia e necrosi tissutale (29).<br />
La 3 a e<strong>di</strong>zione della WHO ha sostituito il termine<br />
linfomi angiocentrici con il termine extranodal NK/T<br />
cell lymphoma, nasal type per i seguenti motivi (2):<br />
- la definizione NK/T è stata utilizzata per in<strong>di</strong>care<br />
che nella maggior parte dei casi la cellula neoplastica<br />
deriva da cellule NK [CD2+, CD56+,<br />
cCD3 +, EBV+] ma che in rari casi, pur con le<br />
stesse caratteristiche cliniche e morfologiche,<br />
la cellula neoplastica può esprimere un fenotipo<br />
T (EBV+ CD56- cytotoxic T cell);<br />
- il termine nasal-type è stato utilizzato in considerazione<br />
del fatto che la maggior parte dei casi<br />
si presenta a livello della cavità nasale e delle<br />
strutture anatomiche ad essa associate.<br />
Per quanto riguarda l’immunofenotipo, le cellule<br />
neoplastiche esprimono fenotipo NK e sono tipicamente<br />
CD2+. Il marcatore <strong>di</strong> superficie CD3 è<br />
negativo mentre è positivo il cCD3 ; questo pattern<br />
è tipico <strong>di</strong> neoplasie <strong>di</strong> derivazione NK.<br />
Molecole citossiche quali granzyme B, perforine
e TIA-1 sono anch’esse espresse. Il CD56 è un<br />
utile marcatore NK ma non è un marcatore specifico<br />
degli NK/TCLs e può espresso anche da<br />
altri PTCLs (Tabella 2). Infine il virus <strong>di</strong> Epstein Barr<br />
(EBV) è quasi sempre <strong>di</strong>mostrabile nelle cellule<br />
neoplastiche me<strong>di</strong>ante tecniche <strong>di</strong> ibri<strong>di</strong>zzazione<br />
in situ (ISH) (1).<br />
Il NK/TCLs è <strong>di</strong>agnosticato più spesso in età adulta;<br />
l’età me<strong>di</strong>ana alla <strong>di</strong>agnosi è nella quinta decade,<br />
con un rapporto maschi/femmine <strong>di</strong> 3/1. Il linfoma<br />
si localizza dapprima a livello delle cavità<br />
nasali, del nasofaringe, e può <strong>di</strong>ffondere a livello<br />
delle orbite e del palato duro. La <strong>di</strong>sseminazione<br />
a livello della cute, del tratto gastrointestinale e<br />
degli organi genitali, è generalmente un evento tar<strong>di</strong>vo<br />
nella storia naturale della malattia. Nella maggior<br />
parte dei casi non c’è, almeno in fase iniziale,<br />
un coinvolgimento del sistema nervoso centrale<br />
e del midollo osseo (57). È osservabile una<br />
pancitopenia talora secondaria ad emofagocitosi,<br />
se non è presente un coinvolgimento midollare<br />
(56).<br />
Non esiste ad oggi un sistema <strong>di</strong> sta<strong>di</strong>azione standar<strong>di</strong>zzato.<br />
La sta<strong>di</strong>azione secondo Ann Arbor non<br />
è adatta agli NK/TCLs in quanto lo sta<strong>di</strong>o I può<br />
includere sia pazienti con un malattia localizzata<br />
solo alle cavità nasali sia pazienti con malattia che<br />
invade anche le strutture a<strong>di</strong>acenti (58). Per le forme<br />
ad esor<strong>di</strong>o esclusivamente nasale è raccomandato<br />
l’impiego del sistema <strong>di</strong> sta<strong>di</strong>azione - T<br />
che si basa sull’estensione locale del tumore (57):<br />
- T1 in<strong>di</strong>ca un tumore confinato alle cavità<br />
nasali;<br />
- T2 in<strong>di</strong>ca un’estensione a livello mascellare, dei<br />
seni etmoidali e del palato duro;<br />
- T3 l’estensione alla parte posteriore dei seni<br />
etmoidali, ai seni sfenoidali, alle orbite, alle guance<br />
o allo spazio buccinatorio superiore;<br />
- T4 in<strong>di</strong>ca un’estensione allo spazio buccinatorio<br />
inferiore, alla fossa infratemporale o al nasofaringe.<br />
L’utilità dell’International Prognostic Index (IPI) nella<br />
stratificazione prognostica dei pazienti affetti da<br />
NK/TCLs è controversa (10, 22, 23, 36, 27). La<br />
presenza del DNA dell’EBV nel sangue è stata<br />
recentemente segnalata come un fattore prognostico<br />
nettamente sfavorevole (59). I livelli plasmatici<br />
della viremia all’esor<strong>di</strong>o correlano infatti con<br />
la risposta alla terapia e con la sopravvivenza e<br />
Linfomi non Hodgkin T/NK<br />
la persistenza dell EBV DNA nel plasma dopo terapia<br />
è strettamente correlato alla probabilità <strong>di</strong> reci<strong>di</strong>va<br />
(60).<br />
Linfoma T enteropatico<br />
I linfomi gastrointestinali primitivi rappresentano<br />
il 4-12% <strong>di</strong> tutti i linfomi non Hodgkin e l’1-4%<br />
<strong>di</strong> tutte le neoplasie gastrointestinali (10, 61). I linfomi<br />
gastrointestinali a cellule T sono una rara entità<br />
e l’unica entità clinico-patologica ben definita<br />
è il linfoma T enteropatico (EATL, entheropatyassociated<br />
T cell lymphoma) che presenta tuttavia<br />
caratteristiche peculiari e una frequenza in<br />
aumento recente e merita perciò una breve trattazione<br />
separata. L’età me<strong>di</strong>ana <strong>di</strong> insorgenza è<br />
57 anni (28-82 anni) (61). Il quadro clinico <strong>di</strong> presentazione<br />
più comune è rappresentato da<br />
malassorbimento, dolori addominali e talvolta quadri<br />
<strong>di</strong> perforazione intestinale in pazienti con una<br />
storia <strong>di</strong> celiachia (61). Talvolta la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> celiachia<br />
avviene in seguito alla <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> EATL.<br />
Come già riportato, esiste una correlazione tra<br />
EATL e celiachia (10, 12, 61). Nei pazienti affetti<br />
da celiachia infatti l’ingestione <strong>di</strong> glutine determina<br />
un’infiammazione cronica della mucosa del piccolo<br />
intestino e, in una piccola percentuale <strong>di</strong> tali<br />
pazienti (2-5%) non si osserva un miglioramento<br />
nonostante una <strong>di</strong>eta priva <strong>di</strong> glutine. I pazienti<br />
resistenti possono presentare un’espansione clonale<br />
dei linfociti intraepiteliali con un fenotipo aberrante.<br />
L’OS a 5 anni è pari a 50-58% e la principale<br />
causa <strong>di</strong> morte è proprio l’EATL (61).<br />
La sede <strong>di</strong> insorgenza del linfoma è più spesso<br />
il <strong>di</strong>giuno e l’ileo, anche se qualsiasi parte del tratto<br />
gastrointestinale può essere coinvolta (1, 61).<br />
Nella maggior parte dei pazienti il linfoma è multifocale,<br />
dà origine ad ulcere, noduli, placche (più<br />
raramente a grosse masse) e spesso infiltra il<br />
mesentere e i linfono<strong>di</strong> mesenterici.<br />
Da un punto <strong>di</strong> vista anatomo-patologico, le cellule<br />
neoplastiche sono spesso <strong>di</strong> <strong>di</strong>mensioni<br />
me<strong>di</strong>o-gran<strong>di</strong>, con nucleo arrotondato o angolato,<br />
nucleoli prominenti e abbondante citoplasma.<br />
È spesso presente un infiltrato infiammatorio costituito<br />
da eosinofili e istiociti. La mucosa intestinale<br />
a<strong>di</strong>acente all’EATL spesso presenta un’atrofia<br />
dei villi, iperplasia delle cripte, incremento dei linfociti,<br />
plasmacellule nella lamina propria e una linfocitosi<br />
anche intraepiteliale. Le cellule neoplasti-<br />
71
72 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
che sono CD3+, CD4-, CD8+/-, CD5-, CD7+ e<br />
contengono granuli citotossici (1).<br />
La prognosi dell’EATL trattato con chemioterapia<br />
convenzionale è rapidamente infausta (OS a<br />
5 anni 20%) (10). Le opzioni <strong>di</strong> trattamento includevano<br />
storicamente l’approccio chirurgico con<br />
o senza regimi <strong>di</strong> chemioterapia contenenti<br />
antracicline o meno frequentemente chemioterapia<br />
ad alte dosi seguita da trapianto <strong>di</strong> cellule<br />
staminali autologhe (62, 63). È stato recentemente<br />
riportato da Sieniawski et al. (61) un nuovo regime<br />
<strong>di</strong> trattamento comprendente chemioterapia<br />
ad alte dosi con IEV/MTX (ifosfamide, vincristina,<br />
etoposide/methotrexate) e successivo trapianto<br />
<strong>di</strong> cellule staminali autologhe. L’OS a 5 anni<br />
dei 26 pazienti arruolati nello stu<strong>di</strong>o è risultata pari<br />
al 60% e la progression free survival pari al 52%,<br />
quin<strong>di</strong> significativamente migliore rispetto alla prognosi<br />
dei pazienti trattati con chemioterapia convenzionale<br />
(p=0,003 e p=0,01 rispettivamente per<br />
OS e PFS). Il profilo <strong>di</strong> tossicità si è rivelato inoltre<br />
accettabile (61).<br />
n TERAPIA<br />
Il trattamento dei PTCLs rappresenta ad oggi<br />
un’area controversa per la rarità <strong>di</strong> tali patologie,<br />
la <strong>di</strong>fficoltà a formulare una <strong>di</strong>agnosi istopatologica<br />
rapida e definitiva, il decorso variabile <strong>di</strong> ciascuna<br />
entità e la scarsità <strong>di</strong> trials clinici randomizzati.<br />
Le strategie <strong>di</strong> trattamento non sono quin<strong>di</strong><br />
ben definite e derivano dai principi <strong>di</strong> trattamento<br />
dei linfomi B.<br />
Terapia <strong>di</strong> prima linea<br />
Molti stu<strong>di</strong> riguardano in generale i PTCL e solo<br />
recentemente sono stati condotti stu<strong>di</strong> rivolti specificamente<br />
a sottotipi istologici dei PTCL, che<br />
descriveremo separatamente. Il trial clinico randomizzato<br />
che all’inizio degli anni ’90 aveva identificato<br />
il regime <strong>di</strong> chemioterapia CHOP come<br />
il regime <strong>di</strong> trattamento standard per i linfomi a<br />
gran<strong>di</strong> cellule includeva anche i PTCLs, che nell’era<br />
pre-Rituximab, ricevevano quin<strong>di</strong> lo stesso<br />
trattamento dei pazienti affetti da linfoma a<br />
gran<strong>di</strong> cellule B (64). I risultati poco incoraggianti<br />
dell’impiego del regime CHOP o dei regimi contenenti<br />
antracicline hanno successivamente<br />
portato <strong>di</strong>versi gruppi ad investigare l’impiego <strong>di</strong><br />
approcci alternativi e, tra questi, i regimi contenenti<br />
platino quali l’ESHAP o l’HyperCVAD (65,<br />
66). In uno stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> fase II su 58 pazienti <strong>di</strong> età<br />
>60 anni trattati con regime ESHAP, il gruppo<br />
GELA ha riportato solo il 33% <strong>di</strong> remissioni complete<br />
(67). In un altro stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> fase II condotto<br />
su pazienti <strong>di</strong> età
kin-<strong>di</strong>ftitox (74). Solo nell’istotipo ALCL risultati<br />
preliminari molto interessanti ottenuti con l’immunoconiugato<br />
brentuximab-vedotin, un’associazione<br />
fra l’anticorpo monoclonale anti-CD30 e la tossina<br />
del fuso mitotico, fanno ritenere aperta l’era<br />
dell’immunochemioterapia<br />
Per quanto riguardo l’impiego del trapianto <strong>di</strong> cellule<br />
staminali, è riportato che il trapianto autologo<br />
garantisce un controllo <strong>di</strong> malattia a lungo termine<br />
in circa il 50-70% dei pazienti, quando eseguito<br />
in uno stato <strong>di</strong> prima remissione e in presenza<br />
<strong>di</strong> una malattia chemio sensibile (75, 76).<br />
Il tasso <strong>di</strong> reci<strong>di</strong>ve/progressioni durante il trattamento<br />
resta però elevato e non è chiaro se i buoni<br />
risultati derivino da una selezione dei pazienti<br />
o da una reale maggiore efficacia terapeutica,<br />
visto i risultati sovrapponibili fra CHOP e autotrapianto<br />
in uno stu<strong>di</strong>o caso-controllo del gruppo<br />
GELA (77). Il trapianto allogenico da donatore<br />
HLA-identico sembra offrire, grazie all’effetto<br />
graft vs lymphoma, un miglior controllo a lungo<br />
termine della malattia a prezzo <strong>di</strong> una maggiore<br />
tossicità (78). La sua superiorità in prima linea<br />
rispetto al trapianto autologo è in corso <strong>di</strong> valutazione<br />
in uno stu<strong>di</strong>o controllato multicentrico<br />
Italiano in cui le procedure trapiantologiche<br />
seguono un programma <strong>di</strong> chemioterapia iniziale<br />
a dose standard associato ad alemtuzumab e<br />
ad un consolidamento con chemioterapia a dose<br />
intensificata (79).<br />
Terapia <strong>di</strong> seconda linea<br />
Certamente in una situazione clinica così <strong>di</strong>fficile<br />
come il linfoma T che non ha risposto o è reci<strong>di</strong>vato<br />
dopo una terapia <strong>di</strong> prima linea le procedure<br />
trapiantologiche vanno considerate <strong>di</strong> prima<br />
scelta. Fra queste il trapianto allogenico anche a<br />
intensità <strong>di</strong> con<strong>di</strong>zionamento ridotta, laddove possibile,<br />
va preferito al trapianto autologo, essendo<br />
in grado <strong>di</strong> ottenere una sopravvivenza a lungo<br />
termine del 50% in <strong>di</strong>verse casistiche, nei<br />
pazienti, certamente selezionati, che sono riusciti<br />
a ricevere questo trattamento. Al <strong>di</strong> là della scelta<br />
fra trapianto autologo e allogenico, che <strong>di</strong>pende<br />
soprattutto dalla tipologia <strong>di</strong> paziente, va sottolineato<br />
che il ricorso al trapianto dovrebbe essere<br />
il più precoce possibile, senza attendere che<br />
reci<strong>di</strong>ve plurime rendano la malattia completamente<br />
refrattaria anche alla terapia ad alte dosi.<br />
Linfomi non Hodgkin T/NK<br />
Nuovi farmaci<br />
Al <strong>di</strong> fuori delle opzioni trapiantologiche o in preparazione<br />
ad esse, si stanno esplorando nuove<br />
opzioni terapeutiche e nuovi farmaci. Un elenco<br />
certamente non esauriente delle principali classi<br />
e dei target terapeutici è riportato in tabella 6. Per<br />
alcuni <strong>di</strong> questi sono stati completati importanti<br />
stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> fase II su un numero <strong>di</strong> pazienti adeguato<br />
(80).<br />
- Pralatrexate (PDX; 10-propargyl 10-deazaaminopterin).<br />
Il pralatrexate è un nuovo antifolato, ed<br />
è l’unico farmaco approvato nel 2009 dalla Food<br />
and Drug Administration per il trattamento dei<br />
PTCLs reci<strong>di</strong>vati o refrattari. Si <strong>di</strong>fferenzia strutturalmente<br />
dal methotrexate (MTX) per la presenza<br />
<strong>di</strong> un gruppo propargile in posizione 10.<br />
Tale struttura favorisce l’internalizzazione del farmaco<br />
nella cellula (10 volte maggiore rispetto al<br />
MTX), garantendo un maggior effetto antitumorale.<br />
Il meccanismo d’azione è poi simile a quello<br />
del MTX (81).<br />
Lo stu<strong>di</strong>o PROPEL (Pralatrexate in relapsed or<br />
refractory Peripheral T Cell Lymphoma) (82) condotto<br />
in pazienti affetti da PTCLs reci<strong>di</strong>vati o resistenti,<br />
incluse tutte le entità compresa la micosi<br />
fungoide e i NK/TCLs, ha arruolato 115 pazienti,<br />
già sottoposti ad una me<strong>di</strong>ana <strong>di</strong> 3 linee <strong>di</strong> trattamento<br />
(1-12); <strong>di</strong> questi, inoltre, 18 erano già stati<br />
sottoposti anche ad autotrapianto e il 63% era<br />
refrattario all’ultima linea <strong>di</strong> terapia (82). Lo schema<br />
<strong>di</strong> trattamento comprendeva la somministrazione<br />
<strong>di</strong> PDX 30 mg/m 2 /settimana a cicli <strong>di</strong> 6 settimane<br />
con una settimana <strong>di</strong> pausa tra ogni ciclo<br />
fino a progressione o tossicità. Il tasso <strong>di</strong> risposta<br />
in 109 pazienti valutabili è stato del 29% (32<br />
<strong>di</strong> 109), <strong>di</strong> cui 12 risposte complete (11%) e 20<br />
risposte parziali (18%) (82). I più comuni eventi<br />
avversi <strong>di</strong> grado 3/4 sono stati i seguenti: trombocitopenia<br />
(32%), mucosite (22%), neutropenia<br />
(22%) e anemia (18%) (82). La mucosite è il problema<br />
clinico principale, può essere prevista<br />
dosando i livelli <strong>di</strong> acido metilmalonico e omocisteina,<br />
e deve essere prevenuta con la somministrazione<br />
continua <strong>di</strong> acido folico e vitamina B12.<br />
La conclusione degli autori è stata che il pralatrexate<br />
ha indotto risposte durature in PTCL reci<strong>di</strong>vati<br />
o refrattari, in<strong>di</strong>pendentemente dall’età, dal<br />
sottotipo istologico e dal numero <strong>di</strong> linee precedenti<br />
<strong>di</strong> trattamento (82). Sulla base <strong>di</strong> tali risul-<br />
73
74 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
Classe Agente Target<br />
Antifolati Pralatrexate RFC-1<br />
Inibitori delle istone deacetilasi Vorinostat Deacetilasi degli istoni e<br />
Romidepsina <strong>di</strong> proteine non istoniche<br />
Belinostat<br />
Panobinostat<br />
Plitidepsin<br />
Inibitori del proteasoma Bortezomib Vari<br />
PR-171 (carfilzomib)<br />
Analoghi purinici Gemcitabina Sintesi delle purine<br />
Forodesina<br />
Clofarabina<br />
Inibitori <strong>di</strong> mTOR Temsirolimus Target della rapamicina<br />
Everolimus<br />
Immunomodulatori Lenalidomide Vari<br />
Anticorpi monoclonali Alemtuzumab CD52<br />
Anti CD30 CD30<br />
AntiCD4 CD4<br />
Inibitori delle tirosin-chinasi Imatinib, Dasatinib PDGFR-alfa,<br />
Syc<br />
Inibitori delle farnesil-transferasi Tipifarnib Ras<br />
Immunoconiugati e tossine <strong>di</strong> fusione Brentuximab-vedotin CD30+tubulina<br />
Denileukin <strong>di</strong>ftitox Recettore <strong>di</strong> IL-2<br />
TABELLA 6 - Agenti terapeutici con bersaglio specifico in sperimentazione per la terapia dei PTCLs.<br />
tati, sono in corso stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> associazione del PDX<br />
con altri farmaci citotossici e biologici, tra cui la<br />
gemcitabina, il bortezomib e gli inibitori delle istone<br />
deacetilasi, e stu<strong>di</strong> in cui PDX viene dato come<br />
terapia <strong>di</strong> mantenimento in pazienti responsivi a<br />
CHOP (83).<br />
- Inibitori delle istone-deacetilasi (HDAC). Uno stu<strong>di</strong>o<br />
internazionale multicentrico analogo al PRO-<br />
PEL per numero e caratteristiche dei pazienti ha<br />
valutato l’efficacia <strong>di</strong> romidepsina, un HDAC inibitore<br />
ciclico, con attività pleitropa su molti<br />
pathways intracellulari, già approvato negli Stati<br />
Uniti per l’uso nei linfomi T cutanei reci<strong>di</strong>vati o<br />
refrattari (84). I risultati sono stati riportati in via<br />
preliminare. Il farmaco è somministrato alla dose<br />
<strong>di</strong> 14 mg/m 2 per via endovenosa lenta nei giorni<br />
1, 8, 15 <strong>di</strong> cicli <strong>di</strong> 28 giorni fino a progressione <strong>di</strong><br />
malattia per almeno 6 cicli. Il tasso <strong>di</strong> risposta globale<br />
(ORR) è stato del 26%, con RC nel 13% <strong>di</strong><br />
130 pazienti. La tossicità <strong>di</strong> grado 3-4 è stata<br />
soprattutto <strong>di</strong> tipo ematologico e non si sono verificati<br />
i temuti eventi avversi car<strong>di</strong>aci legati al potenziale<br />
allungamento del QT (84).<br />
Risultati simili sono stati riportati per altri farmaci<br />
quali il belinostat, un pan-inibitore delle HDAC, e<br />
il plitidepsin, un farmaco <strong>di</strong> origine marina, somministrato<br />
alla dose <strong>di</strong> 3,2 mg/m 2 ev con una schedula<br />
simile alla Romidepsina.<br />
- Immunoconiugati - anti CD30. Il CD30 è un<br />
membro della famiglia dei recettori del TNF ed<br />
è espresso da <strong>di</strong>verse neoplasie ematologiche<br />
quali i linfomi <strong>di</strong> Hodgkin, gli ALCL sistemici e<br />
cutanei e alcuni casi <strong>di</strong> micosi fungoide trasformata.<br />
Esistono <strong>di</strong>versi anticorpi monoclonali<br />
antiCD30. L’anticorpo monoclonale SGN-30<br />
aveva <strong>di</strong>mostrato un profilo <strong>di</strong> attività promettente<br />
verso il ALCL con un tasso <strong>di</strong> risposta parziale<br />
del 17% e senza tossicità (85). Tuttavia il reale<br />
progresso terapeutico è stato ottenuto quando<br />
questo anticorpo è stato coniugato, attraver-
so un linker proteico sensibile alla rottura da parte<br />
delle proteasi lisosomiali, con aurastatina, una<br />
tossina specifica per l’apparato microtubulare del<br />
fuso mitotico. Il farmaco che ne è derivato, brentuximab-vedotin<br />
(SGN-35) si è <strong>di</strong>mostrato molto<br />
più attivo. Recentemente sono stati riportati i<br />
dati eccezionali dello stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> fase I (86) che sono<br />
stati ampiamente confermati nello stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> fase<br />
2. Alla dose <strong>di</strong> 1,8 mg/m 2 ev ogni 21 giorni, l’86%<br />
<strong>di</strong> 58 pazienti con ACLC reci<strong>di</strong>vato o refrattario<br />
(62% dei casi) ha ottenuto una risposta obiettiva<br />
e il 53% una RC, in<strong>di</strong>pendentemente dalla<br />
positività <strong>di</strong> ALK (87). La tollerabilità è stata buona;<br />
una neuropatia periferica <strong>di</strong> grado 3, prevalentemente<br />
sensitiva, si è riscontrata nel 13% dei<br />
pazienti dopo in me<strong>di</strong>a 16 settimane <strong>di</strong> trattamento,<br />
con un profilo <strong>di</strong> tossicità simile agli alcaloi<strong>di</strong><br />
della vinca. La PFS è stata significativamente<br />
maggiore rispetto all’ultima linea <strong>di</strong> trattamento<br />
ricevuta (41 vs 26 settimane; P
76 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
base in<strong>di</strong>spensabile per ottenere in futuro progressi<br />
decisivi. Una conoscenza più approfon<strong>di</strong>ta dei<br />
meccanismi biologici e dei quadri istopatologici<br />
caratteristici delle <strong>di</strong>verse entità <strong>di</strong> linfomi T/NK<br />
consentirà verosimilmente <strong>di</strong> ottenere, su più vasta<br />
scala, quei risultati che già oggi si iniziano ad ottenere<br />
in alcuni gruppi <strong>di</strong> pazienti. L’esempio dell’immunoconiugato<br />
anti-CD30/aurastatina nel linfoma<br />
anaplastico, è para<strong>di</strong>gmatico <strong>di</strong> come una<br />
caratteristica biologica <strong>di</strong>stintiva possa essere<br />
specificamente sfruttata per massimizzare il <strong>di</strong>fferenziale<br />
fra efficacia e tossicità della terapia.<br />
Nell’attesa che questi progressi si traducano in<br />
armi terapeutiche concretamente utilizzabili<br />
dobbiamo continuare a fare il miglior uso delle<br />
terapie <strong>di</strong>sponibili. Il ricorso a procedure trapiantologiche<br />
precocemente durante il decorso del<br />
linfoma rappresenta un’in<strong>di</strong>cazione unanime, e<br />
vedremo presto se ciò debba essere fatto in prima<br />
o in seconda remissione e se con cellule staminali<br />
autologhe o allogeniche. Anche la chemioterapia<br />
convenzionale non dovrebbe limitarsi<br />
sempre e comunque allo schema CHOP, essendovi<br />
evidenze <strong>di</strong> possibili miglioramenti in sottogruppi<br />
<strong>di</strong> pazienti con l’aggiunta o l’utilizzo <strong>di</strong><br />
altri farmaci come l’etoposide nei giovani a prognosi<br />
sfavorevole e l’asparaginasi nei linfomi<br />
T/NK. Certamente il suggerimento resta quello<br />
<strong>di</strong> inserire il più possibile i pazienti in stu<strong>di</strong> clinici<br />
controllati, nei quali possano venire verificati<br />
i reali vantaggi dei nuovi farmaci, quali pralatrexate,<br />
inibitori delle istone-deacetilasi e delle<br />
tirosin-chinasi, e molti altri, che stanno percorrendo<br />
il lungo iter degli stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> fase I-II e poi <strong>di</strong><br />
fase III necessario a farli entrare a pieno titolo,<br />
da soli o in combinazione, nello scarso armamentario<br />
terapeutico oggi <strong>di</strong>sponibile per i linfomi<br />
T sistemici.<br />
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