La colelitiasi in età pediatrica. Il punto di vista del clinico - SIGENP

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26 iBd Highlights a cura di FOrTuNaTa ciViTELLi La mesalazina: cosa c’è di nuovo Il punto di vista del pediatra e del gastroenterologo dell’adulto il pUnTo di VisTa del gasTroenTerologo pediaTra Graziella Guariso, Marco Gasparetto - Unità di Gastroenterologia, Endoscopia Digestiva, Epatologia e Cura del Bambino con Trapianto di Fegato, Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino, Università degli Studi di Padova Mesalazine belongs to the pharmacological cathegory of 5-amino-salicilates (5-aSa) which provide a topic anti-inflammatory action on intestinal mucosa. New formulations which can be administered once daily (MMX) appear to be promising to increase patients’ compliance. Oral and rectal aminosalicilates are appropriate as induction therapy and for maintenance of remission in children with distal mild-moderate ulcerative colitis. among the adverse effects, interstitial nephritis is of particular concern in the paediatric age. MeccanisMo di azione, indicazioni, Tipologie di preparaTi coMMerciali La mesalazina appartiene alla categoria farmacologica dei 5 amino-salicilati (5-ASA), molecole con attività anti-infiammatoria a livello della mucosa intestinale (1). Non è noto lo specifico meccanismo d’azione, tuttavia è riconosciuta una modulazione locale dei mediatori della risposta infiammatoria mucosale. L’azione del farmaco è quindi topica, mentre non vi sono evidenze di un effetto sistemico (1). L’azione farmacologica dei 5-ASA appare determinata dall’interazione con il recettore PPAR-γ (recettore-gamma di proliferazione perossisomiale attivato), che media la traslocazione del 5-ASA nel nucleo con conseguente modificazione della trascrizione genica e riduzione della sintesi di proteine pro-infiammatorie. Pur essendo l’efficacia della mesalazina ampiamente dimostrata in pazienti adulti con rettocolite ulcerosa (RCU), aneddotici sono gli studi nei bambini affetti da malattie infiammatorie intestinali (2). Nella pratica clinica si estrapola pertanto dalla letteratura dell’adulto l’utilizzo di dosi di 5-ASA pari a 50-75 mg/Kg/die. Per ottimizzarne l’effetto terapeutico sono state formulate preparazioni in cui la molecola di mesalazina viene unita ad una seconda molecola di 5-ASA o a derivati dell’acido benzoico (olsalazina, balsalazide), oppure viene rivestita con resina pH-dipendente o tempo-dipendente di modo che il rilascio del principio attivo possa coinvolgere i tratti più distali dell’intestino. Evidenze scientifiche derivate dalla popolazione adulta ed efficacemente sintetizzate nella sezione pediatrica delle linee guida ECCO (3), dimostrano che i 5-ASA orali e/o topici (supposte nella proctite, clismi nella colite sinistra) sono efficaci come terapia di induzione e per il mantenimento della remissione per la colite distale lieve-moderata nel bambino e nell’adolescente (4,5). Considerando però la rarità della proctite nei bambini, non esiste un protocollo standard di trattamento per essa. Per quanto riguarda la malattia di Crohn in età pediatrica il ruolo della mesalazina rimane tutt’ora da chiarire (6). Nonostante l’utilizzo largamente diffuso, non è infatti dimostrata un’efficacia nel mantenimento della remissione e nella prevenzione delle recidive nel bambino e nell’adolescente (6). I preparati orali disponibili per l’età pediatrica sono formulati al fine di garantire il rilascio di quantità terapeutiche del principio attivo lungo l’intero tratto gastrointestinale e comprendono (1): I preparati orali vanno somministrati ai pasti. Le compresse e le capsule devono essere assunte interamente, non vanno masticate né succhiate né aperte al fine di non alterarne il coating protettivo. Si raccomanda di evitarne la concomitante assunzione con antiaci- • capsule a rilascio controllato (tempo-dipendente): 50 mg/Kg/die da suddividere ogni 6-12 ore. • compresse a rilascio pH-dipendente (≥ 7): successivo al raggiungimento dell’ileo terminale: 50 mg/Kg/die da suddividere ogni 8-12 ore. • granulati con matrice di rivestimento e rilascio duale.
Tabella 1 Interazioni farmacologiche della mesalazina (1) farmaci che riducono l’efficacia della mesalazina antiacidi, anti-H 2, inibitori di pompa protonica (ppi) Determinano un aumento del pH gastrico con conseguente rilascio precoce della mesalazina. è pertanto fondamentale evitarne la somministrazione concomitante, allontanando gli orari di somministrazione dei due farmaci ed eventualmente diminuendo la posologia di Antiacidi/Anti-H 2/PPI farmaci la cui concentrazione ematica è diminuita in presenza di mesalazina farmaci la cui tossicità aumenta in presenza di mesalazina glicosidi cardiaci eparine a basso peso molecolare (lMWH) In particolare aumento del rischio di sanguinamento e comparsa di lesioni ecchimotiche analoghi delle Tiopurine I derivati dei 5-ASA possono diminuirne il metabolismo Vaccinazione per varicella Rischio di Sindrome di Reye, della quale sono riportati casi di pazienti, con infezione da virus della varicella, che hanno fatto uso di salicilati di che possono alterare il rilascio e la biodisponibilità della mesalazina (1). Alcune capsule contengono fenilalanina e devono pertanto essere evitate dai pazienti con fenilchetonuria. In aggiunta ai preparati orali esistono (1): • clismi ritentivi (sospensione rettale): il dosaggio pediatrico è pari a 50-75 mg/Kg/die fino a 4g/60mL (> 12 anni). La sospensione rettale va agitata energeticamente prima dell’utilizzo (1); • supposte rettali: l’utilizzo nel bambino è limitato dalla compliance, inoltre essendo la proctite isolata un reperto raro in età pediatrica non vi è una relativa modalità di trattamento standardizzata. principali eVidenze e noViTà dalla leTTeraTUra scienTifica pediaTrica Numerosi trial clinici in pazienti adulti con RCU hanno confrontato l’efficacia delle differenti formulazioni, posologie e schemi terapeutici della mesalazina (es. rilascio pH-dipendente vs rilascio tempo-dipendente) utilizzando come end-points principali il miglioramento dell’ indice di attività clinica di malattia (Ulcerative Colitis Disease Activity Index, UCDAI) o la remissione endoscopica (mucosal healing). La monosomministrazione di formulazioni orali a rilascio tempo-dipendente, eventualmente combinata a terapia topica nelle coliti distali, risulta essere la modalità di trattamento più efficace. Il problema della scarsa aderenza alla terapia con mesalazina (fino al 40% dei pazienti con UC), sotteso dalla necessità di frequenti somministrazioni quotidiane del farmaco (7-8), è particolarmente sentito nell’età adolescenziale. Un recente studio inglese di Moshkovska et al ha valutato l’efficacia di interventi multifattoriali (approccio educativo e motivazionale) nell’implementare la compliance alla terapia orale con 5-ASA in pazienti affetti da UC, constatando una maggiore consapevolezza del proprio stato di salute, una maggiore soddisfazione e quindi una maggiore compliance, dopo adeguato livello di informazione e semplificazione dello schema posologico del farmaco (8). Un editoriale di Lakatos et al (7) illustra i nuovi prodotti assumibili con somministrazione singola (sistemi a matrice multipla (MMX) ed i prodotti granulati), che sono efficaci per l’ induzione e il mantenimento della remissione nella RCU lieve-moderata, con un buon profilo di sicurezza in comparazione alle altre formulazioni orali di mesalazina. La mono-somministrazione sembrerebbe essere associata ad una migliorata compliance, con conseguente successo terapeutico nella pratica clinica. La nuova formulazione a rilascio ritardato che utilizza la tecnologia del Sistema a Matrice Multipla (MMX) è stata recentemente approvata negli Stati Uniti nei pazienti con RCU attiva lieve o moderata. L’elevato dosaggio (compresse da 1.2 g di mesalazina) e la peculiarità tecnica della forma farmaceutica consente un’unica somministrazione quotidiana. La tecnologia MMX consiste nell’incorporare la mesalazina in una matrice lipofilica, a sua volta sospesa all’interno di una matrice idrofilica. Un film polimerico gastro-resistente previene l’iniziale rilascio ad un pH < 7; in questo modo, il coat di rivestimento inizia a dissolversi solo a livello dell’ileo terminale. La matrice idrofilica a questo punto si rigonfia costituendo un gel viscoso che rilascia gradualmente la mesalazina lungo tutto il colon. La monosomministrazione è risultata più efficace nei pazienti con proctosigmoidite (86% vs 73%, P = 0.02), mentre non è stata riscontrata alcuna correlazione tra efficacia e severità/durata della malattia di base. La disponibilità di tali formulazioni in monosomministrazione o in granulato rappresenta senza dubbio un’importante prospettiva per l’adolescente con scarsa compliance alla terapia. Attualmente però 27
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