DIURETICI

DIURETICI
I diuretici aumentano la velocità del flusso urinario
e la natriuresi (maggiore velocità di escrezione
di Na + ).
Modificano anche l’escrezione di vari ioni: K + ,
H + ,Cl - e HCO 3 - e dell’acido urico.
Il loro impiego terapeutico è indicato nelle
patologie in cui vi è un’ alterazione del volume e/
o della composizione dei liquidi corporei quali
l’ipertensione lieve e moderata, l’insufficienza
cardiaca e renale, la sindrome nefrosica e la
cirrosi.

Essi, infatti, incrementando l’escrezione
renale di NaCl, riducono il volume dei
liquidi corporei, perché NaCl è il principale
responsabile dell’osmolarità del plasma e
del volume dei fluidi extracellulari.
Lo squilibrio tra l’assunzione di Na + e la sua
escrezione è incompatibile con la vita.
Un bilancio positivo di Na + determina, infatti,
accumulo di fluidi e conseguente sviluppo
di edema.
Al contrario, un bilancio negativo causa
perdita di fluidi e collasso cardiovascolare.

La somministrazione cronica di un diuretico causa
perdita di Na + corporeo, ma la natriuresi tende a
diminuire nel tempo perché si manifesta il
cosiddetto “ freno diuretico “ .
Subentrano cioè dei meccanismi compensatori
( attivazione del simpatico e del sistema renina-
angiotensina- aldosterone, diminuzione della PA
con conseguente diminuzione della pressione di
natriuresi, ipertrofia delle cellule epiteliali renali e
forse alterazione degli ormoni natriuretici ANP e
BNP) per adeguare l’ escrezione di Na + al suo
apporto.

Classificazione dei diuretici
Le vecchie classificazioni tenevano conto
del diverso sito d’azione ( diuretici
dell’ansa), della struttura chimica ( diuretici
tiazidici), dell’ efficacia (diuretici high
ceiling) e degli effetti sull’escrezione di K +
(diuretici risparmiatori di potassio).
Oggi si preferisce a queste una
classificazione basata sul meccanismo di
azione.

DIURETICI
• Inibitori dell’ anidrasi carbonica
• Diuretici osmotici
• Inibitori del simporto Na + -K + -2Cl - (detti anche
diuretici dell’ansa o diuretici drastici)
• Inibitori del simporto Na + -Cl - (diuretici tiazidici o
simil-tiazidici)
• Inibitori dei canali per il Na + (diuretici
risparmiatori di K + )
• Antagonisti dei recettori per i mineralcorticoidi
( antagonisti dell’aldosterone o diuretici
risparmiatori di K + )

Inibitori dell’anidrasi carbonica
• Sono i meno usati perché inducono
tachifilassi, ma hanno avuto un ruolo
importante nella comprensione della
fisiologia e nella farmacologia del rene
• Il lead compound è l’ acetazolamide.
• Altri inbitori dell’anidrasi carbonica sono:
diclorfenamide e metazolamide

SAR
• Il gruppo farmacoforo è il gruppo
sulfamidico, che è legato ad una
porzione aromatica o eteroaromatica.
• Data la somiglianza del gruppo
sulfamidico con l’ acido carbonico, il
diuretico inibisce l’enzima, attraverso
l’interazione del suddetto gruppo con lo
zinco presente nell’enzima.

Anidrasi carbonica
• L’anidrasi carbonica è un enzima Zn-dipendente,
presente sulla membrana luminale e basolaterale del
tubulo prossimale (isoforma IV) e nel citoplasma della
cellula epiteliale del tubulo (isoforma II). Ha anche una
localizzazione extrarenale ( occhio, SNC,globuli rossi,
pancreas).
• Catalizza la reazione reversibile di idratazione della
CO2:
CO 2 + H 2O H 2CO 3
• È responsabile inoltre della secrezione degli acidi
titolabili nei dotti collettori ad opera di una pompa
protonica.

MECCANISMO D’AZIONE
• Gli inibitori dell’anidrasi carbonica sono molto potenti
( IC 50 per l’acetazolamide è 10 nM)
• Inibiscono e l’enzima citoplasmatico e quello legato alla
membrana, impedendo il riassorbimento di NaHCO 3 nel
tubulo prossimale e favorendone l’ escrezione.
• Data l’abbondanza di enzima sulla membrana luminale, il
farmaco deve inibire molte molecole di enzima, prima
che si manifesti l’effetto.
• Il principale sito di azione di questi diuretici è il tubulo
prossimale, ma agiscono anche a livello dei dotti
collettori, dove inibiscono la secrezione di acidi titolabili
( acidi di origine metabolica) e di NH 3

• Una conseguenza dell’aumento dell’escrezione
urinaria di HCO 3 e dell’inibizione della
secrezione degli acidi titolabili è l’aumento del
pH urinario ( circa 8) ed il manifestarsi dell’
acidosi metabolica.Non appena ciò si verifica,
forse il carico filtrato di HCO 3 - diminuisce ed
esso viene riassorbito in toto.
• Questi diuretici determinano anche una notevole
escrezione di Na +, di K + ( l’escrezione del K + è
una conseguenza della presenza di un’alta
concentrazione di Na + a livello del tubulo distale)
e di fosfati (il meccanismo non è noto). Non
influenzano invece l’escrezione di Ca 2+, di Mg 2+ e
di Cl-, il quale è riassorbito e recuperato a livello
dell’ansa di Henle.

• Essi inoltre modificano l’emodinamica
renale, perché, bloccando il
riassorbimento nel tratto prossimale,
determinano una maggiore presenza di
sali a livello della macula densa e ciò
innesca il feed back tubuloglomerulare,
responsabile della costrizione dell’arteriola
afferente. La vasocostrizione causa
riduzione del flusso ematico renale e della
velocità di filtrazione glomerulare.

Altri effetti
• L’inibizione dell’enzima nei tessuti extrarenali ha
varie conseguenze.
• Nell’occhio l’anidrasi carbonica determina la
formazione di elevate quantità di HCO3-
nell’umor acqueo. Di contro la sua inibizione
diminuisce la formazione dell’ umor acqueo e la
pressione endoculare.
• L’ acetazolamide agisce anche a livello del SNC
come anticonvulsivante e per azione diretta e
per azione mediata dall’acidosi metabolica da
essa determinata

• Conseguenza invece del blocco dell’
anidrasi carbonica nei globuli rossi è
l’aumento della CO2 nei tessuti periferici.
• Questi diuretici, a dosi elevate, riducono
anche la secrezione gastrica. Ciò però non
ha applicazioni terapeutiche.

Effetti collaterali
• Presentano gli stessi effetti collaterali dei sulfamidici:
mielodepressione, tossicità cutanea, lesioni renali e
reazioni allergiche in pazienti ipersensibili.
• A dosi elevate possono determinare sonnolenza.
• Una causa degli effetti collaterali è l’alcalinizzazione
dell’urina e l’acidosi metabolica.
• Provocano calcolosi renale e coliche uretrali per
precipitazione dei Sali di fosfato di calcio nell’urina
alcalina.
• Riducono la velocità di escrezione delle delle basi
organiche deboli.

Controindicazioni
Sono controindicati:
• Nei pazienti affetti da cirrosi epatica, perché, a causa del
passaggio della NH3 nel circolo sistemico, si può
manifestare encefalopatia epatica.
• Nei pazienti con acidosi metabolica ipercloremica o con
pneumopatie croniche ostruttive, perché peggiora
l’acidosi metabolica o respiratoria.
• Nei pazienti con carenze di Na+ e K+.
Interferisce con la metenamina, antisettico delle vie urinarie.

Usi terapeutici
• Trattamento dell’edema. Questi farmaci però non sono
molto efficaci se impiegati in monoterapia, quindi sono
poco usati.
• In terapia combinata con altri diuretici che bloccano il
riassorbimento di Na+, determinano una risposta
natriuretica nei pazienti con una bassa escrezione di
Na+ e resistenti alla monoterapia con diuretici.
• Terapia del glaucoma secondario.
• Antiepilettici.
• Profilassi del mal di montagna.
• Correzione dell’alcalosi metabolica indotta da un
diuretico per aumento dell’escrezione di H+.

Diuretici osmotici
• Sono 4: isosorbide, glicerina, mannitolo e urea.
• Sono liberamente filtrati nel glomerulo, poco
riassorbiti nel tubulo e, a dosi elevate,
incrementano l’osmolarità del plasma e del
liquido tubulare.
• Sono inerti farmacologicamente.
• La glicerina e l’ isosorbide si assumono per os,
invece mannitolo e urea si somministrano per
endovena.

Meccanismo di azione
• I diuretici osmotici agiscono e nel tubulo prossimale e nell’ansa di
Henle, principale sito di azione.
• Esercitano un effetto osmotico nel tubulo prossimale, in quanto
limitano il passaggio osmotico di H2O nello spazio interstiziale e
diluiscono il Na+ IVI PRESENTE, contrastandone il riassorbimento.
• L’azione esplicata nell’ ansa di Henle invece è una conseguenza
dell’incremento del flusso ematico nella midollare del rene, da essi
determinato.
Ciò infatti riduce l’ipertonia midollare attraverso un richiamo di NaCl e
di urea da questa zona.
La minore ipertonia a sua volta riduce il richiamo di acqua dal DTL, con
conseguente diluizione del NaCl nel liquido tubulare in entrata nell’
ATL e minore riassorbimento di NaCl a questo livello.

• I diuretici osmotici inibiscono anche il riassorbimento di
Mg2+ con un meccanismo poco chiaro. Probabilmente
interferendo con il meccanismo di trasporto presente
nell’ ansa di Henle.
• Aumentano l’escrezione urinaria di tutti gli elettroliti.
• Incrementano il flusso ematico renale attraverso la
dilatazione dell’arteriola afferente ( aumento della
pressione idrostatica nel glomerulo).
• Non aumentano la velocità di filtrazione glomerulare
perché, oltre ad incrementare la pressione idrostatica nel
glomerulo e diminuire la pressione colloido-osmotica, per
effetto della diluizione del plasma, aumentano anche la
pressione idrostatica nella camera di Bowman, in quanto
sono liberamenre filtrati. ( GFR= K f ( DP – P GC )

Effetti collaterali
• Possono provocare edema polmonare
conclamato nei pazienti affetti da insufficienza
cardiaca o congestione polmonare, perché
richiamano acqua dal compartimento
intracellulare, incrementando il volume
extracellulare.
• Ciò inoltre causa iponatriemia, che si manifesta
con cefalea, nausea e vomito.
• Di contro, la perdita di acqua ed elettroliti può
provocare ipernatriemia e disidratazione.

Controindicazioni
Sono controindicati:
• Nei pazienti affetti da anuria conseguente ad
una grave patologia renale.
• Nei pazienti con ipofunzionalità epatica, a causa
dei rischi legati all’aumento dell’azotemia.
• Nei pazienti con emorragia cranica in corso.
• Cautela nei diabetici ( la glicerina è
metabolizzata a glucosio!).

Usi terapeutici
• Il mannitolo è efficace nel limitare la riduzione di
GFR associata ad insufficienza renale acuta, se
somministrato prima di indurre ischemia in
modelli animali. La sua attività terapeutica resta
da confermare.
• Profilassi con mannitolo dei pazienti itterici
sottoposti ad intervento chirurgico.
• Il mannitolo è usato per convertire l’ ATN (Acute
Tubular Necrosis) oligurica in ATN non
oligourica, anche se in tal senso sono più usati i
diuretici dell’ansa.

• Trattamento della sindrome da squilibrio da dialisi con
mannitolo e urea, perché aumentano l’osmolarità dei
liquidi extracellulari, contrastandone la diminuzione
indotta dall’emodialisi.
• Aumentando la pressione osmotica del
plasma,richiamano acqua dall’occhio e dal cervello.
Sono quindi impiegati per ridurre la pressione
endoculare durante gli attacchi acuti di glaucoma e prima
e dopo gli interventi chirurgici sull’occhio.
• Mannitolo e urea sono anche usati per ridurre la massa
e l’edema cerebrale prima e dopo interventi di
neurochirurgia.

Diuretici dell’ansa
• Bloccano il simporto Na+-K+-2Cl- nel tratto
principale ascendente dell’ansa di Henle.
• Sono molto efficaci (diuretici drastici), perché a
questo livello è riassorbito il 25% del carico di
Na+ filtrato e perché i segmenti del nefrone a
valle di questo tratto non sono dotati della
capacità di riassorbimento necessaria a
recuperare il flusso di escreto.

• Sono attualmente in commercio: la furosemide,
la bumetanide, l’acido etacrinico e la torasemide.
• Presentano diverse strutture chimiche, ma molti
hanno in comune il gruppo carbossilico.
• Furosemide, butenamide, azosemide
presentano un gruppo sulfamidico, ragion per
cui sono anche deboli inibitori dell’anidrasi
carbonica.
• L’ acido etacrinico invece è un derivato
dell’acido fenossiacetico.

Meccanismo d’azione
• Il meccanismo molecolare con cui questi
diuretici bloccano il symporter non è noto.
Probabilmente si legano al sito di legame
del Cl-, localizzato nel dominio
transmembrana.
• Inibiscono anche il riassorbimento di Ca2+
e di Mg2+, perché annullano la differenza
di potenziale transepiteliale.

Symporter Na + -K + -2Cl -
• Questo symporter è espresso in molti epiteli secernenti
ed assorbenti.
• È formato da 12 eliche transmembrana e da ampie
regioni citoplasmatiche C e N- terminali.
• I symporter Na + -K + -2Cl - sono di due tipi: il symporter
assorbente ad il symporter secretorio.
• Il primo è espresso solo nei reni ed è regolato dal cAMP.
• Il secondo una proteina housekeeping espressa in vari
epiteli e localizzata nella membrana baso-laterale.
• Mutazioni dei geni che codificano per il symporter
assorbente danno luogo alla sindrome di Bartter
( alcalosi ipokaliemica eriditaria con perdita di Sali e
ipotensione).

Effetti sull’escrezione urinaria
• Determinano maggiore escrezione di Na+, K+, Ca2+,
Mg2+, K+, HCO3- e fosfati (solo i diuretici a struttura
sulfamidica, come la furosemide)
• La maggiore escrezione di K+ è in parte
CONSEGUENZA della presenza di una >
concentrazione di Na+ nel tubulo distale.
• I diuretici dell’ansa, in acuto, aumentano l’escrezione di
acido urico. In cronico, invece, la diminuiscono, perché,
a causa della deplezione di liquidi, si ha un maggiore
riassorbimento di acido urico e perché competono per il
meccanismo di trasporto degli acidi nel tubulo
prossimale con conseguente minore escrezione.
• In ultimo interferiscono con il meccanismo di
concentrazione dell’urina.

• I diuretici dell’ansa aumentano il flusso ematico
renale attraverso un coinvolgimento delle
prostaglandine.
I FANS infatti diminuiscono la risposta ai diuretici
dell’ansa, perché inibiscono l’aumento del flusso
ematico renale mediato dalle prostaglandine.
• Bloccano il TGF, inibendo il trasporto di sali nella
macula densa.
• Stimolano il rilascio di renina attivando il sistema
renina-angiotensina-aldosterone.

Assorbimento ed eliminazione
• Si legano alle proteine plasmatiche, per
cui la filtrazione renale è limitata.
• Sono secreti grazie al sistema di trasporto
degli acidi organici presente nel tubulo
prossimale. Il Probenecid ,infatti, sposta
verso destra la curva plasmatica doserisposta
della furosemide, perché inibisce
competitivamente la sua secrezione.

Effetti collaterali
• L’ uso prolungato determina iponatriemia e
deplezione del volume di liquidi extracellulari,
associate a ipotensione, minore GFR, collasso
circolatorio, trombolisi.
• Alcalosi ipocloremica a causa di una maggiore
escrezione urinaria di K+ e di H+,dovuta
all’attivazione del sistema renina-angiotensinaaldosterone
e ad una > concentrazione di Na+
nel tubulo distale.
• Ipokaliemia, ipocalcemia ed ipomagnesia, con
rischio di aritmie cardiache.

• Ototossicità, spesso reversibile,indotta da
un’alterazione elettrolitica dell’endolinfa
dell’orecchio interno. Essa si manifesta spesso
nel caso di somministrazioni endovenose rapide
e raramente dopo assunzione per os. L’ACIDO
ETACRINICO induce ototossicità più
frequentemente rispetto agli altri diuretici.
• Iperuricemia, iperglicemia, aumento della
concentrazione plasmatica di LDL e dei
trigliceridi e diminuzione di HDL.

Interazioni farmacologiche
Si verifica interazione quando sono
cosomministrati con:
• Aminoglicosidi ( sinergismo di ototossicità)
• Anticoagulanti (potenziamento dell’azione
anticoagulante)
• Glicosidi digitalici ( aumento delle aritmie)
• Litio ( aumento dei livelli plasmatici del litio)
• Propanololo (aumento dei livelli plasmatici del
propanololo)
• Solfoniluree (iperglicemia)

• Cisplatino ( rischio di ototossicità)
• FANS
• Probenecid
• Diuretici tiazidici ( marcata diuresi per
sinergismo nell’attività diuretica)
• Amfotericina B ( nefrotossicità e squilibrio
elettrolitico).
• Corticosteroidi ( amplificano l’ipokaliemia).

Usi terapeutici
• L’impiego principale è nel trattamento dell’edema
polmonare acuto, perché incrementano la capacitanza
venosa (soprattutto la furosemide) ed inducono una
natriuresi immediata, riducendo la pressione di
riempimento del ventricolo sinistro e migliorando
l’edema.
• Trattamento dello scompenso cardiaco cronico. Nei con
ritenzione idrica la dose iniziale è di 40 mg die, poi il
dosaggio si aumenta finchè non si normalizza la diuresi.
• Trattamento dell’ipertensione.
• Trattamento dell’edema associato alla sindrome
nefrosica e refrattario ad altri diuretici

• Terapia dell’edema e dell’ascite associati
alla cirrosi epatica.
• Si somministrano per indurre diuresi
forzata in caso di sovradosaggio di un
farmaco.
• Sono impiegati nell’ ipercalcemia,
somministrati con una soluzione salina
isotonica per prevenire l’ ipovolemia.

Diuretici tiazidici
• Sono solfonamidi analoghi della
benzotiadizina.
• Inibiscono il simporto Na+-Cl- nel tubulo
distale, inducendo maggiore escrezione di
NaCl.
• Probabilmente competono con il sito di
legame del Cl-.

• Hanno una efficacia moderata perché il carico filtrato di
sodio è in gran parte riassorbito prima del tubulo distale.
• Alcuni diuretici tiazidici inibiscono l’anidrasi carbonica.
• Determinano una maggiore escrezione di potassio e, in
acuto, di acido urico.
• Nella terapia cronica riducono l’escrezione di Ca2+,
forse a causa di un maggiore riassorbimento prossimale.
• L’uso cronico può causare ipomagnesemia soprattutto
nei pazienti anziani.
• Attenuano la capacità del rene di produrre urina diluita
perché inibiscono il trasporto nel tratto corticale diluente.
Di contro non alterano la capacità di produrre urina
concentrata, perché questo tratto del tubulo non
partecipa alla formazione dell’ipertonia midollare.
• I diuretici tiazidici sono acidi deboli e quindi sono secreti
nel tubulo prossimale.

Effetti collaterali
• Gli effetti collaterali più gravi sono correlati ad
alterazioni del bilancio idrico-salino.
• La deplezione di K+ è dose-dipendente. Un
trattamento cronico anche a basso dosaggio
causa ipokaliemia con possibile insorgenza di
torsioni di punta o di fibrillazione ventricolare.
• Disfunzioni erettili, come altri agenti
antipertensivi.
•

• Iperglicemia dose-dipendente e slatentizzazione
del diabete mellito, dovuta forse a una minore
secrezione di insulina e ad alterazioni del
metabolismo glucidico. Potrebbe anche essere
correlata alla deplezione di potassio.
• Ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia dosedipendente,
forse causate da un’ incrementata
produzione epatica di colesterolo e trigliceridi.
• Tutti i tiazidici attraversano la placenta, ma non
sono stati riscontrati effetti collaterali sul feto. Si
può però verificare una transitoria deplezione di
volume extracellulare con ipoperfusione
placentare.

Interazioni farmacologiche
• Riduzione degli effetti degli anticoagulanti, degli
uricosurici e dell’insulina.
• Potenziamento degli effetti del litio, dei glicosidi digitalici
e dei diuretici dell’ansa.
• La loro efficacia è ridotta dai FANS, dagli agenti che
sequestrano gli acidi biliari (riduzione dell’assorbimento
dei tiazidici) e dalla metenamina (per alcalinizzazione
dell’urina).
• L’interazione più grave è quella con la chinidina, in
quanto l’ipokaliemia indotta dai tiazidici aumenta il rischio
di torsione di punta provocate dalla chinidina. La torsione
di punta è un’aritmia causata da una ripolarizzazione
ventricolare anomala.

Usi terapeutici
• Trattamento dell’edema associato a patologie
cardiache, renali ed epatiche.
• Trattamento dell’ipertensione sia in monoterapia
(soprattutto il clortalidone e l’idroclorotiazide) sia
in terapia combinata con altri antipertensivi e
con un risparmiatore di K+(dose < 25mg).
L’efficacia dei tiazidici diminuisce in seguito al
calo della GFR, ad eccezione del metozolone.
• Trattamento dell’osteoporosi (riducono
l’escrezione urinaria di Ca2+).

• Trattamento del diabete insipido
nefrogeno (riduzione del volume urinario
con un meccanismo poco chiaro)
• Trattamento dello scompenso cardiaco
moderato. Presentano sinergismo con i
diuretici dell’ansa e questa associazione
può essere utile qualora si manifesti
resistenza ai diuretici dell’ansa.

Inibitori dei canali per il Na+
Appartengono a questa classe:
l’Amiloride e il Triamterene
• Essi hanno attività antikaluretica, pertanto sono detti
diuretici risparmiatori di potassio.
• L’amiloride blocca i canali del Na+ nella membrana
luminale delle cellule principali nel tubulo distale finale e
nel dotto collettore.
• Ciò determina un leggero aumento dell’escrezione di
NaCl. Si ha, inoltre, un’iperpolarizzazione della
membrana luminale con riduzione del potenziale
transepiteliale e minore velocità di escrezione di K+, H+,
Ca2+ e Mg2+.

Effetti collaterali
• Iperkaliemia.
• Il triamterene è un antagonista debole dell’acido
folico, quindi può incrementare l’incidenza di
magaloblastosi nei pazienti cirrotici.
• Inoltre, può ridurre la tolleranza al glucosio e
indurre fotosensibilizzazione e calcolosi renale.
• Entrambi possono provocare effetti collaterali a
livello del SNC, gastrointestinale ed ematico
(nausea, vomito, diarrea e cefalea)

Usi terapeutici
• Si usano in terapia combinata con altri diuretici
(tiazidi e diuretici dell’ansa) nel trattamento
dell’edema e dell’ipertensione.
• Trattamento della fibrosi cistica (l’amiloride
migliora la clearance mucociliare attraverso
un’iperidratazione delle secrezioni respiratorie.
• Trattamento del diabete renale indotto dal litio
(l’amiloride blocca il trasporto di litio nelle cellule
del dotto collettore)

Antagonisti dell’aldosterone
• Appartengono a questa classe:
Lo Spironolattone, il Canrenone e il Canrenoato.
• Le cellule epiteliali del tubulo distale e del dotto collettore
contengono recettori citoplasmatici per i
mineralcorticoidi. L’aldosterone entra nella cellula
epiteliale dalla membrana baso-laterale ed interagisce
con questi recettori. Il complesso formatosi migra nel
nucleo dove si lega alla sequenze HRE del DNA e
regola l’espressione di vari prodotti genici, detti AIP
(aldosterone-induced proteins). Esse, con vari
meccanismi, incrementano la conduttanza al Na+ della
membrana luminale. Ciò determina un aumento del
voltaggio transepiteliale negativo verso il lume con
conseguente secrezione di K+ e H+.

• Lo spironolattone è un inibitore competitivo del
recettore per l’aldosterone.
• La sua efficacia è direttamente proporzionale ai
livelli endogeni di aldosterone.
• Lo spironolattone subisce first pass effect ed ha
una breve emivita.
• Un suo metabolite attivo è il canrenone, il quale
ha una emivita molto più lunga.
• Il canrenoato di K+ non è attivo di per sé, ma in
vivo trasformato in canrenone.

Effetti collaterali
• Iperkalemia.
• Acidosi metabolica nei pazienti cirrotici.
• Altera la clearance dei glicosidi digitalici.
• I salicilati riducono l’effetto diuredico dello
spironolattone.
• A causa della sua struttura steroidea lo
spironolattone determina impotenza,
riduzione della libido, irsutismo e
abbassamento del tono della voce.

Usi terapeutici
• Trattamento dell’edema e dell’ipertensione in terapia
combinata con diuretici tiazidici o dell’ansa. In dosi< 100
mg die ha un effetto ipotensivo equivalente a quello
dell’idroclorotiazide. È indicato nei pazienti affetti da
iperuricemia, ipokaliemia o intolleranza al glucosio.
• Trattamento dell’iperaldosteronismo primario (adenoma
o iperplasia surrenale).
• Lo spironolattone è il diuretico di elezione nei pazienti
cirrotici.
• Questo diuretico sembra ridurre la mortalità e
l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco, perché,
antagonizzando l’aldosterone, molto aumentato in
questa patologia, esercita effetti positivi.

• I diuretici restano i farmaci di elezione nel
trattamento dell’edema nell’insufficienza
cardiaca congestizia, nell’ascite,
nell’insufficienza renale cronica e nella sindrome
nefrosica.
• Nell’insufficienza cardiaca i diuretici si impiegano
in terapia combinata con i digitalici e/o con gli
ACE-inibitori.
• La loro somministrazione a pazienti cirrotici
limita la necessità di effettuare paracentesi con
conseguente risparmio di proteine.

• Nell’ edema associato a sindrome nefrosica in
genere i diuretici non sono molto efficaci.Si
usano dosi crescenti dei diuretici dell’ansa.
• Nell’edema polmonare si ricorre ad una terapia
di pronto attacco, attraverso la somministrazione
endovena di un diuretico dell’ansa (salasso
bianco). Le forme lievi di congestione polmonare
e venosa,invece, si risolvono con una terapia
orale dei diuretici dell’ansa.

• Un problema legato alla terapia diuretica è il
manifestarsi della resistenza.
• I FANS bloccano l’aumento di RBF mediato
dalle prostaglandine, determinando resistenza ai
diuretici dell’ansa.
• Nell’ insufficienza renale cronica un minore RBF
riduce il trasporto del diuretico al rene e acidi
organici endogeni,aumentati, competono con
esso per il trasporto nel tubulo prossimale.

• Nella sindrome nefrosica le proteine
nell’urina si legano ai diuretici limitandone
l’effetto.
• Nello scompenso cardiaco, la
somministrazione cronica di un diuretico
dell’ansa innesca un processo di
adattamento,che promuove un aumento
compensatorio del riassorbimento di Na+
nel tubulo distale, limitando la diuresi.

In caso di resistenza ai diuretici si può:
• Aumentare la dose per incrementare la risposta.
• Stare a riposo per migliorare la circolazione
renale e quindi la risposta al farmaco.
• Ricorrere all’infusione continua di un diuretico
dell’ansa prolunga la presenza della
concentrazione efficace di diuretico nel sito
d’azione.
• Associare un diuretico dell’ansa con un tiazidico
o con un risparmiatore di K+.
• Somministrare i diuretici prima dei pasti, per
ottenere una concentrazione efficace di farmaco
nel lume quando il carico dei sali è massimo.

Vasopressina
• Ormone secreto dalla neuroipofisi quando sinverifica
iperosmolarità plasmatica , uno stato di ipotensione/
ipovolemia, dolore, nausea e ipossia. Ha un’azione
renale ed extrarenale.
• Nel rene agisce a livello del dotto collettore, aumentando
il riassorbimento di acqua.
• È il più potente vasocostrittore.
• È un neurotrasmettitore ( induce la secrezione di ACTH,
ha funzioni termoregolatorie e viscerali).
• Promuove l’emostasi, in quanto aumenta l’aggregazione
piastrinica ed il rilascio di fattori di coagulazione.

Agonisti
• Esistono in natura analoghi peptidici della
vasopressina. Sono tutti nonapeptidi con
un’arginina in posizione 8( lipressina)
• Data la somoglianza strutturale tra ossitocina e
ADH, i loro agonisti ed antagonisti possono
legarsi ad entrambi i recettori.
• Un agonista sintetico dell’ ADH è la
desmopressina.è un composto deaminato e ciò
prolunga la sua azione e potenzia le sue
proprietà antidiuretiche senza alterare quelle
vasopressorie. è il farmaco d’elezione per il
trattamento del diabete insipido centrale.

Recettori
• I recettori per la vasopressiona sono di 2
tipi: V1a (muscolatura vasale, adipociti,
epatociti, piastrine) V1b ( adenoipofisari) e
V2 ( cellule principali del dotto collettore).
• La stimolazione dei recettori V2 inoltre
induce il rilascio di fattori della
coagulazione ( fattore VIII e fattore di won
Willebrand via IL-1.

Rilascio di ADH
Diversi ormoni ed agenti farmacologici
influenzano il rilascio di ADH.
Tra i neurotrasmettitori hanno un’azione
inibente sul rilascio: ANP, il GABA e gli
oppiodi (dinorfina via recettore k)
Hanno un’azione stimolatoria: NPY, istamina
dopamina, VIP, colecistochinina, PG e
soprattutto angiotensina II.

• Tra gli agenti farmacologici, stimolano il
rilascio di ADH: gli antidepressivi triciclici,
nicotina epinefrina, dosi elevate di morfina,
il litio( attraverso l’inibizione dell’azione
renali dell’ADH)
• Inibiscono il rilascio: l’etanolo, fenitoina,
bassi dosi di morfina, glucocorticoidi,
aloperidolo.

• I FANS ( indometacina) stimolo la risposta
antidiuretica dell’ ADH, perché inibiscono la
sintesi delle PG .
• Stimolano l’azione dell’ADH anche la
carbamazepina e la clorpropamide.
• Il litio inibisce la risposta antidiuretica, perché, in
acuto, riduce la stimolazione dell’adenil ciclasi
( tramite attivazione di GI) mediata dai recettori
V2 ed aumenta i livelli plasmatici dell’ormone
paratiroideo, antagonosta parziale dell’ADH.

USI TERAPEUTICI
• In clinica si usano: ADH sintetico (somministrabile per
via sottocutanea, intramuscolare o intranasale),
lipressina ( spray nasale), desmopressina acetato.
• Le applicazioni terapeutiche mediate dai V1 si basano
sulla capacità di questi recettori di indurre contrazione
della muscolatura enterica e vasale.( terlipressina)
• Gli agonisti dei recettori V2 invece si impiegano nel
trattamento del diabete insipido di origine centrale
( desmopressina e lipressina) e nelle emorragie.
• L’azione antiemorragica della desmopressina è sfruttata
soprattutto in situazioni di emergenza ( emorragie pre e
postoperatorie), perché induce tachifilassi per deplezione
dei depositi di fattore VIII.

EFFETTI COLLATERALI
• La maggior parte degli effetti collaterali sono
mediati dai recettori V1.
• L’effetto più grave è quello sulla circolazione
coronarica.vasopressina e lipressina dovrebbero
somministrarsi solo a basse dosi nei
cardiopatici.
• L’effetto collaterale più grave mediato dai
recettori V2 è l’intossicazione da acqua e si può
verificare con tutti e tre gli agenti farmacologici.
Non si somministrano a pazienti con
insufficienza cardiaca acuta.
• Possono indurre reazioni allergiche.