GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO - Psicologiasanitaria.it

BURLO
ISTITUTO DI RICOVERO E CURA
A CARA TTERE SCIENTIFICO
B U R L O G A R O F O L O
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO
Management in assenza di EBM
A cura di
Salvatore Alberico, Uri Wiesenfeld

GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO...
Management in assenza di EBM
A cura di
Salvatore Alberico, Uri Wiesenfeld

La foto di copertina è di Furio Casali
Direttore responsabile: S. Alberico
Comitato di Redazione: S. Alberico, M. Bernardon, P. Bogatti, M. Costantini, F. De Seta, S. Inglese, G.P. Maso,
M Piccoli, N. Santangelo, A. Sartore,V. Soini, R.Tercolo, M.Vessella, U. Wiesenfeld
Unità Operativa Complessa di Patologia Ostetrica e Ginecologica, IRCCS Burlo Garofolo di Trieste
Editing: Gaia Tamaro, Luca Pagan
Grafica e impaginazione: Ekipeventi - Trieste
Stampa: Arti Grafiche Riva - Trieste
Il presente volume è stato pubblicato in occasione del Congresso
“GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO... Management in assenza di EBM”
che si è tenuto a Trieste il 29-30 novembre 2005
Presidente del Corso: Secondo Guaschino - Direttore del Corso: Salvatore Alberico

Dedico questo lavoro alla Memoria del mio Amico Marco Luchetta,
caduto a Mostar il 28 gennaio 1994
salvatore alberico

L’organizzazione di un Convegno scientifico prevede anche l’onere della stampa degli atti
del convegno. Per il secondo anno consecutivo abbiamo cercato di assolvere questo onere, in
una forma diversa da quella consueta, organizzando un comitato di redazione costituito da
Medici del nostro Dipartimento, che hanno lavorato per un anno con il supporto dei Relatori
invitati ed a Tutti va il mio personale ringraziamento.
Lo scopo di questo metodo era quello di dare un’impostazione omogenea a ciascun
capitolo e nello stesso tempo fornire una serie di indicazioni pratiche di procedura
diagnostico-terapeutica per ciascuna delle patologie trattate durante il convegno.
Non abbiamo ovviamente la presunzione di proporre questo testo come una Linea Guida
per ciascun capitolo, ma da Medici che ogni giorno ci confrontiamo con patologie per le
quali non sempre le linee guida di gestione sono disponibili e delineate, pensiamo
pragmaticamente che lo studio della letteratura disponibile, sostenuto dalla esperienza
maturata nella nostra quotidianità ci possa consentire di delineare flow-charts di gestione
clinica, non sempre disponibili in Letteratura!
… e questo senza alcuna presunzione cattedratica!
Riteniamo in merito più che necessario cercare punti di incontro condivisi da ostetrici
esperti in ciascuna delle patologie trattate in questo meeting, perché oggi il ricorso a
riferimenti dettati dalla Evidence Based Medicine è un criterio molto corretto per compiere
scelte cliniche, ma lì dove questo metodo di verifica della correttezza procedurale non è
disponibile, ciò non deve trasformarsi in un handicap per chi è comunque chiamato a
decidere, con ripercussioni non sempre positive sul paziente.
Il successo ottenuto dal testo stampato lo scorso anno, sul tema del “Taglio cesareo”, che
ancora ci viene richiesto da più parti e non solo da Ostetrici, ci fa quindi ben sperare sulla
validità di questa scelta, non solo alfine di indicare procedure diagnostico-terapeutiche ma
anche per supportare determinate scelte compiute secondo scienza e coscienza, ma
contestate in ambito medico-legale, in caso di esito avverso derivante dalla nostra
operatività.
L’augurio che ci facciamo e che lo sforzo compiuto trovi un riscontro favorevole e soddisfi
le attese di quanti avranno avuto la cortesia e la bontà di leggerci.
S. A.

INDICE
DIABETE IN GRAVIDANZA
1. Screening e diagnosi del diabete gestazionale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11
2. Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25
3. Induzione del travaglio versus expectant management in GDM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42
4. Distocia di spalla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55
5. L’ecografia nelle gravidanze diabetiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75
6. Terapia insulinica del diabete in gravidanza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .84
GRANDE PRETERMINE
7. Il parto pretermine: il ruolo dell’amniocentesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86
8. Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .94
9. L’esito a distanza nei neonati

DIABETE IN GRAVIDANZA
SCREENING E DIAGNOSI
DEL DIABETE GESTAZIONALE
A. Lapolla, M.G. Dalfrà, M. Masin, D. Fedele
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Cattedra di Malattie del Metabolismo, Università degli Studi di Padova
Introduzione
Il Diabete Gestazionale (GDM), è classicamente definito come una condizione di “intolleranza
ai carboidrati, di gravità variabile, ad esordio o primo riconoscimento nel corso della
gravidanza, indipendentemente dal tipo di trattamento e dal fatto che la condizione possa persistere
dopo il parto”.
Questa patologia complica la gravidanza con una frequenza che varia dall’1 al 14%; tale
variabilità è legata ai diversi criteri diagnostici utilizzati ed alle diverse popolazioni valutate 1,2 .
Recentemente, inoltre, è stato segnalato un aumento della frequenza di Diabete Gestazionale
dal 2.8% al 8.8%, nel corso degli ultimi 20 anni, nei paesi in via di sviluppo e soprattutto nelle
popolazioni immigrate da paesi sottosviluppati a paesi ricchi 3 .
Negli ultimi anni l’eziologia e la patogenesi del GDM sono state riviste 4 e il GDM è stato
considerato, come il diabete di tipo 2, un insieme di condizioni morbose con momenti patogenetici
diversi. Raramente il GDM è il momento dell’esordio di un diabete tipo 1, come dimostrato
dalla frequenza piuttosto bassa, anche se variabile a seconda delle varie casistiche
esaminate, dei markers immunologici predittivi di diabete tipo 1, quali gli ICA, gli IAAs gli anti
GAD 5,6 . Più frequentemente, invece, quello che caratterizza il GDM è una ridotta secrezione
di insulina accompagnata da un aumento dell’insulino resistenza periferica, due condizioni
tipiche del diabete tipo 2. Infatti, secondo alcuni Autori, le due condizioni sono in realtà la
stessa malattia 7,8 , come dimostrato anche dal fatto che esse riconoscono gli stessi fattori di rischio
quali la familiarità di diabete tipo 2, la razza non bianca, l’obesità, l’età avanzata, la presenza
di ipertensione e/o dislipidemia.
Nelle donne con Diabete Gestazionale la secrezione insulinica non è in grado di compensare
l’insulino resistenza caratteristica della gravidanza; la perdita della prima fase di secrezione
insulinica determina, in queste pazienti, iperglicemia post-prandiale, mentre la ridotta soppressione
della produzione epatica di glucosio è responsabile dell’iperglicemia a digiuno 9 .
La resistenza alla insulina è stata dimostrata a livello del tessuto adiposo e muscolare e
può essere ricondotta agli stessi meccanismi fisiopatologici che determinano la comparsa del
diabete di tipo 2: modificazioni del recettore insulinico e del trasporto ed utilizzazione del
glucosio nelle cellule insulino-sensibili 10 ; riduzione dell’attività del substrato del recettore insu-
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Screening e diagnosi del diabete gestazionale
linico: è stato infatti messo in evidenza che la fosforilazione tirosinica insulino-indotta dell’IRS-
1 è ridotta nelle donne affette da GDM rispetto alle gravide normali 11 . L’aumento del TNF-alfa,
correlato alla riduzione della sensibilità insulinica 12 , e la riduzione del contenuto del trasportatore
del glucosio Glut 4 13 potrebbero giocare, inoltre, ruoli importanti.
La ridotta azione dell’insulina, nella gravida con GDM, determina un eccessivo incremento
nel sangue di nutrienti, quali il glucosio, i lipidi, gli aminoacidi, che passando attraverso la
placenta (passaggio facilitato dalle loro concentrazioni più basse nel feto) determinano un iperinsulinismo
in grado di favorire, a sua volta, un aumento del tessuto adiposo con organomegalia
e macrosomia.
I meccanismi fisiopatologici che determinano il Diabete Gestazionale danno ragione dell’elevata
frequenza di sviluppo di diabete tipo 2 dopo il parto, frequenza che varia a seconda
delle casistiche esaminate e che è condizionata dalle modalità di diagnosi del GDM, dal periodo
di follow up preso in considerazione, dalla presenza di obesità, dai gruppi etnici esaminati.
In questo contesto, recentemente, Kim e coll. hanno verificato la relazione tra GDM e
diabete di tipo 2 analizzando gli studi presenti su PubMed dal 1965 al 2001 14 . Da tale analisi
emerge come vi sia una grossa variabilità nell’incidenza cumulativa di diabete di tipo 2, nelle
donne con precedente GDM, e questo è dovuto alla diversa lunghezza del follow up considerato
nei vari studi, ai differenti criteri utilizzati per la diagnosi di malattia, alla diversa etnia
delle popolazioni esaminate.
Il tasso di progressione della incidenza di diabete, nelle pazienti con pregresso GDM, aumenta
soprattutto nei primi 5 anni dopo il parto e poi presenta un andamento a plateau, con
una frequenza cumulativa che varia dal 2.6 al 70% in studi di follow up tra 6 settimane e 28
anni. Livelli glicemici a digiuno elevati in corso di gravidanza sono, inoltre, forti predittori di
sviluppo futuro di diabete.
Sulla base di tali riscontri gli Autori concludono che nonostante lo screening universale
per il GDM non sia eseguito ovunque, le conoscenze attuali relative alla possibile prevenzione
del diabete di tipo 2 inducono a promuovere tale screening.
Oltre alla iperglicemia a digiuno in corso di gravidanza, gli altri fattori di rischio associati,
in queste pazienti, allo sviluppo successivo di diabete di tipo 2 sono la alterata tolleranza ai
carboidrati dopo il parto, la familiarità per diabete tipo 2, la razza non bianca, l’obesità, la diagnosi
di GDM in una fase precoce di gravidanza, la necessità di terapia insulinica in corso di
gravidanza, la ridotta funzione beta-cellulare 15,16 .
Occorre sottolineare che oltre ad un’aumentata frequenza di sviluppo di diabete di tipo
2, le pazienti con pregresso GDM presentano anche un maggior rischio di sviluppo di ipertensione,
iperlipemia e sindrome plurimetabolica, condizione quest’ultima da non sottovalutare
visto il maggior rischio di malattia cardiovascolare cui si associa 17,18 .
Se però l’associazione Diabete Gestazionale sviluppo di diabete di tipo 2 è ben validata,
recentemente l’associazione Diabete Gestazionale aumento delle complicanze a breve ter-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Screening e diagnosi del diabete gestazionale
mine della madre e del nato, quali la macrosomia, la distocia di spalla, la Sindrome da Distress
Respiratorio, l’ipoglicemia, l’iperbilirubinemia, la policitemia, l’ipocalcemia, la preeclampsia è stata
messa in dubbio. In questo contesto la US Preventive Services Task Force ha preso in considerazione
gli articoli sullo screening del GDM pubblicati su PubMed dal 1994 al 2002 19 .
Dall’analisi degli articoli emerge come non vi siano studi randomizzati e controllati che mettano
in evidenza un reale beneficio derivante dallo screening del GDM. Anche se la terapia
insulinica riduce la frequenza di macrosomia nelle donne affette da GDM con gradi severi di
iperglicemia, non vi è evidenza che ci sia un reale beneficio conseguente al trattamento delle
pazienti con GDM che mostrano gradi lievi di iperglicemia, che sono la maggior parte. La
US Preventive Services Task Force conclude che è necessaria ed urgente la messa a punto di
uno studio randomizzato e controllato per verificare la reale importanza di screenare e diagnosticare
il Diabete Gestazionale.
Per definire il Diabete Gestazionale una reale entità clinica è necessario che vi siano la evidenza
di una deviazione dalla normale fisiologia, la dimostrazione che essa determina in gravidanza
outcome avversi, la verifica, infine, che il trattamento di tale patologia è in grado di ridurre
tali eventi avversi. A questi quesiti in gran parte rispondono Langher e coll. in un recente
studio che ha valutato l’outcome materno e fetale in 555 pazienti con GDM non trattate,
1110 pazienti con GDM trattate, con terapia dietetica ed insulinica quando necessario,
e 110 gravide non diabetiche scelte come controlli 20 .
Prendendo in considerazione un “indice totale” di outcome neonatale, che comprende la
mortalità neonatale, la macrosomia, l’ipoglicemia, l’iperbilirubinemia, la policitemia, un “outcome
totale negativo” è stato evidenziato nel 59% delle GDM non trattate, nel 18% delle GDM
trattate e nel 11% dei controlli non diabetici. Sulla base di tali risultati gli Autori concludono
che il Diabete Gestazionale non sottoposto a trattamento si accompagna ad una aumentata
morbilità fetale, morbilità che può essere drasticamente ridotta se tale condizione viene seguita
e trattata adeguatamente.
In questo contesto bisogna sottolineare che lo studio che sicuramente darà una risposta
definitiva a tali quesiti è l’HAPO Study (Hyperglicemia and Adverse Pregnancy Outcomes) 21 , uno
studio multicentrico che coinvolgerà 25.000 gravide di varie etnie. Gli endpoints di tale studio
sono quelli di rilevare la relazione tra iperglicemia materna e frequenza di taglio cesareo,
macrosomia, iperinsulinemia fetale, morbilità neonatale (distocia di spalla, ipoglicemia, policitemia,
iperbilirubinemia, di stress respiratorio).
È auspicabile quindi che nel giro di 2-3 anni siano disponibili i risultati finali dello studio
che sicuramente stabilirà a livello internazionale quale è il livello di iperglicemia materna associato
ad un rischio misurabile per il feto; a quale livello di iperglicemia materna si deve intervenire
per ridurre la morbilità materna e fetale, quale è il range di normalità da tenere in
considerazione per la curva da carico orale di glucosio con 75 grammi di zucchero, la possibilità
di utilizzare l’OGTT con 75 g per la diagnosi in un’unica fase del GDM.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Screening e diagnosi del diabete gestazionale
Screening del GDM
I presupposti per lo screening di una condizione morbosa sono stati codificati sin dal 1975
da Sackett 22 e sono i seguenti: la malattia deve costituire un importante problema sanitario
per prevalenza nella popolazione generale.
È necessaria una buona conoscenza della storia naturale della malattia, che deve risultare
associata a rilevante morbilità, immediata ed a distanza. Deve essere disponibile un test diagnostico
codificato, affidabile, e riproducibile considerato il “Gold standard”.
Alla diagnosi deve poter seguire una terapia efficace nel prevenire o contenere gli effetti
della malattia. Il test di screening deve avere sensibilità e specificità, rapidità e semplicità di esecuzione,
costo contenuto.
Deve essere previsto, infine, un rapporto costi/benefici favorevole.
In questo contesto, la considerazione che la presenza di fattori di rischio per lo sviluppo
di GDM consente di sottoporre ad un programma diagnostico per tale malattia solo il 50%
delle gravide e la consapevolezza della necessità di una diagnosi precoce di una patologia con
importanti conseguenze per la madre ed il nato, hanno fatto sì che il “Second International
Workshop Conference on Gestational Diabetes” decidesse di consigliare di sottoporre a screening
per il GDM tutte le donne gravide, indipendentemente dalla presenza o meno di fattori
di rischio per tale patologia, alla 24 a -28 a settimana di gravidanza, (screening universale) 23 .
Quale test di screening la Consensus consigliava il “minicarico di glucosio”, che consiste
nella somministrazione di 50 g di glucosio e nella valutazione della glicemia plasmatica un’ora
dopo. Il test viene considerato positivo quando la glicemia è ≤ 140mg/dl; la positività del test
è una indicazione ad eseguire un test diagnostico, costituito in tal caso dalla curva da carico
orale di glucosio (OGTT).
Il Gruppo di Studio SID Diabete e Gravidanza, per consentire una diagnosi più precoce,
in accordo con altri autori, ha consigliato l’anticipazione dello screening alla 14 a -16 a settimana
di gravidanza in presenza di fattori di rischio per GDM (Tabella 1) 24,25 .
Tabella 1. Fattori di rischio per Diabete Gestazionale (Linee guida SID)
Anamnestici Maggiori Anamnestici Minori Attuali
1 solo criterio Almeno 2 criteri 1 solo criterio
Pregresso GDM o IGT Sovrappeso Incremento ponderale
>1,2 kg nel 1° trimestre
e/o 400 gr/settimana nel 2°-3° trimestre
Familiarità di 1°grado per diabete Ipertensione arteriosa Ricorrente glicosuria a digiuno
Età >30 anni Due o più aborti Poliidramnios
Obesità (BMI>28) Poliidramnios Crescita fetale accelerata e dismorfica
Pregressa macrosomia Gestosi
(≥ 4kg) o LGA (>90°C)
Mortalità perinatale da causa ignota Elevata parità
Parti pre-termine
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Screening e diagnosi del diabete gestazionale
Recentemente il gruppo di esperti dell’ADA, che ha proposto i nuovi criteri di classificazione
e diagnosi del diabete ha proposto anche nuove indicazioni all’esecuzione dello screening
26 . Su tali indicazioni si è allineata anche la “Fourth Consensus Conference on GDM” 27 , che
ha distinto le gravide in pazienti a rischio basso, medio ed elevato (Tabella II). Secondo tali
esperti nelle gravide che presentino età

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Screening e diagnosi del diabete gestazionale
le donne che intraprendono una gravidanza hanno un basso rischio quindi il risparmio di risorse
non è elevato; tuttavia non sottoporre a screening queste pazienti non permette di diagnosticare
un 2% di GDM, ed inoltre si rischia di non diagnosticare le pazienti con diabete di
tipo 1 che la gravidanza può mettere in evidenza e che necessitano di stretta sorveglianza.
Alle stesse conclusioni giungono anche Corcoy e coll. in un recente studio che ha analizzato
la frequenza delle donne a basso rischio in 1635 pazienti affette da GDM 30 .
Lo screening, secondo le raccomandazioni della Consensus Conference 27 , può essere eseguito
indipendentemente dai pasti; dobbiamo però sottolineare che il pasto determina un’iperinsulinemia
che riduce il livello della glicemia, perciò in tal caso il valore soglia del test è di
130 mg/dl 31 . In considerazione, quindi, di tale variabilità è consigliabile comunque l’esecuzione
del test a digiuno tenendo come valore soglia di glicemia i 140 mg/dl.
Sul valore soglia studi di Bonomo et al. 32 segnalano il possibile uso di cut-off differenziati
in funzione del livello di alterazione diagnostica che si vuole identificare Diabete Gestazionale
o alterazioni minori della tolleranza ai carboidrati. Su tale problema comunque la “Fourth
Consensus Conference on Gestational Diabetes” 27 si è espressa a favore dei 140mg/dl: tale valore
presenta una specificità del 87% ed una sensibilità del 79% che sono da considerarsi più
che accettabili per un test di screening (Tabella III).
Tabella III. Minicarico di glucosio: criteri di interpretazione secondo le raccomandazioni ADA.
Cutoff (mg/dl) 130 135 140
Sensibilità 100% 98% 79%
Specificità 78% 80% 87%
Sulla possibilità di utilizzare i fattori di rischio anamnestici come metodo di screening recentemente
alcuni autori hanno proposto un modello basato su 5 indicatori di rischio (familiarità
per diabete, pregressa macrosomia, pregresso GDM, BMI pre-gravidico > di 27, glicosuria)
33 , la sensibilità del test dell’80.6% è simile a quella del minicarico di glucosio, purtroppo
la specificità è bassa cioè del 64.5%.
Diversi cut-off sono stati proposti nel considerare la glicemia a digiuno quale test di screening,
ma come evidente dalla Tabella IV vi è una grande variabilità nei livelli di sensibilità e specificità
dovuti alle differenti popolazioni valutate, ai differenti metodi di analisi utilizzati 34-37 .
Tabella IV. Glicemia a digiuno utilizzata quale metodo di screening del GDM
Autore Cut-off Sensibilità Specificità
mmol/l (mg/dl) (%) (%)
Agarwl (2000) 5.3 (95.4) 79 91
Atilano (1999) 5.8 (104.4) 20.2 99.7
Perrucchini (1999) 4.8 (86.4) 81 76
Reichelt (1998) 4.9 (88.2) 88 78
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Screening e diagnosi del diabete gestazionale
Anche la possibilità di utilizzare il dosaggio dell’HbA1c quale test di screening è stata recentemente
rivalutata, considerando quale soglia diagnostica un valore di HbA1c ≥ a 5.5%: la
sensibilità è risultata del 72.8% e la specificità del 66%, più basse di quelle del minicarico di
glucosio 38 .
Infine, i glucometri vengono periodicamente riproposti a tale proposito perché permettono
di avere un risultato immediato, a costo minore, con possibilità di abbreviare il successivo
percorso diagnostico. Nonostante il miglioramento delle prestazioni diagnostiche ottenute
con l’evoluzione tecnologica di tali strumenti 39 , essi mostrano ancora una variabilità non
compatibile con il loro utilizzo né nelle procedure di screening né in quelle di diagnosi ed attualmente
non sono approvati per tale utilizzo dalle società nazionale ed internazionali.
Diagnosi del GDM
La positività del test di screening è indicazione all’esecuzione di un test diagnostico costituito,
in questo caso, dalla curva da carico orale di glucosio.
La diagnosi del GDM ancora oggi è un argomento controverso; nonostante 4 workshop
internazionali e prese di posizioni più o meno ufficiali da parte delle varie società scientifiche
internazionali, non vi è ancora univocità nelle indicazioni riguardanti l’utilizzo della curva da
carico orale di glucosio con 100 g (secondo O’Sullivan) o con 75 g (secondo l’OMS).
O’Sullivan e coll 40 hanno valutato 752 donne, non selezionate, sottoposte ad OGTT con
100 grammi di glucosio e dosaggio della glicemia su sangue intero ogni ora per tre ore.
I limiti diagnostici (Tabella V) sono stati stabiliti utilizzando il criterio statistico delle 2 deviazioni
standard oltre la media sulla base del loro valore predittivo nei confronti di una successiva
comparsa di diabete nella madre.
La diagnosi di GDM è stata stabilita sulla base della presenza di due valori uguali o superiori
al livello soglia. La prevalenza del GDM, con tali criteri, è risultata del 2%. Dobbiamo sottolineare
che la validazione di questi criteri diagnostici è stata fatta sulla base della successiva
evoluzione della madre verso un diabete e non sull’esito negativo ostetrico e/o perinatale della
gravidanza.
Questi criteri sono stati adottati nel 1978 dall’American College of Obstetricians and
Gynecologists (ACOG) 41 e poi dal NDDG 42 . In tale occasione è stata apportata una modifica
ai limiti diagnostici, infatti in considerazione del passaggio del dosaggio della glicemia su sangue
intero a quello su plasma i singoli cut-off sono stati aumentati del 15% (Tabella V).
Una successiva modifica è stata, poi apportata da Carpenter e Coustan 43 , che in considerazione
del passaggio dal metodo di Somogy-Nelson ai metodi enzimatici più specifici per il
dosaggio della glicemia, hanno operato una riduzione di 5 mg/dl ai valori di riferimento
dell’OGTT (Tabella V). Questi criteri, sicuramente metodologicamente più corretti sono stati
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Screening e diagnosi del diabete gestazionale
adottati dalla SID già dal 1994 44 , tuttavia sino a poco tempo fa sia l’ACOG sia l’ADA sia altre
importanti istituzioni scientifiche internazionali hanno continuato ad adottare i criteri del
NDDG.
Tabella V. Criteri diagnostici per l’OGTT con 100 gr in gravidanza
O’Sullivan 1964 NDDG 1979 Carpenter 1982
Glucosio mg/dl Glucosio mg/dl Glucosio mg/dl
Sangue venoso Plasma venoso Plasma venoso
0’ 90 105 95
1h 165 190 180
2h 145 165 155
3h 125 145 140
Diagnosi GDM: 2 o più valori > a quelli indicati
In questo contesto la Fourth International Consensus Conference on GDM 27 ha tentato di
omologare i test utilizzati per la diagnosi del GDM ribadendo la necessità di utilizzare quale
test diagnostico l’OGTT con 100 grammi di glucosio (Tabella VI), interpretato secondo i criteri
di Carpenter e Coustan (Tabella VII) 43 . L’adozione dei nuovi criteri diagnostici, meno elevati
e più restrittivi, determina una maggiore prevalenza di GDM, prevalenza che in due studi
eseguiti su casistiche molto ampie, è stata calcolata intorno al 5% 45,46 . In particolare dallo
studio di Magee e coll 44 è emerso che utilizzando tali nuovi criteri è possibile identificare un
ulteriore 50% di donne affette da GDM; queste donne presentano fattori di rischio di GDM,
ed una frequenza di macrosomia e morbilità neonatale simile a quella delle pazienti identificate
con i vecchi criteri.
Tabella VI. Criteri diagnostici secondo le raccomandazioni ADA per l’OGTT in gravidanza con 100 g e 75 g di glucosio
plasma venoso OGTT OGTT
mg/dl 100g 75g
0’ 95 95
1h 180 180
2h 155 155
3h 140 -
Diagnosi GDM:2 o più valori > a quelli indicati
Tabella VII. Modalità di esecuzione dell’OGTT (100 g e 75 g)
Dieta Almeno 150 g CHO/die per 3 gg
Orario Al mattino dopo 8-14 ore di digiuno
Carico 75 g o 100 g glucosio disciolti in acqua 400 ml ,da ingerire in 5’
Prelievo Venoso basale, poi ogni ora per 2-3 ore
Dosaggio Su plasma con metodo enzimatico
Comportamento Durante il test posizione seduta, non fumare
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Screening e diagnosi del diabete gestazionale
Anche sull’approccio da adottare per la diagnosi del GDM, in due fasi con minicarico di
glucosio ed OGTT, o in unica fase con solo OGTT, non vi è consenso; infatti, mentre l’ADA
e l’ACOG consigliano il procedimento in due fasi, l’OMS già nel 1985 ha proposto di utilizzare
un unico test cioè l’OGTT con 75 grammi di glucosio, con prelievi a digiuno e dopo 2
ore, interpretato secondo i criteri utilizzati nella popolazione generale 47 , (Tabella VIII). Questa
posizione è stata ribadita anche recentemente, recependo, però i nuovi livelli diagnostici a digiuno,
proposti dall’Expert Committeee dell’ADA 26 . Adottando questo criterio un valore di glicemia
2 ore dopo OGTT superiore o uguale a 140 mg/dl è diagnostico per IGT in gravidanza,
condizione che andrebbe trattata come il GDM. Il limite dell’adozione di questi criteri sta
nella non validazione del test in gravidanza; inoltre con gli stessi si ha un netto incremento
della frequenza di GDM, come dimostrato da alcuni studi 48,49 .
Tabella VIII. Criteri per la diagnosi di diabete mellito non in gravidanza.
Normoglicemia FPG

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Screening e diagnosi del diabete gestazionale
dell’OGTT, senza il preventivo screening, nelle pazienti a rischio elevato e che appartengano
a popolazioni con alto rischio di diabete, e l’esecuzione dello screening seguito, in caso di positività
dello stesso, da un OGTT con 100 g di glucosio interpretato secondo i criteri di
Carpenter e Coustan, in tutti gli altri casi. In alternativa è possibile usare l’OGTT con 75 g di
glucosio, bisogna tener presente però che non è ancora validata.
Come ribadito anche dall’ADA 53 , il riscontro, anche nella donna in gravidanza, di una glicemia
plasmatica a digiuno ≥ a 126 mg/dl e/o di una glicemia plasmatica non a digiuno ≥ a
200mg/dl, se confermate in una successiva occasione, permettono già di fare diagnosi di diabete,
senza ricorrere a test di screening e di diagnosi. Una serie di studi hanno poi indicato
la possibilità di riconoscere un risultato del minicarico di glucosio da considerare diagnostico
di GDM. Carpenter e Coustan 43 hanno individuato la soglia dei 182 mg/dl superata la quale
l’OGTT risultava positivo nel 95% dei casi. Anche su questo punto manca un consenso internazionale,
in attesa di dati validati comunque è giustificata una soglia di sicurezza diagnostica
quale quella individuata da Ramus e Kitzmiller 52 di 198 mg/dl.
Il Gruppo di Studio Diabete e Gravidanza della SID, in attesa dei risultati dell’HAPO Study
si è allineato su una posizione per così dire conservativa consigliando perciò di continuare ad
eseguire lo screening universale, utilizzando il procedimento in due fasi.
Lo screening con minicarico di glucosio da eseguirsi a digiuno va fatto perciò a tutte le
gravide tra la 24 a e la 28 a settimana di gravidanza, se la donna non è a rischio, al più presto
se presenta fattori di rischio per GDM; il cut off da considerare è 140 mg/dl. Il test diagnostico
da utilizzare è l’OGTT con 100 gr di glucosio interpretato secondo i criteri di Carpenter
e Coustan, come evidenziato nella Figura 1.
Figura 1. Screening e diagnosi del GDM. Linee guida SID
Fra la 24 a -28 a settimana gestazionale o appena possibile in presenza di fattori di rischio
GLICEMIA
126 a digiuno
200 random
<
CGT
50 gr

Screening e diagnosi del diabete gestazionale
Monitoraggio
Dopo aver fatto diagnosi di GDM la gravida va monitorata attentamente dal punto di vista
metabolico ed ostetrico per ridurre al massimo le complicanze materne e fetali legate a
tale patologia.
Ad ogni visita di controllo, di solito con frequenza quindicinale, la paziente deve essere
sottoposta a valutazione della glicemia plasmatica e della chetonuria, a monitoraggio dell’andamento
del peso e della PAO; i livelli di HbA1c verranno valutati mensilmente.
La paziente deve anche essere educata all’esecuzione dell’autocontrollo domiciliare delle
glicemie, secondo uno schema settimanale a scacchiera che comprenderà la valutazione sia
delle glicemie a digiuno sia di quelle pre e post-prandiali. Poiché il GDM è caratterizzato da
una importante aumento delle glicemie dopo i pasti e visti i risultati del lavoro di DeVeciana
e coll 55 , che ha messo in evidenza che il monitoraggio delle glicemie un’ora post-prandiale e
l’instaurazione della terapia insulinica sulla base di tali glicemie sono in grado di ridurre, nelle
GDM, la frequenza della macrosomia e dei tagli cesarei, sarebbe utile valutare le glicemie
un’ora dopo i pasti, in accordo anche con quanto raccomandato recentemente dall’ADA 56 .I
valori di glicemia a digiuno e post-prandiali che si devono ottenere nelle pazienti con GDM
sono a digiuno inferiori a 95 mg/dl, un’ora dopo i pasti inferiori a 140 mg/dl e due ore dopo
i pasti inferiore a 120 mg/dl. I valori dell’HbA1c devono essere entro il range di normalità.
La valutazione della chetonuria, al mattino a digiuno, è importante perché permette di verificare
eventuali errori dietetici,quali un basso apporto di carboidrati, una eccessiva riduzione
delle calorie totali, un digiuno prolungato.
Il trattamento iniziale del GDM è quello basato sulla dieta e sulla moderata attività fisica.
Quando con la terapia dietetica non è possibile raggiungere gli obiettivi glicemici prefissati
vi è l’indicazione ad iniziare, nella paziente con GDM, la terapia insulinica.
La recente disponibilità di analoghi dell’insulina a rapido inizio di azione e con maggiore
capacità di ridurre il picco iperglicemico post-prandiale offre un’arma efficace nel GDM, quando
vi sia iperglicemia post-prandiale. Studi recenti, infatti, hanno evidenziato come la terapia
con tali insuline, nelle donne con GDM, è efficace nel ridurre la glicemia post-prandiale e le
ipoglicemie tra un pasto ed il successivo, senza aumentare il rischio di immunogenicità ed essere
accompagnata da passaggio transplacentare 57 .
Gli ipoglicemizzanti orali, che attraversano la barriera placentare, sono sconsigliati in corso
di gravidanza; tuttavia Langer, in un recente studio 58 , riporta che l’uso della gliburide, in pazienti
con GDM, non determina complicanze materne e fetali con frequenza maggiore di quelle
riscontrate nelle pazienti con GDM trattate con insulina. È comunque opportuno, come
sottolineato anche recentemente dall’ADA 53 , che vengano condotti ulteriori studi per verificare
la reale possibilità di usare gli ipoglicemizzanti orali in corso di gravidanza.
Per quanto riguarda il monitoraggio ostetrico, esso non si discosta molto da quello che
viene eseguito nelle pazienti con diabete pregravidico.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
21

22
Screening e diagnosi del diabete gestazionale
Follow-up post-parto
La tolleranza ai carboidrati deve essere rivalutata dopo il parto: l’ADA, anche nelle recentissime
raccomandazioni 53 , consiglia una prima rivalutazione dopo sei settimane dal parto o a
termine dell’allattamento; in caso venga diagnosticata una ridotta tolleranza ai carboidrati
(IGT) o una alterata glicemia a digiuno (IFG), (Tabella VIII) le rivalutazioni andranno eseguite
annualmente; nei casi in cui la tolleranza ai carboidrati risulti normale le rivalutazioni dovrebbero
essere eseguite ad intervalli non superiori a tre anni.
Le donne con pregresso GDM e soprattutto quelle cui sia stato diagnosticato un IFG o
un IGT dopo la gravidanza, devono essere a conoscenza dell’elevato rischio che hanno di sviluppare
un diabete e dell’importanza sia di monitorare la tolleranza ai carboidrati sia di correggere
gli altri fattori di rischio eventualmente presenti (obesità, dislipidemie, ipertensione
arteriosa); le stesse devono inoltre conoscere i sintomi acuti di insorgenza di diabete in modo
che possano rivolgersi subito al proprio medico curante.
I nati da madre con GDM hanno un significativo maggiore rischio di sviluppare obesità e
diabete di tipo 2 nel corso dell’adolescenza e questo potrebbe spiegare almeno in parte l’aumento
di tale patologia in età pediatrica osservata negli ultimi anni 59 .
Conclusioni
Dalle considerazioni su esposte emerge come persista nel campo dello screening e della
diagnosi del Diabete Gestazionale una situazione di non univocità. In attesa di risultati degli
studi in corso che consentiranno di operare scelte chiare sulle questioni ancora in sospeso il
Gruppo di Studio Diabete e Gravidanza della SID ritiene di non modificare, per il momento
i criteri di screening e diagnosi del GDM, criteri riassunti nella Figura 1.
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

DIABETE IN GRAVIDANZA
SCREENING DEL DIABETE
GESTAZIONALE:
SELETTIVO O UNIVERSALE?
S. Alberico, M. Bernardon, M. Costantini, P. Lanza, R.Tercolo, GP. Maso
Dipartimento Ostetricia e Ginecologia IRCCS Burlo Garofolo,Trieste
Il diabete, patologia complessa, riveste particolare importanza in gravidanza, poiché è di
osservazione non rara e comporta un aumento dell’infertilità, della morbidità e della mortalità
sia materna che feto-neonatale. La gravidanza a sua volta rappresenta una condizione di
stress diabetogeno e può quindi rendere manifesta un’alterazione del metabolismo glucidico
prima assente. Per tale motivo una delle problematiche connesse alla gestione del diabete gestazionale
(GDM), inteso come un’intolleranza ai carboidrati di severità variabile, ad inizio, per
la prima volta nel corso della gravidanza, riguarda proprio il precoce riconoscimento della sua
insorgenza, con test sensibili e possibilmente di basso costo, applicati alla popolazione generale
di donne gravide oppure a quelle gestanti, che presentano dei fattori di rischio specifico
per questa malattia. È bene premettere che il GDM non è di raro riscontro, la sua incidenza,
infatti, oscilla negli Stati Uniti tra l’1.1% ed il 14.3% a seconda delle componenti etniche delle
popolazioni studiate e dei criteri diagnostici applicati per la sua identificazione 1 , in Canada
invece questa incidenza è del 6.5% 2 .
Il dibattito aperto in letteratura non riguarda quindi l’aumentata frequenza di un’alterazione
del metabolismo glucidico in gravidanza, che è accertata, quanto l’opportunità di eseguire
un test di screening universale o selettivo e la modalità di esecuzione dello stesso.
Ora sebbene una correlazione tra un’iperglicemia materna e un peggioramento dell’outcome
neonatale sia stata da più, parti riportata 3-6 , non esistono evidenze conclusive che la diagnosi
e il trattamento del diabete gestazionale costituiscano di fatto un beneficio per la gravidanza
in termini di miglioramento della mortalità perinatale, frequenza della macrosomia e
della distocia di spalla, di traumi da parto, di incidenza di tagli cesarei, di pre-eclampsia e di effetti
a breve e lungo termine sul metabolismo glucidico del neonato.
Sino al 1994 era opinione diffusa e stabilizzata tra gli Ostetrici che il test di screening per
il diabete gestazionale dovesse essere rivolto a tutte le gravide, con l’esecuzione tra la 24 a e
la 28 a settimana di un test da carico con 50 g di glucosio definito Glucose Challange Test (GCT) 7 .
Da quell’anno è iniziato un dibattito concretizzatosi nelle direttive dell’A.D.A. del 1997 8
che prevedevano l’esclusione dallo screening di gravide non obese, di età inferiore ai 25 anni,
con familiarità negativa per patologia diabetica e non appartenenti a gruppi razziali a ri-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
2
25

26
Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale
schio.Tale proposta ribadita nel marzo 1998 al IV° IW-Conference on Gestational Diabetes di
Chicago non ha però riscontrato consensi unanimi in letteratura 9 . Coustan e coll. già in passato
avevano verificato che utilizzando i fattori di rischio specifico per il diabete gestazionale
come indicatori per lo screening di questa malattia, era necessario eseguire il test in una quota
significativa della popolazione, circa il 50%, mancando poi la diagnosi in circa 1/3 dei casi di
diabete 10 .
Più recentemente in uno studio ben strutturato, Moses e coll. 11 rilevarono una percentuale
di diabete gestazionale nel 2.8% di gravide definite a basso rischio e la mancanza di alcun
fattore di rischio specifico nell’8.7% dei casi di diabete gestazionale. Quest’Autore rilevava poi
che l’attuazione del test solo a soggetti a rischio per diabete comportava in ogni modo l’esecuzione
dello stesso nell’80% della popolazione generale, perdendo comunque una quota del
10% di gestanti con GDM.
Poi altri elementi di valutazione della condizione di rischio per lo sviluppo di un GDM sono
entrati a far parte dei criteri di selezione delle donne in gravidanza. Uno di questi è stata
la valutazione del Body Mass Index (BMI), calcolo del rapporto tra il peso del soggetto, diviso
per il quadrato dell’altezza. Secondo alcuni Autori il riscontro di un indice di BMI maggiore
di 27 costituisce un elemento di indirizzo della paziente ai test di screening per il GDM 12 .
Di recente in un suo News Release anche l’ACOG ha incluso questo criterio di valutazione
tra i fattori di rischio per GDM, indicando però un indice di cut-off superiore a 25 13 .
Lungi dall’essere risolto il dibattito sul metodo di screening più corretto da utilizzare in
gravidanza, si è arricchito negli ultimi anni di nuovi aspetti di discussione. Si è, infatti, instaurato
in alcuni Autori il convincimento che l’applicazione di uno screening universale per il GDM,
non solo non apporti reali miglioramenti sull’outcome materno e feto-neonatale, ma altresì
contribuisca in maniera significativa all’aumento artefatto di diagnosi di GDM falsamente positive
14 . Molto spesso poi la conseguenza di una tale procedura si concretizzerebbe in un aumento,
non sempre giustificato, dei costi di monitoraggio di queste gravidanze e di una maggiore
operatività, intesa in un aumento della frequenza di tagli cesarei.
A conclusioni diametralmente opposte giungono altri Autori, che ritengono invece giustificato
rivolgere a tutta la popolazione di gravide, un test di screening per il diabete, per identificare
una patologia che comporta un peggioramento significativo dell’outcome sia materno
che fetale a breve e lungo termine 15,16 .
Nella stessa direzione spingono poi coloro che giustificano l’esecuzione di uno screening
universale, considerando il rischio di ricorrenza del GDM nelle gravidanze successive e dopo
la gravidanza, nella terza età 17-19 .
Un’ulteriore considerazione è posta da altri ricercatori, che hanno valutato di fatto quante
pazienti, giudicate a basso rischio, secondo i criteri dello screening selettivo risparmierebbero
l’esecuzione del test da carico breve. Particolarmente esauriente è in questo senso
l’esperienza riportata da Williams e coll. che hanno calcolato sulla propria popolazione che
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale
circa il 90% della popolazione generale dovrebbe comunque eseguire il test, presentando comunque
uno dei fattori di rischio indicati per GDM.Tale procedura porterebbe inoltre ad una
quota del 4% di GDM non diagnosticati 20 .
Le controversie presenti in Letteratura riguardano anche la modalità di esecuzione del test,
la quantità del carico di glucosio da somministrare e il cut-off da considerare. Nella Tabella
successiva sono riassunte le raccomandazioni suggerite da alcune Linee-guida disponibili.
Linee Guida GDM 1992 - 2005
Società Screening Suggerito Test di Screening Test Diagnostico
Canadian Task Force Evidenze insufficienti // //
on the Periodic Health per raccomandare
Examination 21 ,1992 lo screening
SOGC 22 ,1992 Universale 50 g GCT 100 g OGCT
IV° Inter. Wokshop- selettivo 2 Opzioni: 75 g o 100 g, curva
Conference on GDM 23 , a) GCT e OGCT limite di Carpenter-Coustan
1997 130 mg e/o 140 mg
CDA 24 , 1998 selettivo 50 g GCT come sopra
ADA 25 , 1998 selettivo 50 g GCT limite 130 mg 100 g OGTT
secondo NDDG
ACOG 26 2001 Universal or Selective 50 g GCT limite 100 g OGCT
130 mg e/o 140 mg
ACOG American College Obstetrics and Gynaecologist
ADA American Diabetes Association
CDA Canadian Diabetes Association
NDDG National Diabetes Data Group
GCT Glucose Challange Test
OGCT Oral Glucose Challange Test
Come si può notare non è raro che il cut-off indicato per la curva breve non sia unico.
Secondo il IV° International Workshop-Conference on GDM del 1997 e secondo il Bollettino
ACOG del 2001 questo valore può oscillare da 7.2 mm/L (130 mg/dL) che è in grado di identificare
il 90% dei casi di GDM, ma con un 20-25% di donne screenate, che necessitano poi
di una OGCT con carico da 100 g per completare il protocollo e 7.8 mmol/L (140 mg/dL)
che possiede una sensibilità dell’80%, ma che necessita di un prosieguo dell’indagine solo nel
14-18% dei casi.
Secondo qualche Autore il differente cut-off può essere utilizzato in base al livello di rischio
della popolazione screenata, abbassando il cut-off quando si tratta di popolazione ad alto
rischio 27 .
Noi crediamo che questo tipo di differenziazione sia troppo complesso e nella nostra
esperienza utilizziamo per il GCT un unico cut-off a 140 mg/dL.
Si ritiene quindi opportuno riportare una sintesi delle raccomandazioni suggerite dal U.S.
Preventive Service Task Force, pubblicate nel febbraio 2003, ove si ritiene che le evidenze riportate
in letteratura non sono sufficienti per esprimere un parere a favore o contro l’esecuzio-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
27

28
Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale
ne di uno screening per il diabete gestazionale. Successivamente affermano che è disponibile
una buona evidenza che lo screening associato ad una dieta corretta e alla terapia insulinica
è in grado di ridurre il rate di macrosomia in donne con diabete gestazionale. Lo stesso
gruppo afferma comunque che le evidenze non sono sufficienti per affermare che l’attuazione
dello screening sia in grado di produrre importanti effetti di riduzione di eventi avversi per
la madre o il neonato, in termini di frequenza di tagli cesarei, danni perinatali, mortalità perinatale
28 .
Lo scopo di questo articolo è quello di confrontare le evidenze disponibili in Letteratura
su una linea guida da seguire nella gestione di una popolazione ostetrica in riferimento alla
opportunità di esecuzione o meno di uno screening universale o selettivo dl GDM e per dare
una risposta a questo quesito ci serviremo anche dei risultati di uno studio condotto presso
Il Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia dell’IRCCS Burlo Garofolo di Trieste e pubblicato
nel 2004 29 . Questo studio ha verificato la frequenza del diabete gestazionale e la validità
di un programma di screening cosiddetto “universale” (indirizzato cioè a tutte le gravide,
indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio specifico), correlando i risultati con le
caratteristiche cliniche ed epidemiologiche della madre e l’outcome della gravidanza e feto
neonatale. Un secondo end-point è stato quello di verificare la frequenza dei tagli cesarei nella
popolazione di gravide con diagnosi di GDM.
Un ultimo target di questo lavoro è stato quello di valutare i costi dell’applicazione di un
simile programma. Lo studio è stato condotto retrospettivamente sulla popolazione di gravide,
abbracciando il periodo compreso tra giugno 1997 e marzo 2000.
Esponiamo brevemente alcuni dei risultati più significativi al fine di giungere poi ad una flow
chart operativa, che suggeriamo nell’attuazione di uno screening del diabete gestazionale.
Si sono identificate 856 pazienti che hanno eseguito una Curva Breve (GCT) con un carico
di glucosio di 50 g, tra la 24 a e la 28 a settimana di gestazione. Le pazienti che presentavano
una GCT alterata (glicemia a 60 minuti dal carico orale superiore o uguale a 140 mg/dl)
hanno quindi eseguito una OGTT (oral glucose test tollerance, con un carico di 100 g di glucosio)
e sono state diagnosticate come diabetiche in base a 2 criteri: la positività di quest’ultimo
test secondo i cut-off proposti da Carpenter e Coustan 10 (95, 180, 155, 140 mg/dl rispettivamente
a digiuno, a 1, 2 e 3 ore dal carico orale. Il test si considerava positivo con il
contemporaneo riscontro di almeno 2 valori alterati mediante dosaggio enzimatico su plasma)
e in questo caso scattava la diagnosi di Diabete Gestazionale, questa diagnosi era determinata
anche dal riscontro di una GCT superiore o uguale a 185 mg/dl (10.3 mmol/L) 10 .
Bisogna dire che questo criterio di definizione del GDM è di fatto quello più applicato a livello
internazionale, ma non è raro trovare altri limiti di glicemia per indicare la stessa diagnosi,
in accordo con parametri indicati dalle linee guida di alcuni paesi (vedi Canada, ove è necessario
che siano superati 2 dei 3 seguenti valori glicemici: 95 mg, 190 mg, 160 mg, dopo un
carico con 75 g di glucosio) 24 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale
Nel caso di un riscontro patologico della OGCT, le pazienti venivano invitate ad eseguire
un profilo glicemico di 24 ore in ospedale, con valutazioni ogni 3 ore, a dieta controllata, ipoglucidica,
normocalorica. Si considerava patologico un profilo con una media glicemica superiore
a 100 mg/dl e con valori post-prandiali, ad 1 ora, superiori a 140 mg/dl. Il riscontro per
due giorni consecutivi di un profilo glicemico alterato comportava l’instaurazione di una terapia
insulinica, con boli pre-prandiali di insulina rapida o, ove necessario, di insulina intermedia
prima del riposo notturno e nei casi più severi al mattino. Questo schema diagnostico descritto
costituisce il protocollo operativo attuale del nostro Dipartimento ed è riportato nella
flow chart finale, che si propone come modello da seguire (in questo protocollo abbiamo
sostituito il carico da 100 g della OGCT con un carico da 75 g, per rendere più breve il test,
che si sviluppa per due ore su tre punti di valutazione, che sono gli stessi proposti allo stesso
tempo dalla curva, di Coustan e Carpenter sopra riportata: 95 mg, 180 mg, 155 mg).
Sulle 856 gravide che hanno eseguito la GCT si sono identificati 209 (24.4%) casi con valore
glicemico ad un’ora superiore a 140 mg/dl. Di queste 22 (2.6%) avevano una glicemia
superiore a 185mg ed acquisivano quindi direttamente la diagnosi di diabete gestazionale. Le
restanti 187 (glicemia tra 140 mg e 184 mg) venivano quindi invitate ad attuare una curva
glicemica standard, 143 di queste la eseguivano ed i risultati erano superiori al cut-off stabilito
in 34 casi (23.8%), che costituiscono il 4.0% della popolazione generale screenata, con acquisizione
di un’analoga diagnosi (GDM). Complessivamente si aveva quindi una diagnosi di
diabete gestazionale nel 6.6% della popolazione inizialmente valutata.
Si invitavano quindi queste pazienti ad effettuare un profilo glicemico nictemerale.Tale programma
veniva fatto da 13 gravide su 22 del primo gruppo e da 21 su 34 del secondo. Il profilo
risultava alterato nel 61.5% dei casi delle gravide selezionate per GCT>=185 mg e nel
47.6% di quelle con curva standard patologica (Tabella 1). Nella stessa Tabella è riportata la
distribuzione di tutta la popolazione osservata per classi di età.
Tabella I
Classi di età n % “GCT” n % “OGTT” n %

30
Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale
Nella Tabella II è illustrata la modalità del parto nei due gruppi di pazienti con diagnosi di
GDM e con profilo glicemico alterato, con una distinzione tra i parti insorti spontaneamente
e quelli indotti.
Tabella II
GDM Prof. glic. positivo
n % 95% CI n % 95% CI
Parto spontaneo 31 55,4 (41,56%-68,42%) 10 55,6% 31,34%-77,6%)
Parto indotto 9 16,1 (8,05%-28,83%) 3 16,7% (4,41%-42,26%)
Taglio cesareo 14 25,0 (14,8-38,65%) 5 27,8% (10,71%-53,59%)
Ventosa 2 3,6 (0,62%-13,38%) 0
Forcipe 0 0
56 100% 18 100%
La prevalenza di parti indotti è intorno al 16% in entrambi i gruppi, rispettivamente 16.1%
per GDM positive e 16.7% per profilo glicemico positivo.Tale percentuale è superiore a quella
della nostra popolazione generale, che oscilla intorno al 5%.
Per quanto riguarda la frequenza di tagli cesarei registrata nei due gruppi (rispettivamente
25% e 27.8%) osserviamo in termini assoluti un valore superiore a quello della nostra popolazione,
che oscilla intorno al 19% circa, ma in termini statistici tale differenza non è significativa.
Nella Tabella III abbiamo distribuito la popolazione reclutata per classi di età e per parità,
confrontando i due gruppi per la presenza di valori patologici o meno delle prove da carico.
Si sono ottenuti dei valori percentuali assolutamente sovrapponibili.
Tabella III
Classi di età GCT≥140mg/dl non patologiche
n % 95% CI n % 95% CI
40 anni 6 2,9% (1,17%-6,44%) 16 2,5% (1,46%-4,07%)
209 100,0% 647 100,0%
Para GCT≥140 mg/dl non patologiche
n % 95% CI n % 95% CI
Nullipara 123 58,9% (51,83%-65,53%) 402 62,1% (58,26%-65,86%)
I Para 73 34,9% (28,56%-41,85%) 198 30,6% (27,1%-34,34%)
>I Para 13 6,2% (3,5%-10,64%) 47 7,3% (5,44%-9,61%)
209 100,0% 647 100,0%
Abbiamo quindi analizzato i fattori di rischio specifico per malattia diabetica presenti in
tutta la popolazione osservata e abbiamo verificato le percentuali di comparsa di ciascun fattore
per gruppi di pazienti, secondo i vari gradi di alterazione del metabolismo glucidico
(Tabella IV).
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale
Tabella IV
Fattori di Rischio GCT≥185 n.22 OGTT+n.34 GDM n.56 Profilo+n.23
Familiarità n.22 6 27.3% 16 32.6% 20 32.3% 10 41.7%
M.E.U. n.4 1 4.5% 4 8.2% 4 6.4% 1 4.2%
Alt. Met. Gluc. n.3 0 2 4.1% 2 3.2% 2 8.3%
Aum. Ponder. n.3 1 4.5% 3 6.1% 3 4.8% 3 12.5%
Poliabortività n.4 1 4.5% 3 6.1% 4 6.4% 3 12.5%
Aum. ponder. n.7 3 13.6% 3 6.1% 6 8.7% 4 16.7%
Glicosuria n.2 0 2 4.1% 2 3.2% 2 3.2%
Iperglicemia n.12 7 31.8% 7 14.3% 11 17.7% 8 33.3%
Acc. Cresc. fet. n.8 4 18.2% 5 10.2% 8 12.9% 4 16.7%
Obesità 1 4.5% 2 5.9% 3 5.4% 1 4.3%
Riga 1,2,3,4,5: anamnestica familiare ed ostetrica - Riga 6,7,8,9: gravidanza attuale
I fattori indicati in Tabella potevano ovviamente comparire in associazione nella stessa paziente,
abbiamo allora verificato nei due gruppi di gravide (con GCT alterato, n=209 casi, e
con diagnosi di GDM n=56 casi) quante volte compariva almeno un fattore di rischio specifico,
che avrebbe potuto in ipotesi suggerire l’opportunità di eseguire un test da carico nell’applicazione
di un programma di screening “selettivo”.
Tabella V
Fattori di Rischio non patologiche GCT≥140 mg/dl
n % 95% CI n % 95% CI
Almeno 1 fatt. di rischio 102 15,8% (13,09%-18,86%) 55 26,3% (20,59%-32,93%)
Nessun fatt. di rischio 545 84,2% (81,14%-86,91%) 154 73,7% (67,07%-79,4%)
647 100,0% 209 100,0%
Fattori di Rischio non patologiche GDM
n % 95% CI n % 95% CI
Almeno 1 fatt. di rischio 102 15,8% (13,09%-18,86%) 21 37,5% (25,23%-51,48%)
Nessun fatt. di rischio 545 84,2% (81,14%-86,91%) 35 62,5% (48,52%-74,77%)
647 100,0% 56 100,0%
Come illustrato nella Tabella V nel 73.7% dei casi con curva breve alterata e nel 62.5% dei
casi di GDM non si è rilevato alcun fattore di rischio anamnestico o attuale per patologia diabetica.
Non si può fare a meno di notare inoltre che nel 15.8% dei casi di donne con curva glicemica
normale era presente un fattore di rischio.
Le frequenze di prove da carico o di profili glicemici alterati sono ovviamente più alte se
presente un fattore di rischio per patologia diabetica, ma come si può vedere esiste una consistente
percentuale di gravide con alterazione di questi parametri, senza rischio anamnestico
o attuale specifico.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
31

32
Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale
Tabella VI
Presenza di fattore di rischio per GDM
Parto Spontaneo Ventosa Ostet Taglio Cesareo Parto Indotto
GCT>140mg 48 29 60% - - 15 31.7% 4 8.3%
GCT>185mg 7 3 42.8% - - 3 42.8% 1 14.4%
GDM 21 9 47.4% - - 8 31.6% 4 21%
Profilo + 10 5 40% - - 3 30% 2 30%
TOTALE 86 46 53.5% - - 29 33.7% 11 12.8%
Assenza di Fattore di Rischio per GDM
Parto Spontaneo Ventosa Ostet. Taglio Cesareo Parto Indotto
GCT>140mg 139 109 78.7% 4 2.9% 17 12% 9 6.4%
GCT>185mg 15 10 66.6% - - 2 13.4% 3 20%
GDM 35 22 62.8% 2 5.7% 6 17.2% 5 14,3%
Profilo + 13 8 61.5% - - 4 30.8% 1 7,7%
TOTALE 202 149 73.8% 6 3% 29 14.3% 18 8.9%
Nella Tabella VI abbiamo correlato la modalità di espletamento del parto nei due gruppi
di gravide con rischio presente o assente, distribuito per ciascun tipo di prova da carico alterata.
Un dato emerge in maniera evidente e riguarda la maggior frequenza di tagli cesarei, nei
casi in cui è presente uno dei fattori di rischio per diabete gestazionale, indipendentemente
dalla diagnosi di GDM o di una macrosomia fetale (33.7% versus 14.3%).Tale differenza è statisticamente
confermata dal test del Chi quadro (Tabella VII).
Nessuna significatività presenta invece la differenza di frequenza dei parti indotti (ma questo
fattore riconosce una indicazione clinica precisa e non casuale). Quindi ad aumentare la
frequenza di TC non è la malattia (GDM) ma la presenza del fattore di rischio.
Tabella VII
Taglio cesareo 95% CI Parto spontaneo 95% CI
Pres. Fatt. di rischio 29 50,00% (36,73%-63,26%) 46 23,59% (17,95%-30,30%)
Ass. Fatt. di rischio 29 50,00% (36,73%-63,26%) 149 76,41% (69,70%-82,05%)
Totale 58 100,00% 195 100,00%
Chi-Squares 14,95 (p

Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale
Tabella VIII. Prevalenza macrosomia
Popolazione GCT140mg GCT>185mg OGTT + Prof. patolog. +
n % n % n % n % n % n %
macrosomi 67 7,8% 45 7,0% 17 9,1% 5 22,7% 16 28,6% 3 13,0%
negativi 789 92,2% 602 93,0% 170 90,9% 17 77,3% 40 71,4% 20 87,0%
856 100,0% 647 100,0% 187 100,0% 22 100,0% 56 100,0% 23 100,0%
La prevalenza della macrosomia, intesa come un peso alla nascita superiore al 90° su una
griglia di pesi di neonati della provincia di Trieste, è risultata complessivamente del 7.8%.
Considerando come casi di controllo la parte di popolazione con CGT negativa (prevalenza
di macrosomia pari al 7.0%), sia nel gruppo di gravide che avevano avuto una GCT con
valori superiori a 185 mg che nel gruppo OGTT+ essa risulta significativamente più elevata
(rispettivamente: test esatto di Fisher p value = 0.02 e odds ratio 5.35 CI 95% (2.64

34
Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale
3. Precedente macrosomia (>4000 g)
4. Precedente morte endouterina inspiegata
5. Precedente ipoglicemia, ipocalcemia, iperbilirubiemia neonatale
6. Età materna avanzata
7. Obesità
8. Ripetuta glicosuria in gravidanza
9. Polidramnios
10. Sospetta macrosomia
Cerchiamo allora attraverso un’analisi dei dati emersi dalla nostra esperienza di trovare
una risposta a questo quesito, che come è noto non trova ancora in letteratura un trial in
grado di rispondere in maniera esaustiva, analizzando alcuni dei fattori di selezione del rischio
indicati nella griglia proposta dall’ADA nel 19989 .
Uno dei primi criteri di selezione suggeriti riguarda il limite di età, giudicando a basso rischio
le donne con età inferiore ai 25 anni.Tale limite comporterebbe nella nostra popolazione
l’esclusione dallo screening di una quota di gravide del 7.7%.Tale percentuale è più bassa
rispetto ad analoghi studi riportati in letteratura, che mostrano frequenze che variano dal
17.8% al 24.8% (12-30). Peraltro nei paesi occidentali l’età media della prima gravidanza si
sposta sempre più in avanti. In merito bisogna aggiungere che forse il limite dei 25 aa, stabilito
dall’ADA, non trova in Letteratura una evidente giustificazione statistica, consistente in un
deciso viraggio del rischio intorno a questo limite di età.
Distinguendo per fasce di età risulta infatti che popolazioni di gravide con età inferiore a
25 anni presentano ancora una prevalenza di GDM significativa, basti in merito citare il lavoro
di M.L. Khine e coll. 12 , che su una popolazione di gravide con età compresa tra i 19 ed i 24
anni hanno trovato una frequenza di GDM del 3.4%, rispetto al 4.8% della popolazione generale
e che solo al di sotto dei 19 anni tale rischio si riduceva in maniera evidente (1.7%),
comunque senza azzerarsi.
Una valutazione analoga condotta da altri Autori30 portava però a risultati diversi, con una
percentuale di casi di GDM per età

Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale
Tabella IX
Autore % GDM Tipo Test screening Area geografica
RG Moses, 1998 11 2.8% GCT carico 50 g - selettivo Australia
SR Carr, 1998 31 4.8% GCT carico 50 g - universale Rhode Island, U.S.
L Wong, 2001 15 8.2% GCT carico 50 g - universale Singapore
X Xiong, 2001 32 2.5% GCT carico 50 g - selettivo Quebec, Canada
K. Shamsuddin, 2001 16 24.5% Glicemia 2h post-prandiale Kuala L.,Malaysia
CV Kyle, 2001 33 5.6%-12.4% WHO e NZSSD criteria Auckland, New Zealand
F. Corrado, 1999 34 4.6% GCT carico 50 g - universale Messina, Italia
ML Khine, 1999 12 4.8% GCT carico 50 g - selettivo Connecticut, U.S.
Tale frequenza si pone in posizione intermedia rispetto a valori desunti da esperienze analoghe
riportate in Letteratura e di cui si propone un piccolo esempio nella precedente Tabella
IX.Tale Tabella presenta un ulteriore ed interessante spunto di dibattito, indicato nella sua terza
colonna, e si riferisce al tipo di screening attuato dagli Autori citati. Come è facile desumere
e già in precedenza stigmatizzato, non solo esistono differenze di selezione delle gravide
da sottoporre allo screening, ma anche differenze di carico di glucosio da utilizzare, di tempi
di esecuzione del prelievo, di range di normalità adottati, quando addirittura il carico non consista
nella somministrazione di un pasto, con tutte le variabili immaginabili, sia in termini di
qualità e quantità del cibo, che di individualità di assorbimento.
Nella Tabella II ove vengono riportati i risultati relativi alla modalità di espletamento del
parto delle gravide con diagnosi di GDM, emergono due evidenze: una quota maggiore sia di
parti indotti che di tagli cesarei, rispetto alla popolazione generale. Per il primo dato precisiamo
che la percentuale complessiva di induzioni di travaglio nella nostra popolazione generale
non supera il 5% dei casi. Nella popolazione descritta però noi accettiamo questa percentuale
tripla, in considerazione della scelta fatta di indurre il travaglio di parto a 38 settimane,
sia nei casi di accelerazione della crescita fetale, per ridurre il rischio di distocie, che nei casi
in cui sia necessario iniziare nelle ultime settimane di gestazione un trattamento insulinico, per
un profilo tendente alla iperglicemia.
La maggior prevalenza di tagli cesarei non risulta comunque statisticamente significativa sia
nei casi di GDM che di profilo glicemico positivo, poiché i valori percentuali cadono all’interno
del range di oscillazione.Tale dato trova una ulteriore ed originale conferma nelle Tabelle
VI e VII, ove risulta che ad indurre un aumento della frequenza dei tagli cesarei non è stata né
la diagnosi di GDM, frutto dello screening attuato, né il grado di alterazione del metabolismo,
rappresentato dal grado del test risultato positivo, quanto piuttosto la presenza o meno del
fattore di rischio anamnestico per patologia diabetica.
Tale dato, a nostra conoscenza, non trova analoghi corrispettivi in Letteratura e possiede
una sua valenza di razionalità, poiché il fattore di rischio assume importanza non per una eventuale
popolazione a rischio da screenare, quanto piuttosto per una maggior probabilità di una
operatività nell’espletamento del parto.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
35

36
Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale
Un altro dato di particolare interesse che emerge riguarda i nati macrosomi, che, su un
campione ridotto di 34 casi, presentano una percentuale di tagli cesarei dell’8.8%.Tale dato
può spiegarsi con il fatto che presumibilmente nella gestione di un feto con caratteristiche
ecografiche di accelerata crescita, sia stato impegnato personale ostetrico con maggior esperienza
e disponibilità ad accettare i rischi connessi ad un espletamento vaginale del parto.Tale
osservazione sembra quindi in disaccordo con la tesi sostenuta da K Remseberg 35 , che ha osservato
come la diagnosi di GDM comporti da sola un aumento della frequenza di tagli cesarei,
indipendentemente dalla reale presenza di una condizione di macrosomia. Il Tri-Hospital
Study condotto a Toronto indica in merito una situazione analoga, ove nella popolazione di
donne con diagnosi di GDM si rileva un aumento della quota di tagli cesarei, che raggiunge il
33% vs il 20% della popolazione generale 36 . La Cochrane Data Base Review valutando l’effetto
del trattamento dietetico nell’evoluzione delle gravidanze complicate da intolleranza glucidica
non rileva alcun effetto di aumento della frequenza di tagli cesarei in questa popolazione
(odds ratio 0.97, 95% confidence interval 0.65.1.44) 37 .
Le Tabelle III e IV e soprattutto V esprimono la difficoltà di compiere una selezione delle
gravide da sottoporre allo screening del GDM, utilizzando fattori di rischio specifico. Come
riportato infatti nella Tabella V la percentuale di casi che presenta una curva da carico breve
o standard alterati, senza presentare fattori di rischio specifico (rispettivamente 73.7% e
62.5%) è troppo alta per selezionare criteri indicativi per uno screening selettivo. Queste percentuali
sono più alte rispetto ad evidenze analoghe riportate in letteratura e sono presumibilmente
legate a caratteriste epidemiologiche della popolazione studiata, caratterizzata da gestanti
appartenenti ad un bacino metropolitano, con una buona educazione sanitaria e condizioni
socio-economiche prevalentemente discrete. Sono comunque disponibili in letteratura
reports che indicano percentuali comunque significative di soggetti con GDM, diagnosticati
in gravidanza e privi di fattori di rischio per questa patologia. Un esempio è rappresentato
dal 23.1% di gravide con queste caratteristiche riportate in uno studio di Balutaviciene e coll. 38
Peraltro la percentuale di casi veri positivi, per la presenza di un fattore di rischio presente
ed un test positivo (rispettivamente 26.3% e 37.5%) è troppo bassa per costituire da sola
un indicatore all’esecuzione del test di screening per diabete gestazionale.Tale percentuale
è più alta rispetto ad altre riportate in Letteratura, che oscillano dallo 0.9% all’11.5%. 39-42 .
Tabella X. Costo dello screening per caso di GDM diagnosticato.
Autore Costo dello screening Costo per caso di GDM diagnosticato
Swinker 43 $ 10.00 $ 173.00
Lavin 40 $ 4.75 $ 328.96
Marquette et al. 41 $ 2.45 $ 191.27
Coustan et al. 42 $ 2.45 $ 250.00
Neilson et al. 44 $ 17.75 $ 722.31
Alberico et al. € 2.53 € 57.60
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale
Nella Tabella X abbiamo inserito dei dati necessari a compiere delle valutazioni comparate
sul costo di un programma di screening del diabete gestazionale. Il costo del test da carico
breve (GCT) è presso il nostro laboratorio di analisi di € 2,53. Considerando che in Italia
si hanno ogni anno circa 500.000 nascite, l’applicazione di uno screening universale del diabete
gestazionale comporterebbe un onere per il Sistema Sanitario Nazionale di € 1.265.000
per anno. Assumendo valori di CGT patologici analoghi a quelli da noi riscontrati, il 24% di
questa popolazione dovrebbe eseguire successivamente un OGTT, con un’ulteriore spesa di
€ 636.000 (120.000 x € 5.30). Se la prevalenza del GDM nel nostro Paese fosse analoga alla
nostra (6.6%), si identificherebbero ogni anno 33.000 casi di GDM, con un costo quindi per
ciascun caso diagnosticato di € 57.60, inferiore a quello riferito alle realtà sanitarie riportate
dagli Autori citati nella Tabella.
Resta in conclusione il dibattito sull’opportunità o meno di eseguire uno screening selettivo
del diabete gestazionale. La nostra esperienza suggerisce di non selezionare gruppi a rischio
per l’esecuzione del test, anche perché la quota di gravide da escludere sarebbe sulla
nostra popolazione comunque piccola. In merito siamo in accordo con una conclusione analoga
posta dalla C.B.Williams 20 , che ha calcolato che un’applicazione selettiva dello screening
sulla propria popolazione comporterebbe comunque l’esecuzione del test nel 90% della popolazione
di gravide, perdendo peraltro un 4% di casi di GDM, che non presentando fattori
di rischio specifico, non sarebbero inclusi nel depistage della patologia metabolica.
Un’ultima considerazione va fatta a sostegno della tesi dell’esecuzione di uno screening
universale del diabete gestazionale. La gravidanza costituisce nella donna un’opportunità per
identificare il rischio di sviluppo di disordini metabolici in età successive. Citiamo in merito
due studi: il primo di Dal Fra e coll. 18 che indica che nel 20.4% di donne con GDM si ha a 5
anni di distanza l’esordio di un diabete di tipo 2 nel 20.4% dei casi ed il secondo di Bian e
coll. 18 , che indica a distanza analoga una quota del 33.3% di diabete conclamato nei casi di
GDM, ma anche una percentuale del 9.7% nelle gravide, che avevano mostrato soltanto una
intolleranza glucidica in gravidanza. Queste percentuali risentono comunque fortemente delle
caratteristiche etniche delle popolazioni studiate. Tali valori infatti giungono addirittura al
70% dei casi in donne aborigene canadesi 45 .
La presenza di una positività significativamente aumentata per anticorpi anti-cellule insulari
(ICA) e anti-decarbossilasi acido glutammica (GAD) nelle gravide con GDM costituisce
un ulteriore campo di osservazione per comprendere le correlazioni con lo sviluppo di patologie
successive alla gravidanza, come la celiachia 46,47 . Anche in quest’ottica l’identificazione
di pazienti con tali caratteristiche genetiche costituisce un vantaggio derivante dall’applicazione
di uno screening di questa patologia in gravidanza.
In conclusione noi riteniamo che sia oggi opportuno rivolgere a tutta la popolazione di
gravide l’esecuzione di un test di screening in gravidanza. La riduzione di questo programma
ad una popolazione a rischio specifico per patologia diabetica porterebbe, nella nostra espe-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
37

38
Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale
rienza, alla perdita di una quota di diagnosi di GDM del 62.5%, per mancanza in questi casi di
un rischio anamnestico od attuale.
Una risposta definitiva su questo importante aspetto potrà giungere dal completamento
di un ampio trial multicentrico, con una potenza di reclutamento di popolazione di gravide
adeguato, quale quello dell’HAPO STUDY 48 , attualmente in corso.
In merito bisogna ricordare che il disegno dell’HAPO Study prevede l’esecuzione di un
unico test di screening con un carico da 75 g di glucosio, intorno alla 28 a settimana, con limiti
di cut-off analoghi ai primi 3 valori indicati nella curva proposta da Coustan e Carpenter,
sopra citata. Riportiamo di seguito l’ultimo aggiornamento sull’andamento di questo studio,
presentato dal prof. M. Hod a Padova nel maggio 2005.
Aggiornamento al 1 maggio ’05
Reclutate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26.988 gravidanze
Valutati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19.343 neonati
Tagli cesarei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15.5%
Tagli cesarei ripetuti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7.7%
Mortalità perinatale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5/mille
Nuova Time Line . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31.3.2006
Risultati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31.3.2007
Frequenza valori glicemici superiori al cut-off a: 0 - 60’ - 120’
> 90 mg / 5 mmol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12.2%
> 160 mg / 8.9 mmol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20.7%
> 140 mg / 7.8 mmol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11.6%
Queste frequenze, se confermate nella loro entità alla fine dello studio, si commentano da
sole, in direzione della opportunità di eseguire a livello universale lo screening per il diabete
gestazionale.
Nel nostro Dipartimento abbiamo recepito questo aspetto dell’HAPO Study e si è deciso
di applicare come test di diagnosi di GDM, dopo una curva breve alterata, questo carico,
da 75 grammi di glucosio, per rendere meno gravoso il test per la paziente.
È personale convinzione, ma questo non è un dato supportato da EBM sino alla pubblicazione
dei risultati dell’HAPO Study, che in futuro si concorderà sull’attuazione di un unico
test di screening universale, con l’esecuzione di una curva da carico con 75 g a 28 settimane
di gestazione e dei cut-off che saranno indicati proprio dallo studio di cui sopra.
Riteniamo corretto anche riportare quanto la SOGC suggerisce agli Ostetrici canadesi, in
una forma che si potrebbe definire pilatesca.Tale Società infatti ritiene che in attesa di risultati
di studi in grado di dirimere questo dubbio con forti evidenze, è corretto che ciascuno
si comporti come ha fatto sino ad oggi, applicando quindi il protocollo adottato presso il proprio
centro.
Un ultimo aspetto riguarda il rapporto costo-beneficio di un simile programma universale
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale
di screening, che a nostro avviso è giustificato dall’alta sensibilità di tale test nell’identificare la
patologia, che. prontamente identificata, consente un monitoraggio attento dello stato di benessere
materno e fetale ed in caso di accelerazione della sua crescita un’induzione precoce
a 38 settimane del travaglio di parto.Tale procedura è in grado di ridurre la frequenza della
distocia di spalla, che costituisce ancora oggi la sua complicanza più frequente 49 . La diagnosi di
GDM può costituire a sua volta un’informazione utile per la vita futura della paziente.
Bibliografia
GCT 50g
a tutte le gravide
tra 24 e 28 settimane
SCREENING E DIAGNOSI DEL DIABETE GESTAZIONALE
>140 mg/dl (>185 mg)

40
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
41

42
24 3
DIABETE IN GRAVIDANZA
INDUZIONE DEL TRAVAGLIO
VERSUS EXPECTANT
MANAGEMENT IN GDM
S. Alberico, GP. Maso, M. Bernardon, M. Costantini,V. Soini, M. Pignat, A. Candiotto
Centro di Riferimento Regione Friuli Venezia Giulia per HIV in Gravidanza e per la Gravidanza ad Alto Rischio.
IRCCS Burlo Garofolo - Trieste
La nascita di un neonato con un peso maggiore di 4000 grammi, definito megalosomia o
macrosomia costituisce oggi spesso una sfida tra il desiderio di avere un’evoluzione spontanea
del parto per via vaginale e il rischio di incorrere in una distocia con conseguente danno
temporaneo o permanente per il neonato.
Bisogna dire che il miglioramento delle condizioni socio-economiche del mondo occidentale
ha portato come conseguenza una maggior incidenza di obesità materna da un lato e di
nati con peso alla nascita maggiore. Questo fenomeno è stato ben documentato da un gruppo
di studiosi danesi che in un arco di tempo di soli 10 anni hanno documentato un aumento
significativo delle medie dei pesi alla nascita dei loro neonati su una popolazione di oltre
43mila donne studiate, ma soprattutto un aumento della frequenza di nati con peso maggiore
ai 4000 g, che sono passati dal 13.7% al 16.1% e di nati con peso maggiore ai 4450 g che
hanno incrementato la loro frequenza dal 3% al 4% 1 .
Nella gravidanza con diabete gestazionale la nascita di neonati con peso superiore al 90°
percentile o superiore ai 4000 g o di 2 deviazioni maggiori rispetto alla media della popolazione
si presenta con una frequenza aumentata rispetto alla quota del 10% circa della popolazione
generale 2 . Il parto in questi casi presenta un’aumentata incidenza di distocie con il rischio
di lesioni neonatali, che in alcuni casi si trasformano in esiti permanenti e di emorragie
del post-partum. Per estendere il concetto di rischio di queste gravidanze specifichiamo che
le complicanze materne vanno dalla maggior frequenza di lacerazioni perineali, cervico-vaginali,
sfinteriali alla rottura d’utero, alla maggior frequenza di dover ricorrere ad un taglio cesareo
d’emergenza, (che come è noto è gravato da maggiori complicanze in post-operatorio)
alla atonia uterina per giungere alla già citata emorragia severa del post-partum.
Non meno complesso è il rischio feto-neonatale sostenuto dai macrosomi, che oltre alla
già citata distocia di spalla presentano una maggior incidenza di fratture ossee e di episodi di
severità variabile di asfissia intra-partum (per intenderci quella in cui il contenzioso medicolegale
con maggior facilità trova nell’Ostetrico il “logico” responsabile dell’evento).
Per ovviare a questi inconvenienti e alle ripercussioni medico-legali conseguenti, aumenta
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale
quindi da parte degli Ostetrici il ricorso al taglio cesareo con una conseguente aumentata incidenza
di questi interventi 3 . La particolare caratteristica dei neonati da madre diabetica, con
un accrescimento più accentuato della massa del tronco, rispetto alla circonferenza cranica,
porta a difficoltà di disimpegno della spalla, con lo stiramento del plesso brachiale e la realizzazione
di un quadro clinico rappresentato appunto dalla sindrome di Erb.Tale evento si presenta
con una frequenza che oscilla tra lo 0.2% - 2.8% 4 nella popolazione generale, ma sale
sino al 10% in caso di gravidanza complicata da diabete gestazionale e sino al 25% - 50% dei
casi quando è presente in queste gravidanze una macrosomia fetale 2 . Evidenziato quindi un
diabete gestazionale l’intervento ostetrico dovrà concretizzarsi nell’attuazione di una tempestiva
terapia insulinica, ove necessaria, su indicazione del profilo glicemico materno, per prevenire
un eccessivo accrescimento fetale. La terapia insulinica talvolta non è in grado di prevenire
tale dinamica di crescita e si pone quindi per l’Ostetrico la scelta tra un management
d’attesa dell’insorgenza del travaglio, con una maggior probabilità di avere una bambino di peso
maggiore alla nascita o viceversa l’induzione del travaglio di parto, in epoca di certa maturità
fetale (38 a settimana). Tale condotta può essere suggerita dalla necessità di ottenere
maggiori probabilità dell’espletamento vaginale del parto senza conseguenze patologiche per
il neonato, tenendo conto che in questo periodo l’aumento ponderale settimanale del feto si
aggira intorno ai 280 g, che in condizione di diabete possono arrivare sino ai 400 grammi settimanali.
In merito è interessante citare uno studio epidemiologico condotto da Remsberg e coll.
su un vasta popolazione di 42.071 gravide, con dati dedotti dai codici delle schede di dimissione
dello stato del South Carolina, U.S.A. In questo studio si è notato che la diagnosi di
Diabete precedente alla gestazione, comportava una frequenza di taglio cesareo del 51.3%
dei casi, con un OR di 6.20 (95% CI), rispetto al 34.4% di TC nei casi di GDM, con un OR di
1.71, confrontati con il 22.4% dei TC della popolazione generale.
Un dato ancora più forte era costituito dal fatto che nell’85% dei casi di diabete precedente
alla gravidanza, l’unica indicazione rilevata ad eseguire un TC era semplicemente lo stato
diabetico. Questa evenienza si presentava a sua volta nel 45% dei casi di GDM.
Ancora più interessante risulta la conclusione a cui giunge l’analisi di Remsberg e coll.: uno
dei fattori che condizionavano maggiormente la probabilità di eseguire un taglio cesareo nella
loro popolazione era costituto dal fatto che la gravida con GDM fosse stata seguita presso
un centro di gestione di gravidanze ad alto rischio 5 .
In Letteratura è disponibile un altro studio effettuato da Ehremberg e coll. su una ampia
coorte di gravide (12.303 gravide seguite presso un Centro di III° livello di Cleveland, Ohio,
U.S.A.), finalizzato a valutare la correlazione esistente tra stato di obesità in gravidanza, diabete
gestazionale e frequenza di tagli cesarei. I risultati ottenuti dagli Autori indicarono che se
l’obesità costituiva un importante fattore di incremento dei tagli cesarei (13.8% vs 7.7% con
OR=2.4) lo stato di diabete gestazionale non comportava aumentata frequenza di tagli ce-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
43

44
Induzione del travaglio versus expectant management in GDM
sarei, a meno che non fosse stato necessario ricorrere a trattamento insulinico in gravidanza
(A2GDM). In questo caso infatti la frequenza dei TC era del 24.7% vs il 9.5% con un OR=
2.9 6 . Alcune esperienze pubblicate indicano l’efficacia dell’induzione del travaglio in questi casi
per ridurre l’incidenza di patologie perinatali e dei tagli cesarei. In tal senso indirizzano i risultati
di SL Kjos, (Tabella 1) che, randomizzando in 200 gravide con GDM l’induzione elettiva del
travaglio di parto, rispetto ad un management di attesa, osservò nel gruppo indotto un’incidenza
del 25% di TC rispetto al 31% del gruppo non indotto. La media dei pesi alla nascita risultò
inoltre inferiore nel gruppo indotto, come anche la frequenza dei nati con peso superiore
ai 4000 grammi, ai 4500 grammi e Large for gestational Age (LGA). Nel gruppo indotto non
si registrò alcun caso di distocia di spalla rispetto ai 3 casi del gruppo di controllo 7 .
Tabella I
100 INDUZIONE
(oxytocin o PgE2)
100 EXPECTANT
Media Pesi 3446 3672
Insorg. Spont.Trav. 22% 44%
Parto vaginale 75% 69%
TC 25% 31%
Macrosomia 1% 3%
Shoulder Distocia 0% 3%
Maggiore prevalenza LGA, Distocia di spalla e TC nel gruppo Expectant Management;
J.K.Kjos, Los Angeles, AJOG 1993, 169:611
In un lavoro successivo, su una popolazione più ampia di GDM, D. Conway rilevò una minor
incidenza di distocia di spalla, in un’analoga popolazione di gravide, inducendo il travaglio
di parto in caso di accelerazione della crescita fetale, valutata ecograficamente ed eseguendo
un taglio cesareo elettivo in caso di una stima del peso maggiore di 4250 g. Il confronto riguardava
due diverse procedure attuate in diversi periodi. Il management attivo portò anche
ad una riduzione di frequenza di nati macrosomi, avendo però un corrispettivo aumento del
rate di tagli cesarei (dal 21.7% al 25.1%). Complessivamente l’incremento di tagli cesarei, dovuto
a tale protocollo, comportò nella casistica dell’Autrice l’aumento solo dello 0.8% della
frequenza dei TC su tutta la popolazione generale (Tabella 2) 2 .
Tabella II
Expectant’90-92 Induzione’93-95
TC 25.1% TC 21.7% p0.04
LGA >90° 18.9% 17.1% NS
Distocia spalla 2.8% 1.5% OR 1.9
Distocia in Macrosomi 18.8% 7.4% OR 2.9
La stima del peso fetale consente una modulazione del management ostetrico, (eventuale induzione) con una riduzione di esiti
neonatali da distocie di spalla. DL Conway, AJOG,1998; 178:982; S.Antonio,Texas
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Induzione del travaglio versus expectant management in GDM
Un risultato ancora più convincente con una procedura di attiva induzione del travaglio
in caso di accelerazione della crescita nel GDM è quello descritto da Hod e coll. che confrontando
un periodo in cui si osservava presso il loro centro un management di attesa, rispetto
ad uno di induzione in caso di accelerazione della crescita fetale, rilevarono una riduzione
significativa di tagli cesarei, di distocie di spalla e di neonati macrosomi nel secondo gruppo
di gravidanze 8 (Tabella III).
Tabella III
Periodo a) ’80-’89 b) ’90-’92 c) ’93-’95 controlli
42 a sett. Induz 40 a sett. Induz.38 a sett.
T.C. per pesi >4500 >4500 >4000 >4500
Insul.Terapia >5.8 mol >5.8 mol >5.3 mol
Media settim. 39 39 38 39
Macros >4000 17.9% 14.9% 8.8% 6.1%
Macros >4500 1.2% 1.4% 1.3% 0.9%
LGA 23.6% 21% 11.7% 0.7%
Taglio Cesareo 20.6% 18.4% 16.2% 15.5%
Morte Perin. 8‰ 3‰ // //
Distocia Sp. 1.5% 1.2% 0.6% 0.3%
Induz.travag. 1.5% 1.7% 35% 10%
La Macrosomia è prevenibile con Insulinoterapia “DECISA” e con l’Induzione del Travaglio a “38 settimane!
M.Hod,Tel Aviv, Diab.Care 21,1998
In tal senso recita anche una recente review della Cochrane Library, che indica una ridotta
incidenza di nati macrosomi nei casi di GDM in cui si attua l’induzione elettiva del travaglio di
parto a 38 settimane di gestazione, senza un significativo incremento di tagli cesarei 9 . (Figura 1).
Figura 1. Review: Elective delivery in diabetic pregnant woman
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
45

46
Induzione del travaglio versus expectant management in GDM
Un recente lavoro di Y.Yogev e coll. ha fornito ulteriori spunti di discussione in questo particolare
aspetto della gestione del travaglio in GDM. Questi Autori hanno infatti riscontrato
una frequenza di TC del 18.2% in gravide con GDM, indotte a 38 settimane per accelerazione
della crescita fetale, rispetto al 14.8% di frequenza riscontrato in gravide con induzione del
travaglio di parto e in assenza di alcuna patologia. In questa popolazione di GDM la frequenza
di operatività vaginale è stata del 7.1%. L’analisi dei loro dati ha consentito a questi autori
di indicare la nulliparità, presente nel 31.6% dei casi del gruppo di studio, come un fattore di
rischio aumentato per TC, con un OR=4.56 10 .
Un ruolo significativo nel determinare un aumento della frequenza di TC da parte della
nulliparità era stato indicato da altri Autori e in merito si cita il lavoro di H Cammu, pubblicato
nel 2002 11 .
Emerge quindi l’ipotesi che sia opportuno indurre il travaglio di parto nelle gravide con
diabete gestazionale o pregravidico in caso di accelerazione della crescita fetale, documentata
ecograficamente, alfine di ridurre la frequenza di tagli cesarei e delle complicanze che il travaglio
di parto può produrre in caso di macrosomia fetale.
In riferimento alla stima del peso fetale si precisa che l’induzione del travaglio viene suggerita
nella procedura da noi di seguito proposta in caso di “accelerazione della crescita fetale”,
indipendentemente dal peso stimato ecograficamente. Questa puntualizzazione è a nostro
avviso obbligatoria alla luce della scarsa precisione della valutazione del peso reale neonatale,
che questa metodica oggi consente.
Stimare correttamente il peso fetale in epoca prenatale infatti non è semplice: i metodi
clinici e strumentali di cui l’Ostetrico dispone sono infatti altamente imprecisi. Una valutazione
clinica della stima del peso fetale è effettuata correntemente utilizzando le manovre di
Leopold e la misurazione della distanza tra la sinfisi pubica ed il fondo uterino. La misurazione
ultrasonografica rappresenta un valido supporto alla diagnosi clinica, tuttavia, come riportato
dall’ACOG nel 2001, come fattore predittivo essa non possiede maggior accuratezza rispetto
alle manovre di Leopold 12 .
Rouse e coll., in una metanalisi di 13 pubblicazioni dal 1985 al 1995, riportavano che nonostante
le evidenti differenze nel metodo di studio (quali scelta della popolazione in oggetto,
cut-off considerato nella definizione della macrosomia, formula adottata), la stima peso fetale
ultrasonografica dimostrava in maniera concorde una bassa sensibilità (attorno al 60%),
ma una più alta specificità (attorno al 90%) 13 .
Gonen e coll. In uno studio del 1997 riportarono che il valore predittivo positivo della stima
del peso fetale ultrasonografica è risultato pari al 56,7%. Furono effettuate inoltre una sovrastima
ed una sottostima del peso fetale rispettivamente nel 70,1% e 28,4% dei casi, con
un errore assoluto pari a 6,0 +/-4,7%. Gli Autori sottolinearono che tali valori si correlavano
adeguatamente con quelli riportati in letteratura 3 .
Haroush e coll hanno descritto in una recente pubblicazione i dati di uno studio condot-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Induzione del travaglio versus expectant management in GDM
to a Tel Aviv su 840 donne al fine di valutare l’accuratezza della stima del peso fetale ecografica
effettuata a pochi giorni di distanza dal parto. La precisione della valutazione ultrasonografica
risultò strettamente correlata al peso fetale stesso, in maniera inversamente proporzionale
14 .
In accordo con la letteratura, non emerge una significativa differenza nella percentuale di
errore assoluto tra i nati da madri diabetiche rispetto ai controlli 15 . Gli Autori concordarono
con i dati della letteratura riportando una bassa sensibilità, basso valore predittivo positivo,
relativamente alta specificità ed alto valore predittivo negativo.Tali caratteristiche della misurazione
ultrasonografica sono condivise dall’ACOG 16 .
Riportiamo di seguito uno studio, in corso di stampa, condotto presso il nostro
Dipartimento, sul tema della validità dell’induzione del travaglio di parto in caso di gravidanza
con diabete gestazionale ed accelerazione della crescita fetale.
Lo scopo dello studio è stato quello di verificare se l’attuazione di un’induzione del travaglio
a 38 settimane, nelle gravidanza sopra indicate, porti ad un incremento della frequenza
di tagli cesarei.
Secondo end-point è stato quello di verificare la distribuzione dei nati con peso alla nascita
superiore ai 4000 grammi nei due gruppi, costituiti da gravide con induzione del travaglio
e gravide con expectant management.
Si è trattato di uno studio osservazionale su gravide con diagnosi di GDM, che afferivano
al Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia dell’IRCCS Burlo Garofolo di Trieste in un periodo
di 8 anni, dal 1996 al 2004.
Il nostro è un Centro nascita di III° livello, con una media di circa 1800 parti/anno e serve
una popolazione a prevalente insediamento urbano. La frequenza del taglio cesareo sulla
nostra popolazione generale è stata nel 2004 del 23%.
Nella grande maggioranza dei casi le gravidanze erano seguite da Ostetrici dello stesso
Dipartimento. La diagnosi di GDM proveniva da uno screening universale, rivolto a tutta la
popolazione di gravide, con curva da carico con 50 g di glucosio (GCT) eseguita tra la 24° e
la 28 a settimana di gestazione (cut-off a 140 mg/dl). In caso di valore ad 1 ora superiore a
185 mg/dl si eseguiva direttamente un profilo glicemico nictemerale. Nei casi invece di valore
compreso tra 140 e 184 mg/dl si eseguiva una curva glicemica standard, con carico orale
di 75 g di glucosio. Il test si considerava positivo se si aveva un superamento del range di normalità
in 2 punti su 3 secondo Carpenter e Coustan 17 . Queste due condizioni portavano quindi
alla diagnosi di GDM ed in caso di profilo glicemico patologico, (media dei valori superiore
a 100 mg/dl e valutazioni post-prandiali ad 1 ora maggiori di 140 mg/dl) si provvedeva ad
instaurare una terapia insulinica. Se il profilo glicemico nictemerale risultava nella norma, si invitava
la gravida ad eseguire una dieta ipoglucidica-normocalorica e si rivalutava la condizione
clinica a distanza di 4 settimane. Il monitoraggio della crescita fetale si basava su valutazioni
biometriche mensili a partire dalla 28 a settimana, con un riferimento preciso di epoca ge-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Induzione del travaglio versus expectant management in GDM
stazionale ottenuto con una misurazione del CRL fetale a 12 settimane di gestazione.
In presenza di un’accelerazione della crescita fetale, intesa come un superamento dei valori
della circonferenza addominale di due deviazioni standard rispetto alla curva della popolazione
generale, si induceva il travaglio di parto a 38 settimane di gestazione, con prostaglandine
PgE2 (*Prepidil) cervicali per un Bishop score ≤5 e vaginali per un BS superiore a tale
valore. Le prostaglandine venivano quindi riapplicate per tre volte sino alla insorgenza del travaglio
di parto.
In assenza invece di specifiche indicazioni ostetriche, in caso di regolare crescita fetale o
per rifiuto della gravida ad accettare l’induzione del travaglio, pur in presenza di un’accelerazione
della crescita fetale, si attendeva l’insorgenza spontanea del travaglio di parto. Questo
gruppo di donne hanno di fatto costituito il gruppo di controllo nel nostro studio
Con l’applicazione del protocollo di screening sopra indicato l’incidenza del GDM nella
nostra popolazione è stata del 6.6%. Nel periodo indicato sono giunte alla nostra osservazione
172 gravide con diagnosi di GDM, nelle quali non era stato necessario attuare terapia insulinica
e che non avevano avuto un’insorgenza spontanea del travaglio di parto in epoca precedente
alla 38 a settimana.
La media di età dell’intera popolazione era di 33 anni, senza differenze significative nei due
gruppi di gravide con parto indotto o ad insorgenza spontanea. Nella Tabella IV riportiamo
le caratteristiche della popolazione esaminata, indicando la parità, le classi di peso neonatali e
la modalità di espletamento del parto, le caratteristiche di BMI delle donne ed il numero di
casi in cui si è osservata un’accelerazione della crescita fetale che avrebbe potuto costituire
indicazione all’induzione del travaglio.
Si è avuto quindi l’espletamento del parto per via vaginale in quasi il 70% dei casi.
L’accelerazione della crescita fetale si è registrata in circa il 50% della popolazione e questo
valore raggiunge il 62.9% dei casi nel gruppo di gravide che hanno accettato l’induzione
farmacologica del travaglio di parto.
Tabella IV
GDM n.172 casi
Nullipare 106 61.6% Pluripare 66 38.4%
Peso grammi 4500 1.1%
Parto vaginale 120 69.8% 52 30.2%
BMI= 27.4% ≤20 20% 21-30 64.3% >30 15.7%
Accelerazione crescita fetale n.85 = 49.4%
Non Indotte 41.8% (46/110) Indotte 62.9% (39/62)
La Tabella successiva indica la distribuzione delle nullipare e la modalità di espletamento
del parto nei due gruppi di donne che hanno atteso un’insorgenza spontanea del travaglio o
che sono state invece indotte.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Induzione del travaglio versus expectant management in GDM
Tabella V
Expectant n.110 64% Induction n.62 36%
Nullipare 106 63 57.3% 43 69.3%
Parto vaginale 81 73.6% 39 63%
Taglio Cesareo 29 26.4% 23 37%
TC+Acc. Crescita Fetale 14/46 30.4% 11/39 28.2%
Come si può vedere si è osservata una frequenza di nulliparità del 61.6%, che nel gruppo
di gravide il cui travaglio è stato indotto giunge al 69.3%. Il taglio cesareo ha presentato
una maggior frequenza nel gruppo in cui si è indotto il travaglio di parto (37% versus 26.4%).
In considerazione del fatto che molto spesso alcune variabili legate a patologie associate
alla gravidanza possono comportare l’esecuzione di un espletamento addominale del parto
(basti pensare che l’incidenza della pre-eclampsia in questa popolazione è stata del 21.5%),
abbiamo selezionato nei due gruppi le gravide che presentavano un’accelerazione della crescita
fetale e che non fossero state sottoposte a taglio cesareo per un’indicazione elettiva (podice,
placenta previa, indicazione materna, ecc.). Si sono così identificate 46 gravide del gruppo
in cui il travaglio non era stato indotto e 39 con induzione del travaglio. Questa volta la
frequenza del taglio cesareo è risultata inferiore nel gruppo indotto (28.2% versus 30.4%).
La Tabella successiva illustra la correlazione esistente tra modalità di espletamento del parto
(parto vaginale versus TC) nei due gruppi (expectant versus induction) dei casi con BMI superiore
a 30.
Tabella VI
BMI >30 Expectant: 8/110 Induction: 16/62
24/77 31.2% 7.3%% 25.8%
P.V.: 81 3/81 3.7% 10/39 25.6% P.V. 39
TC: 29 5/29 17.2% 6/23 26.1% T.C. 23
Come si può notare una paziente su quattro nel gruppo delle indotte presentava un chiaro
stato di obesità. La correlazione esistente tra nulliparità distribuita per modalità di espletamento
del parto nei due gruppi di travagli indotti o di attesa è rappresentata nella Tabella VII.
Tabella VII
Nullipare: 106/172 Expectant: 63/110 Induction: 43/62
61.6% 57.3% 69.3%
P.V.: 81 48/81 59.2% 24/39 61.5% P.V. 39
TC: 29 15/29 51.7% 19/23 82.6% T.C. 23
La frequenza di nati macrosomi intesi per peso superiore a 4000 g è stata del 9.3%
(16/172) e si è distribuita nel modo di seguito indicato nei quattro gruppi di expectant/induction
correlati con parto vaginale versus TC.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Induzione del travaglio versus expectant management in GDM
Tabella VIII
Macrosomi: 16/172 Expectant: 10/110 Induction: 6/62
>4000g 9.3% 9.1% 9.7%
P.V.: 81 5/81 6.2% 4/39 10.2% P.V. 39
TC: 29 5/29 17.2% 2/23 8.7%% T.C. 23
Il parto è stato assistito per via vaginale con ventosa ostetrica 5 volte nel caso di gravide,
il cui travaglio non era stato indotto e 1 volta in caso di induzione. È stato utilizzato il forcipe
per parto operativo in un solo caso, in travaglio insorto spontaneamente. La frequenza
complessiva di operatività vaginale è stata quindi del 4.06% sull’intera popolazione e rispettivamente
del 5.4% nel gruppo expectant verso l’1.6% nel gruppo di parti indotti.
Nell’ultima Tabella indichiamo la frequenza di casi con Apgar neonatale inferiore a 7 al primo
minuto ed inferiore a 8 al quinto, distribuita nei due gruppi di gravide con management
di attesa dell’insorgenza del travaglio o con induzione.
Tabella VII
Non Indotti n.110 Indotti n. 62
Apgar I°

Induzione del travaglio versus expectant management in GDM
la realtà geografica nella quale operiamo. È giusto constatare che attualmente non è disponibile
in letteratura un trial che per potenza e significatività statistica sia in grado di indicare con
criteri di evidence based medicine, quale sia la condotta più corretta da seguire nella gestione
della gravidanza con diabete gestazionale, in riferimento all’opportunità o meno di indurre
il travaglio di parto in caso di accelerazione della crescita fetale.
A fronte di questo dato oggettivo sono disponibili numerosi lavori, di cui solo 2 randomizzati
(Conway e Kjos...) che confrontano gruppi di gravide con travagli indotti rispetto a
gruppi in cui è stata mantenuta una condotta di vigile attesa ostetrica.
La domanda che legittimamente possiamo ora porci è: fino a quale limite di stima peso
fetale è corretto indurre il travaglio di parto in caso di GDM? o per essere più chiari: quale
è il limite di stima del peso fetale che in queste gravidanze comporta l’esecuzione di un taglio
cesareo elettivo? Per rispondere a questo quesito riportiamo quì di seguito un brano del
testo “Taglio cesareo... dal caso clinico alle Linee guida” di S. Alberico, Ed Regione Friuli Venezia
Giulia pg.73 Trieste, 2004.
Diversi Autori sono concordi nel sostenere che il rischio di distocia delle spalle aumenta in misura
significativa se il peso dei neonati supera i 4000-4250 g nelle madri diabetiche 3,18,19,20,21 .
Tuttavia esiste tutt’ora tra i vari Autori una diversità di vedute riguardo alla scelta del cut-off di stima
peso al quale proporre l’esecuzione di un taglio cesareo elettivo.
Mentre alcuni raccomandano l’esecuzione di un taglio cesareo in caso di stima peso superiore
ai 4000 grammi 22 , altri consigliano piuttosto un cut-off di 4500 grammi 19,23 , per ridurre l’eccessivo
interventismo, in considerazione dell’imprecisione dell’esame ultrasonografico.
Langer e Coll, nel loro studio osservazionale texano, affermano che utilizzando un cut-off di
4250 grammi, nelle donne diabetiche si preverrebbero il 76% dei casi di distocia di spalla, con un
aumento del rate di tagli cesarei soltanto dello 0.26%. Viceversa, con una soglia di 4000 grammi
l’aumento dei tagli cesarei salirebbe allo 0.52%, mentre con un cut-off di 4500 l’incremento dei
tagli cesarei sarebbe minore, ma non eviterebbe il 40% dei casi di distocia di spalla 20 .
Altri Autori condividono l’indicazione al taglio cesareo per pesi fetali stimati superiori ai 4250
grammi 2,24-26 .
Rouse e coll. nel 1996 stimarono che per evitare un singolo caso di paralisi permanente del
plesso brachiale sarebbero necessari nelle donne diabetiche 443 e 489 tagli cesarei aggiuntivi adottando
come cut-off di stima peso fetale ecografica rispettivamente i 4500 ed i 4000 grammi 13 .I
suddetti Autori concludono affermando che una politica che preveda l’esecuzione di un taglio cesareo
elettivo in caso di sospetta macrosomia fetale appare giustificata, seppure discutibile, nelle
gravidanze complicate da diabete; viceversa nelle donne non diabetiche un tale approccio ostetrico
risulta economicamente e medicalmente inappropriato. Sulla base delle suddette evidenze
l’ACOG raccomanda nelle gravidanze complicate da diabete l’esecuzione di un taglio cesareo elettivo
in caso di stima del peso fetale superiore ai 4000 grammi 16 .
Quali possono essere le conclusioni che possiamo trarre dopo una discussione condotta
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Induzione del travaglio versus expectant management in GDM
su questo tema e che possa costituire un procedura di riferimento per affrontare la gestione
di questi casi?
Il problema dell’accelerazione della crescita fetale, con caratteristiche sproporzionate tra
testa e tronco fetale in corso di GDM è presente e documentata, come documentata è l’evidenza
che in condizioni generali queste gravidanze comportino una maggior incidenza di distocie
nell’espletamento del parto e quindi di danni neonatali. Il riscontro poi alla nascita di
un peso neonatale superiore alla media, associato al danno subito dal neonato, innesca immediatamente
la domanda del perché in quel determinato caso l’Ostetrico non ha prudentemente
deciso di eseguire un taglio cesareo elettivo.Tale domanda viene ovviamente posta
“a posteriori” non solo dai parenti del bambino, ma anche da figure professionali (magistrati
o medici legali) culturalmente lontani dal “clima e dal vissuto” di una sala parto e dal pathos
che quell’Ostetrico ha affrontato, in scienza e coscienza, nell’accettare la responsabilità di un
espletamento vaginale di quel parto. Riconosciamo in merito che la frequenza di una distocia
di spalla in un neonato di peso >4000 g è di circa 12 volte superiore a quella di un neonato
con peso compreso tra 2500 g e 3999 g, non va però dimenticato che di fatto l’40%
delle distocie di spalla che si hanno sono appannaggio di neonati con peso inferiore a 4000
g e da calcoli statistici compiuti è dimostrato che solo il 20% dei casi di distocie di spalla potrebbero
essere prevenuti eseguendo un taglio cesareo elettivo in caso di stima peso fetale
superiore ai 4000 g. Resta quindi il dilemma della condotta più corretta da osservare nel restante
80% dei casi. Una quota di questa percentuale riguarda gravidanze con diabete gestazionale.
I dati riportati e quanto disponibile oggi in Letteratura giustifica l’opportunità di “affrontare”
attivamente questi casi con un’induzione del travaglio a 38 settimane. Questa scelta
non dovrà quindi essere demonizzata in caso di evento avverso, se compiuta con scienza
e coscienza da parte dell’Ostetrico, nel rispetto di alcuni fondamentali requisiti di garanzia per
la gravida ed il nascituro, che di seguito elenchiamo:
1. corretto timing della gravidanza, con correzione dell’epoca gestazionale effettuata con misurazione
della lunghezza cranio-caudale fetale a 38 settimane;
2. induzione del travaglio a 38 settimane settimane solo in caso di accelerazione della crescita
fetale;
3. chiara ed attenta spiegazione alla gravida delle indicazioni all’induzione e piena disponibilità
della stessa ad affrontarla;
4. consenso informato;
5. taglio cesareo elettivo in caso di stima peso fetale > di 4250g, (pur con i limiti della stima
ecografica dinanzi esposti)
6. gestione dell’induzione da parte di un esperto consultant e pronta reperibilità dello stesso
in corso di periodo espulsivo (in ospedale e non reperibile a domicilio). Disponibilità
in ospedale di una guardia anestesiologica;
7. astensione da qualsiasi assistenza operativa vaginale;
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Induzione del travaglio versus expectant management in GDM
8. team ostetrico partecipe e concorde sull’applicazione di un simile protocollo;
9. comunicazione alla Direzione Sanitaria dell’ospedale del protocollo sull’induzione del travaglio
di parto in caso di diabete gestazionale;
10.l’attivazione di una commissione interna all’ospedale per la gestione di qualsiasi contenzioso
possa nascere da esito materno-fetale avverso.
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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DIABETE IN GRAVIDANZA
DISTOCIA DI SPALLA
M. Piccoli, S. Inglese, M.Vessella, M. Bernardon,V. Soini, C. Businelli, GP Maso
Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, IRCCS Burlo Garofolo - Trieste
Definizione ed incidenza
La distocia di spalla rappresenta, come ben espresso da Langer, “...l’infrequente, non anticipato
ed imprevedibile incubo dell’ostetrico...”.Tale evento si verifica quando alla fuoriuscita dell’estremo
cefalico del neonato non fa seguito quella delle spalle, nè queste vengono espulse
dopo moderata trazione della testa verso il basso.
Una definizione più standardizzata è stata proposta da Spong, che ha suggerito di identificare
come casi di distocia di spalla quelli in cui l’intervallo tra fuoriuscita dell’estremo cefalico
fetale e completamento del parto sia maggiore di 60 secondi e/o quelli che richiedano
l’intervento di manovre ancillari per permettere la fuoriuscita delle spalle.
La diagnosi di distocia di spalla è in effetti per molti versi soggettiva, dipendendo dalla percezione
di difficoltà nell’estrazione da parte dell’operatore.Tale soggettività nell’identificazione
dell’evento, in combinazione con la sua incostante documentazione, rende conto dell’ampio
range nei dati di incidenza riportati in Letteratura, variabilità d’altra parte strettamente
correlata anche alle differenze nelle caratteristiche delle popolazioni studiate. La frequenza di
distocia di spalla si attesta infatti nelle casistiche disponibili tra lo 0.2% ed il 2% di tutti i parti
vaginali.Tale incidenza potrebbe in effetti essere una sottostima dei dati reali che, utilizzando
la definizione proposta da Spong per la diagnosi, si attesterebbero secondo tale Autore
intorno al 10%.
La distocia di spalla è quindi evento poco comune, ma non raro, tanto che chiunque si
trovi ad operare in sala parto sarà chiamato periodicamente a fronteggiarne casi di variabile
severità. Le complicanze materne sono fortunatamente limitate e la morte perinatale rara.
Più elevata è invece la morbidità perinatale conseguente all’evento, ed è proprio per questa
ragione che la distocia di spalla ha assunto negli anni più recenti crescente rilievo in ambito
clinico e, purtroppo, medico-legale.
Meccanismi
Rapporti feto-pelvici
Al fine di comprendere il meccanismo per cui la distocia di spalla si verifica e, di conseguenza,
il rationale alla base delle manovre utilizzate per farvi fronte, è necessario richiamare
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Distocia di spalla
alla mente alcuni concetti basilari relativi alle relazioni anatomiche che si stabiliscono normalmente
tra il feto e la pelvi materna durante la fase espulsiva del travaglio. A livello dello stretto
superiore, il diametro pelvico antero-posteriore, più breve, è quello meno favorevole al
passaggio del feto. Normalmente quindi, tanto l’estremo cefalico quanto le spalle fetali si impegnano
sfruttando il diametro più ampio dell’ingresso pelvico, che è quello obliquo. L’estremo
cefalico attraversa quindi il canale del parto, mentre la spalla posteriore discende nella concavità
sacrale e quella anteriore si accomoda a livello di forame otturatorio. Nel feto a termine,
il diametro bisacromiale è più ampio dei diametri cefalici ed è quindi la flessibilità delle
spalle a permettere la loro rotazione e discesa nella pelvi.
La combinazione peggiore per il verificarsi di una distocia di spalla è quella che vede un
diametro bisacromiale più ampio della norma impegnarsi allo stretto superiore secondo il diametro
meno favorevole, cioè l’antero-posteriore. Quando questa situazione si verifica, più comunemente
la spalla posteriore scende al di sotto del promontorio sacrale, mentre quella anteriore
impatta e si arresta al di sopra della sinfisi pubica.
Fortunatamente molto rara è l’evenienza in cui entrambe le spalle rimangono al di sopra
dell’ingresso pelvico (distocia di spalla bilaterale), situazione in cui nella maggior parte dei casi
falliscono tutte le manovre disponibili per far fronte a tale emergenza.
Molto più frequente è invece il verificarsi di una condizione definibile come “difficoltà nella
fuoriuscita delle spalle fetali”, in cui, pur avendo entrambe le spalle superato l’ingresso pelvico,
esse faticano a ruotare a livello dello scavo medio. Quasi invariabilmente tale condizione,
di gravità decisamente minore ed a prognosi favorevole, si verifica in presenza di feti macrosomi
“asimmetrici” e/o di obesità materna, fattori che aumentano entrambi, verosimilmente
con un meccanismo di attrito, la resistenza alla rotazione nel canale del parto.
Complicanze
Le complicanze associate al verificarsi di una distocia di spalla possono interessare tanto
la madre quanto il nascituro.
Complicanze neonatali
- La più comune complicanza a carico del neonato è la frattura della clavicola, che si verifica
in circa il 15% dei casi. Molto meno comune è invece la frattura dell’omero (

Distocia di spalla
mamente rara, ma gravata da prognosi disastrosa. Essa è spesso il risultato di manovre improprie
e disperate di torsione e trazione sull’estremo cefalico e sul collo fetale.
- Il danno a carico del plesso brachiale è una delle complicanze più temute, verificandosi
con frequenza non trascurabile (5-15% dei casi di distocia di spalla) ed essendo gravato
dalla possibilità di sequele permanenti. Nella maggior parte dei casi si verifica una lesione
parziale del plesso, che coinvolge le radici nervose C5 e C6 e si manifesta clinicamente
con una paralisi del tipo Erb-Duchenne. Molto più raramente è coinvolto l’intero plesso
brachiale, con conseguente paralisi di tutto l’arto coinvolto (paralisi tipo Klumpke).
Fortunatamente, il danno del plesso brachiale riscontrato alla nascita va incontro in un’alta
percentuale di casi a risoluzione spontanea. La maggior parte delle casistiche disponibili
in Letteratura riporta tassi di disabilità a lungo termine inferiori al 10%, anche se due
lavori recenti sull’argomento hanno riscontrato una disturbante persistenza di esiti fino al
50% dei casi. È tuttavia interessante notare come numerosi dati in Letteratura abbiano dimostrato
il verificarsi di tale complicanza in assenza di distocia di spalla nel 34-47% dei casi.
Un’incidenza del 4% di paralisi del plesso brachiale è stata inoltre riportata in neonati
partoriti con taglio cesareo non traumatico.Tali dati sembrerebbero supportare l’ipotesi
che il danno del plesso brachiale possa talora verificarsi durante il travaglio o, addirittura,
prima dell’inizio di questo, per effetto dell’azione di forze anomale e/o di posture sfavorevoli
assunte dal feto in utero.
- Le complicanze più temibili sono comunque relative alla possibilità di danno cerebrale e
di morte perinatale. Si ritiene comunemente che entrambi siano per larga parte il risultato
dell’insulto ipossico prolungato sul neonato. Dopo la fuoriuscita dell’estremo cefalico
l’apporto di ossigeno al feto si riduce infatti criticamente. Anche se naso e bocca si trovano
all’esterno, il torace è comunque compresso e ciò rende impossibili gli sforzi respiratori.Va
inoltre considerato che, all’espulsione della testa fetale, l’utero tende a contrarsi ulteriormente
causando una riduzione o, addirittura, una cessazione del flusso ematico agli
spazi intervillosi. È stato dimostrato che dopo la fuoriuscita della testa la progressiva riduzione
dell’ossigenazione fetale provoca un calo del pH pari a 0.04 unità al minuto. Partendo
da questo assunto, in un feto che si presenti al momento del parto in condizioni di normo-ossigenazione
il tempo a nostra disposizione per risolvere una distocia di spalla prima
che un danno ipossico-ischemico si verifichi è verosimilmente intorno ai 4-5 minuti. Se tuttavia
il feto si trova già in uno stato di ridotta ossigenazione, tale margine di sicurezza sarà
verosimilmente ridotto, con la possibilità che il danno si istauri in tempi molto più brevi.
Inoltre, un’analisi attenta dei casi esitati nella morte del neonato porta a supporre che
spesso un danno letale intervenga anche quando i tempi per l’estrazione rimangono entro
i limiti di “sicurezza”. Il Confidential Enquiry into Stillbirths and Deaths in Infancy, raccogliendo
i casi di morte perinatale ed infantile in Inghilterra, Galles ed Irlanda del Nord tra
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Distocia di spalla
il 1994 ed il 1995, ha rinvenuto un’incidenza di distocia di spalla fatale pari a 0.025/1000
parti. Analizzando i 56 casi di distocia di spalla esitati in morte del neonato, l’intervallo tra
fuoriuscita dell’estremo cefalico ed estrazione del corpo risultava inferiore ai 5 minuti nel
47% dei casi, e solo nel 20% dei casi superiore ai 10 minuti. A spiegazione di tali dati inaspettati,
gli Autori hanno ipotizzato che meccanismi alternativi a quello ipossico-ischemico
possano essere responsabili dell’esito fatale, così come del danno cerebrale permanente.
La compressione sul collo fetale, e la risultante ostruzione al deflusso venoso, un’eccessiva
stimolazione vagale e la bradicardia a questa conseguente, combinate al ridotto apporto
arterioso di ossigeno e, forse, a manovre di estrazione improprie, possono infatti
essere la causa di un deterioramento delle condizioni cliniche sproporzionato alla durata
dell’ipossia.
Complicanze materne
- Le lacerazioni del tratto genitale sono più frequenti come conseguenza dell’utilizzo più ampio
dell’episiotomia e, soprattutto, del traumatismo associato alle manovre impiegate per
estrarre le spalle. Lacerazioni cervicali sono riportate nel 2% dei casi, mentre del 4% è l’incidenza
riscontrata di lacerazioni di IV grado.
- L’emorragia post-partum, conseguente ad atonia uterina ed a trauma sul canale del parto,
si verifica nell’11% circa dei casi.
- La rottura d’utero è evento raro. Essa si verifica più frequentemente per l’applicazione di
manovre improprie, quali l’eccessiva pressione sovrapubica e la pressione sul fondo dell’utero
(manovra di Kristeller), nonchè come conseguenza del ricorso a tentativi estremi
di risoluzione della distocia di spalla, ed in particolare al riposizionamento cefalico (manovra
di Zavanelli). In quest’ultimo caso, così come per il tentativo di “salvataggio addominale”
del feto, risulta significativamente più elevato il rischio di emorragia e la necessità di ricorso
all’isterectomia.
- Aumentato rispetto alla popolazione generale è inoltre il rischio di infezione e di atonia
vescicale in puerperio.
Fattori predisponenti
Numerose caratteristiche ante ed intra-partum sono state associate ad un aumento del
rischio di distocia di spalla (Tabella 1). La maggior parte di queste, come osservato da Dildy
e coll., presenta tuttavia solo una debole associazione con l’evento considerato, significativa
dal punto di vista statistico solo all’analisi univariata del campione.Tali caratteristiche, definibili
come fattori di rischio minori, per quanto più frequentemente riscontrate nelle gestanti che
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Distocia di spalla
vanno incontro a distocia di spalla, sono infatti estremamente comuni anche nella popolazione
generale, e presentano pertanto nei confronti del verificarsi di tale evento una predittività
bassissima. Geary et al. hanno calcolato un valore predittivo positivo del 2% quando tali
fattori si riscontrino isolatamente, valore che sale tuttavia solo al 3% in caso si presentino in
combinazione.
Tabella 1. Distocia di spalla - Fattori di rischio minori
ANTEPARTUM INTRAPARTUM
Obesità materna /eccessivo incremento Fase attiva protratta
ponderale in gravidanza
Gravidanza protratta Arresto secondario in I stadio
Viziature pelviche Rallentata progressione/arresto in II stadio
Pregresso neonato macrosoma Parto precipitoso
Pregressa distocia di spalla Utilizzo di ossitocina
Età materna avanzata Fase attiva protratta
Bassa statura materna Arresto secondario in I stadio
Multiparità
Tre sono invece i fattori che presentano una più forte associazione con lo sviluppo di distocia
di spalla, definibili come fattori di rischio maggiori:
1. peso neonatale
2. diabete materno
3. ricorso all’operatività vaginale
La macrosomia fetale ha dimostrato in tutti gli studi pubblicati sull’argomento una forte
associazione con il verificarsi di distocia di spalla. A seconda della definizione di macrosomia
considerata (peso neonatale >4000 g; peso neonatale >4500 g; peso neonatale >90° percentile
per l’epoca gestazionale), il rischio di distocia di spalla nelle diverse casistiche risulta
aumentato da 8 a 21 volte rispetto alla popolazione di neonati non macrosomi. Come ben
rappresentato nella Tabella II, tale rischio è direttamente proporzionale al peso neonatale, aumentando
parallelamente a quest’ultimo, tanto che l’incidenza dell’evento passa dal 5.2% nei
neonati con peso tra i 4000 ed i 4250 g al 21.1% nei neonati con peso tra i 4750 ed i 5000
gr. Uno studio svedese che ha preso in considerazione solo neonati “extremely large”, cioè
con peso alla nascita pari o superiore ai 5700 g, ha osservato un’incidenza di distocia di spalla
del 40% nei 78 casi di parto vaginale esaminati.
Tabella II. Correlazione tra peso alla nascita ed incidenza di distocia di spalla
Peso neonatale %distocia di spalla
4000-4250 5.2%
4250-4500 9.1%
4500-4750 14.3%
4750-5000 21.1%
da Nesbitt et al, AJOG 1998
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Distocia di spalla
Dalle casistiche a nostra disposizione emerge che il 44-64% dei casi di distocia di spalla si
manifesta nei neonati di peso > ai 4000g. D’altra parte, un peso >4000 è riscontrabile nel 6-
15% dei parti non complicati.
È chiaro quindi come il peso neonatale sia significativo fattore di rischio per lo sviluppo di
distocia di spalla e come l’incidenza di quest’ultima sia strettamente dipendente dal peso alla
nascita. Dai dati sopra citati si evidenzia tuttavia chiaramente come circa il 50% di tutti i casi
di distocia di spalla si verifichino comunque in neonati normopeso, e come l’incidenza di tale
evento sia di molto inferiore al 50% anche nei neonati di categoria di peso più elevata. Una
percentuale non trascurabile della popolazione generale dà inoltre alla luce neonati macrosomi
senza alcuna complicanza. Geary e coll. hanno stimato che il peso alla nascita >4000 gr
ha nei confronti della distocia di spalla un valore predittivo positivo comunque molto basso,
pari al 3.3%. Se poi andiamo a considerare gli outcomes che rivestono un reale interesse clinico
e medico-legale, ovvero i casi di paralisi persistente del plesso brachiale e/o di danno
asfittico cerebrale, essi andranno ad interessare una percentuale ancora più bassa di neonati
macrosomi, dal momento che solo una piccola parte dei casi di distocia di spalla risulta gravata
da tali sequele permanenti. A tali dati va aggiunta inoltre un’ultima, ma non meno importante
considerazione relativa alla capacità di stimare correttamente il peso del neonato in epoca
antenatale.
Tutti i dati di incidenza e di predittività di distocia di spalla in caso di macrosomia derivano
infatti dalla conoscenza del peso del neonato alla nascita, mentre in epoca antenatale, quando
il rilievo di una sospetta macrosomia potrebbe influenzare il management clinico, l’unico
dato a nostra disposizione è la stima ecografica e/o clinica del peso fetale. Gli innumerevoli
studi sulla performance dell’ecografia nel determinare il peso del neonato hanno tuttavia fornito
dati assolutamente scoraggianti. L’indagine ecografica ha infatti mostrato nei confronti della
diagnosi di macrosomia e della stima del peso alla nascita la stessa attendibilità della valutazione
clinica effettuata tramite palpazione addominale. Una range di errore del 10-15% è
considerato normale nella valutazione ecografica del peso fetale, e tale errore peggiora per i
pesi neonatali più elevati. In un’analisi dei dati disponibili in Letteratura, Ben Haroush e coll
hanno osservato che la sensibilità dell’ecografia nel predire la macrosomia varia tra il 50 ed
il 100%, con una mediana intorno al 67%, mentre la specificità si attesta al 15-81% (mediana
62%).
Al pari della macrosomia neonatale, il diabete materno è stato identificato unanimamente
come fattore di rischio maggiore per lo sviluppo di distocia di spalla. I neonati di donne
diabetiche sono infatti più predisposti allo sviluppo di macrosomia, e mostrano inoltre una
peculiare tendenza alla distribuzione del grasso in sede toraco - addominale, con caratteristiche
antropometriche che vedono la prevalenza dei diametri addominale, toracico e scapolare
su quello cefalico. È proprio questa differenza nella “conformazione fisica”, più che nel peso,
a predisporre il neonato di madre diabetica al verificarsi di distocia di spalla alla nascita,
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Distocia di spalla
con un rischio stimato di 6 volte superiore a quello generale. Come è possibile osservare dalla
Tabella III, a parità di peso alla nascita, in caso di diabete materno la probabilità che si verifichi
una distocia di spalla è comunque più elevata.
Tabella III. Incidenza di distocia di spalla per classi di peso nelle donne con Diabete mellito e nella popolazione generale
Peso neonatale no DM DM
4500 4.1-22.6% 20-50%
ACOG 1997
La macrosomia alla nascita in presenza di diabete materno sembra quindi costituire una
situazione ad alto rischio di sviluppo di distocia di spalla, anche se, dai dati a nostra disposizione,
tale evento sembra interessare comunque meno del 50% dei neonati di madre diabetica
per le classi di peso più elevate. Le due condizioni associate sono inoltre riscontrabili in
non più del 55% dei casi di distocia.
Il ricorso all’operatività vaginale è risultato anch’esso fortemente associato allo sviluppo di
distocia di spalla negli studi sull’argomento, con un rischio medio riportato da 4.6 a 28 volte
più elevato.Tale rischio sembra essere maggiore in caso di ricorso alla ventosa ostetrica che
al forcipe, ed è inoltre risultato strettamente correlato alla durata dell’operatività, con un’incidenza
più elevata dell’evento per tempi di applicazione prolungati, superiori ai 6 minuti. La
combinazione di macrosomia neonatale, II stadio prolungato e ricorso all’operatività vaginale
a livello mediopelvico sembra essere particolarmente a rischio, come evidenziato da Benedetti
e coll., che hanno riportato un’incidenza di distocia di spalla del 21% ed un elevato tasso di
danno neonatale immediato in queste circostanze, tanto che l’ACOG, in un bollettino sulla
macrosomia fetale pubblicato nel 2000, raccomandava il ricorso al taglio cesareo in caso di
arresto/rallentata progressione in II stadio in feti con stima peso >4500 gr .
Numerosi sono quindi i fattori di rischio identificati per lo sviluppo di distocia di spalla.
Non è stato ancora descritto tuttavia un metodo che, basato sulla presenza di tali fattori, sia
risultato clinicamente utile nel predire con ragionevole accuratezza il verificarsi di tale evento
ed ancor più delle sue sequele a lungo termine. Il limite principale dei fattori considerati è
che essi sono molto comuni nella popolazione ostetrica generale, mentre la distocia di spalla,
outcome da predire, è relativamente rara.
I fattori di rischio minori hanno scarso valore predittivo positivo ed utilità clinica, quindi,
pressochè nulla. In presenza di fattori di rischio maggiori, che mostrano una più forte associazione
con il verificarsi dell’outcome sfavorevole, resta comunque difficile decidere il management
più appropriato. Non esiste attualmente un’evidenza certa, e, di conseguenza, un consenso
unanime, sulla gestione ostetrica dei casi a rischio, in particolare dei casi di sospetta macrosomia
fetale, isolata o associata a diabete materno. Le uniche certezze riguardano da un
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Distocia di spalla
lato il fatto che oltre il 50% delle distocie di spalla si verificano in neonati normopeso, dall’altro
la ben nota inaccuratezza della stima peso ecografica, specie in caso di macrosomia.
Nella Tabella successiva presentiamo i casi di patologia neonatale attribuibile a difficoltà di
disimpegno delle spalle fetali, osservati presso il nostro dipartimento in un arco di tempo di
12 anni. Si sono avuti solo sei casi di paresi del plesso brachiale, con espletamento del parto
vaginale strumentale con ventosa in due casi; 4 di questi neonati presentavano un peso alla
nascita >4.000 g . È interessante sottolineare che di fatto ben il 96.6% della intera popolazione
di nati aveva alla nascita un peso inferiore ai 4.000 g.
Tabella IV. Esiti Patologici Neonatali da Distocie di Spalla
Dipartimento Ostetrico - Ginecologico - IRCCS Burlo Garofolo 1990 - 2002. Casi n. 89// 11.000 parti 0.8%
Paresi 6 casi 4 PS
(4 su 6 con peso >4000 g) 2 V.O.
Torcicolli 79 casi 54 PS (1 Caso GDM)
16 TC
8 V.O. + 1 F
Fratture cl 3 casi 3 PS
Stiramenti 1 caso 1 PS
Peso (g)4500 >5000
21.3% 57.3% 18% 12.4% 2.1% 1.1%
96.6%
Due controverse misure profilattiche sono comunque state proposte, e sono tuttora oggetto
di intenso dibattito, al fine di prevenire la distocia di spalla. La prima, che prevede l’induzione
del travaglio in caso di sospetta macrosomia, è stata valutata per lo più in studi osservazionali
di tipo retrospettivo, ed in due soli studi prospettici randomizzati. La meta-analisi
Cochrane del 2002, che ha preso in considerazione i risultati dei due studi randomizzati per
un campione globale di 313 donne, non ha rilevato differenze significative in termini di morbidità
perinatale e di operatività vaginale ed addominale. Il tasso di tagli cesarei nelle donne
sottoposte ad induzione è risultato invece significativamente più elevato nelle casistiche derivanti
da studi retrospettivi, come evidenziato nella review pubblicata nel 2002 da Ramos-
Sanchez e coll.Va tuttavia sottolineato che tali dati, proprio perché retrospettivi, sono soggetti
a bias difficilmente eliminabili. Essi non stratificano inoltre i risultati sulla base della parità della
gestante, fattore che, secondo alcuni Autori, sembrerebbe influenzare sostanzialmente l’outcome.
La meta-analisi del Cochrane conclude comunque che allo stato attuale delle nostre conoscenze
non sono disponibili evidenze sufficienti a dimostrare che l’induzione per sospetta
macrosomia in gravide non diabetiche sia in grado di ridurre la morbidità materna e neonatale.
In considerazione delle limitate informazioni disponibili per valutare questo intervento,
gli Autori ribadiscono la necessità di trial randomizzati più ampi.
Analogamente limitate sono le informazioni derivanti da trial randomizzati sull’utilità dell’induzione
del travaglio per sospetta macrosomia in gestanti diabetiche. La meta-analisi pub-
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Distocia di spalla
blicata dal Cochrane nel 2002, che include un solo trial randomizzato per un totale di 200 gestanti,
pur rilevando un’incidenza significativamente inferiore di macrosomia alla nascita e nessun
caso di distocia di spalla nelle gestanti sottoposte ad induzione a fronte di 3 casi di distocia
nel gruppo randomizzato per il management d’attesa, non mostra tuttavia differenze significative
in termini di morbidità materna e neonatale. Il tasso di operatività addominale appare
comparabile nei due gruppi. Anche in questo caso, la scarsa numerosità del campione analizzato
non permette di trarre conclusioni sull’efficacia di tale intervento, nè di valutare il suo
effetto sulla mortalità perinatale.
La seconda misura proposta nel tentativo di prevenire il verificarsi di distocia di spalla è il
ricorso al taglio cesareo elettivo nei casi di sospetta macrosomia. Se consideriamo da un lato
la bassa accuratezza della stima peso ecografica, dall’altro la percentuale comunque limitata
di neonati macrosomi che va incontro a distocia di spalla e, ancor più, alle sue sequele permanenti,
risulta evidente come una politica improntata al ricorso al taglio cesareo elettivo non
possa che comportare un incremento sproporzionato del tasso di interventi in rapporto alle
distocie di spalla evitate. In un’analisi costo-beneficio pubblicata nel 1996 su Jama, Rouse e
coll hanno infatti calcolato come il ricorso al taglio cesareo per stime peso maggiori di 4000-
4500 gr in donne non diabetiche porterebbe all’esecuzione di 2345-3645 interventi per ogni
caso di danno permanente evitato. Tale proporzione sarebbe più favorevole in presenza di
diabete materno, laddove, per i medesimi cut-off di peso stimato, 443-489 cesarei si renderebbero
necessari a prevenire un caso di danno permanente. Per quanto non esista al momento
un consenso su quale sia la soglia di interventi proponibile a tal fine, raccomandazioni
al riguardo vengono comunque proposte. Nel bollettino 2002 sulla distocia di spalla
l’ACOG conclude che il taglio cesareo profilattico può essere preso in considerazione per stime
peso superiori ai 5000 gr nelle gestanti non diabetiche e sopra i 4500 gr nelle diabetiche.
Nessuna certezza giunge quindi a sostegno della scelta clinica nei casi a rischio per il verificarsi
di distocia di spalla.Tale scelta andrà quindi inquadrata nell’ambito di protocolli di management
condivisi all’interno di ogni Istituto, ponderata sulla base delle caratteristiche proprie
di ogni singolo caso e discussa con la paziente al fine di giungere ad una decisone condivisa
e consapevole.
Management
Se quindi non siamo in grado di prevedere e prevenire la distocia di spalla, dobbiamo tuttavia
evitare che il suo verificarsi ci colga impreparati. Innanzitutto, incapacità di predire il verificarsi
di tale evento non significa ignorare la presenza di fattori di rischio. In tutti i casi in cui
ci si trovi di fronte, ad una donna in travaglio con supposto rischio clinico di distocia di spalla
è opportuno allertare il personale più esperto e pensare anticipatamente alla sequenza di
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Distocia di spalla
manovre da attuare qualora l’evento si verifichi.Alcuni Autori suggeriscono in questi casi l’adozione
profilattica della posizione di Mc Roberts in espulsivo. Altrettanto importante risulta la
capacità di riconoscere prontamente i segni della distocia di spalla, che tipicamente è caratterizzata
dall’affiorare di guance e mento alla rima vulvare, con successiva retrazione del mento
e mancata rotazione esterna dell’estremo cefalico. Quest’ultimo, nei casi più severi, si ritira
parzialmente in vagina dando esito al cosiddetto “segno della tartaruga”. E’ in questo contesto
che le normali manovre di assistenza al disimpegno delle spalle falliscono ed è proprio
in questa situazione di emergenza che risulta fondamentale agire con calma, metodo ed organizzazione,
e disporre di un piano d’azione non solo individuale, ma anche e soprattutto di
gruppo. Un’azione d’equipe ben concertata può talora fare la differenza.
Il primo passo da attuare consiste nel chiamare in aiuto il personale necessario a fronteggiare
l’emergenza. Dovranno essere allertati il medico ostetrico e l’osterica più esperti nel team,
il neonatologo e l’anestesista. Sarà inoltre necessaria la presenza di almeno due figure professionali
di aiuto nell’attuazione delle manovre d’assistenza e nel controllo e registrazione di
tempi e sequenza delle manovre utilizzate. Il medico più esperto avrà il compito di dirigere il
team, mentre la gestante ed il partner andranno rapidamente informati su quanto si sta verificando
e invitati alla collaborazione. È importante che la reazione al verificarsi della distocia
di spalla sia supportata dalla massima freddezza emotiva e improntata ad un’azione di tipo
contro-istintuale, che deve evitare l’impulso alla trazione eccessiva, alla torsione sull’estremo
cefalico ed alla pressione sul fondo dell’utero.Tali manovre sono infatti gravate da rischi più
elevati di traumatismo sulla madre e sul feto, e sono, dal punto di vista fisiopatologico, contrarie
alla logica e pertanto spesso inefficaci. L’eccessiva trazione verso il basso esercitata sull’estremo
cefalico sembra infatti essere la causa più comune di danno iatrogeno a carico del
plesso brachiale. Allo stesso modo la pressione fundica (manovra di Kristeller) è risultata nel
77% dei casi causa di complicanze, non solo materne, ma anche fetali, specie di tipo neurologico
ed ortopedico. Più efficace sembra invece essere l’applicazione della forza in modo graduale
e continuo.
Le manovre utilizzate per risolvere la distocia di spalla si fondano essenzialmente su tre
principi d’azione. Alcune inducono un aumento delle dimensioni funzionali della pelvi (manovra
di Mc Roberts, manovra di Gaskin), altre si basano sulla capacità di ridurre il diametro bisacromiale
del feto attraverso il movimento di adduzione della spalla verso il torace (manovre
di Rubin I e II) o di modificare il rapporto tra diametro bisacromiale e pelvi ossea (manovre
di rotazione interna), nel tentativo di ruotare le spalle spostandole dal diametro antero-posteriore
dell’ingresso pelvico a quello obliquo, più favorevole. Nessuna di tali manovre
ha dimostrato un’efficacia significativamente superiore alle altre. La sequenza con cui queste
verranno applicate dipende pertanto dalla scelta e dalle abitudini dell’operatore, nonchè dai
protocolli d’azione stabiliti da ogni singolo Istituto, possibilmente sperimentati in periodiche
simulazioni dell’emergenza in questione. È invece importante che le manovre vengano ese-
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Distocia di spalla
guite in modo appropriato ed efficiente, evitando di persistere troppo a lungo su una singola
manovra quando questa si riveli inefficace. Il giudizio clinico guiderà la progressione delle
procedure usate.
Analizziamo brevemente le manovre disponibili per risolvere la distocia di spalla.
Manovra di Mc Roberts (Figura 1)
Consiste nell’iperflessione, extrarotazione ed abduzione delle cosce della paziente, che deve
trovarsi in posizione supina su superficie piana.Tale manovra determina la rotazione della
sinfisi pubica verso l’alto e l’appianamento del tratto lombo-sacrale della colonna vertebrale,
facilitando la discesa della spalla posteriore sotto il promontorio sacrale. La conseguente flessione
della colonna vertebrale fetale verso la spalla anteriore può aiutare a liberare quest’ultima
dall’impatto contro la sinfisi pubica. Inoltre, la riduzione dell’angolo di inclinazione della
pelvi determina uno spostamento del piano di ingresso pelvico che diventa perpendicolare a
quello delle forze espulsive. Studi sperimentali hanno dimostrato che in questo modo si riduce
la forza applicata per estrarre le spalle ed è minore lo stiramento a carico dl plesso brachiale.
Proprio tali studi hanno inoltre dimostrato che l’applicazione lenta e graduale della forza
permette di contenere il danno rispetto a trazioni di pari entità applicate in modo rapido
e brusco.
I tassi di successo descritti per questa manovra variano tra il 39 ed il 42% quando utilizzata
come unico presidio, salendo al 54 - 58% quando combinata con la pressione sovrapubica.
Per la semplicità di esecuzione, la bassa traumaticità sulla madre e sul feto e la buona efficacia
nel risolvere i casi lievi-moderati di distocia di spalla, la manovra di Mc Roberts è dalla
maggior parte degli Autori utilizzata e raccomandata come primo presidio terapeutico.
Figura 1. Manovra di Mc Roberts
Pressione sovrapubica
Comunemente utilizzata in combinazione con la manovra di Mc Roberts al fine di aumentarne
l’efficacia, l’applicazione di pressione in sede sovrapubica può essere utile a dislocare la
spalla anteriore impattata contro la sinfisi materna.Tale pressione può essere applicata in direzione
antero-posteriore (tecnica di Mazzanti) o laterale (tecnica di Rubin), quest’ultima da
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preferire per la sua capacità di provocare l’adduzione, e quindi la riduzione, del diametro bisacromiale.
La tecnica di Rubin prevede una preliminare valutazione della posizione del dorso
fetale, e quindi l’applicazione della pressione sul lato posteriore della spalla anteriore del
feto, con un movimento del polso dell’operatore laterale e verso il basso, in tutto simile al ciclo
compressione/rilascio utilizzato durante il massaggio cardiaco (Figura 2).
Figura 2. Pressione sovrapubica (manovra di Rubin I)
Manovre di rotazione interna
Comunemente successivo al tentativo di risoluzione della distocia di spalla con le manovre
esterne, minimamente traumatiche, sopra descritte, è il ricorso a manovre di rotazione
interna. In questo contesto può rendersi necessaria l’esecuzione di un’episiotomia, che, per
quanto inefficace nel risolvere la distocia, può essere tuttavia utile presidio nel garantire all’operatore
un maggiore spazio di manovra. Anche per le manovre di rotazione interna, non
esiste un ordine preferenziale di esecuzione, dipendendo quest’ultimo dalla valutazione “in fieri”
da parte dell’operatore.
Manovra di Rubin II
Consiste nell’applicazione di una pressione diretta sulla spalla anteriore del feto per mezzo
di due dita dell’operatore poste in vagina a raggiungere il lato posteriore della spalla, che
in questo modo viene ruotata, con un movimento di adduzione, verso il torace fetale (Figura
3). Si riduce così il diametro bisacromiale e, allo stesso tempo, ruotando le spalle verso il diametro
obliquo dell’ingresso pelvico, si favorisce il loro impegno.Tale manovra, per quanto logica
sul piano fisiopatologico, risulta tuttavia spesso tecnicamente difficoltosa per la ristrettezza
degli spazi a disposizione e l’impossibilità di raggiungere la spalla anteriore, che si trova al
di sopra della sinfisi pubica.
Figura 3. Manovra di Rubin II
Distocia di spalla
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Distocia di spalla
Manovra di Woods (Woods screw manouvre)
Nel 1943 Woods, utilizzando per lo studio dei rapporti tra le spalle fetali ed il bacino materno
un modello in legno, formulò l’ipotesi che un meccanismo analogo a quello dell’avvitamento
potesse regolare la discesa delle spalle del neonato nella pelvi. Queste ultime, pur non
riuscendo a discendere per semplice trazione o spinta dall’alto, potevano infatti essere agevolmente
ruotate di 180° con un movimento di “svitamento” tale da permettere l’attraversamento
della pelvi senza trauma. Su queste basi Woods sviluppò la sua tecnica di estrazione,
per cui, ponendo due dita in vagina ed esercitando una pressione sul lato anteriore della
spalla posteriore, questa viene ruotata ed estratta una volta raggiunto il diametro obliquo o
dopo rotazione completa di 180° (Figura 4). In questo ultimo caso, la spalla posteriore si porta
sotto la sinfisi pubica ed il movimento di rotazione si accompagna alla sua discesa ed estrazione
agevole, cui segue quella della spalla anteriore, ora divenuta posteriore, precedentemente
bloccata al di sopra della sinfisi e discesa al di sotto di questa durante il movimento di “avvitamento”
delle spalle fetali.
Figura 4. Manovra di Woods
Tale manovra causa tuttavia l’abduzione della spalla fetale posteriore, provocando un indesiderato
ampliamento del diametro bisacromiale. Per tale ragione Rubin ha proposto, a modifica
della tecnica di Woods, la cosiddetta “manovra di Woods inversa”, in cui la pressione
viene esercitata sul lato posteriore, anzichè anteriore, della spalla posteriore, portando all’adduzione
della spalla stessa con riduzione del diametro bisacromiale (Figura 5).
Figura 5. Manovra di Woods inversa
Estrazione del braccio posteriore (manovra di Jacquemier)
Ammesso che la spalla posteriore sia discesa nella concavità sacrale, è usualmente possibile
procedere all’estrazione del braccio posteriore. A tal fine, la mano dell’operatore viene
inserita profondamente in vagina lungo la concavità sacrale, raggiungendo la spalla e l’omero
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Distocia di spalla
del braccio posteriore del feto, che viene seguito fino a livello del gomito. Quest’ultimo viene
quindi flesso, consentendo di afferrare l’avambraccio e, se possibile, la mano, che vengono
trascinati all’esterno scivolando lungo il torace ed il viso del feto (Figura 6). Dopo la fuoriuscita
del braccio posteriore, la spalla anteriore può diventare accessibile per l’estrazione. In
caso contrario, sostenendo la testa ed il tronco del neonato, si procede alla loro rotazione di
180°, che porta alla discesa della spalla anteriore al di sotto dell’ingresso pelvico, fino alla concavità
sacrale, dove diventa accessibile per l’estrazione.Tali manovre possono essere associate
alla frattura dell’omero e della clavicola, danni che tuttavia si risolvono senza sequele.
Figura 6. Manovra di Jacquemier (estrazione del braccio posteriore)
Cambiamento di posizione: Manovra di Gaskin (posizione carponi)
La posizione carponi, da sempre adottata durante il travaglio ed il periodo espulsivo, è stata
suggerita come utile misura atta a risolvere la distocia di spalla grazie all’esperienza di
un’ostetrica statunitense che ne aveva osservato l’utilizzo da parte delle ostetriche indigene
guatemalteche.
Le basi teoriche a supporto dell’efficacia di tale manovra si fondano sulla sua capacità di
ampliare di 1-2 cm il diametro sagittale dell’ingresso pelvico sfruttando la flessibilità dell’articolazione
sacro-iliaca, al contrario di quanto si verifica per la posizione litotomica in cui la mobilità
posteriore del sacro risulta limitata.Allo stesso tempo, essa è in grado di sfruttare al meglio
la forza di gravità, che promuove in questa posizione la discesa della spalla posteriore al
di sotto del promontorio sacrale. Proprio la spalla posteriore fuoriesce in questo caso per
prima, dopo modesta trazione sull’estremo cefalico fetale. È inoltre possibile in questa posizione
mettere in atto tutte le manovre già descritte di rotazione interna ed estrazione del
braccio posteriore fetale.
Una casistica relativa all’analisi di 82 casi così trattati ha dimostrato un successo dell’83%,
con un tempo medio di 2-3 minuti per l’espletamento del parto.
Il tasso di complicanze materne e neonatali si è rivelato in questi casi estremamente basso
(1.2% e 4.9% rispettivamente). La relativa “innocuità” di tale intervento ed il suo elevato
tasso di successo ne suggeriscono la sua applicazione in caso di fallimento delle tecniche di
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Distocia di spalla
uso più comune, benchè l’esperienza relativa all’utilizzo di questa tecnica sia al momento limitata.
Figura 7. Manovra di Gaskin
Manovre di “ultimo ricorso”
Quando le manovre precedentemente descritte, eseguite in modo appropriato, falliscono,
la situazione si fa critica. In questi casi il tipo di distocia di spalla che l’operatore si trova
ad affrontare è infatti di grado severo, spesso caratterizzato dalla mancata discesa al di sotto
dell’ingresso pelvico di entrambe le spalle, che risultano pertanto non raggiungibili da parte
dell’operatore, con conseguente impossibilità di attuazione di tutte le manovre interne. Sono
state proposte, nel tentativo di risolvere queste circostanze disperate, alcune manovre altrettanto
estreme, la più nota ed utilizzata delle quali è la manovra di Zavanelli.
Riposizionamento cefalico (manovra di Zavanelli)
Una sequenza inversa a quella fisiologica di espulsione della testa fetale viene messa in atto
dall’operatore al fine di riposizionare in vagina l’estremo cefalico. A tal fine, quest’ultimo
viene afferrato, intraruotato, flesso e quindi risospinto in vagina, anche se talora la testa tende,
una volta ruotata, a ritirarsi spontaneamente all’interno del canale del parto (Figura 8).A
tale riposizionamento fa seguito l’estrazione del neonato mediante taglio cesareo. Alcuni
Autori consigliano l’utilizzo di tocolisi o di miorilassanti durante la manovra. Per quanto considerato
da molti un approccio eccessivamente radicale alla distocia di spalla, la manovra di
Zavanelli ha tuttavia dimostrato nelle casistiche disponibili in letteratura una buona performance.
L’analisi di Sandeberg su un’esperienza maturata in 12 anni ha infatti rilevato un tasso
di successo del 92%. Nel 70% dei casi la manovra, per lo più effettuata da operatori senza
precedente esperienza, veniva descritta come agevole. Se il riposizionamento avviene in
tempi rapidi, l’ossigenazione fetale sembra inoltre mantenersi soddisfacente per tempi variabili
dai 30 ai 70 minuti, con Apgar buoni alla nascita. Similmente, O’Leary e coll. hanno riportato,
su 59 casi di applicazione della manovra di Zavanelli, un tasso di successo molto alto (solo
6 casi andati incontro a fallimento), per lo più senza eccessiva morbidità materno-fetale.
Tuttavia, nei pochi casi andati incontro a complicanze, queste sono risultate severe, includendo,
3 morti perinatali, 4 casi di convulsioni neonatali, 5 di paralisi permanente del plesso brachiale
e 3 casi di isterectomia post-partum conseguente a rottura d’utero. Descritti in lette-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
69

70
Distocia di spalla
ratura sono inoltre il possibile verificarsi di danni cerebrali permanenti, un aumentato rischio
di emorragia materna severa e di infezioni post-operatorie.
Nonostante i rischi ed i dubbi relativi al ricorso a questa manovra, esperienze crescenti e
pareri autorevoli sembrano comunque suggerire che essa possa essere presa in considerazione,
come “ultima spiaggia”, nei casi refrattari all’applicazione delle manovre tradizionali, ricorrendovi
comunque tempestivamente, in modo da evitare tempi di latenza troppo prolungati
e tentativi eccessivamente traumatici di estrazione vaginale. In caso di fallimento del tentativo
di rotazione interna ed estrazione delle spalle fetali, quando all’esame clinico la spalla
posteriore non sia discesa al di sotto del promontorio sacrale, il ricorso al riposizionamento
cefalico può forse essere l’unica ed ultima risorsa disponibile.
Figura 8. Manovra di Zavanelli
Cleidotomia
Numerose review sull’approccio alla distocia di spalla annoverano tra le misure possibili il
ricorso alla frattura intenzionale della clavicola del feto. Non sono tuttavia disponibili casistiche
relative alla performance di tale intervento. Nonostante la frattura della clavicola si verifichi
accidentalmente in alcuni casi di distocia di spalla, è tuttavia nella pratica difficile riuscire
deliberatamente a realizzarla. È inoltre presente in tale circostanza un potenziale rischio di
trauma a carico del sottostante fascio vascolare succlavio, nonchè di creazione di un pneumotorace
iatrogeno.Tale manovra andrebbe pertanto riservata solo ai casi in cui la morte del
feto sia già sopraggiunta o quando questo presenti anomalie malformative incompatibili con
la vita.
Salvataggio addominale
Un approccio alternativo è stato descritto per i casi, fortunatamente rari, in cui tutte le
manovre, inclusa quella di Zavanelli, falliscono. Si tratta del ricorso al taglio cesareo, che consente
alla spalla anteriore di “saltare fuori” attraverso l’incisione trasversale sull’utero e di essere
successivamente ruotata in direzione del diametro obliquo della pelvi. Ciò permette di
ampliare lo spazio disponibile alle manovre di estrazione del braccio posteriore, che viene
trascinato all’esterno per via vaginale, con successiva espulsione attraverso il canale del parto
dell’intero corpo fetale.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Distocia di spalla
Sinfisiotomia
Tal procedura, in grado di ampliare del 25% le dimensioni del bacino e largamente in uso
in alcuni Paesi in via di sviluppo per casi selezionati di sproporzione feto-pelvica, è stata proposta
come possibile soluzione a casi estremi di distocia di spalla.Tuttavia, non vi sono casistiche
sufficientemente ampie che analizzino il ricorso a tale intervento a questo fine. I pochi
dati disponibili derivanti da tentativi di utilizzo della sinfisiotomia in Paesi industrializzati riportano
inoltre complicanze severe sia materne che neonatali. Considerata la scarsa familiarità
nell’esecuzione di tale intervento, sembra comunque impossibile proporre il ricorso alla sinfisiotomia
nel mondo occidentale.
Sequenza d’azione
Per quanto, come già precedentemente accennato, non esista una sequenza d’applicazione
delle manovre sopra descritte significativamente più efficace, numerosi sono tuttavia gli approcci
sistematici proposti per risolvere la distocia di spalla. Questi pur differenziandosi per
l’ordine temporale in cui le singole manovre vengono applicate, si riconducono tutti alla prima
e fondamentale necessità di agire sulla base di una sequenza logica codificata e condivisa
dal team, mantenendo nell’emergenza una sufficiente dose di calma e razionalità. Sono di seguito
riportati alcuni esempi di approccio sequenziale proposti a questo scopo, descritti nel
testo edito dal Royal College of Obstetrics and Gynaecology britannico sul management dell’emergenza
ostetrica.
L’Advanced Life Support in Obstetrics (ALSO) utilizza un acronimo facilmente memorizzabile
per guidare il management clinico in tale situazione:
HELPERR
H - Help: chiamare aiuto
E - Evaluate for episiotomy: valutare l’opportunità di un’episiotomia
L - Legs: manovra di Mc Roberts
P - Pressure: pressione sovrapubica
E - Enter: ricorso alle manovre di rotazione interna
R - Remove the posterior arm: estrazione del braccio posteriore
R - Roll: adottare la posizione carponi
Un simile approccio mnemonico viene proposto da Magowan:
PALE SISTER
P - Prepare - have a plan: prepararsi all’evento e disporre di un piano d’azione
A - Assistance: chiamare assistenza
L - Legs: manovra di Mc Roberts
E - Evaluate for episiotomy: valutare l’opportunità di un’episiotomia
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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72
Distocia di spalla
S - Suprapubic pressure: pressione sovrapubica
I - Internal rotation: manovra di Woods
S - Screw: manovra di Woods inversa
T - Try recovering postetrior arm: estrazione del braccio posteriore
E - Extreme measure: misure estreme (Zavanelli, salvataggio addominale)
R - Repair, record and relax
Di fondamentale importanza è, al termine dell’accaduto, la corretta documentazione, che
deve riportare tempi d’azione e manovre utilizzate, nonché un elenco del personale presente
e, possibilmente, la valutazione del pH fetale eseguita sul funicolo alla nascita.
Sarà inoltre opportuno dedicare il tempo necessario a rivedere con i genitori quanto verificatosi
e a discutere con essi la prognosi del neonato.
Conclusioni
Risulta evidente come la distocia di spalla sia una di quelle situazioni d’emergenza ostetrica
in cui mancano evidenze certe sulla capacità di predizione, sui mezzi di prevenzione e sul
management più appropriato. Le raccomandazioni possibili in questo campo sono quindi basate
sull’esperienza e su dati derivanti da studi osservazionali.Alcuni principi consistenti emergono
tuttavia da tali dati. In primo luogo, non esistono fattori sufficientemente sensibili e specifici
da poter essere utilizzati nella pratica clinica per predire e prevenire il verificarsi di tale
evento. La presenza di fattori di rischio cumulativi può tuttavia giustificare, in casi selezionati,
il ricorso al taglio cesareo elettivo o all’induzione profilattica del travaglio di parto.
In secondo luogo, proprio perché la distocia di spalla si verifica in modo imprevedibile, è
necessario disporre di un piano d’azione logico e condiviso all’interno di ogni Istituto, che permetta
di essere preparati a far fronte all’emergenza nel migliore dei modi. A tal fine sembra
raccomandabile l’organizzazione di periodiche sedute teorico-pratiche di training del personale
di sala parto, con simulazione della situazione d’emergenza, al fine di testare la risposta
del team a quest’ultima, mantenendo il necessario “allenamento mentale” dei comportamenti
da tenere quando essa si presenta.
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

DIABETE IN GRAVIDANZA
L’ECOGRAFIA NELLE GRAVIDANZE
DIABETICHE
G. D’Ottavio, M. Bernardon, S. Inglese,T. Stampalja, M.Vessella, G. Rizza, A. Candiotto
Unità di diagnosi prenatale ed ecografia, Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, IRCCS Burlo Garofolo - Trieste
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
24 5
È stato stimato che circa l’1% della popolazione generale delle donne in età riproduttiva,
ha un diabete manifesto e che circa in un quarto dei casi si tratta di diabete insulino dipendente
(IDDM). Inoltre il 2-5% delle donne non diabetiche, sviluppa in gravidanza una forma
temporanea di diabete, chiamata diabete gestazionale: le donne maggiormente a rischio sono
le obese o quelle di età superiore ai 35 anni, con storia familiare di diabete e/o che abbiano
già avuto un figlio di peso superiore ai 4000 grammi alla nascita. Questa forma di diabete,
generalmente regredisce dopo la gravidanza, anche se il 30-40% di queste donne svilupperà
un diabete di tipo 2 dopo 5-10 anni (specialmente in caso di obesità) 1 .
Il diabete materno causa problemi fetali a vari livelli, e l’ecografia riveste un ruolo significativo
nella diagnosi e nella gestione clinica della fetopatia diabetica nelle sue varie forme:
- malformazioni congenite
- macrosomia fetale
- mortalità perinatale
- alto rischio per distress respiratorio
- ritardo di crescita intrauterino, nelle pazienti diabetiche con vasculopatia.
Il contributo dell’ecografia è dunque essenziale nella:
- Stima dell’epoca gestazionale
- Valutazione delle malformazioni congenite
- Valutazione della crescita
- Diagnosi e monitoraggio del polidramnios
- Valutazione dello stato di salute fetale.
Stima dell’epoca gestazionale
Il vantaggio di una stima accurata dell’epoca gestazionale è evidente per ciascuna gravidanza,
ma diventa cruciale nelle gravidanze diabetiche, al fine della corretta interpretazione
dei test biochimici di screening, della valutazione dei pattern di crescita, del timing degli eventuali
esami invasivi e del parto.
75

76
L’ecografia nelle gravidanze diabetiche
I parametri biometrici utilizzati variano a seconda dell’epoca gestazionale, con la regola che
quanto più è precoce la valutazione tanto più accurata è la datazione 2 .
Il diametro medio del sacco gestazionale è utilizzabile dalla 5 a alla 7 a settimana con una
accuratezza di ± 3,5 giorni (95° CL).
La lunghezza cranio-caudale (CRL), misura più ampiamente documentata in letteratura, ha
una accuratezza di ± 3-5 giorni e viene generalmente utilizzata dalla 7 a alla 12 a settimana 3 .
Il diametro biparietale è il parametro biometrico di datazione a partire dalla 12 a settimana
praticamente fino a termine, con sensibili variazioni di accuratezza rispetto all’epoca di valutazione,
poiché le dimensioni della testa sono prevalentemente determinate dallo sviluppo
del cervello, e meno risentono dei processi responsabili di un eventuale ritardo di accrescimento.
La sua predittività infatti passa da ± 1,1 settimane tra la 14 a e la 20 a settimana, a ± 1,6 settimane
tra 20-26 settimane, a ± 2,4 settimane a 26-30 settimane ed è di ± 3-4 settimane dopo
la 30 a settimana. Combinando al DBP, l’occipito-frontale (OFD) si ottiene, mediante formula,
la circonferenza cranica (CC), che risente meno del DBP della forma della testa e quindi
risulta un parametro leggermente più accurato di datazione, soprattutto dopo la 20 a settimana.
L’accuratezza della lunghezza del femore (FL) è paragonabile a quella del DPB, dalla 14 a
alla 20 a settimana, successivamente il suo valore si riduce in quanto risente maggiormente delle
variazioni di crescita intrauterina.
Ricapitolando:
Accuratezza per epoca gestazionale
EPOCA 5a-7a sett 7a-13° sett 14a-20a sett 20a- 26a sett 26a-30a sett
M
ISURA
DMSG
CRL
DBP/CC
FL
± 3, 5 gg
± 3 - 5 gg
± 1,1 sett
± 1,1 sett
± 1,6 sett ± 2,4 sett
Valutazione delle malformazioni congenite
Nella popolazione generale, la frequenza di anomalie congenite maggiori è dell’1-3% dei
nati vivi. Nelle donne con diabete conclamato e controllo glicemico subottimale prima della
gravidanza, la probabilità di anomalie strutturali è aumentata di 4-8 volte.
La presenza di malformazioni congenite è la causa principale di mortalità e morbilità perinatale
delle gravidanze diabetiche. È stato ipotizzato che il controllo del diabete nelle prime
7 settimane di vita intrauterina sia cruciale per la prevenzione di queste anomalie strutturali,
poiché questo è il periodo dell’organogenesi 4 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

L’ecografia nelle gravidanze diabetiche
La maggior parte delle lesioni riguarda il sistema nervoso centrale e l’apparato cardiovascolare.
Il fatto che non vi sia un aumento di difetti congeniti in figli di padri diabetici, donne
prediabetiche, e donne che svilupperanno diabete gestazionale dopo il primo trimestre
è importante per poter affermare che il controllo glicemico periconcezionale sia il fattore
principale nella genesi dei difetti congeniti correlati al diabete 5 .
Quando la frequenza delle anomalie congenite viene correlata al tasso dell’emoglobina
glicosilata, nei casi in cui è normale o non superiore all’8.5% il tasso di malformazioni non
eccede il 3.4%, mentre nelle pazienti con cattivo controllo glicemico nel periodo periconcezionale
(HbA1C >8.5%) il tasso sale fino a 22.4%. Un tasso generale di 13.3% è stato riportato
in 105 pazienti diabetiche, ma la probabilità di partorire un figlio con malformazioni congenite
è comparabile a quello delle gravidanze normali, quando la concentrazione di HbA1C
era inferiore al 7% 6 .
È importante pertanto stabilire un controllo alimentare e metabolico in fase preconfezionale,
poiché i difetti congeniti vengono determinati nelle prime 3-6 settimane dopo il concepimento.Trials
clinici di metabolic care, hanno dimostrato che un normale tasso di malformazioni
può essere ottenuto, con un attento controllo glicemico periconcezionale 7 .
ANOMALIE CARDIACHE
L’incidenza di malformazioni cardiache è più alta nel gruppo della madri in trattamento
insulinico all’epoca del concepimento. I nati da madri diabetiche sviluppano spesso problemi
respiratori che devono essere differenziati dai problemi cardiovascolari, che possono frequentemente
avere (anomalie strutturali e cardiomiopatia ipertrofica) e dallo scarso adattamento
alla vita extrauterina di cui spesso soffrono 8 .
1. Anomalie strutturali
Il 5% dei nati da madri diabetiche presentano una malformazione cardiaca. Il rischio relativo
più elevato si ha se la madre ha un diabete gestazionale e sviluppa insulino-resistenza
nel III trimestre.
Alcuni studi hanno dimostrato, usando i valori di HBA1c come indicatore del controllo
diabetico materno, che non esiste una correlazione significativa tra le malformazioni ed il controllo
diabetico, benché si pensi che proprio l’alterazione metabolica materna sia responsabile
del tasso più elevato di queste malformazioni.
I difetti cardiaci più frequentemente riscontrati includono: i difetti del setto interventricolare,
la trasposizione dei grossi vasi e la stenosi aortica. Relativamente frequenti sono pure
il truncus arteriosus e il ventricolo destro a doppia uscita.
2. Cardiomiopatia ipertrofica
Mentre una cardiomiopatia ipertrofica sintomatica si riscontra nel 12,1% dei nati di ma-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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78
L’ecografia nelle gravidanze diabetiche
dre diabetica, se cercata routinariamente con ecocardiografia, viene rilevata nel 30% dei casi.
La massa e la contrattilità del ventricolo sinistro sono aumentati, e c’è una ostruzione al
tratto di efflusso sinistro con apposizione del lembo anteriore della mitrale al setto interventricolare,
durante la sistole. L’output cardiaco è significativamente ridotto, secondariamente
alla riduzione del volume di eiezione ed è direttamente proporzionale al grado di ipertrofia
del setto.
Questo ingrossamento asimmetrico, con un setto sproporzionatamente ipertrofico all’apice,
è il risultato anabolico dell’iperinsulinemia fetale, determinato dall’iperglicemia materna
durante il III trimestre. L’ipertrofia del setto è correlata con i livelli di emoglobina glicosilata
materna, piuttosto che con la microsomia fetale.
Considerato che la frequenza delle malformazioni cardiache è del 5% nei feti di madre
diabetica e poiché una ecocardiografia fetale mirata è in grado teoricamente di diagnosticare
il 90% delle cardiopatie congenite maggiori, il diabete rappresenta una delle indicazioni
principali all’ecografia di secondo livello alla 20 a e alla 32 a settimana di gravidanza 9 .
MALFORMAZIONI SCHELETRICHE E DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
I feti di madre diabetica sono a rischio aumentato per i difetti del tubo neurale (DTN);
infatti l’incidenza riportata di DTN nelle diabetiche è di 20:1000 contro 1-2:1000 nella popolazione
generale. In particolare l’anencefalia si riscontra in 1:200 feti di madre diabetica,
che è tre volte la prevalenza nella popolazione delle non-diabetiche 10 .
La sindrome da regressione caudale o embriopatia diabetica focomelica, avviene in 2-5:
1000 gravidanze diabetiche, con un tasso che è 200 volte superiore a quello che si riscontra
nella popolazione generale. Si ritiene che un difetto nel mesoderma embrionario nella
4 a settimana di gestazione sia responsabile dell’ipoplasia o assenza delle strutture caudali.Tra
le anomalie encefaliche descritte vi è anche la microcefalia, benchè il meccanismo non sia
noto.
ANOMALIE RENALI
È descritta una incidenza aumentata di duplicazione ureterale, agenesia renale, ureterocele
ed idronefrosi. L’agenesia renale con la relativa sequenza malformativa, è responsabile
della significativa mortalità in questa classe di anomalie 11 .
ANOMALIE GASTROINTESTINALI
Le anomalie fetali più frequentemente rilevate nelle gravidanze diabetiche sono: l’imperforazione
anale, le atresie dell’intestino tenue, la sindrome del piccolo colon sinistro e l’atresia
duodenale.Tra le anomalie minori ricordiamo, il situs viscerum inversum e l’arteria ombelicale
singola 12 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

L’ecografia nelle gravidanze diabetiche
Valutazione della crescita fetale
Il rischio più consistente per il figlio di madre diabetica è comunque una alterazione della
crescita, la macrosomia soprattutto o il ritardo di crescita intrauterino, in particolari situazioni.
La macrosomia fetale è definita come peso alla nascita superiore ai 4500 grammi o superiore
al 90° percentile per una determinata epoca gestazionale. Il vecchio limite dei 4000 g è
stato superato visto l’incremento degli ultimi anni dei pesi alla nascita fisiologici 13 .
Si pensa che l’eziologia della macrosomia sia determinata dall’iperinsulinemia fetale secondaria
all’iperglicemia materna. Quest’ultima stimola il pancreas fetale ad aumentare la produzione
e la secrezione di insulina. La macrosomia fetale diabetica è caratterizzata da una disparità
del tasso di accrescimento dei vari tessuti. Il cervello non è sensibile all’iperinsulinismo e
quindi non mostra la caratteristica accelerazione della crescita del tronco. Il tronco fetale tende
ad essere più grande della norma sia per la crescita dei visceri che per la deposizione di
tessuto adiposo. Anche gli arti mostrano una deposizione di tessuto adiposo. Proprio queste
sono le caratteristiche biometriche per una diagnosi ecografica di macrosomia fetale 14 . Il biparietale
infatti non è significativamente più grande di quello dei feti di madre non diabetica, e la
diagnosi ecografica si basa soprattutto sulla misurazione della circonferenza addominale.
Circa il 50% dei feti di madre diabetica, mostrano una circonferenza addominale (misurata
a livello del dotto venoso), al di sopra della seconda deviazione standard tra la 28 a e la 39 a settimana,
indicativa di una accelerazione dell’accrescimento fetale. Usando una ROC curve è stato
stabilito che il cut off per definire l’eccessiva crescita è di 1,2cm/per settimana tra la 32 a e
la 39 a settimana. La misura quindi della sola circonferenza addominale può aiutare nel porre la
diagnosi di macrosomia fetale. Gilby et al. hanno dimostrato che se la CA è inferiore a 35 cm,
il rischio per un feto di avere un peso superiore a 4500 g è inferiore all’1%. D’altra parte se la
circonferenza è di 38 cm o più, il rischio e del 37%, e più del 50% di questi feti sono stai così
identificati 15 .
Esistono numerose formule ed indici, per la previsione del peso fetale, e quelle più semplici
danno risultati paragonabili a quelle più complesse, per quanto la maggior accuratezza si ottenga
includendo anche la CA e la lunghezza del femore (FL) 16 .
L’errore medio di stima del peso fetale è superiore nei feti macrosomi, aggirandosi, a termine,
intorno al 15%, se lo confrontiamo con circa il 10% per i feti di peso normale. La presenza
di diabete non cambia l’accuratezza della predittività. Field et al. 17 hanno trovato che, indipendentemente
dal peso della madre, quasi la metà delle previsioni di peso erano nell’ambito
del 5% rispetto al peso attuale 18 . Circa il 50-70% dei pesi stimati cadeva entro il 10% del
peso attuale, superando il cut off di 4000 g nel 95% dei casi in cui la stima era uguale o superiore
ai 4000 g. La ripetizione delle misure, non sembra accrescere l’accuratezza, a differenza
della presenza del polidramnios. Sohaey 18 ha riportato che il 28% dei feti con polidramnios
presenta un peso alla nascita superiore al 90° percentile, mentre l’oligoamnios, virtualmente
esclude la macrosomia 19 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
79

80
L’ecografia nelle gravidanze diabetiche
Considerato che l’obesità fetale nelle diabetiche colpisce soprattutto il tronco, la distocia
di spalle è la principale complicanza di questi feti, con un aumento dell’incidenza di questa patologia
di 1,5 fino a 4 volte in tutti i sottogruppi di peso alla nascita tra i 4000 e i 5000 g 20 .
Tuttavia 40-50% dei casi di distocia di spalla complicano la nascita di feti non-macrosomi,
e 30-50% di tutti i casi di danni al plesso brachiale, avvengono senza distocia di spalla e in feti
non-macrosomi.
L’ecografia non è considerata abbastanza specifica nel predire la distocia di spalla, la sensibilità
e la specificità non superano il 40 e il 75% rispettivamente, il che indicherebbe la necessità
di eseguire il taglio cesareo nel 25% delle pazienti per evitare soltanto il 40% delle distocie
di spalla 21 .
Ci sono altre caratteristiche morfologiche che possono essere utilizzate per la diagnosi
ecografica di macrosomia fetale come l’eccessivo deposito di grasso sottocutaneo e la visceromegalia
22 (fegato in particolare).Tra le misurazioni proposte ricordiamo quella del tessuto
sottocutaneo omerale, ed il diametro guancia-guancia 23 . Al momento nessuna di esse sembra
particolarmente convincente o sufficientemente validata su ampie casistiche 24 .
Ancora oggi, la maggior parte degli studi conclude però che la valutazione clinica è paragonabile
all’ecografia nel predire il peso alla nascita a termine, specialmente quando è al di
sopra dei 4500 g 25 .
A differenza della macrosomia, il ritardo di crescita non è molto comune nella gravidanza
diabetica; quando è presente è dovuto all’insufficienza utero-placentare secondario ad una situazione
di vasculopatia. È stato postulato che il ridotto trasferimento dei nutrienti secondario
alla vasculopatia e la diminuzione della risposta dei tessuti all’insulina siano tra le cause della
ridotta crescita in alcune gravidanze diabetiche.
Polidramnios
Il polidramnios complica il 25% delle gravidanze in pazienti diabetiche manifeste, e il 13,4%
di quelle con diabete gestazionale. Il polidramnios si instaura più frequentemente nelle pazienti
con cattivo controllo glicemico. La poliuria fetale, secondaria all’iperglicemia, sembra contribuire
all’istaurarsi del polidramnios 26 .
Monitoraggio del benessere fetale
Numerosi studi sull’utilizzo del Doppler per lo screening e la diagnosi delle complicanze
fetali nelle gravidanze diabetiche hanno portato alle seguenti conclusioni:
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

L’ecografia nelle gravidanze diabetiche
1. Le resistenze al flusso nelle arterie uterine e nelle arterie ombelicali non sono correlate
al controllo glicemico materno né a breve né a lungo termine 27 .
2. L’impedenza al flusso nelle arterie uterine è normale anche nelle pazienti con nefropatia
o vasculopatia.Tuttavia un aumento delle resistenze, come nelle pazienti non diabetiche,
identifica un gruppo ad alto rischio per gestosi e/o ritardo di crescita intrauterina 28 .
3. L’aumento delle resistenze nelle arterie ombelicali è associato alla gestosi e/o al ritardo di
crescita. Le evidenze sono contraddittorie rispetto al possibile aumento di impedenza nelle
gravidanze con vasculopatia 29 .
4. Non vi è evidenza di redistribuzione nella circolazione fetale con riduzione del PI nella arteria
cerebrale media e aumento di PI nell’aorta discendente. Ciò dipende presumibilmente
dal fatto che nel diabete, ci possono essere fluttuazioni acute nel pH fetale, poiché quest’ultimo
dipende dalla concentrazione del glucosio materno. Inoltre, a differenza dei ritardi
di accrescimento, gli squilibri metabolici possono produrre nel feto acidemia senza ipossemia.
Perciò, la classica ridistribuzione (brain sparing) osservata nell’ipossemia da insufficienza utero-placentare,
può non essere evidente anche in feti fortemente compromessi. È importante
quindi non farsi ingannare da un reperto normale flussimetrico nella valutazione dello stato
di salute del feto di madre diabetica.
In conclusione
La mortalità perinatale nelle gravidanze complicate da diabete è diminuita sensibilmente
negli ultimi anni. L’outcome in genere, è migliore quando il controllo glicemico è ottenuto in
fase preconcezionale ed in assenza di malattie vascolari materne.
Quindi il monitoraggio della gravidanza inizia molto precocemente e tutte le tappe dei
controlli clinico-strumentali sono ormai assolutamente validate e riconosciute dalle maggiori
società scientifiche di ostetricia e ginecologia 31 .
Per quello che riguarda l’ecografia lo schema proposto, mediato dalle evidenze della letteratura,
ha dimostrato anche nella nostra esperienza di coniugare l’efficacia dell’intervento
con una ragionevole frequenza dei controlli.
Valutazione fetale
- Screening su siero materno (sindrome di Down e Difetti tubo neurale)
- Ecografia I trimestre (datazione)
- Ecografia 18-22 settimane (malformazioni, ecocardiografia)
- Ecografie dalla 28 a settimana (crescita)
- Dalla 28 a settimana monitoraggio biofisico (Doppler- CTG...)
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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82
L’ecografia nelle gravidanze diabetiche
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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24 6
DIABETE IN GRAVIDANZA
TERAPIA INSULINICA
DEL DIABETE IN GRAVIDANZA
L. Cattin
Servizio di Diabetologia e Malattie Metaboliche - S.C. III Medica, Azienda Ospedaliero Universitaria “Ospedali Riuniti di Trieste”
Dobbiamo distinguere 2 condizioni: il diabete che precede la gravidanza e il diabete gestazionale
vero e proprio, in cui la diagnosi viene posta per la prima volta durante la gravidanza.
Oltre al diabete vero e proprio si debbono includere altre 2 condizioni rappresentate dall’intolleranza
agli idrati di carbonio (IGT) e dall’alterata glicemia a digiuno (IFG). In ogni caso, qualunque
ne sia il tipo vi è generale consenso sul fatto di mantenere la glicemia entro variazioni
molto strette rappresentate da un glicemia a digiuno inferiore a 95 mg% con variazioni postprandiali
non superiori a 120 mg%. Questi obiettivi non si possono raggiungere se non con
il fine bilanciamento di dieta, attività fisica e insulina. La dieta dovrebbe includere 3 pasti principali
e 3 snack in modo da somministrare circa 30 kcal/kg di peso distribuite in 40-50% circa
di carboidrati, 15-20% di proteine e 30-35% di grassi. L’insulina diviene necessaria quando lo
stile di vita non è in grado di mantenere le glicemie giornaliere entro i limiti indicati.
Terapia insulinica
L’insulina regolare è stata e continua ad essere la terapia di riferimento per ridurre le escursioni
glicemiche postprandiali. Presenta tuttavia il difetto di non riuscire a controllare in modo
adeguato il picco iperglicemico postprandiale, anche quando sia somministrata almeno 40’
prima, e il rischio di ipoglicemia 2-3 ore dopo i pasti.
Recentemente sono stati impiegati i cosiddetti analoghi dell’insulina, come lyspro o aspart,
che offrono il vantaggio di un picco insulinemico rapido e di breve durata. Le preoccupazioni
iniziali di aggravamento della retinopatia e di aumentato rischio di teratogenicità sono cadute
alla luce degli studi più recenti che hanno analizzato casistiche sufficientemente ampie.
Le insuline ad azione intermedia, come l’insulina NPH, formano il cosiddetto fondo insulinemico
che consente di mantenere costante la glicemia tra i pasti, la glicemia notturne e quella
del cosiddetto “effetto alba”, che si manifesta con un aumento tra le 6 e le 9 am.
La dose giornaliera di insulina viene determinata sulla base del peso corporeo aggirandosi
attorno a 0.5 U/kg nel primo trimestre, 0.75 U/kg nel secondo e 1.0 U/kg nel terzo trimestre.
Si tratta evidentemente di dosi soltanto indicative, essendo la dose giornaliera di insulina
strettamente individuale, definita sulla base del fabbisogno reale.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Terapia insulinica del diabete in gravidanza
Un’alternativa efficace per donne con diabete di tipo 1 è rappresentata dall’infusione continua
sottocutanea di insulina mediante pompa di infusione. Questo modo di somministrare
l’insulina in gravidanza rappresenta probabilmente il mezzo che più si avvicina alla secrezione
fisiologica con una riduzione significativa delle ipoglicemie giornaliere e il miglior controllo della
glicemia postprandiale e dell’effetto alba.Tra gli svantaggi vanno tenuti presenti, oltre al costo
elevato dello strumento, il rischio di chetoacidosi per interruzione dell’infusione e le infezioni
nel sito di inserzione dell’ago.
La chetoacidosi rappresenta probabilmente la complicanza acuta più grave del diabete in
gravidanza. Oltre alla somministrazione di adeguati volumi di liquidi e di elettroliti, per ridurre
i tempi di recupero è indicata l’infusione endovenosa di insulina partendo da un bolo di
10 U, seguito dall’infusione costante di 0.15 U/kg/ora. La quantità di insulina infusa viene quindi
aggiustata sulla base delle glicemie orarie. Una volta ottenuto il controllo glicemico con regressione
della chetonemia, si passa all’infusione sottocutanea di insulina regolare ogni 4 ore
seguita dal ritorno alla terapia abituale.
La gestione della glicemia durante il parto non si discosta da quella suggerita durante qualunque
intervento chirurgico. È importante mantenere la glicemia stabilmente al di sotto di
100mg%, evitando episodi di ipo e/o iperglicemia materni, per minimizzare il rischio di ipoglicemia
neonatale. Per questo si preferisce ricorrere all’infusione continua di insulina certamente
più agevole e sicura.
Riassumendo
Le gravidanze complicate dal diabete dovrebbero essere gestite da un team multidisciplinare
comprendente il diabetologo con il compito di individualizzare la dieta e la somministrazione
insulinica. La combinazione di insulina ad azione rapida e di insulina ad azione intermedia
è quella che meglio ricalca la secrezione fisiologica di insulina. La pompa ad infusione rappresenta
un’eccellente alternativa in diabetiche ben motivate ed addestrate. In ogni caso è indispensabile
mantenere la glicemia entro variazioni molto strette rappresentate da valori a
digiuno inferiori a 95 mg% e postprandiali non superiori a 120 mg%.
Letture consigliate
1. Gonzales JL: Management of diabetes in pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2002; 45: 165-169.
2. Gamson K, Chia S and Jovanovic L:The safety and efficacy of insulin analogs in pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med
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3. Lapolla A et al: Epidemiology of diabetes in pregnancy: A review of Italian data. Diab Nutr Metab 2004; 17: 358-367.
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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7 GRANDE PRETERMINE
PARTO PRETERMINE.
IL RUOLO DELL’AMNIOCENTESI
M.T. Gervasi, S. Qualizza, M. Zannol, G. Bracalente, G. Favalli
Unita’ Operativa di Ostetricia e Ginecologia, Ospedale “Ca’ Foncello”Treviso
Introduzione
Molte evidenze della letteratura indicano la presenza di un’associazione tra invasione microbica
della cavità amniotica, travaglio e parto pretermine 1 . L’infezione della cavità amniotica
è stata infatti descritta nel 21.6% delle pazienti con membrane integre e parto pretermine 2 .
Essa è spesso di natura subclinica: infatti, i classici segni clinici di infezione quali febbre, dolenzia
uterina, perdite vaginali maleodoranti, tachicardia fetale e leucocitosi materna si verificano
di frequente tardivamente e sono presenti solo nel 12% dei casi 2 .
Gli studi microbiologici sul liquido amniotico possono pertanto rivelarsi fondamentali per
la diagnosi.
L’identificazione precoce di un’infezione intrauterina è un obiettivo clinico certamente desiderabile
poiché è noto che i nati da madri con infezione intra-amniotica sono a più alto rischio
di complicanze infettive e non 2-5 . Inoltre le pazienti con infezione hanno un rischio più
elevato di sviluppare corionamnioniti cliniche, rottura delle membrane ed endometriti puerperali
e di non rispondere alla terapia tocolitica 1 .
Fasi dell’infezione intrauterina
Normalmente la cavità amniotica è sterile, perciò l’isolamento di microorganismi dal liquido
amniotico costituisce l’evidenza di una invasione microbica. I microorganismi possono raggiungere
la cavità amniotica e il feto attraverso una delle seguenti vie:
1. risalita dalla vagina e dalla cervice;
2. diffusione ematica attraverso la placenta (infezione transplacentare);
3. diffusione retrograda dalla cavità peritoneale attraverso le tube di Falloppio;
4. introduzione accidentale nel corso di procedure invasive quali amniocentesi, villocentesi, ecc.
La via più comune di infezione intrauterina è quella ascendente 2,6 .
È stato proposto un processo a quattro stadi per le infezioni intrauterine 6 .
Il primo stadio consiste in un eccessivo sviluppo di microorganismi normalmente presenti
nella vagina o nella presenza di microorganismi patologici (es. Neisseria gonorrhoeae) nella
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Parto pretermine: il ruolo dell’amniocentesi
vagina, nella cervice od in ambedue. La vaginosi batterica potrebbe costituire una manifestazione
precoce del primo stadio.
Una volta raggiunta la cavità intrauterina, i microorganismi colonizzano la decidua (Stadio
II). Una reazione infiammatoria localizzata porta alla deciduite e un’ulteriore estensione della
stessa determina la corionite.
L’infezione potrebbe poi interessare i vasi fetali (coriovasculite) o proseguire attraverso
l’amnios (amnionite) in cavità amniotica, portando all’invasione della cavità amniotica (stadio
III). La rottura delle membrane non costituisce un prerequisito per questo fenomeno, dal momento
che è stato dimostrato che i microorganismi sono in grado di attraversare le membrane
integre.
Una volta raggiunta la cavità amniotica, i batteri potrebbero raggiungere il feto (stadio IV)
tramite differenti vie d’accesso. L’aspirazione di liquido infetto da parte del feto potrebbe portare
alla polmonite congenita. Otiti, congiuntiviti e onfaliti sono infezioni localizzate che si verificano
per diretta diffusione dei microorganismi dal liquido amniotico infetto. Una loro diffusione
alla circolazione fetale potrebbe infine portare alla batteriemia ed alla sepsi.
Frequenza e microbiologia dell’infezione intrauterina
La frequenza delle infezioni della cavità amniotica è diversa a seconda della presenza di
travaglio, di dilatazione cervicale e dello stato delle membrane fetali.Varia dallo 0.4% delle pazienti
nel II trimestre di gravidanza al 51.5% delle pazienti con incompetenza cervicale 2,7 .
I batteri più comunemente isolati dalla cavità amniotica, nelle donne con minaccia di parto
pretermine e membrane integre ed in quelle con rottura prematura delle membrane sono
U. Urealyticum, Fusobacterium spp e M. hominis 1-3,7,8 .
Altri microrganismi individuati nel liquido amniotico sono Streptococcus Agalactiae,
Peptostreptococcus spp, Staphylococcus aureus, Gardnerella vaginalis, Streptococcus viridans e
Bacteroides spp. Occasionalmente sono stati riscontrati Lactobacillus spp., Escherichia coli,
Enterococcus faecalis, N. gonorrhoeae e Peptococcus spp. Sono stati raramente identificati
Haemophilus influenzae, Capnocytophaga spp. e Clostridium spp.
Nel 50% delle pazienti con invasione microbica è stato isolato più di un microorganismo
contemporaneamente. La carica batterica varia in maniera considerevole e nel 71% dei casi
sono state riscontrate più di 100.000 UFC/ml.
Il ruolo della Chlamydia Trachomatis come agente patogeno intrauterino non è stato ancora
chiaramente delineato, probabilmente per la difficoltà di isolarlo dal liquido amniotico
utilizzando le tecniche di coltura standard.
L’uso della PCR per identificare specifiche sequenze del microorganismo potrebbe risultare
utile alla soluzione di questo problema.Tale microorganismo è una causa importante di
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Parto pretermine: il ruolo dell’amniocentesi
cerviciti ed è stato isolato dal liquido amniotico. Un case report di polmonite congenita causata
dalla C.Trachomatis suggerisce che questo microrganismo potrebbe essere implicato nell’infezione
ascendente intra-amniotica.
Il ruolo dei virus nell’eziologia delle corionamnioniti subcliniche e cliniche rimane non conosciuto.
Al momento attuale non vi è sufficiente evidenza clinica e/o epidemiologica che le
infezioni virali intrauterine siano implicate nella genesi del parto pretermine.
Infezione batterica della cavità amniotica nelle pazienti con minaccia di parto
pretermine e membrane integre
Secondo i dati derivanti da una revisione della letterattura che ha preso in esame 33 studi,
la percentuale di colture di liquido amniotico risultate positive per microorganismi, nelle
pazienti con minaccia di parto pretermine e membrane integre è del 12.8% (379/2963).
Generalmente le donne con coltura positiva non hanno evidenza clinica di infezione al momento
dell’osservazione.Tuttavia sono più a rischio di sviluppare corionamnioniti clinicamente
evidenti (37.5% vs. 9%), di insuccesso della terapia tocolitica (85.3% vs. 16.3%) e di rottura
spontanea delle membrane (40% vs. 3.8%) rispetto alle donne con coltura di liquido amniotico
negativa.
Molti studi hanno dimostrato che la quota di complicanze neonatali è superiore nei nati
da donne con un’infezione batterica della cavità amniotica; inoltre, tanto più precoce è l’epoca
gestazionale al momento del parto, tanto più frequente è la presenza di infezione batterica
della cavità amniotica.
Infezione batterica della cavità amniotica nelle pazienti con PROM
Nelle pazienti con rottura prematura delle membrane la percentuale di colture di liquido
amniotico positive per microrganismi è all’incirca del 32%.
Le corionamnioniti clinicamente evidenti sono presenti nel 30% delle pazienti con un’infezione
batterica accertata; tale percentuale è probabilmente sottostimata.Vi è evidenza che
le donne con PROM associato a oligoamnios abbiano una elevata incidenza di infezione intra-amniotica.
Negli studi effettuati sulla infezione intrauterina associata a PROM una possibile fonte di
errore potrebbe derivare dal fatto che le donne con oligoamnios sono meno frequentemente
sottoposte ad amniocentesi; inoltre le donne con PROM valutate in corso di travaglio non
effettuano solitamente l’amniocentesi ed hanno una percentuale più alta di infezione della cavità
amniotica rispetto a quelle con PROM fuori travaglio (39% vs.25%).
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Parto pretermine: il ruolo dell’amniocentesi
Infezione batterica della cavità amniotica in pazienti
con “incompetenza cervicale acuta”
Le donne che prima della 24 a settimana presentano una dilatazione della cervice con
membrane integre e sporadiche contrazioni hanno, per definizione, una incompetenza cervicale.
Il 51% di queste pazienti risulta con coltura di liquido amniotico positiva e successivamente
sviluppa complicanze quali rottura di membrane, corionamnioniti clinicamente evidenti
o perdita della gravidanza. Inoltre, l’infezione è frequentemente associata ad una incompetenza
cervicale acuta.Tuttavia non è dimostrabile se l’infezione intra-amniotica sia la causa o
la conseguenza della dilatazione cervicale. È possibile che una dilatazione cervicale clinicamente
silente, con protrusione delle membrane in vagina, conduca secondariamente ad un’infezione
intrauterina.
Diagnosi di infezione intrauterina mediante lo studio del liquido amniotico
Raccolta del liquido amniotico
La modalità di raccolta del liquido amniotico per effettuare analisi microbiologiche è molto
importante. Le tecniche utilizzate sono l’amniocentesi transaddominale ed il prelievo transcervicale,
che comporta la necessità di pungere le membrane o di aspirare attraverso un catetere
intrauterino. La raccolta di liquido amniotico transcervicale si associa ad un inaccettabile
rischio di contaminazione con la flora vaginale ed è controindicata in caso di travaglio
pretermine e nelle pazienti non in travaglio con PROM. L’analisi del liquido amniotico costituisce
un metodo rapido per identificare uno stato infiammatorio intrauterino. Prelievi di liquido
amniotico sotto guida ecografica sono virtualmente possibili in tutte le pazienti con travaglio
pretermine con membrane integre ed in più del 90% delle pazienti con PROM.
L’amniocentesi transaddominale rappresenta quindi il metodo di scelta per ottenere liquido
amniotico da queste pazienti.
Tests per la diagnosi di infezione della cavità amniotica
La coltura di liquido amniotico rappresenta certamente il gold standard per la diagnosi di
infezione intrauterina.Tuttavia, anche in presenza di infezione intrauterina, la coltura può risultare
falsamente negativa, ad esempio in caso di infezione virale. Inoltre i risultati delle colture
microbiche possono richiedere giorni e non permettono di conseguenza decisioni rapide ed
importanti sul piano clinico.
L’ecografia consente di effettuare prelievi di liquido amniotico potenzialmente in tutte le
pazienti. L’identificazione della flogosi intrauterina può essere rapida e precisa mediante la determinazione
della concentrazione di glucosio e citochine e la conta dei globuli bianchi nel liquido
amniotico.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Parto pretermine: il ruolo dell’amniocentesi
Colorazione di Gram
La colorazione di Gram è il test di diagnosi rapida più frequentemente usato per l’individuazione
delle infezioni intraamniotiche ed è stato ampiamente utilizzato per prendere decisioni
cliniche nelle pazienti a rischio per tali infezioni.
Alcuni aspetti tecnici dovrebbero essere presi in considerazione per ottenere risultati ottimali
con questo test. Lo striscio dovrebbe essere preparato con il liquido ottenuto direttamente
dalla siringa poiché il tampone assorbe sia il liquido che le cellule riducendo quindi la
probabilità di osservare organismi in uno striscio o in coltura. L’uso di una citocentrifuga migliora
la concentrazione dei batteri nel sedimento e probabilmente permette una più facile
identificazione dei microrganismi.
La colorazione di Gram, utilizzata come mezzo diagnostico per la ricerca di infezione della
cavità amniotica, mostra una sensibilità del 49.5% (196/396), una specificità del 97.5 %
(1388/ 1423), un valore predittivo positivo del 79.4% (196/247) e un valore predittivo negativo
dell’87.4% (1387/1587) 2-5,8,9 . La sensibilità aumenta significativamente utilizzando un cutoff
più elevato (>100.000 UFC/ml). È importante sottolineare come il Mycoplasma, frequentemente
isolato nel liquido amniotico di pazienti con travaglio pretermine con membrane integre
o con PROM, non sia evidenziabile all’osservazione con colorazione di Gram.
Leucometria
Nel liquido amniotico delle donne fuori travaglio si trovano raramente granulociti neutrofili.
La loro presenza indica l’esistenza di una reazione infiammatoria, solitamente causata dall’invasione
microbica della cavità amniotica. Numerosi studi hanno esaminato la capacità della
leucometria del liquido amniotico di identificare l’invasione microbica della cavità amniotica
in pazienti con travaglio pretermine e membrane integre e in pazienti con PROM. 7,10,11 .In
uno studio di 195 casi di minaccia di parto pretermine e membrane integre, sottoposti ad
amniocentesi per stabilire lo stato microbiologico della cavità amniotica, il riscontro di una leucometria
superiore o uguale a 50 cellule/mm 3 ha individuato una coltura positiva con una sensibilità
dell’80% e una specificità dell’87.6% 10 . Sebbene la sensibilità sia più elevata rispetto alla
colorazione Gram (80% vs 48%, p < 0.05), la specificità è risultata inferiore (87.6% vs 98.8%,
p

Parto pretermine: il ruolo dell’amniocentesi
Concentrazione di glucosio nel liquido amniotico
Il dosaggio del glucosio è stato largamente utilizzato nella diagnosi d’infezione in altri fluidi
corporei (ad esempio nel liquido cerebrospinale, pleurico, sinoviale, ecc.) 11 . Questo dosaggio
non richiede un’interpretazione sofisticata da parte di personale particolarmente esperto.
La concentrazione di glucosio nel liquido amniotico è significativamente più bassa in pazienti
con infezione della cavità amniotica (identificata attraverso una coltura positiva di liquido
amniotico o per la presenza di segni clinici d’infezione) e in pazienti con PROM che sviluppano
un’infezione clinica 4,5,9 .
Non è noto il meccanismo responsabile dell’abbassamento della concentrazione di glucosio
in presenza di infezione; probabilmente è in relazione all’utilizzo di glucosio sia da parte
dei microorganismi sia da parte dei leucociti 9 .
La sensibilità e la specificità della concentrazione di glucosio per la diagnosi di infezione intraamniotica
variano rispettivamente dal 57% all’87% e dal 51% al 100% a seconda del cutoff
utilizzato in vari lavori clinici.
Come nel caso della leucometria, il tasso di falsi positivi è piuttosto alto (dall’8% al 48%).
Concentrazione di IL-6 nel liquido amniotico
Appare sempre più evidente che il parto pretermine, in caso d’infezione, è associato a
drammatiche alterazioni nel liquido amniotico della concentrazione di numerose citochine,
compresa l’IL-6.12 L’interleuchina-6 (IL-6) è uno dei maggiori mediatori implicati nella risposta
all’infezione e nel danno tissutale. Questa citochina è una glicoproteina prodotta da un
gran numero di cellule, ed in particolare fibroblasti, monociti/macrofagi, cellule endoteliali, cheratinociti
e cellule stromali endometriali. L’espressione dell’IL-6 è indotta da diverse citochine
associate alla flogosi, tra cui IL-1, Tumor Necrosis Factor, interferoni, prodotti batterici, virus e
secondi messaggeri (diacilglicerolo, AMP ciclico e calcio) che attivano uno dei tre maggiori
percorsi di trasmissione del segnale.
L’IL-6 provoca importanti cambiamenti nello stato immunologico, biochimico e fisiologico
dell’ospite, tra cui la risposta delle proteine plasmatiche della fase acuta, l’attivazione dei linfociti
T e Natural Killer, la stimolazione e l’aumento della produzione di immunoglobuline da
parte dei linfociti B. Questo induce la produzione di proteina C reattiva (PCR).Tale fatto può
essere importante nel contesto dell’infezione intraamniotica poiché studi clinici hanno indicato
come nelle pazienti con PROM un aumento della PCR nel siero materno spesso precede
lo sviluppo di una corioamnionite clinica e l’insorgenza di un travaglio pretermine. Inoltre è
stato dimostrato che l’IL-6 stimola la produzione di prostaglandine da parte dell’amnios umano
e delle cellule stromali in colture primarie 13 .
L’IL-6 è stata studiata come test rapido per l’individuazione di invasione microbica della
cavità amniotica 4 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Parto pretermine: il ruolo dell’amniocentesi
Le pazienti con coltura di liquido amniotico positiva hanno concentrazioni amniotiche di
IL-6 significativamente più elevate delle pazienti con coltura negativa.
Nelle pazienti con minaccia di parto pretermine e membrane integre una IL-6 di 11.3
ng/ml ha una sensibilità del 100% e una specificità del 82.6% nell’individuazione dell’infezione
intraamniotica 12 .
Tra le pazienti con PROM un cutoff di 7.9 ng/ml ha una sensibilità di 80.9% e una specificità
di 75%.4 Inoltre un IL-6 elevata rappresenta un fattore di rischio indipendente per la comparsa
di complicanze neonatali 4 .
È stato suggerito un altro importante ruolo clinico dell’IL-6 nelle pazienti sottoposte ad
amniocentesi nel secondo trimestre. Le concentrazioni di IL-6 nel liquido amniotico risultano
infatti significativamente più elevate nelle pazienti che andranno incontro ad un aborto rispetto
alle pazienti con esito normale della gravidanza. Una concentrazione di IL-6 maggiore o
uguale a 2.8 ng/ml è stata associata ad una Odds Ratio di 8.1 (95%, CI 1.9-36.3) di aborto 14 .
Un preesistente processo infiammatorio subclinico potrebbe quindi rappresentare un importante
fattore di rischio per l’interruzione della gravidanza dopo amniocentesi del secondo trimestre
e questo è di notevole rilevanza clinica oltreché medico-legale.
Comparazione fra i test utilizzati sul liquido amniotico per la diagnosi di infezione
Sono state comparate le potenzialità diagnostiche del dosaggio di IL-6, della concentrazione
di glucosio, della leucometria e della colorazione di Gram nelle pazienti con minaccia
di parto pretermine e membrane integre e nelle donne con PROM.
Nelle pazienti con minaccia di parto pretermine e membrane integre l’IL-6 è risultato il
test più sensibile nell’individuazione delle infezioni di liquido amniotico (100%), seguita dalla
concentrazione di glucosio (81.8%), dalla leucometria e dalla colorazione Gram (entrambe
63.6%). Il test più specifico è risultato la colorazione Gram (99.1%), seguita dalla leucometria
(94.5%), dall’IL-6 (82.6%) e dal glucosio (81.6%).
Nelle pazienti con PROM il dosaggio di IL-6 si è dimostrato il test più sensibile nel riconoscimento
di infezione endoamniotica (80.9%) seguito dalla leucometria, dal dosaggio del
glucosio (57.1%) e dalla colorazione Gram (23.8%). La colorazione Gram si è dimostrata il
test più specifico (98.5%) seguita dalla leucometria (77.9%), dal dosaggio di IL-6 (75%) e dal
dosaggio del glucosio (73.5%) 4 . Il dosaggio di IL-6 è risultato l’unico test a mostrare una correlazione
indipendente tra intervallo amniocentesi-parto e probabilità di complicanze neonatali.
Sono stati fatti significativi progressi nello sviluppo di test rapidi per la diagnosi di infezione
endoamniotica. Sebbene la determinazione dell’IL-6 nel liquido amniotico sembri essere
superiore a qualsiasi altro metodo di diagnosi, l’uso della colorazione Gram, della leucometria
e della concentrazione di glucosio rimangono a tutt’oggi elementi importanti di valutazione
e utili ai fini delle decisioni cliniche.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Parto pretermine: il ruolo dell’amniocentesi
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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8
LO SCREENING INFETTIVO
NELLA PREVENZIONE
DEL PARTO PRETERMINE
F. De Seta, E. Bianchini, S. Sacco, S. Smiroldo, A. Candiotto,V. Soini
Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, IRCCS Burlo Garofolo - Trieste
GRANDE PRETERMINE
Il parto pretermine (PP) è la principale causa di morbilità e mortalità perinatale nei paesi
industrializzati. Si stima che più dell’85% delle morti neonatali precoci, non causate da anomalie
congenite letali, siano legate alla prematurità. Per quanto varie e disparate siano le ragioni
di tal evento, la letteratura riconosce alle infezioni del tratto genitale un ruolo patogenetico
sempre maggiore. Le infezioni acquisite in gravidanza, in grado di determinare effetti
dannosi sul feto e sul neonato rappresentano perciò uno dei problemi principali dell’ostetricia
moderna. La molteplicità delle interazioni tra difesa immunitaria materna ed agente patogeno,
la non completa conoscenza dei meccanismi patogenetici di alcune infezioni, le diverse
modalità di trasmissione verticale ed il progressivo sviluppo del sistema immunitario fetale
spiegano l’ampia varietà di manifestazioni dell’insulto infettivo. Pur di fronte ad agenti patogeni
conosciuti, la valutazione del rischio fetale legato sia al processo infettivo in sé che alla possibile
tossicità del trattamento farmacologico, limita il campo d’azione dell’ostetrico.
In particolare, i microrganismi coinvolti nell’etiologia del PP possono raggiungere e colonizzare
la cavità amniotica ed il feto attraverso le seguenti vie:
1. ascendente dal tratto cervico-vaginale;
2. ematica con passaggio transplacentare;
3. transtubarica;
4. in maniera accidentale dopo amniocentesi, funicolocentesi o villocentesi.
I batteri giocano un ruolo fondamentale nei meccanismi alla base di tale patologia. Essi
possono, direttamente o indirettamente, determinare la conversione del nativo acido arachidonico,
presente a livello amniotico, a prostaglandina E (PGE2) tramite la produzione di fosfolipasi
A2 e determinare di conseguenza l’insorgenza delle contrazioni uterine.Tra le diverse
specie batteriche colonizzanti la vagina, infatti, il Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus, il
Fusobacterium, e lo Streptococcus viridans hanno, a differenza del Lactobacillus che ne è privo,
la più alta attività fosfolipasica.
Secondo recenti studi, potrebbe esistere una via alternativa nella genesi della contrazione
uterina. Il processo infettivo avrebbe un ruolo determinante nella produzione di endotossine
(lipopolisaccaridi batterici) in alte concentrazioni.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine
Le endotossine sono infatti capaci di stimolare la produzione amniocoriale di prostaglandine
E2 (PGE2) seppur in maniera non sufficiente a determinare una regolare attività contrattile.
Probabilmente, si pensa che interverrebbe l’interleuchina-1 (IL-1), una monochina prodotta
dalle cellule mononucleari in risposta alle endotossine e ad altri prodotti di degradazione
batterica, a stimolare una ulteriore produzione prostaglandinica deciduale.
L’importanza clinica dell’evento infettivo è però sempre determinata dall’interazione dell’agente
patogeno (carica infettiva, sufficiente patogenicità) con la risposta immunitaria dell’ospite.
Scarse e frammentarie sono, allo stato dell’arte, le conoscenze riguardo le difese immunitarie
locali nella donna e le eventuali connessioni con le difese sistemiche. Certamente,
in gravidanza, a fronte di una sorta di “tolleranza immunologica” evocata negli anni da diversi
Autori, è oramai certo che esistono delle proprietà antibatteriche immunologiche locali. In
particolare, il liquido amniotico esplica le sue proprietà antimicrobiche, specie verso funghi e
batteri anaerobi, tramite la produzione di diverse sostanze: lisozima, sistema zinco-fosfato, beta-lisina,
peptidi cationici, transferrina, perossidasi, spermina, immunoglobuline.
Risulta oggi provato che un’attivazione della rete immunitaria, citochino-mediata, è responsabile,
forse in misura maggiore dell’attività lesiva microbica, dell’innesco di un meccanismo “a
cascata” che porta al travaglio inevitabile, anche quando la causa scatenante (ad es. l’infezione)
viene eliminata. Elevati livelli di IL ad azione proinfiammatoria sono infatti osservabili tanto
nel liquido amniotico, quanto nelle secrezioni cervicovaginali delle pazienti andate incontro
a travaglio di PP, e tali livelli sono ancor più elevati in presenza di una concomitante infezione
intra-amniotica.
In relazione a questa evidenza, ed in considerazione del fatto che spesso l’aumento di concentrazione
delle citochine si associa ad insorgenza imminente del parto anche in assenza di
un isolamento colturale positivo all’amniocentesi, numerosi Autori hanno suggerito che elevati
livelli di alcune IL (IL-6, -8, -1) sia nel liquido amniotico che in vagina siano un marker
estremamente affidabile dell’inevitabilità del parto.Tali sostanze avrebbero una probabilità maggiore
di predire tale evento di quella fornita dall’isolamento colturale dei microrganismi all’interno
del sacco gestazionale. Da ciò consegue che la risposta dell’ospite avrebbe il ruolo principale
nel processo che conduce al parto, molto più della colonizzazione microbica.
Quest’ultima, infatti, ha la possibilità (ma non la certezza) di dare il via ad un meccanismo che,
una volta innescato, diventa difficilmente arrestabile.
Tanto la presenza dei microrganismi, quanto l’azione delle sostanze da questi prodotte (ad
es. l’endotossina) stimolano infatti la produzione di citochine e chemochine ad azione proinfiammatoria,
quali IL-1 (alfa e beta), IL-6, IL-8, TNFalfa, e molte altre, probabilmente con un
ruolo minore. La cascata citochinica crea una situazione di autoamplificazione che difficilmente
è possibile frenare. Sembra verosimile infatti che la produzione di endotossina sia in grado
di indurre un’attivazione macrofagica sia a livello amniocoriale e deciduale, che a carico
della cervice uterina. I macrofagi attivati elaborano citochine (in particolare TNFalfa ed IL-1)
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine
che, agendo in modo paracrino, inducono la produzione di IL-6 a livello deciduale e di IL-8 a
livello cervicale. L’IL-6, a sua volta, in associazione con l’IL-1 stimola l’attività fosfolipasica e ciclossigenasica
deciduale ed amniocoriale, con liberazione di PGE2 e PGF2a, in grado di generare
l’attività contrattile uterina. L’IL-1beta è in questo senso capace tanto di incrementare la
produzione di PGE2, quanto di inibire la down-regulation dei recettori per questa sostanza
(recettori EP1), causandone un’iperespressione.
L’IL-8, invece, svolge a livello cervicale un’azione chemiotattica e attivatrice nei confronti
dei neutrofili, provocandone la degranulazione, cui segue la liberazione di sostanze ad attività
proteasica e collagenasica che degradano la matrice extracellulare. Un’attivazione dei neutrofili
è presente anche durante il travaglio di PP, ed è responsabile della dilatazione cervicale,
provocata appunto dalla degradazione delle proteine strutturali della matrice.Vi sono evidenze
che l’aumento dell’IL-8 nel segmento uterino inferiore durante il parto può essere indotto
dalla presenza di IL-1beta e che proprio l’endotossina batterica stimolando la produzione
di IL-1ß a livello cervicovaginale, può essere quindi indirettamente responsabile del “ripening”
cervicale e del parto che a questo consegue.
Normalmente, nel corso della gravidanza, si assiste ad un continuo riarrangiamento della
matrice extracellulare, che deve resistere, ma anche adattarsi a pressioni e volumi crescenti
all’interno del sacco gestazionale. Un continuo bilancio tra attività proteasica (metalloproteasica)
ed antiproteasica (inibitori delle metalloproteasi) garantisce l’adattamento delle membrane
amniocoriali al procedere della gravidanza. In prossimità del termine, in risposta a segnali
fisiologici (PG, PAF, endoteline, IL-1beta), si assiste ad un prevalere dell’attività litica su
quella inibitoria, in vista di una morte cellulare programmata e di una degradazione orchestrata
della matrice che consentono l’espletamento del parto.Tale attività, in corso di infezione,
è ugualmente stimolata dalla presenza di IL-1beta.Tale sostanza, oltre che a livello cervicale,
è prodotta quindi in abbondanza anche dalle membrane amniocoriali ed i suoi livelli intraamniotici
si sono dimostrati un ottimo marker nel valutare la presenza di corioamnionite
e di un conseguente parto imminente.
La citochina che si è dimostrata essere maggiormente correlata a tale evento, indice della
progressione inarrestabile verso il parto, è tuttavia l’Il-6. Essa è rinvenibile in elevate concentrazioni
tanto nel travaglio a termine che pretermine, e raggiunge livelli ancora superiori
in corso di infezione intraamniotica. Anche l’IL-8 e il TNFalfa si sono dimostrati utili in questo
senso. Anche l’IL-6 aumenterebbe in corso di infezione, diversi studi ne avrebbero proposto
il dosaggio dalle secrezioni cervicovaginali nel sospetto di una corioamnionite occulta (forse
per lo stimolo batterico in vagina, forse per una produzione generalizzata da parte di tutto il
tratto genitale, forse per un danneggiamento delle membrane amniocoriali con conseguente
rilascio a livello intravaginale della sostanza) anche a livello del tratto genitale inferiore.
È interessante notare come Romero et al. abbiano ripetutamente posto l’accento sulla partecipazione
fetale alla risposta infiammatoria, tanto che secondo tali Autori, la produzione di
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine
sostanze citochiniche ad azione parto-inducente da parte del feto avrebbe un ruolo finalistico
di difesa da un ambiente divenuto ostile. Il feto, attraverso la partecipazione al network citochinico,
mette in moto i meccanismi necessari ad allontanarsi da tale ambiente e a preservare
il proprio benessere.
Molteplici dati hanno dimostrato un’associazione statisticamente significativa tra infezioni
genitali ed outcomes sfavorevoli della gravidanza. Purtroppo deficitari o metodologicamente
non corretti sono la maggior parte degli studi eseguiti sulla nostra popolazione. Ciò non è di
poco conto, se si pensa che la razza ed il livello socio-economico rappresentano fattori di rischio
nell’acquisizione di molti agenti infettivi. Di conseguenza, i risultati di trials clinici, specie
statunitensi, non sono sempre applicabili e sovrapponibili alla nostra popolazione.
COLONIZZAZIONE BATTERICA CORIO-DECIDUALE
(esotossine-endotossine)
RISPOSTA TESSUTI FETALI RISPOSTA SI MATERNO
Membrane amniocoriali
e placenta
Feto Decidua
Secrezione di ACTH
Produzione di cortisolo
Contrazioni uterine
Diminuita produzione
di prostaglandino
deidrogenasi corionica
Aumentata produzione
prostaglandine
Indebolimento e rottura
delle mebrane
PARTO PRETERMINE
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
Aumento
metallo-proteasi
Rilascio di citochine
e chemochine
Infiltrazione neutrofila
Dilatazione della cervice
uterina
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Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine
Screening per la vaginosi batterica (VB)
Numerosi studi hanno evidenziato negli anni più recenti una significativa correlazione della
VB con outcomes ostetrici sfavorevoli ed in particolare con un aumentato rischio di PP,
Prom, corioamnionite, endometrite post-partum ed infezioni post-cesareo. Anche gli outcome
neonatali sono apparsi peggiori in presenza di VB, in quanto l’infezione sembra in grado
di causare un ritardo di crescita intrauterina (IUGR) del feto e la nascita di neonati di basso
peso (LBW).
Nel 1984, Eschenbach et al. per primi evidenziarono, in uno studio caso-controllo, l’associazione
tra VB e LBW, verificando che l’outcome neonatale era significativamente peggiore
nelle donne che risultavano affette da tale infezione (49% di LBW e PP rispetto al 25% nella
popolazione di controllo, OR 3,1).
Nel 1995 sono stati pubblicati i risultati statunitensi di The vaginal Infection and prematurity
study group ottenuti dalla valutazione di 10.397 gestanti, arruolate per lo studio tra la 23a
e la 26 a settimana di gravidanza. La presenza di VB in quest’epoca gestazionale si è dimostrata
significativamente correlata con la nascita pretermine di LBW (OR=1,4). Sono stati confermati
come fattori di rischio ulteriori per tale complicanza il fumo (OR=1,4), precedenti
aborti spontanei (OR=1,7) e soprattutto, precedenti parti pretermine associati a LBW
(OR=6,2).Tra le donne con VB inoltre, il rischio più alto di PP e LBW si associa alla presenza
di Mycoplasma hominis e bacteroides (OR=2,1).
Un ulteriore aspetto del problema riguarda la correlazione tra l’insorgenza di PP e l’epoca
gestazionale in cui la VB viene diagnosticata. In uno studio longitudinale teso a valutare la
presenza di VB in relazione all’epoca di gravidanza, Platz-Christiensen et al. hanno osservato
che l’infezione è diagnosticabile più frequentemente nei mesi iniziali, con una elevata tendenza
alla regressione con il progredire della gestazione. La VB è infatti risultata presente nel 16%
delle donne esaminate al primo trimestre e di queste, il 58% ha dimostrato la scomparsa dell’infezione
al secondo controllo, effettuato al terzo trimestre. Gli Autori hanno inoltre osservato
che nessuna delle pazienti risultate negative al primo esame manifestava la comparsa dell’infezione
al secondo controllo.Tali osservazioni suggeriscono quindi l’esistenza di condizioni
sfavorevoli allo sviluppo di VB in epoca gestazionale avanzata, probabilmente in relazione al fisiologico
aumento dei lactobacilli che si verifica progressivamente nel corso della gravidanza
in relazione all’incremento dei livelli ormonali.
Al contrario, Hillier et al. avevano precedentemente osservato la persistenza dell’infezione
nell’88% della popolazione esaminata. La prima valutazione microbiologica, era stata tuttavia
effettuata in questo caso tra le 23 e le 26 settimane e cioè in un’epoca gestazionale già
abbastanza avanzata.
È interessante notare come contemporaneamente a tali osservazioni emergeva l’evidenza
di una stretta associazione tra la presenza di VB nel corso del primo trimestre e l’insorgenza
di PP. Kurki et al., infatti, per primi avevano associato l’outcome sfavorevole della gravi-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine
danza con la diagnosi di VB in epoca precoce (8-17 settimane). Essi suggerivano che la presenza
di infezione in questo periodo poteva essere predittiva di Prom e PP (OR=6,9 e 7,3
rispettivamente), con una sensibilità del 41-67% ed una specificità del 79%.
Nonostante l’elevato valore predittivo negativo (VPN) (96-99%), tale da permettere di
escludere, almeno in parte, la possibilità di insorgenza di queste complicanze in presenza di
infezione, la VB risultava avere tuttavia un basso valore predittivo positivo (VPP) (4-11%) e
quindi una capacità pressoché nulla di stabilire, da sola, il reale rischio di comparsa di un outcome
ostetrico sfavorevole. Nel 1993, inoltre, Riduan et al. avevano osservato che il rischio
di PP nelle donne che presentano l’infezione tra la 16 a e la 20 a settimana era due volte maggiore
rispetto a quello delle gestanti in cui la diagnosi veniva effettuata tra la 28 a e la 32 a settimana,
e che l’associazione con un outcome ostetrico sfavorevole era significativa solamente
per la VB diagnosticata precocemente nel secondo trimestre (OR = 2,0).
Riduan suggeriva, come possibile spiegazione del fenomeno, che il PP potesse essere mediato
da un’infezione ascendente del liquido amniotico da parte dei microrganismi VB associati,
infezione che si verifica con maggiore frequenza proprio nel corso dei primi mesi di gravidanza.
In questo modo si rafforzava l’evidenza dell’opportunità di una diagnosi precoce e di
un trattamento tempestivo dell’infezione, prima cioè che si vengano a creare le condizioni per
una progressione irreversibile verso il PP. A tal proposito, Gratacos et al. hanno recentemente
osservato che la remissione spontanea della VB nel corso della gravidanza non si associa
ad una diminuzione del rischio di Prom e PP.
Gli Autori hanno chiamato in causa, per spiegare tale osservazione, la possibilità che la VB
si presenti in modo intermittente, così come si può verificare durante il ciclo mestruale, anche
nel corso della gravidanza e che l’assenza dell’infezione al secondo controllo sia in realtà
solo temporanea.
In alternativa, si può pensare che al momento della diagnosi i microrganismi possano essere
già ascesi a livello cervicale e che quindi la catena di eventi che porta al PP si verifichi
automaticamente ed indipendentemente dalla normalizzazione della flora a livello vaginale.
Questo spiega perché il trattamento locale con clindamicina risulti, come vedremo, inefficace
nel prevenire le complicanze ostetriche della VB, mentre la terapia orale sistemica, agendo anche
su microrganismi eventualmente presenti a livello endouterino, è in grado di migliorare
l’outcome della gravidanza.
Appare dunque evidente alla luce dei numerosi lavori pubblicati lungo tutto l’ultimo decennio,
l’esistenza di un’associazione tra la VB ed alcune complicanze ostetriche (PP, Prom, ed
infezione/infiammazione delle membrane amniocoriali).
Non è ancora stato completamente chiarito su quali meccanismi si fondi tale correlazione.
In particolare, in che modo i batteri o i loro prodotti enzimatici guadagnino l’accesso alla
cavità uterina e a che livello del tratto genitale essi diano l’avvio e mantengano i processi che
conducono al travaglio ed al parto.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine
Comunque stiano le cose, il risultato finale dipende da un’interazione complessa tra fattori
di virulenza dei microrganismi ed i meccanismi di difesa, specifici ed aspecifici, dell’ospite
che possono contribuire, con un meccanismo autotossico o immunomediato, all’insorgenza
del PP. McGregor ha infatti dimostrato un’elevata produzione da parte dei batteri VB associati
di sostanze ad attività enzimatica quali mucinasi e sialidasi. Esse sarebbero in grado, secondo
l’Autore, di favorire l’ascesa dei batteri, normalmente presenti in vagina in corso di VB, verso
il tratto genitale superiore; di facilitare l’adesione e l’invasione delle mucose e delle membrane
amniocoriali da parte dei microrganismi stessi che a loro volta sarebbero in grado di
causarne il danneggiamento mediante un’azione lesiva diretta (attraverso la produzione di altri
enzimi e sostanze tossiche) o indiretta.
Qualunque sia il loro meccanismo d’azione, tali sostanze sono state comunque osservate
in concentrazione molto più elevata nelle pazienti affette da VB che nelle donne sane, tanto
che la valutazione della loro presenza ad alti livelli nelle secrezioni vaginali, è stata proposta
come metodo di diagnosi.
Di particolare interesse risulta la recente osservazione dell’esistenza, tra le pazienti ginecologiche
affette da VB, di due sottogruppi a differente pattern immunitario. La sottopopolazione
IgA-minus, che si caratterizza per la presenza di bassi livelli anticorporali in sede mucosale
genitale e di alta attività sialidasica Ig-degradante nelle secrezioni vaginali, potrebbe infatti
risultare, se presente anche in gravidanza, quella a maggior rischio di outcomes ostetrici sfavorevoli.
La dimostrazione dell’esistenza nelle gestanti VB positive di post-partum pattern immunitari
simili a quelli osservati al di fuori della gravidanza e la valutazione della correlazione tra
lo stato immune-minus e l’aumentato rischio di PP potrebbe permettere di comprendere almeno
una parte dei meccanismi ancora oscuri che rendono alcune donne più “suscettibili”
all’evenienza di un PP “idiopatico”.
La possibilità di definire l’esistenza di una popolazione ad alto rischio di complicanze ostetriche
associate alla VB, potrebbe quindi consentire un’identificazione precoce ed una terapia
efficace di tali pazienti.
A tutt’oggi non è possibile proporre su basi razionali, una politica di screening di massa
delle gestanti per individuare e trattare un’eventuale VB, poiché non sono disponibili trials clinici
randomizzati e controllati che ne dimostrino l’utilità. Ulteriori ricerche sono necessarie
per confermare l’efficacia preventiva del trattamento della VB nelle gestanti asintomatiche a
“basso rischio” di prematurità. Inoltre, solo una limitata percentuale delle donne affette da vaginosi
senza una storia precedente di gravidanze pretermine va incontro a tale complicanza.
La comprensione dei meccanismi e dei fattori individuali responsabili dell’evoluzione negativa
dell’infezione in alcune pazienti, potrà fornire utili informazioni che permettano di riconoscere
la popolazione effettivamente ad alto rischio, indipendentemente da un’anamnesi ostetrica
di precedente prematurità.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine
Screening per Chlamydia Trachomatis (Ct)
L’infezione da Chlamydia Trachomatis rappresenta la più comune malattia a trasmissione sessuale
negli Stati Uniti. Nel 2002 sono stati riportati dal CDC (Center for Desease Control and
Prevention) di Atlanta ben 834.555 nuovi casi/anno d’ infezione da Chlamydia. Si stima infatti
che nella popolazione americana le donne affette da tale infezione siano attualmente 455 ogni
100.000 abitanti. Da dati recenti emersi da studi effettuati su cliniche prenatali americane sembrerebbe
esservi una prevalenza dell’infezione che si aggira attorno al 7.4% (range 1.5- 14.4%).
La Chlamydia T. è un battere Gram negativo immobile delle dimensioni di circa 0.3 micron
dotato di un peculiare trofismo per gli epiteli congiuntivali e genitali umani, essendo responsabile
di quadri patologici quali il tracoma ed alcune affezioni del tratto genitali tra cui uretriti,
cerviciti ed epididimiti. È attualmente dibattuto se il carriage materno di Chlamydia trachomatis
sia associato ad un avverso outcome della gravidanza (travaglio e PP, IUGR, Prom).
I motivi che rendono incerto il ruolo patogenetico della Chlamydia sono ascrivibili a diversi
fattori, non concordanti, nei diversi studi: l’epoca gestazionale della diagnosi d’infezione,
la metodologia diagnostica utilizzata, la dimensione del campione screenato, la suddivisione
della popolazione in gruppi ad alto ed a basso rischio d’infezione (fattori clinici ed anamnestici),
la coesistenza di altri patogeni cervico vaginali.
L’interesse per l’infezione neonatale fu suscitato sin dal 1990 da Halbertstaedter che, per
primo, descrisse un caso di congiuntivite da corpi inclusi. Attualmente è noto che l’infezione
fetale da Ct è presente nel 2-6% dei neonati e che le manifestazioni più frequenti sono rappresentate
dalla congiuntivite da inclusi e dalla polmonite interstiziale. La congiuntivite da inclusi
o oftalmoblenorrea, è presente nell’1,1-4,4% dei nati vivi e si manifesta entro 7-14 giorni
dal parto, colpendo, in media, il 30-40% dei nati infetti. La congiuntivite neonatale si realizza
nel parto tramite il contatto fra la mucosa cervicale infetta e la mucosa congiuntivale del
neonato. Il periodo di incubazione varia dal 2° al 14° giorno di vita postnatale e, se non trattata,
tale patologia può persistere per 3-12 mesi. La polmonite interstiziale da Ct, nel neonato
e nel lattante, viene invece riferita prevalentemente in soggetti maschi dal 1° al 3° mese
di vita, si associa nel 20-25% dei casi a simultanea infezione da Cytomegalovirus, Pneumocystis
carinii o Ureaplasma urealyticum, e può comparire tra le 6 settimane ed i 6 mesi dopo la nascita.
Sono state anche segnalate localizzazioni all’orecchio medio ed al nasofaringe. I neonati
affetti, inoltre, presentano spesso un basso peso alla nascita ed un rischio di mortalità perinatale
10 volte superiore alla norma.
In genere l’infezione da Ct nel neonato presenta un diverso quadro clinico a seconda dell’epoca
di insorgenza e dell’età del bambino. Più sono precoci queste condizioni maggiore è
la gravità del quadro clinico.
L’incidenza di infezioni genitali causate da Ct in gravidanza è stata calcolata tra il 2 ed il
30% con valori medi di poco inferiori al 10%. La trasmissione verticale di Ct dalla madre al
prodotto del concepimento è una evenienza frequente e gravata, talora, da severe conseguen-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine
ze per il neonato. La frequenza con cui l’infezione materna presenta un decorso pauci o asintomatico
(fino all’85% delle gravide infette) accresce il rischio di trasmissione verticale e sottolinea
l’importanza di programmi di screening per questo patogeno, a buon diritto inserito
fra gli agenti del complesso TORCH. La frequenza di trasmissione verticale appare, anzi, la più
elevata fra i patogeni TORCH, valutabile intorno al 40-60% dei casi. L’infezione contratta in
gravidanza risulta spesso causa di aborto, Prom e PP. In generale i dati sulla prevalenza dell’infezione
da Ct in gravidanza sono differenti per popolazioni diverse e per tipo di gruppo di
pazienti.
La possibile associazione tra Ct e PP è stata più volte postulata da diversi studi che hanno
dimostrato:
1. l’abilità della Chlamydia a proliferare nelle cellule amniocoriali sino a causarne la morte;
2. l’associazione della Ct con un processo infiammatorio mucopurulento, endocervicale, teoricamente
responsabile del danno amniocoriale.
Da diversi studi retrospettivi condotti su gravide con colture cervicali positive per Ct, è
emerso che il trattamento antibiotico può certamente ridurre, in maniera statisticamente significativa,
l’incidenza di Prom e/o di PP, con un incremento del peso neonatale, senza tuttavia
migliorare l’outcome neonatale.
In virtù della frequenza dell’infezione e delle importanti complicanze ostetriche e neonatali,
molti autorevoli Autori si sono chiesti se sia giustificato attuare un programma di screening
in gravidanza. Da analisi costo beneficio è emersa l’importanza di ricercare la Chlamydia
laddove la prevalenza dell’infezione sia maggiore al 5% e nelle gravidanze considerate “a rischio”
ovvero in caso di:
- Storia di outcome ostetrico sfavorevole
- Situazione socio economica precaria
- Età materna < 25 anni
- Perdite ematiche durante il I-II trimestre di gravidanza (8% delle gravidanze)
L’isolamento della Chlamydia in coltura cellulare da prelievi endocervicali ed uretrali è considerato
il test di riferimento standard (sensibilità stimata 90%, specificità 100%). L’isolamento
colturale della Chlamydia richiede laboratori altamente specializzati, in grado di garantire la
qualità dell’indagine. Le nuove tecniche di biologia molecolare (PCR, LCR) possono rendere
la diagnosi più rapida, meno costosa e maggiormente affidabile in termini di specificità e sensibilità.
Lo screening per la batteriuria asintomatica
Le infezioni delle vie urinarie rappresentano una delle complicanze più frequenti della gravidanza,
seconde solo all’anemia, potendo essere riscontrate nel 2- 10% delle gestanti; tra quel-
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Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine
le negative allo screening iniziale l’1-2% diventerà positiva per la ricerca dei microrganismi nelle
urine nel corso della gestazione. È stato riportato un aumento della prevalenza della batteriuria
asintomatica (circa 10-20%) nelle donne diabetiche ed in donne portatrici di anemia
falciforme. Si definisce una batteriuria asintomatica la presenza di una conta batterica significativa
(maggiore o uguale a 105 microrganismi/mL) nelle urine di una persona priva di sintomi.
In gravidanza infatti il rischio di un’infezione ascendente è aumentato in virtù della dilatazione
ureterale dovuta in parte all’effetto del progesterone e in parte alla compressione da
parte dell’ utero gravido.
Recentemente, tra i fattori predisponenti, è stata sottolineata l’importanza dell’adesività
batterica all’urotelio. Le difese naturali contro tale citoadesione sono affidate sia alla risposta
anticorpale mediata principalmente dalle IgA secretorie, che alla produzione uroteliale di sostanze
glicoproteiche con funzione lubrificante e di protezione.
In gravidanza e durante l’allattamento aumentano tali glicoproteine, ma vi può essere una
depressione della risposta anticorpale. Dalla interazione di questi fattori possono instaurarsi
i meccanismi di adesione batterica che costituiscono veri e propri caratteri di virulenza. Le
complicanze della batteriuria asintomatica non trattata possono riflettersi sulla madre e sul
prodotto del concepimento.
In gravidanza il 13-27% delle donne con batteriuria asintomatica non trattata va incontro
a pielonefriti, che di solito richiedono il ricovero per la terapia. La batteriuria, durante la gravidanza,
aumenta di 1,5-2 volte la probabilità di partorire prima del termine, di avere un feto
di basso peso alla nascita e può anche causare un aumento del rischio di mortalità fetale
e perinatale. L’esame più accurato per diagnosticare la batteriura è l’urinocoltura, ma le spese
di laboratorio possono rendere questo esame troppo costoso affinché sia utilizzato come
screening nelle popolazioni con bassa prevalenza di tale infezione. L’American College of
Obstetricians and Gynecologists (ACOG) raccomanda quindi di eseguire l’analisi delle urine
comprensiva di esame microscopico e screening per le infezioni (TORCH) alla prima visita
prenatale ed in seguito con cadenza mensile/bimensile. Ulteriori indagini di laboratorio quali
l’urinocoltura andrebbero effettuate qualora giustificate da reperti rilevati dall’anamnesi e dall’esame
obiettivo della gestante.
Lo screening per lo streptococco di gruppo B
Lo streptococco beta emolitico di gruppo B (GBS) rappresenta circa il 30% della flora saprofitica
vaginale. È uno dei più importanti agenti di infezione neonatale, con un rischio stimato
attorno al 3% delle nascite e, unitamente all’Escherichia coli, è riconosciuto come uno
degli agenti più comuni delle batteriemie e delle meningiti nei primi 2 mesi di vita.
A seconda del periodo di manifestazione dell’infezione si riconoscono 2 malattie neona-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine
tali: la Early Onset (ad esordio precoce) e la Late Onset (ad esordio tardivo).
La early onset che colpisce l’1-3% dei nati vivi, può determinare un tasso di mortalità del
50-60%. Caratterizzata prevalentemente da setticemia, riconosce come momento patogenetico
la trasmissione verticale madre-figlio ed è associata frequentemente a Prom, prematurità,
parti distocici e febbre intra e post-partum.
La malattia neonatale late onset, di minore gravità si manifesta dopo la prima settimana di
vita, ha una prevalenza di 1,7 per 1000 nati vivi, non è dovuta a trasmissione verticale, ma
orizzontale (prevalentemente nosocomiale) e non si associa a complicazioni ostetriche materne.
La colonizzazione cervicovaginale in donne asintomatiche varia tra il 10 ed il 30%, con una
prevalenza di infezione neonatale compresa tra il 38 ed il 70%, ma solo l’1-2% dei nati sviluppa
la malattia. Nella madre lo Streptococco di gruppo B può causare infezione delle vie urinarie,
corionamnioniti, batteriemie, morti endouterine, incrementando il rischio di PP. Nei casi
di corionamnionite, l’esame culturale segnala la presenza di una flora polimicrobica sebbene,
nel 15% dei casi sia possibile reperire la presenza dello Streptoccocco di gruppo B come
microbiota prevalente. In corso di batteriemia (incluse le pielonefriti) il microrganismo più comunemente
isolato è il GBS. Sfortunatamente, a differenza di quanto si osserva per altri batteri,
i quali, se presenti in vagina permangono per tutta la gravidanza, il GBS è incostante.
Gestanti positive nel corso della gravidanza possono negativizzarsi al momento del parto, altre
negative durante l’intero decorso della gravidanza divengono positive al parto; altre ancora,
infine, possono ricolonizzarsi dopo un trattamento antibiotico.
In Letteratura tuttavia vi sono autorevoli studi che non ritengono la colonizzazione del
basso tratto genitale femminile un fattore di rischio per il Parto Pretermine, ascrivendo piuttosto
tale ruolo alla batteriuria asintomatica da GBS.Tale condizione, indipendentemente dall’epoca
gestazionale deve essere trattata con terapia antibiotica al fine di scongiurare una possibile
colonizzazione a livello genitale.
Secondo la politica d’azione del CDC di Atlanta il parto pretermine rientra tra i fattori di
rischio clinici per l’infezione neonatale da GBS, pertanto tutte le gestanti a rischio devono essere
sottoposte ad antibiotico terapia.
Nel 1996 il CDC proponeva di agire attivamente contro l’infezione da GBS proponendo
una strategia basata sia sull’utilizzo delle colture vaginale e rettale come primo determinante
fattore di rischio che la strategia basata su fattori di rischio clinici, qui elencati:
- Parto pretermine (< 37 settimane gestazionali);
- pPROM (rottura pretermine e prematura delle membrane);
- rottura delle membrane da più di 18 ore;
- febbre intrapartum >38°;
- precedente nato con infezione da GBS.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine
Purtroppo, ad oggi, non esiste un protocollo universalmente riconosciuto e applicato e
neanche trials clinici che comparino i due atteggiamenti.
Il nostro comportamento si propone di instaurare una terapia antibiotica per la prevenzione
dell’infezione neonatale da GBS sia attraverso l’esame colturale che attraverso la valutazione
del rischio clinico.
Colonizzazione retto-vaginale da GBS (positività microbiologica tra le 35-37 sett.)
Infezione neonatale in una gravidanza precedente
Batteriuria da GBS nell’attuale gravidanza
Stato microbiologico non noto, ma: EG 18h, febbre >38°
Paziente non allergica Paziente allergica alla penicillina
Penicillina G 5 milioniU ev, poi 2.5 ogni 4 ore fino al parto
Ampicillina 2 gr ev, poi 1 ogni 4 ore fino al parto
A basso rischio di anafilassi
Cefazolina 2g ev, poi 1 ogni 4 ore fino al parto
GBS sensibile
Clindamicina 900 mg ev ogni 8 ore
Eritromicina 500 mg ev ogni 6 ore
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
Ad alto rischio di anafilassi
GBS resistente
Vancomicina 1 g ogni 12 ore
Lo screening per la sifilide
La sifilide dovrebbe rappresentare, alle soglie del 2006, una reminiscenza del passato, una
curiosità della letteratura. Nella realtà attuale ciò non si realizza, dai dati della WHO ogni anno
la sifilide sarebbe responsabile di circa 460.000 aborti/morti endouterine, di circa 270.000
casi di sifilide connatale e della nascita di circa 270.000 low-birth-weight/pretermine. Outcome
ostetrici sfavorevoli sono 12 volte più frequenti in donne portatrici dell’infezione rispetto a
donne sieronegative. Si calcola che nell’Africa sub-Sahariana circa 2 milioni o più di donne con
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Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine
sifilide attiva vadano incontro, ogni anno, ad una gravidanza di cui circa 1.640.000 misconosciuta.
In alcune zone rurali dell’Est Europa e dell’Asia centrale si sta assistendo ad uno spaventoso
incremento dell’infezione fino a percentuali di sieropositività attorno al 3-18%. Nei
paesi sviluppati la sieroprevalenza dell’infezione, nelle gestanti è solitamente bassa, varia tra lo
0,025 in Europa fino al 4,5% in alcune aree degli Stati Uniti.
La sifilide è un’infezione batterica, causata dal Treponema pallidum, trasmessa per via sessuale
o per via materno-fetale. La sifilide primaria causa ulcere a livello genitale, faringeo o
rettale, mentre la forma secondaria è caratterizzata dalla presenza di lesioni cutanee contagiose,
linfoadenopatia e condilomi.
La disseminazione sistemica, compresa l’invasione del sistema nervoso centrale, avviene
anche in fasi precoci di malattia e può divenire sintomatica a qualsiasi stadio della malattia. La
patologia quindi evolve in una fase latente, clinicamente asintomatica, ma, se non trattata, in
più di un terzo dei pazienti dà luogo a gravi gomme tardive e severe complicanze neurologiche
(meningite, neuropatia periferica, tabe dorsale, lesioni cerebrali meningovascolari e patologia
psichiatrica) e cardiovascolari (principalmente patologia aortica: insufficienza, aneurismi,
aortite).
Nel nostro paese l’infezione è spesso rappresentata da casi di importazione (prostituzione,
immigrazione) e, data la severità degli outcomes ostetrici, secondo le raccomandazioni
dell’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) e del Center for Disease Control
and Prevention si ritiene opportuno effettuare la sierologia, per la ricerca dell’infezione da
Treponema pallidum, a tutte le donne durante la prima visita in gravidanza. Nelle gravidanze a
“rischio” (tossicodipendenza, prostituzione, giovane età,…) i test sierologici dovrebbero essere
ripetuti durante il terzo trimestre di gravidanza e, di nuovo, al momento del parto.
I test sierologici si classificano in esami non treponemici (VDRL-RPR) e treponemici. Gli
esami non treponemici sono utilizzati per ricercare nei pazienti la presenza di reagine anticorpali
aspecifiche che appaiono e aumentano di titolo dopo il contagio. Benché la VDRL
(Veneral Disease Research Laboratory) e la RPR (Rapid Plasma Reagin) siano gli esami non treponemici
più frequentemente utilizzati, essi non sono gli unici esistenti.
La sensibilità di questi test varia a seconda del livello di anticorpi raggiunto nelle varie fasi
di malattia: nelle fasi precoci della sifilide primaria, quando il titolo anticorpale può essere
così basso da non essere individuabile, il test può essere negativo e la sensibilità del metodo
è del 62-76%. I livelli di anticorpi aumentano col progredire della malattia e il titolo di solito
raggiunge il picco durante la sifilide secondaria, quando la sensibilità dei test non treponemici
si avvicina al 100%.
Nella sifilide tardiva il titolo diminuisce e il 25% dei pazienti reattivi divengono non reattivi;
nella sifilide tardiva non trattata la sensibilità del test è circa del 70%. Dato che i test sierodiagnostici
non treponemici possono risultare falsamente positivi, è necessario confermare
tutti i risultati positivi, nelle persone asintomatiche, con i più specifici test treponemici come
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine
l’assorbimento anticorpale treponemico in fluorescenza (FTA-ABS) che ha una sensibilità
dell’84% nella sifilide primaria e di circa del 100% negli altri stadi, con una specificità del 96%.
Esistono altri due test di conferma meno costosi e più facili da effettuare: l’emoagglutinazione
per gli anticorpi contro il Treponema pallidum (TPHA) e il test di emoagglutinazione treponemica
per la sifilide (HATTS).
I test treponemici non dovrebbero essere utilizzati per lo screening iniziale nei pazienti
asintomatici, essendo decisamente più costosi e rimanendo positivi in pazienti che sono stati
trattati per una pregressa infezione. Utilizzati in combinazione con i test non treponemici,
tuttavia, hanno un valore predittivo positivo alto e risultati positivi sono probabilmente indicativi
di un’infezione reale. I test treponemici possono anche essere utili nei pazienti in cui si
sospetta una sifilide tardiva non positiva ai test non treponemici, dato che la diminuzione dei
titoli anticorpali è in grado di produrre dei falsi negativi.Tutti i risultati degli esami dovrebbero
essere sempre valutati alla luce dell’anamnesi e della diagnosi clinica.
Lo screening per la gonorrea
Prematurità, Prom, rottura prolungata di membrane, febbre materna intrapartum sono associati
alla presenza della Neisseria gonorrhoeae a livello della cervice materna, o nell’aspirato
gastrico neonatale, al momento del parto. I pochi dati disponibili inerenti a tale infezione, sono
quasi esclusivamente statunitensi. Infatti, dati sull’Europa, specie relativamente ai paesi anglosassoni,
riportano prevalenze di infezione del tutto irrilevanti. Nella maggior parte dei casi
l’infezione gonococcica in gravidanza decorre in maniera del tutto asintomatica. Quando
presente, la sintomatologia include usualmente disuria e leucorrea. All’esame speculare può
evidenziarsi una modica cervicite con eritema e perdite muco-purulente.
La forma più comune d’infezione in gravidanza, specie nel secondo e nel terzo trimestre
è l’infezione gonococcica disseminata (DGI).Tale forma presenta due stadi clinici: uno stadio
batteriemico precoce (febbre, lesioni cutanee ecc.) ed una fase settica artritica (effusioni sinoviali
purulente). Manifestazione addizionale dell’infezione è rappresentata dalla “sindrome
da infezione amniotica”, caratterizzata da Prom, PP e da un’alta percentuale di morbilità infantile.
Diversi studi hanno inoltre dimostrato una stretta associazione tra endocervicite materna
gonococcica non trattata e complicazioni perinatali quali PP, corioamnioniti, sepsi neonatali
e sepsi materne post-partum. Probabilmente solo nelle popolazioni ove la prevalenza di
infezione è ancora oggi significativa, sarebbe auspicabile uno screening antepartum nell’ottica
di prevenire la morbilità perinatale associata a questo microrganismo.
L’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) raccomanda di effettuare
l’esame delle colture della cervice uterina in tutte le donne in gravidanza durante la prima vi-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine
sita prenatale solo se fanno parte delle categorie ad alto rischio per la gonorrea; l’ACOG e i
CDC consigliano inoltre di ripetere il test nel terzo trimestre nelle donne ad alto rischio.
Per categorie ad alto rischio si intende:
- prostitute;
- donne con pregressi episodi di gonorrea;
- giovani donne (età

Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine
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28. J.S.Sheffield, MD, W.W.Andrews, PhD, MD, M.A.Klebanoff, MD, C.MacPherson, PhD, J.C.Carey, MD, J.M.Ernest, MD,
R.J.Wapner, MD, M.W.Varner, MD, S.N.Caritis, MD, M.Dombrowski, MD,O.Langer, MD, Development Maternal-Fetal Medicine
Unit. Spontaneous resolution of asymptomatic Chlamydia trachomatis in pregnancy. Obst.Gynaecol.2005;105(3):557-562
29. PNLG Linee guida- Parte D. Malattie infettive. Cap.29-Screening per l’infezione da chlamydia e profilassi oculare nei neonati
30. P-A.Mardh MD, PhD. Influence of infection with Chlamydia trachomatis on pregnancy outcome, infant health and lifelong
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31. L.Kovacs, E.Nagy, I.Berbik, G.Meszaros, J.Deak,T.Nyari.The frequency and the role of Chlamydia trachomatis infection in
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32. S.M. Garland, N. Kelly, A.M. Ugoni: Is antenatal group B streptococcal carriage a predictor of adverse obstetric outcome?
Infect. Dis.Obst.Gynecol. 2000;8:138-142.
33. PNLG Linee Guida - Parte D. Malattie Infettive. Cap.27-Screening per la gonorrea e profilassi oculare dei neonati.
34. PNLG Linee Guida - Parte D.. Malattie Infettive. Cap.27-Screening per la sifilide.
35. PNLG linee Guida - Parte D. malattie Infettive. Cap.31-Screening per la batteriuria asintomatica.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
109

110
9 GRANDE PRETERMINE
L’ESITO A DISTANZA
NEI NEONATI

L’esito a distanza nei neonati 120 giorni 8 . Naturalmente, una ventilazione
protratta può non essere la causa diretta di un outcome negativo, ma solo un marker di
gravità. I dati esistenti indicano una correlazione, non necessariamente un rapporto causa effetto.
Nondimeno, la prognosi per neonati che richiedono una ventilazione artificiale protratta
rimane scadente.
Terapie
Cortisone
Nel tentativo di limitare la durata della ventilazione meccanica e di ridurre la frequenza di
BPD, il cortisone è stato estesamente impiegato in neonati pretermine ventilati.
Il cortisonico più frequentemente impiegato è stato il Dexametasone. Le meta-analisi hanno
dimostrato un certo effetto nel ridurre l’outcome combinato mortalità/sopravvivenza con
BPD 9,10 . Sfortunatamente l’uso del cortisone ha aumentato significativamente anche il rischio
di handicap a distanza. L’impiego attuale dovrebbe essere ristretto a studi controllati o a situazioni
cliniche molto gravi 11 . Non è al momento noto se l’influenza sull’handicap è propria
di tutti i cortisonici o del solo Dexametasone.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
111

112
L’esito a distanza nei neonati

L’esito a distanza nei neonati 3 weeks) postnatal corticosteroids for chronic lung disease in preterm
infants. Cochrane Database Syst Rev 2003 (1): CD 001145
10. Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Moderately early (7-14 days) postnatal corticosteroids for chronic lung disease
in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2003 (1): CD 001144.
11. American Academy of Pediatrics, Canadian Paediatric Society. Postnatal corticosteroids to treat or prevent chronic lung
disease in preterm infants. Pediatrics 109:330-338,2002.
12. Schmidt B, Davis P, Moddeman D, et al. Long term effects of indomethacin prophylaxis in extremely low birth weight
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13. Ment LR,Vohr BR, Makuch RW, et al. Prevention of intraventricular hemorrhage by indomethacin in male preterm infants.
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15. Blickstein I. Do multiple gestation raise the risk of cerebral palsy ? Clin Perinatol 31:395-408,2004
16. Stoelhorst GM, Rijken M, Martens SE, et al. Changes in neonatology: comparison of two cohorts of very preterm infants
(gestational age

114
10 GRANDE PRETERMINE
LA GESTIONE DELLA MINACCIA
DEL PARTO PRETERMINE
G.C. Di Renzo, A. Cutuli, R. Luzietti, A. Mattei*, S. Gerli
Centro di Medicina Perinatale e della Riproduzione, S.C. di Clinica Ostetrica e Ginecologica, Università degli Studi di Perugia
*Casa di Cura S. Chiara di Firenze
Premessa
Il parto pretermine complica il 6-7% delle gravidanze e la sua incidenza è rimasta sostanzialmente
immutata negli ultimi 30 anni ad evidenziare come gli sforzi fino ad ora eseguiti per
cercare di prevenirlo abbiano modificato solo in minima parte la sua occorrenza.
Il parto pretermine costituisce da solo una causa preponderante di morbidità e mortalità
perinatale. Le sue implicazioni sono di grande importanza. Il 75% delle morti neonatali,
escludendo la patologia malformativa, sono dovute alla prematurità. La possibilità di sopravvivenza
aumenta da meno del 5% prima della 23 a settimana a più del 95% dopo la 32 a settimana.
Il rischio di handicap grave tra i neonati sopravvissuti dopo parto pretermine è ugualmente
strettamente legato all’epoca gestazionale al parto essendo di circa il 65% per quelli
nati prima delle 23 settimane a meno del 10% dopo la 30 a settimana.
Una premessa fondamentale risiede nella necessità di approfondire i molteplici meccanismi
patogenetici alla base di tale sindrome in maniera tale da attuare una terapia eziologica.
A fronte, dunque , di una eziopatogenesi multifattoriale, non risulta giustificabile né individuabile
un trattamento unico per tutte le gestanti. È necessario, invece, riconoscere, modificare
ed eliminare i fattori di rischio che sottendono tale sindrome nonché identificare e trattare
precocemente le pazienti ad alto rischio. All’uopo distinguiamo varie fasi attraverso le quali
attuare un protocollo di management del PP (parto pretermine) a seconda anche delle varie
epoche gestazionali alle quali si manifesta una minaccia di parto pretermine (età gestazionale
compresa tra 24 e 36 settimane, presenza di almeno 4 contrazioni uterine regolari della
durata di 30 sec. in un intervallo di 30 min., dilatazione cervicale di 1-3 cm ed appianamento
almeno del 50%) e/o si verifichino determinate condizioni richiedenti un intervento terapeutico.
Individuare le condizioni causali e i fattori di rischio
Il parto pretermine può essere considerato una sindrome che può essere secondaria a
varie cause che giungono ad una via comune data dalla sequenza contrazioni uterine, modi-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La gestione della minaccia di parto pretermine
ficazioni della cervice e attivazione dell’interfaccia amniocorio-deciduale.
Per quanto le cause del parto pretermine queste sono spesso difficili da riconoscere.
Schematicamente possiamo dividerle in due gruppi:
1. Cause secondarie a patologia infiammatoria-infettiva
Rappresentano circa il 25-40% delle cause come documentato da studi microbiologici sul
liquido amniotico e istologici sulla placenta e le membrane. La via di infezione è in genere
ascendente dalla vagina attraverso la cervice all’interfaccia amniocoriale. In condizioni particolari
(sepsi materna) l’infezione può essere per via ematogena. I germi più frequentemente
causa dell’infezione sono i micoplasmi, ureoplasmi e i batteri patogeni della flora vaginale.
L’infezione determina la produzione da parte dei macrofagi e dei linfociti presenti nell’interfaccia
amniocoriale di citochine che innescano una reazione a catena che esita nella produzione
di prostaglandine e leucotrieni con conseguente stimolazione dell’attività contrattile, e
l’attivazione di metalloproteinasi con funzione enzimatiche di elastasi e collagenasi che causano
modificazioni a livello della cervice (maturazione o “ripening”) e la rottura delle membrane
amniocoriali.
2. Su base non infiammatoria.A sua volta riconosce varie cause:
a. Sovradistensione uterina. È il caso delle gravidanza multiple o del polidramnios. La sovradistensione
può di per se causare una attivazione delle interfaccia amniocoriale con
la produzione di citochine che a loro volta possono innescare la reazione a catena sovraesposta
b. Patologia della cervice. Possono essere secondarie a disturbi congeniti (es. cervice ipoplastica
primaria o secondaria ad esposizione in utero a dietilstilbestrolo) o acquisiti da
trauma chirurgico (conizzazione per lesioni della cervice uterina o dilatazioni strumentali
della cervice per aborti ripetuti). La conseguenza è definita come “incompetenza
cervico-istmica” che determina una prematura dilatazione e maturazione della cervice.
Ciò può determinare o una rottura prematura delle membrane amniocoriali o una
più facile infezione ascendente dalla vagina con conseguente scatenamento del parto
pretermine.
c. Ischemia o emorragia uteroplacentare. Studi istologici hanno dimostrato come in gravidanze
con parto pretermine esiste una maggiore incidenza di anomalie della angiogenesi
che avviene all’inizio della gravidanza a livello delle arterie spirali con conseguente
maggior incidenza di aterosi e trombosi. L’ischemia che si determina e i fenomeni emorragici
conseguenti sono in grado di attivare l’interfaccia amniocoriale con insorgenza del
parto pretermine. Anche il distacco intempestivo di palecenta o le emorragie all’interfaccia
amnio-corio-deciduale, attraverso l’aumento della trombina, possono attivare la
cascata di produzione delle prostaglandine e determinare parto pretermine.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
115

116
La gestione della minaccia di parto pretermine
d. Autoimmune. La possibilità dell’unità fetoplacentare di svilupparsi nell’organismo materno
rappresenta un modello unico di adattamento dell’organismo a degli antigeni estranei
di origine paterna espressi dal feto. Anormalità in questo meccanismo di adattamento
possono portare alla comparsa di abortività ripetuta o parto pretermine.
e. Patologia allergica. L’utero contiene un gran numero di mastociti; l’istamina rilasciata da
queste cellule causa contrazioni uterine ed una certa percentuale di gestanti con parto
pretermine presentano nel liquido amniotico un alto numero di eosinofili.
Purtuttavia, in oltre un terzo dei parti pretermine non si è in grado di identificare nessuna
delle cause sovraesposte.
La distinzione eziologica tra cause infettive e non infettive ha un notevole riflesso clinico
in quanto la prognosi dei casi secondari ad infezione è sensibilmente peggiore. Infatti in presenza
di infezione il rischio relativo di non rispondere alla terapia e partorire entro 48 ore è
aumentato di 14 volte con conseguente aumento della mortalità e morbosità perinatale rispettivamente
di 6 e 22 volte.
La valutazione del rischio, basata su fattori clinici, ha una sensibilità del 20-60% nel predire
il parto pretermine. I più importanti fattori di rischio sono: la gravidanza multipla (rischio
relativo superiore da 5 a 6 volte), storia positiva per parti pretermine (rischio relativo aumentato
da 3 a 4 volte), sanguinamenti vaginali (rischio relativo 3 volte superiore). Di questi, i pregressi
parti pretermine sono i più importanti. Un terzo dei parti pretermine tra 22 e 32 settimane
di gestazione si verificano in donne con un pregresso parto pretermine. Più precoce
è stato il primo parto pretermine, maggiore è la probabilità che si verifichi di nuovo.
MANAGEMENT PRENATALE
Mira alla valutazione, riconoscimento e modificazione dei fattori di rischio. Gestanti a rischio
per lo stile di vita vanno sicuramente inquadrate in questa fase di management. A tal
proposito sono previsti una serie di accorgimenti, definiti come interventi di supporto, miranti
ad alleviare quelle condizioni di rischio con le quali le gestanti spesso interagiscono:
- aiuto domestico;
- aiuto in famiglia;
- ostetriche/infermiere a domicilio;
- assegnazione di assistenti sociali;
- corsi di controllo dello stress;
Altri consigli si rendono necessari per completare la fase di prevenzione:
- riduzione e/o sospensione dell’attività sessuale;
- riposo a letto;
- evitare climi caldo-umidi;
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La gestione della minaccia di parto pretermine
- miglioramento della nutrizione (omega 3 e PUFA attraverso l’aumento delle diete con pesce
di mare);
- riduzione dell’attività lavorativa;
- riduzione dei lavori domestici e della cura dei bambini;
- riduzione del fumo;
- riduzione dello stress;
- riduzione di viaggi, pendolarismo e trasferimenti.
Eventuali patologie materne vanno considerate in questa fase e tra queste vanno annoverate
la patologia infettiva del tratto genitale inferiore e l’incontinenza cervico-istmica. A tal
proposito si rendono necessarie:
- valutazione cervicale: la maturazione cervicale è un processo metabolico attivo a carico della
matrice extracellulare la cui espressione clinica è rappresentata dal raccorciamento e dalla
dilatazione della cervice all’esplorazione vaginale ( esame digitale e valutazione ecografica
per eventuale cerchiaggio profilattico);
- screening microbiologico cervico-vaginale e pH vaginale: risulta ben evidente la correlazione tra
la presenza di microorganismi nel tratto genitale inferiore ed infezioni genito-urinarie, rappresentate
soprattutto da vaginosi batterica, pielonefrite e batteriuria.
Si rendono responsabili di tali patologie lo Streptococco di gruppo B, l’Ureaplasma urealyticum,
la Chlamydia trachomatis, il Bacteroides, la Gardnerella vaginalis e l’Escherichia coli. Nelle gestanti
spesso si determinano infiammazioni ascendenti dell’alto tratto genitale con partenza
da infezioni del basso tratto riproduttivo e conseguenti complicanze gestazionali, rappresentate
appunto dalla Rottura Prematura delle Membrane (RPM) e dal Parto Pretermine (PP).
I mediatori attraverso i quali tali microorganismi si rendono responsabili delle complicanze
sopra citate sono rappresentati dalle IL (interleuchine) 1a-1beta-4-6-8-10,TNFalfa e TGFbeta,
prodotte dall’amniocorion, dalla decidua e/o dal sistema monocita macrofago a loro volta responsabili
della produzione di PGF2a e PGF2, le prostaglandine che intervengono nello scatenamento
del travaglio di parto.
Le nostre strategie preventive devono mirare ad interrompere e/o impedire la sopra descritta
cascata di eventi che, da infezioni genitali ascendenti, conduce dunque ad un processo
infiammatorio endoamniotico con successive contrazioni uterine e rottura prematura delle
membrane;
- test biochimici per il dosaggio dei mediatori della risposta infiammatoria (IL-6 o IL-8,TNF±,
PCR) e ricerca di enzimi di derivazione e/o attivazione batterica (sialidasi, metalloproteinasi)
e glicoproteine di membrana (fibronectina fetale);
- profilassi antibiotica precoce: il trattamento antibiotico in gestanti con minaccia di parto pretermine
e membrane integre non determina un prolungamento della gravidanza, non riduce
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
117

118
La gestione della minaccia di parto pretermine
il rischio di parto pretermine e non migliora l’outcome perinatale se adottato in epoca tardiva
di gestazione (il trattamento che interrompe il nesso di causa-effetto, rappresentato dalla
cascata di citochine che modula l’attività uterina, va effettuato in epoca precoce e/o in fase
preconcezionale);
- profilassi con glucocorticosteroidi (GC) per la prevenzione dell’immaturità polmonare: risultano
idonei al trattamento con glucocorticoidi tutti i feti tra 24 e 34 settimane a rischio di parto
pretermine e possono essere somministrati alle pazienti candidate alla tocolisi.
In assenza di corionamnionite, il loro uso in epoca antenatale è raccomandato nella rottura
pretermine prolungata delle membrane di feti a 30-32 settimane e in assenza di effetti collaterali
materni.
Le potenziali conseguenze a lungo termine dell’esposizione prenatale ai GC sullo sviluppo cerebrale
così come i meccanismi fisiopatologici sottesi costituiscono un campo di ricerca in rapida
espansione. I loro effetti non si limitano alla modificazione della concentrazione dei neurotrasmettitori
e del numero dei recettori, ma includono anche modificazioni della struttura
cerebrale. È probabile che le modificazioni indotte dai GC sull’ippocampo durante lo sviluppo
cerebrale abbiano conseguenze a lungo termine sul comportamento e sul sistema neuroendocrino.
È stato accertato l’effetto vantaggioso sul neonato pretermine del trattamento prenatale
con GC, ma gli effetti collaterali sul feto potrebbero manifestarsi tardivamente, e solo durante
la vita adulta.
I dati indicano, al momento, cautela nell’uso di cicli ripetuti di GC in epoca antenatale, i cui
rischi sono rappresentati da alterata tolleranza al glucosio, osteoporosi, inibizione del surrene,
alterata crescita ed alterata mielinizzazione.
È bene, dunque, procedere adottando alcuni precisi criteri:
- usare un solo ciclo di betametasone
- evitare “profilassi” inutili
- provare ad utilizzare una combinazione di farmaci, specialmente in epoche di gestazione
molto pretermine
- usare il farmaco tocolitico appropriato e per un periodo limitato
- considerare sempre la possibile eziologia del parto pretermine
Data, dunque, la stretta associazione tra la presenza di patogeni cervicali e vaginali e la minaccia
di parto pretermine, occorre identificare, con attenzione, le gestanti a rischio ed indagare
il più precocemente possibile sulla presenza di microorganismi in queste pazienti.
L’uso di test semplici e rapidi, quali il tampone vaginale e/o la valutazione del pH vaginale,
così come il tempestivo e preciso trattamento delle infezioni vaginali e cervicali, è dirimente
nel ridurre le alte mortalità e morbosità perinatali, dovute all’associazione tra patogeni e
parto pretermine.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La gestione della minaccia di parto pretermine
“Identificazione” della minaccia di parto pretermine
La minaccia di parto pretermine si identifica in base alla presenza di contrazioni uterine
persistenti associate a dilatazione e/o raccorciamento della cervice. Si può definire il travaglio
di parto pretermine in diversi modi ma, quello più usuale è la presenza di contrazioni uterine
tra la 22 a e la 36 a settimana di gestazione ad un ritmo di 4 ogni 20 minuti o 8 in un’ora
associate ad almeno uno dei seguenti elementi: progressive modificazioni del collo uterino o
dilatazione cervicale ≥2 cm.
Gestione clinica della minaccia di parto pretermine
Il management clinico della minaccia di parto pretermine si basa sulla valutazione dei rischi
materno-fetali in caso di proseguimento della gravidanza e in caso di parto. La prima cosa
da fare è ricercare le cause del travaglio di parto pretermine e valutare il benessere fetale.
La causa che determina il parto pretermine può anche compromettere la salute fetale (per
esempio: distacco di placenta, oligoidramnios ecc.). Se la causa è un fatto infettivo o ischemico,
il rischio di morbosità perinatale aumenta rispetto al parto pretermine in cui non si trovino
cause. La scelta di proseguire la gravidanza deve essere giustificata da una normale crescita
fetale e da un buono stato di salute fetale. Occorre, inoltre considerare l’età gestazionale:
più precoce è l’età gestazionale, maggiore è il rischio di complicanze della prematurità, per
il neonato. Tutti questi fattori condizionano la scelta di ritardare o meno il parto ma vanno
sempre valutati unitamente allo stato di salute materna.
I sintomi del travaglio di parto pretermine sono spesso aspecifici e non necessariamente
sono gli stessi di un travaglio a termine. Per questo motivo, l’incidenza registrata di minacce
di parto pretermine risulta superiore a quella dei parti pretermine veri e propri.
In gestanti sintomatiche, i migliori segni clinici di parto pretermine entro una settimana dall’esordio
sono: dilatazione cervicale ≥ 3 cm o raccorciamento ≥ 80%, perdite ematiche vaginali,
rottura delle membrane. La frequenza delle contrazioni uterine, considerata singolarmente
come criterio diagnostico, ≥ 4/ora ha una bassa sensibilità ed un basso valore predittivo
positivo per il parto pretermine entro 7-14 giorni dall’esordio.
La somministrazione di farmaci tocolitici per la frequenza delle contrazioni in assenza di
altri elementi diagnostici, risulta inutile poiché non sussiste un reale travaglio di parto. Quindi,
le gestanti con sintomi di travaglio di parto pretermine con dilatazione cervicale < 2 cm e/o
raccorciamento < 80% rappresentano un dilemma diagnostico.
Per migliorare l’accuratezza della diagnosi di travaglio di parto pretermine e ridurre il numero
dei falsi positivi, sono stati proposti due metodi: l’ecografia transvaginale e la ricerca della
fibronectina fetale nelle secrezioni cervicovaginali. L’ecografia transvaginale consente di misurare
la lunghezza del canale cervicale.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
119

120
La gestione della minaccia di parto pretermine
Diversi studi hanno dimostrato la superiorità diagnostica di questo metodo rispetto all’esame
digitale nel predire il parto pretermine in gestanti con sintomatologia acuta. Una lunghezza
cervicale ≥ 30 mm ha un alto valore predittivo negativo per parto pretermine in donne
sintomatiche. L’attivazione dell’interfaccia amnio-coriale come già ricordato si associa con
la liberazione di varie sostanze che possono essere evidenziate e dosate nei secreti cervicovaginali.
Tra queste particolare significato assumono i dosaggi della fibronectina fetale (fFN).
Una ricerca positiva per fFN in una paziente con contrazioni e dilatazione cervicale < 3 cm
ha maggiore sensibilità (90%) e valore predittivo negativo (97%) per il parto entro 7-14 giorni
rispetto ai markers clinici standard ma il valore predittivo positivo per il parto pretermine
entro 7-14 giorni è inferiore al 20% nella maggior parte degli studi. Questo test è quindi migliore
per escludere un parto pretermine piuttosto che identificarlo.
Il trattamento
La tocolisi è il primo approccio terapeutico nel trattamento del parto pretermine insieme
ai corticosteroidi che inducono e/o migliorano la maturità polmonare e agli antibiotici
somministrati spesso a scopo profilattico.
Tabella I. Controindicazioni all’inibizione tocolitica del parto pretermine
Controindicazioni assolute Controindicazioni relative
Ipertensione severa indotta dalla gravidanza Ipertensione cronica lieve
Grave sanguinamento indipendentemente dalla causa Placenta previa stabile
Corioamnionite Malattie cardiache materne
Morte fetale Ipertiroidismo
Anomalie fetali incompatibili con la vita Diabete mellito non controllato
Grave difetto di crescita fetale Distress fetale
Anomalie fetali
Lieve difetto di crescita fetale
Dilatazione cervicale > 5 cm
Molte di queste rappresentano delle controindicazioni relative per le quali si può tentare
un trattamento tocolitico qualora i rischi di una nascita pretermine e la morbosità e la
mortalità ad essa associate siano alti e sia necessario un monitoraggio materno-fetale intensivo.
Condizioni materne mediche come, per esempio, il diabete mellito, potrebbero essere
influenzate negativamente da alcuni agenti tocolitici come i beta-mimetici.
Alcuni farmaci tocolitici possono essere utilizzati nel caso in cui sia possibile effettuare,
nell’immediato, un controllo glicemico. Piccoli sanguinamenti vaginali o spotting si associano
spesso al parto pretermine dovuto a modificazioni cervicali ma potrebbero anche essere
espressione di un parziale distacco di placenta. In questi casi, se non vi è distress fetale e il
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La gestione della minaccia di parto pretermine
tono uterino è normale si può tentare un trattamento tocolitico, sotto stretta e continua
osservazione.
Se la cervice presenta una dilatazione superiore a 4-5 cm a trattamento tocolitico già iniziato,
si ha una scarsa probabilità che la gravidanza prosegua per un periodo significativo.
Comunque, questo tipo di pazienti viene osservato occasionalmente e la loro attività uterina
è molto sensibile al trattamento iniziale. Se la gravidanza è tra 22-26 settimane, un prolungamento
di 1-2 settimane potrebbe influenzare significativamente l’outcome perinatale e l’uso
dei tocolitici viene preso in considerazione soprattutto nelle gravidanze gemellari. Quindi, prima
di decidere di inibire il travaglio di parto pretermine, occorre considerare la gravità dell’eventuale
malattia associata, la personalizzazione dell’assistenza e gli agenti tocolitici disponibili.
I farmaci tocolitici sono stati considerati il pilastro del management farmacologico primario
del travaglio pretermine, sia come terapia d’attacco (bloccando le contrazioni uterine), sia
come terapia di mantenimento (mantenendo la quiescenza uterina). La valenza di questi farmaci,
purtroppo, è attenuata da molteplici potenziali effetti collaterali materno-fetali e neonatali.
Gli agenti farmacologici tocolitici attualmente in uso sono:
- solfato di magnesio
- inibitori della sintesi di prostaglandine
- calcio-antagonisti
- agonisti beta-adrenergici
- donatori di ossido nitrico
- antagonisti dell’ossitocina
SOLFATO DI MAGNESIO
Diversi meccanismi d’azione sono stati supposti. Alte concentrazioni di magnesio hanno
un effetto centrale inibitorio, interferiscono con la liberazione di acetilcolina e quindi con la
trasmissione nervosa. Il magnesio sopprime anche l’attività contrattile di strisce miometriali
isolate, in vitro, in modo dose-dipendente, dimostrando un’azione cellulare diretta. Inoltre, è
stato osservato che il magnesio esercita il suo effetto attraverso un incremento dell’AMP ciclico.
Esso svolge anche un ruolo di antagonista competitivo del calcio: riduce il calcio intracellulare,
elemento necessario nell’interazione actina-miosina per la contrattilità della muscolatura
liscia.
La contrattilità miometriale è inibita per livelli materni sierici di magnesio di 5-8 mg/dl. Per
concentrazioni di 9-13 mg/dl si possono perdere i riflessi tendinei profondi e per livelli superiori
a 14 si ha depressione respiratoria. Il magnesio viene escreto perlopiù dal rene, con almeno
il 75% della dose infusa (per il trattamento della pre-eclampsia) escreta durante l’infusione
e almeno il 90% escreto entro le 24 ore.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
121

122
La gestione della minaccia di parto pretermine
La dose iniziale d’infusione raccomandata è di 4-6 g, somministrata endovena in più di 20
minuti seguita da una dose di mantenimento di 1-4 g/ora. La relazione tra la concentrazione
sierica di magnesio e il successo della tocolisi non è ancora nota. Si raccomanda fortemente
la titolazione individuale in relazione alla risposta e agli effetti collaterali per valori superiori a
8 mg/dl. La terapia endovenosa va continuata per circa 12 ore fino a che non si ha una riduzione
delle contrazioni al di sotto di 4-6 all’ora.
Poiché il trattamento con magnesio può causare edema polmonare, è importante un’attenta
osservazione dell’apporto e dell’escrezione e, forse, ridurre l’introito totale di liquidi, come
per i ß-mimetici, al di sotto di 1500-2500 ml al giorno. Si raccomanda un costante controllo
dei riflessi tendinei ed un attento monitoraggio dei livelli sierici di calcio e magnesio per
evitare gli effetti tossici. Nel caso in cui si manifestino effetti tossici da ipermagnesiemia, occorre
somministrare prontamente il calcio gluconato (almeno 10 mg).
INIBITORI DELLA SINTESI DI PROSTAGLANDINE
Gli inibitori della prostaglandino-sinteasi, agiscono inibendo la conversione dell’acido arachidonico
a prostaglandine o bloccando l’azione della prostaglandine sugli organi bersaglio, e
sono rappresentati soprattutto da indometacina, ketoprofone, sulindac e celocoxib.
Uno dei maggiori problemi legati all’inibizione delle prostaglandine è la possibilita di gravi
effetti avversi sul feto, in particolare la chiusura del dotto arterioso fetale di Botallo, l’ipertensione
polmonare neonatale, l’emorragia intraventricolare e la riduzione del flusso renale e l’oligoidramnios.
Fortunatamente l’effetto fetale avverso risulta dose ed età gestazionale dipendente
(>30 settimane).
Diversi studi suggeriscono di limitare l’uso dell’indometacina entro le 32 settimane di gestazione
e, inoltre, l’ecocardiografia fetale potrebbe essere d’aiuto nel valutare l’eventuale restringimento
del dotto arterioso in caso di trattamento con indometacina superiore alle 48-
72 ore.
La maggior parte degli studi ha utilizzato sia 50 mg o 100 mg per supposta rettale d’indometacina
o 50 mg per os come dose d’attacco seguita da 25-50 mg per os ogni 6 ore in base
alla risposta.
La tocolisi con indometacina deve essere limitata nelle donne prima delle 32 settimane di
gestazione, senza difetto di crescita fetale e con liquido amniotico normale. La maggior parte
degli Ostetrici la utilizza solo per 48-72 ore. Se si prosegue il trattamento per un tempo superiore,
si raccomanda la valutazione del volume del liquido amniotico e del dotto arterioso.
CALCIO-ANTAGONISTI
I più recenti calcio-antagonisti sono stati presi in considerazione per un uso tocolitico, per
l’importante ruolo che il calcio libero citoplasmatico riveste nella contrattilità della muscolatura
liscia.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La gestione della minaccia di parto pretermine
Farmaci come la nifedipina si pensa agiscano inibendo il flusso di ioni calcio attraverso la
membrana cellulare, soprattutto interferendo con i canali voltaggio-dipendenti per il calcio.
Come agenti tocolitici sono state studiate sia la nifedipina che la nicardipina. La nifedipina
raggiunge il picco plasmatico dopo 30-60 minuti dalla somministrazione orale e, in meno tempo,
dopo somministrazione sublinguale. L’emivita è di 1-2 ore e viene eliminata attraverso il
rene e l’intestino. Il blocco dei canali del calcio è reversibile con l’interruzione della terapia. Si
è visto che la nifedipina attraversa la placenta ma la cinetica del trasporto e il metabolismo
nel feto non sono noti. Si somministra una prima dose di 10 o 20 mg di nifedipina per via
orale, da ripetersi dopo 20 minuti se le contrazioni persistono. La somministrazione sublinguale
non viene utilizzata per il potenziale effetto ipotensivo.
La terapia orale viene eseguita per 10-20 minuti ogni 4-6 ore. La durata del trattamento
non è prestabilita. Sono stati riportati tuttavia diversi effetti avversi dei calcio antagonisti sia
sulla gestante (cefalea, ipotensione, edema polmonare), che sul feto (morte improvvisa, brachicardia,
alterazioni eterodinamiche cerebrali, acidosi).
AGONISTI beta-ADRENERGICI
Gli agonisti beta-adrenergici, utilizzati come tocolitici da trent’anni, comprendono: isoxuprina,
isaxu, esoprenalina, fenoterolo, orciprenalina, ritodrina, salbutamolo, terbutalina. La loro
azione è mediata dall’adenosina monofosfato ciclico che inibisce la kinasi delle catene leggere
della miosina impedendo, quindi, la contrazione della miocellula uterina. Sebbene abbiano
massimi effetti a livello uterino e minimi a livello extrauterino, gli agenti beta-adrenergici possono
influenzare, in maniera significativa, la fisiologia cardiovascolare e metabolica materna (effetto
B1). La Tabella sotto riportata riassume le risposte dei vari tessuti ai farmaci beta-adrenergici,
risposte che costituiscono la base dei potenziali effetti collaterali materni.
Tabella II. Risposta dei tessuti alla stimolazione beta-adrenergica
Risposta beta1-adrenergica Risposta beta2-adrenergica
CUORE MUSCOLATURA LISCIA
forza tono vascolare
volume di eiezione attività uterina
tono bronchiolare
INTESTINO RENE
motilità renina
output urinario
METABOLISMO METABOLISMO
lipolisi
K+ intracellulare
glicogenolisi
rilascio di insulina
n
n
v
n
n
Il più frequente e grave effetto collaterale è l’edema polmonare. Questo regredisce abbastanza
prontamente con la sospensione del tocolitico e la somministrazione appropriata di
diuretici.Talvolta però è stato associato a morte materna.
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v
v
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v
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n
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La gestione della minaccia di parto pretermine
Con l’uso degli agenti beta-adrenergici si ha un aumento della glicogenolisi epatica ed iperglicemia
materna. Con l’iperglicemia, si sviluppa ipokaliemia. I farmaci ß-adrenergici possono
essere somministrati per via endovenosa, intramuscolo, sotto cute o per bocca. Il trattamento
con ritodrina o terbutalina può essere iniziato con un’infusione endovena mediante l’uso
di una pompa di infusione calibrata, o per via intramuscolo con la ritodrina o sottocute con
la terbutalina. Prima del trattamento, la paziente deve essere posizionata in decubito laterale
per evitare l’ipotensione.Vanno registrati l’apporto e l’eliminazione di liquidi e l’apporto totale
raccomandato è di 1500-2500 ml. Occorre auscultare il torace ogni 4-8 ore per diagnosticare
precocemente l’eventuale edema polmonare.
La ritodrina viene somministrata, inizialmente, per via endovenosa in quantità di 0.05-0.10
mg/min e viene aumentata di 0.05 mg/min ad intervalli di 10-30 minuti fino ad una potenziale
dose massima di 0.350 mg/min.
Per la corretta utilizzazione di tali farmaci, si riportano parti del testo della Gazzetta
Ufficiale G.U.R.I. n.166, 19 Luglio 2003: “Specialità medicinali beta2 stimolanti ad azione tocolitica
a base di ritodrina e isoxsuprina nelle forme farmaceutiche iniettabili”
Una volta ottenuto l’arresto delle contrazioni uterine è possibile proseguire il trattamento
d’attacco per 12-48 ore in modo da consentire l’attuazione di altre misure che potrebbero
migliorare lo stato di salute del nascituro.
Controindicazioni:
L’impiego di ritodrina o isoxsuprina (RCI) è controindicato prima della 20 a settimana di
gravidanza e nei casi in cui il prolungamento della gravidanza può essere pericoloso per la
madre o per il feto. Inoltre è controindicato nei seguenti casi: emorragie vaginali, eclampsia
conclamata e grave pre-eclampsia, malattie cardiovascolari, ipertensione polmonare, ipertiroidismo,
diabete mellito, distacco placentare, preesistenti condizioni cliniche nelle quali influirebbe
negativamente un beta-mimetico, morte intrauterina del feto, corionamnionite.
Il trattamento con RoI dovrebbe essere effettuato esclusivamente in strutture attrezzate
per il monitoraggio continuo delle condizioni di salute sia della madre sia del feto e dovrebbe
essere sempre preceduto da un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici. Prima di decidere
se intraprendere la terapia bisognerà attentamente vagliare la presenza di potenziali
problemi cardiovascolari. Si richiede, infatti, un più attento monitoraggio per quei pazienti in
cui si sospetti una cardiopatia. “Nome prodotto” non dovrebbe essere somministrato a pazienti
con pre-eclampsia, ipertensione o ipertiroidismo, a meno che il medico non ritenga che
i benefici siano tali da giustificare i rischi. Durante il trattamento con RoI è necessario controllare
la pressione sanguigna ed il battito cardiaco materno e fetale, inizialmente ogni 5-15
min. ed in seguito, quando le condizioni della paziente si siano stabilizzate, ad intervalli sempre
più distanziati (15-60 min); inoltre dovrebbe essere eseguito l’esame del torace e dovrebbero
essere monitorati glicemia, urea ed elettroliti. Le donne con diabete necessitano di ag-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La gestione della minaccia di parto pretermine
giustamenti dei livelli ematici di glucosio e devono quindi essere monitorate con particolare
attenzione. La somministrazione di “nome prodotto” può aumentare la frequenza del battito
cardiaco materno in maniera progressiva, a volte fino a determinare l’insorgenza di palpitazioni.
L’insorgenza di una tachicardia materna di grado elevato può essere controllata mediante
la riduzione della dose o tramite la cessazione della somministrazione del farmaco; bisogna
valutare caso per caso se l’entità della tachicardia possa essere considerata accettabile,
ma di regola si raccomanda di non lasciare che nei soggetti sani la frequenza cardiaca superi
i 140 b/min. Per ridurre al minimo il rischio di ipotensione associato alla terapia con RoI durante
l’infusione, la paziente dovrebbe rimanere coricata in decubito laterale sinistro, in modo
da evitare la compressione della vena cava. Sono stati segnalati casi di edema polmonare
in pazienti trattate con beta-stimolanti, particolarmente se sottoposte nel contempo a terapia
cortisonica. Un attento monitoraggio dello stato di idratazione della paziente è essenziale;
inoltre il volume dei liquidi somministrati dovrebbe essere mantenuto entro i livelli minimi.
In caso di edema polmonare, interrompere il trattamento ed istituire idonee misure terapeutiche.
Sono stati segnalati casi di edema polmonare della madre trattata contemporaneamente
con beta-mimetici e cortisonici.
- Gli effetti collaterali più frequentemente segnalati o riportati nella letteratura internazionale
sono: tachicardia, ipotensione arteriosa, tremore, nausea, vomito, senso di calore, cefalea
ed eritema.
- Occasionalmente sono stati segnalati: palpitazioni, nervosismo, agitazione, irrequietezza, labilità
emotiva, ansietà, vertigine, sudorazione, arrossamento cutaneo, febbre, rush o malessere
generale.
- Sono stati descritti diversi casi di edema polmonare in corso di terapia con ß-mimetici
particolarmente se associati a terapia corticosteroidea.
- Altri effetti collaterali, meno frequenti, ma a volte gravi, sono: effetti cardiovascolari quali
angina pectoris, ischemia miocardica o senso di oppressione toracica (con o senza alterazioni
ECGgrafiche o aritmie.
A carico del feto si possono verificare effetti indesiderati cardiovascolari (tachicardia, aumento
della gittata cardiaca, ischemia e necrosi del miocardio) e metabolici (ipoglicemia ed
idrope).
ANTAGONISTI DELL’OSSITOCINA
Gli antagonisti dell’ossitocina sono i farmaci emergenti in grado di inibire il duplice effetto
dell’ossitocina stessa: l’effetto diretto stimolante la contrazione del miometrio legata all’attivazione
dei canali del calcio e quello indiretto di stimolare la produzione delle prostaglandine
a livello della decidua e delle membrane fetali.
Il più promettente antagonista è l’atosiban, un analogo dell’ossitocina endogena in grado
di bloccare sia i recettori miometriali che quelli deciduali. L’atosiban è specificamente indica-
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La gestione della minaccia di parto pretermine
to per ritardare il parto pretermine e dovrebbe essere somministrato immediatamente dopo
la diagnosi e gestito da uno specialista esperto. Gli effetti collaterali materni dell’atosiban
possono essere: nausea, mal di testa, vertigini, tachicardia, ipertensione, iperglicemia, reazioni
allergiche. Gli effetti a carico del feto non sono significativi.
DONATORI DELL’OSSIDO NITRICO
L’ossido nitrico è un potente miorilassante che agisce a livello vasale, intestinale e uterino.
La nitroglicerina è un esempio di farmaco donatore di ossido nitrico. La somministrazione di
patches di nitroglicerina sembra efficace nel trattare il parto pretermine ma va fatta particolare
attenzione agli effetti ipotensivi materni. L’NO diffonde alle cellule bersaglio legandosi al
gruppo eme della guanilato ciclasi citosolica, aumenta la conversione della guanosina trifosfato
a guanosina monofosfato ciclica. L’aumento dei livelli di cGMP causa un rilassamento della
muscolatura liscia vascolare accelerando il legame intracellulare del calcio libero e inibisce l’aggregazione
piastrinica e l’adesione all’endotelio. Gli effetti collaterali materni della somministrazione
di donatori di NO sono: cefalea, nausea, vomito, tachicardia, ipotensione ortostatica,
rush cutanei. Gli effetti avversi fetali, perlopiù ipotetici, sono determinati dalle variazioni di
flusso fetale a livello placentare successive alla vasodilatazione materna. Il trattamento acuto
consigliato è di un patch transdermico da 10 mg per 12 ore da rimuovere poi per 6 ore e
rimpiazzare con un altro patch per 12 ore. Il trattamento conservativo è di un patch transdermico
da 5 mg per 12 ore ogni giorno.
Protocollo di management
1. Esame pelvico, con utilizzazione di materiale sterile in caso di rottura prematura delle
membrane, e PROM test;
2. riposo a letto in decubito laterale sinistro (trattamento frequentemente utilizzato ma privo
di evidenti benefici reali);
3. idratazione (almeno 500 ml) (non evidenti benefici);
4. US per valutazione della posizione fetale, cervicometria e possibilmente stima del peso e
determinazione dell’età gestazionale;
5. monitoraggio FCF (frequenza cardiaca fetale) ed attività uterina;
6. colture cervico-vaginali per ricerca di Streptococco di gruppo B, Chlamydia trachomatis,
Mycoplasmi, vaginosi batterica, Anaerobi;
7. esami ematochimici (emocromo con formula leucocitaria, conta piastrine, glicemia, VES,
PCR, uricemia, creatininemia, azotemia, transaminasi bilirubina, PT, PTT);
8. esami urine e urinocultura;
9. ECG;
10. visita anestesiologica e/o cardiologica;
11. eventuale trasferimento presso un centro di riferimento previo inizio di tocolisi.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La gestione della minaccia di parto pretermine
Management della minaccia di parto pretermine con RPM
1. Esame con speculum sterile per la valutazione della cervice uterina ed eventuale perdita
di liquido dalla vagina, evitando l’esplorazione digitale; valutazione del pH vaginale; prelievo
colturale del secreto cervico-vaginale (prima e dopo la terapia locale antibiotica, dapprima
empirica poi mirata).
2. Controllo clinico di eventuale insorgenza di corionamnionite mediante valutazione della
FCF, del polso e della temperatura materna ogni 4 ore. Effettuazione della conta leucocitaria
e della formula ogni 48 ore e dosaggio della Proteina C Reattiva ogni 24-48 ore.
3. Valutazione ecografica per confermare l’epoca gestazionale, identificare la parte presentata
e quantificare il volume di liquido amniotico. Profilo biofisico fetale e velocimetria
Doppler materno-fetale ogni 48 ore.
4. Se l’epoca gestazionale risulta inferiore alla 34° settimana e non sussistono altre indicazioni
materne o fetali all’espletamento del parto, la gestante viene attentamente controllata
per ogni segno di travaglio, infezione o rischio fetale.
5. Se l’epoca gestazionale risulta superiore alla 34° settimana e se il travaglio non è iniziato
spontaneamente entro 12 ore, il travaglio viene indotto mediante infusione ev di ossitocina.
La presentazione podalica e la situazione trasversa costituiscono una controindicazione
all’induzione.
6. Profilassi corticosteroidea per la maturazione polmonare fetale (betametasone 12 mg/24h
per 2 giorni).
7. Antibioticoterapia da iniziare entro 24 ore con antibiotico ad ampio spettro (compresi
Gram negativi) e/o metronidazolo (500mg x 2/24h ev) associati a terapia vaginale locale
con clindamicina (crema vaginale 1 applicazione/die per 7 giorni) e sertaconazolo (1 ovulo
in unica somministrazione).
8. Amniocentesi per testare la maturità polmonare fetale (rapporto L/S, corpi lamellari) e/o
amnioinfusione in caso di liquido marcatamente ridotto (in casi limitati).
9. L’espletamento del parto è finalizzato alla riduzione del rischio di ipossia, acidosi e/o infezione
neonatale.
L’intervento farmacologico prevede dunque l’uso di:
- antibiotici (in caso di RPM associata) -ampicillina- 1 gr x 4/die ev;
- corticosteroidi -betametasone- 12 mg/24h per 48h
- atosiban, dose bolo di 6,75 mg in 0,9 ml (7.5 mg/ml) seguita da infusione continua di una
dose elevata (18 mg/h = 24 ml/h) per 3 ore ed infusione successiva (6 mg/h = 8 ml/h) fino
ad un massimo di 48 h;
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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La gestione della minaccia di parto pretermine
- inibitori della prostaglandino-sintetasi-indometacina- 50 mg per via rettale, continuando
con 1 somministrazione/die;
- trinitrato di glicerina- 5 mg ev in bolo e successivamente patch di nitroglicerina 10 mg/24h.
L’ossido nitrico è un potente miorilassante endogeno, attivo a livello vasale, intestinale ed
uterino. La nitroglicerina, donatore di ossido nitrico, sembra efficace nel trattare il parto pretermine
ma espone a notevole ipotensione materna. I beta-agonisti (isossisuprina, salbutamolo,
terbutalina, ritodrina), legandosi ai recettori beta-adrenergici presenti sulla membrana cellulare
della muscolatura liscia, attivano l’AMP ciclico con riduzione del calcio intracellulare. I
recettori beta-agonisti sono presenti a livello del cuore, piccolo intestino e tessuto adiposo
sotto forma di beta1, mentre sotto forma di beta2 si repertano a livello dell’utero, vasi sanguigni,
diaframma e bronchi.
Il management da adottare in fase di travaglio e di parto imminente (fase 4), prevede un approccio
interdisciplinare, una accurata distinzione del trattamento a seconda delle varie epoche
gestazionali (< o > 26 settimane), accurato colloquio con i genitori in relazione alla prognosi,
scelta della via di espletamento del parto in presenza di un neonatologo, monitoraggio
continuo della FCF, uso di antibiotici per ridurre il rischio infettivo materno-fetale ed utilizzo
prevalente di analgesia regionale.
In fase postnatale (fase 5), poi, è necessario incoraggiare l’allattamento al seno, fornire adeguate
informazioni riguardanti il neonato, permettere il continuo accesso alla terapia intensiva
neonatale, ricercare le cause-fattori precipitanti stabilendo una strategia per le successive gravidanze.
In conclusione, dunque, spesso le principali e più comuni cause di travaglio e parto pretermine
possono essere rilevate e magari eliminate all’inizio della gestazione, o addirittura prima
del concepimento. Le strategie di prevenzione secondaria, come la tocolisi, risultano maggiormente
efficaci qualora il principale processo fisiopatologico venga identificato precocemente
ed in modo specifico. Gli approcci di “esame, cura, prevenzione” adottatati all’inizio della
gravidanza, o in fase preconcezionale, potrebbero aumentare la reale efficacia del trattamento
tocolitico, riuscendo così nell’intento di diminuire drasticamente tale patologia.
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
129

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11
DECISIONI ETICHE
NELLA GESTIONE
DEL GRANDE PRETERMINE
Il punto di vista dell’ostetrico
U. Wiesenfeld, S. Inglese, M. Bernardon, E. Bianchini, M. Piccoli, GP. Maso, A. Candiotto
Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, IRCCS Burlo Garofolo - Trieste
TAVOLA ROTONDA
Il dibattito relativo alla prematurità ed alle sue implicazioni rappresenta un’area di intersezione
tra ostetricia e neonatologia.
Il miglioramento della sopravvivenza neonatale e perinatale ha portato i Clinici a ridefinire
continuamente i limiti di sopravvivenza. Pertanto in epoche sempre più precoci di gravidanza
i feti vengono considerati in grado di sopravvivere e quindi candidati ad un management
ostetrico attivo, manovre rianimatorie e terapie intensive.Tuttavia, la prognosi dei grandi
pretermine può ancora essere molto severa. Il grande numero di lavori pubblicati su questo
tema riflette la vastità e la serietà delle questioni etiche che i clinici ed in generale la comunità
scientifica devono affrontare riguardo il management dei grandi pretermine. È interessante
osservare che questi temi sono in genere sollevati da team ostetrico-pediatrici
(Morrison, 1997; Doron, 1998; American Academy of Pediatrics, 1995; Fetus and Newborn
Committee, Canadian Paediatric Society, 1994; Norup, 1998) da pediatri e molto raramente da
solo ostetrici (Amon, Shyken e Sibai, 1992; Reuss e Gordon, 1995; Chervenak e McCullough,
1997). Eppure, gli ostetrici prendono decisioni che hanno importanti conseguenze per i bambini
e le famiglie. La nascita prematura si inserisce traumaticamente nella vita reale e mentale
della donna. Può avvenire in modo del tutto imprevisto ed inaspettato e provocare uno
shock emotivo fortissimo. Più la settimana di gestazione è bassa, più la donna è terrorizzata
dalla paura di un parto che si colloca al limite con l’aborto e che mette fortemente in dubbio
la possibilità di sopravvivenza del nascituro. Boyle e Kattwinkel (1999) riportano tre casi
emblematici:
1. Una donna con età gestazionale di 23 settimane si presenta presso il servizio di ostetricia
con rottura delle membrane. Si decide di trattarla con corticosteroidi e di tenerla sotto
controllo. L’ecografia conferma un’età gestazionale di 22-23 settimane.
Lo staff ostetrico discute con la donna la probabilità stimata di sopravvivenza e di handicap
fetali e l’eventualità di un taglio cesareo in caso di sofferenza fetale. La coppia viene
quindi messa in contatto coi neonatologi ricevendo ulteriori informazioni sulle possibilità
del nascituro.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista dell’ostetrico
I genitori sono favorevoli ad una gestione non aggressiva per timore che il bambino sopravviva
disabile.
2. Una paziente si presenta presso il pronto soccorso ostetrico con contrazioni uterine a
circa 23-24 settimane di età gestazionale (confermate da un’ecografia eseguita immediatamente).
Si tratta di un travaglio prematuro con parto atteso entro 2-3 ore. La donna,
avendo letto molto a proposito della prognosi dei nati prematuri, non desidera che il bambino
sia rianimato.
3. Una donna arriva in ospedale con travaglio pretermine spontaneo. L’ecografia mostra un
feto di 22 settimane. Essendo la paziente quintigravida, nullipara, i genitori vogliono che si
faccia tutto il possibile per salvare il bambino.
Questi tre esempi mettono in luce le principali questioni che sorgono in questi casi:
- Quale è l’attuale limite di sopravvivenza?
- Quale deve essere il ruolo dell’ostetrico?
- Quale deve essere il ruolo del neonatologo?
- Quale deve essere il ruolo dei genitori nella decisione se rianimare o meno il bambino?
- Cosa dovrebbe succedere se i sanitari non fossero d’accordo con i genitori?
L’attuale limite di sopravvivenza
Lo sviluppo delle tecniche di terapia intensiva neonatale con conseguente miglioramento
degli outcome, ha portato a ridefinire il “limite inferiore di sopravvivenza”.
Nel 1988, il Report sulla sopravvivenza fetale extrauterina della Task Force on Life and Law
dello Stato di New York, affermava che le evidenze epidemiologiche e biologiche allora disponibili
ponevano il limite inferiore di sopravvivenza a 23-24 settimane di età gestazionale.
Fra gli studi più significativi sull’argomento si possono citare quelli del National Institute of Child
Health and Human Development (NICHD) (Fanaroff et al, 1995) ed il Vermont-Oxford
Network (Bernstein et al, 2000; Horbar et al, 2001) che hanno riportato la sopravvivenza e
lo sviluppo neurologico a breve termine degli istituti partecipanti. Il NICHD ha riportato che,
nell’era post surfactante la sopravvivenza dei neonati di 23 settimane è di circa 20%; 47% per
quelli nati a 24 settimane e 68% per quelli nati a 25 settimane. I dati del Vermont-Oxford
Network sono molto simili.
Un altro importante studio, pubblicato da Hack e Fanaroff nel 1999 riportava dei range
di sopravvivenza tra 2% e 35% per i nati a 23 settimane, tra 17% e 58% per quelli di 24 settimane
e tra 35% e 85% per i neonati di 25 settimane. Queste ampie variazioni sono state
riportate sia all’interno che tra i paesi sviluppati.
In Giappone, dove la rianimazione è obbligatoria anche a 22 settimane, si è osservato che
la sopravvivenza in tale epoca non è impossibile; comunque la probabilità per i sopravvissuti
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista dell’ostetrico
di essere dimessi dall’ospedale era inferiore al 10% (Nishida et al, 1992). Un’altra prospettiva
proviene da uno studio effettuato nei paesi in via di sviluppo, dove la maggioranza dei centri
neonatologici considera come età di sopravvivenza le 28 settimane (Straughn et al, 2003).
Si potrebbe dedurre che la sopravvivenza sia un limite biologico, ma anche una realtà socio-economica;
e in un mondo con risorse non illimitate, questo aspetto va attentamente considerato.
In caso di nascita estremamente prematura, oltre all’elevata mortalità, specialmente nei nati
a 23-24 settimane, esiste un elevato rischio di danni neurologici e cognitivi. Lo studio del
NICHD relativo ai bambini nati negli Anni ’90, mostrava un’incidenza di uno o più handicap
neurologici maggiori (paralisi cerebrale, ritardo mentale, cecità o sordità) pari al 49% in bambini
nati con peso compreso tra i 500 g ed i 1000 g (Vohr et al, 2000).
Dati importanti si possono anche ricavare da reports di istituzioni che avevano iniziato
una politica di rianimazione di bambini di età gestazionale estremamente bassa e, dopo aver
valutato i risultati, hanno modificato il loro atteggiamento (Sheldon, 2001; Sweet et al, 2003).
A Leiden, in Olanda, si è osservato che la politica di resuscitare neonati con meno di 25 settimane
ha portato ad un’inaccettabile elevata mortalità e morbilità (Sheldon, 2001). L’altro
studio si basa su un’esperienza di 4 anni (1994-98) in un centro della California, dove si praticava
una rianimazione aggressiva a tutti i neonati con peso ≥ 450 gr o età gestazionale ≥ 22
settimane (Sweet et al, 2003). I dati su mortalità e morbilità hanno portato gli operatori di
quest’ultimo centro a rivedere la loro politica e quindi a offrire la rianimazione solo ai neonati
≥ 500 gr o ≥ 24 settimane. Sotto questi limiti, la rianimazione veniva considerata solo in
casi eccezionali. Andrebbe quindi considerata, nel disegnare politiche future in questo ambito,
la possibilità di sperimentare nuove politiche, valutarle e successivamente rivederle.
Il ruolo dell’ostetrico
Il primo problema che deve affrontare l’ostetrico è quello della determinazione il più possibile
accurata dell’età gestazionale, in quanto è considerata decisiva nelle scelte riguardanti il
management. Prima della 28 a settimana essa riveste un ruolo fondamentale sia riguardo la probabilità
di sopravvivenza che riguardo l’incidenza di sequele neurologiche (Keirse, 1995). Il rischio
di mortalità neonatale rimane infatti molto elevato fino alla 27 a settimana, decrescendo
gradualmente dalla 28 a alla 34 a , per quindi diminuire bruscamente e divenire paragonabile a
quello della popolazione dei nati a termine.
Numerosi studi mettono in relazione critica l’età gestazionale con mortalità e morbilità
(Allen et al, 1993; Hack et al, 1996; Holtrop et al, 1994; Hagan et al, 1996; Kilpartick et al, 1997;
O’Shea et al, 1997). Le opinioni più contrastanti sono relative alla gamma tra le 23 e le 27
settimane, la cosiddetta prematurità estrema. Poiché il numero di nati tra 23 e 27 settimane
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista dell’ostetrico
è basso, Morrison e Rennie (1997) hanno valutato la casistica riportata da vari autori, concludendo
che la sopravvivenza aumenta di circa il 3% al giorno dalle 23 alle 24 settimane e
successivamente dall’1% al 2% al giorno fino alle 27 settimane. Pertanto risulta molto importante
prolungare la gravidanza, anche di un solo giorno, in epoca così precoce. I dati più recenti
mostrano sopravvivenze variabili da 10% a 30% a 23 settimane, da 38% a 62% a 24 settimane,
da 55% a 74% a 25 settimane e da 76% a 83% a 26 settimane (Hack et al, 1996;
Kilpartick et al, 1997; O’Shea et al, 1997).
Tuttavia, l’età gestazionale è incerta nel 20-40% delle gravidanze. Motivi di incertezza sono:
irregolarità del ciclo mestruale, assunzione di estroprogestinici nei mesi precedenti la mancata
mestruazione, perdite ematiche nel corso del primo trimestre, ricordo impreciso della
data dell’ultima mestruazione (Campbell et al, 1985).Talora, anche quando la data dell’ultima
mestruazione sembra riferita in modo sicuro, l’età gestazionale può non essere accurata
(Geirsson et al, 1991). Naturalmente, un’ecografia al primo trimestre fornisce informazioni importanti.
A volte, però, l’ostetrico affronta pazienti che non hanno eseguito visite e/o esami prenatali
oppure presentano dati inaffidabili. Una misura del diametro biparietale fetale effettuata
tra 13 e 20 settimane definisce l’età gestazionale con una variabilità di +/- 8,7 giorni, ovvero
+/- 1-1,5 settimane (Todros et al, 1991). Dopo le 23 settimane, invece, la predizione della data
del parto tramite ecografia peggiora.
Secondo l’American Academy of Pediatrics e l’American College of Obstetricians and
Gynecologists (1995), l’esame ecografico eseguito al terzo trimestre per la datazione della gravidanza
ha un’approssimazione di +/- 2 settimane. Queste 2 settimane possono fare la differenza
nel valutare i dati di mortalità e morbilità e quindi nel prendere le conseguenti decisioni.
Dopo l’età gestazionale, il peso alla nascita è il fattore più importante che determina la sopravvivenza.
Le stime ecografiche del peso fetale presentano anch’esse dei problemi. Nel range
tra 400 e 1000 grammi l’aumento di peso alla nascita si associa ad una netta diminuzione
della mortalità (Hagan et al, 1996; Morrison e Rennie, 1997).Tuttavia, la stima del peso fetale
non è così accurata da permettere una sufficiente differenziazione, in tale ambito stretto di
potenziali pesi, che fa variare il rischio di mortalità dal 30% al 60% (Boyle e Kattwinkel, 1999).
Non vanno sottovalutate da parte dell’ostetrico le possibili complicanze materne associate
al trattamento della minaccia o del travaglio di parto pretermine tra le 23 e le 27 settimane.
In quest’epoca gestazionale, il parto non presenta alcun pericolo per la donna, tuttavia le
misure messe in atto per migliorare l’outcome del feto, sia prolungando la gravidanza (terapia
tocolitica) sia intervenendo chirurgicamente (anestesia e taglio cesareo) sono direttamente
correlate alla mortalità materna nel Regno Unito (Morrison e Rennie, 1997).
I rischi materni legati al parto pretermine sono quindi legati al trattamento utilizzato che
è innanzitutto quello tocolitico. Il farmaco maggiormente impiegato è la ritodrina, un farmaco
beta-simpaticomimetico. In uno dei primi studi multicentrici americani sull’uso della rito-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista dell’ostetrico
drina nel travaglio di parto pretermine, i risultati sembravano incoraggianti in termini di epoca
gestazionale al parto, peso alla nascita, distress respiratorio e mortalità perinatale (Merkatz
et al, 1980). Studi più recenti (Leveno et al, 1986; Canadian preterm labor investigation group,
1992) hanno tuttavia dimostrato che il trattamento con ritodrina posticipa il parto di 24-48
ore, senza diminuire l’incidenza di mortalità perinatale o di severe complicanze respiratorie
neonatali. Inoltre sono noti diversi e severi effetti collaterali materni legati alla ritodrina, tra
cui: tachicardia, ipotensione, edema polmonare, iperglicemia, iperinsulinemia, chetoacidosi
(Canadian preterm labor investigation group, 1992). L’edema polmonare è responsabile anche
dei 25 casi di morte materna riportati in seguito all’assunzione di farmaci beta-agonisti (Price
PH, 1992).
Attualmente, come evidenziato da una meta-analisi di 16 trial (King et al, 1998), il miglior
vantaggio di tale terapia tocolitica sembra essere il guadagno di tempo sufficiente per la profilassi
della maturità polmonare fetale. La terapia tocolitica di mantenimento dopo il trattamento
di un episodio acuto non riduce l’incidenza di recidive di travaglio pretermine e non
migliora l’esito perinatale (Sanchez-Ramos et al, 1999).
Per quanto riguarda l’espletamento del parto, preliminari report consigliavano l’esecuzione
del taglio cesareo al fine di evitare travaglio e parto ritenuti a maggior rischio, nel pretermine,
di emorragia intraventricolare neonatale.A conferma di ciò, un’indagine di Amon e Moyn
(1992) presso i membri della SPO (Società di ostetricia Perinatale) aveva dimostrato un raddoppio
nell’arco di 5 anni dei tagli cesarei elettivi in bambini nati tra le 24 e le 28 settimane
di gestazione.
La letteratura ha proposto diversi lavori, soprattutto di tipo retrospettivo, volti ad indagare
quale fosse la modalità di parto più indicata nel prematuro. Alcuni di questi lavori appaiono
degni di nota perché propongono delle analisi statistiche multivariate.
Kitchen e coll. (1992) ad esempio osservarono l’outcome a 2 anni dalla nascita di 577 neonati
con peso tra i 500 e i 999 grammi, nati tra il 1977 e il 1987. Dall’analisi statistica, mediante
regressione logistica, dedussero che la modalità del parto non influenzava l’incidenza di paralisi
cerebrale e di disturbi mentali. Allo stesso modo, molte variabili quali: l’Apgar, la temperatura
rettale, il primo valore di pH arterioso, la durata della ventilazione assistita ed altre ancora,
non erano associate al tipo di parto. Malloy et al. (1994) invece riportarono i dati della
mortalità e dell’incidenza di emorragia intraventricolare di 1.765 neonati con peso minore di
1.500 g, raccolti in 7 centri. Da una prima analisi il taglio cesareo appariva la scelta terapeutica
più indicata per questi neonati di bassissimo peso. La successiva correzione per variabili
confondenti (età gestazionale, presentazione fetale, travaglio prima del taglio cesareo, preeclampsia)
dimostrava, anche in questo caso, che il taglio cesareo non comportava alcun vantaggio
rispetto al parto vaginale in quanto non era associato ad un minor rischio di emorragia
intraventricolare e ad una minore mortalità.
Gli studi randomizzati proposti, d’altra parte, hanno dato scarsi risultati. Grant e coll. nel
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista dell’ostetrico
1996 hanno pubblicato una review che raccoglieva tutti i lavori prospettici fino ad allora prodotti,
in cui venivano confrontati i risultati di una politica di taglio cesareo elettivo rispetto ad
una di taglio cesareo selettivo. Le ridotte dimensioni del campione non avevano permesso di
evidenziare dati significativi sui benefici neonatali attribuibili al taglio cesareo, ma era stato possibile
dimostrare che le complicazioni neonatali erano maggiormente associate alle presentazioni
podaliche e che il taglio cesareo era il principale responsabile della morbilità materna.
In conclusione, affermavano gli Autori, la sola cosa che si potesse raccomandare sulle modalità
del parto era una decisione su base individuale caso per caso, tenendo conto delle preferenze
dei genitori.
Il taglio cesareo infatti, in quanto intervento chirurgico ha dei rischi maggiori rispetto al
parto vaginale L’esecuzione del taglio cesareo in epoca così precoce è però maggiormente
problematica, in quanto l’utero è di minori dimensioni ed il segmento uterino inferiore non
è ancora ben formato. Pertanto aumenta il ricorso all’incisione uterina classica, cioè corporale
e ciò comporta un significativo aumento della morbilità materna: emorragie intraoperatorie,
infezioni e rischio di deiscenza o rottura nel corso di una gravidanza successiva.
Per quanto riguarda l’outcome di questi nati pretermine, numerosi studi hanno mostrato
che gli ostetrici hanno una visione più pessimistica rispetto ai neonatologi ed ai pediatri. Da
questi lavori risulta che gli ostetrici tendono a sottostimare significativamente anche di 25-30
punti percentuali - rispetto ai dati della Letteratura - i tassi di sopravvivenza ed assenza di
handicap nei nati tra le 23 e le 29 settimane di gestazione (Goldsmith et al, 1996; Haywood
et al, 1994; Reuss e Gordon, 1995).
Secondo Haywood et al. sarebbe diffusa la preoccupazione che, per questa sottostima delle
possibilità di sopravvivenza dei neonati prematuri, gli ostetrici possano offrire cure non del
tutto adeguate a questi bambini e/o alle loro madri. A tale proposito, gli Autori hanno elaborato
un questionario postale, che ha coinvolto 244 medici che assistevano ai parti, e hanno
chiesto loro quale percentuale di neonati tra le 23 e le 36 settimane di età gestazionale può
sopravvivere, nascendo in un centro perinatale attrezzato. I medici dovevano inoltre stimare
la percentuale di neonati sopravvissuti che non avrebbero avuto gravi handicap. Infine, sono
state confrontate le stime dei soggetti con le statistiche nazionali di sopravvivenza. In effetti,
Haywood et al. hanno riscontrato che i medici del campione sottostimavano i tassi di sopravvivenza
e di assenza di handicap in maniera statisticamente significativa per ogni settimana di
età gestazionale considerata. In particolare, solo la metà dei soggetti sarebbe intervenuto con
un taglio cesareo per sofferenza fetale a 25 settimane di gestazione.
Naturalmente, se è possibile stabilire con certezza che i medici ostetrici tendono a sottostimare
le possibilità di sopravvivenza ed outcome positivo dei neonati pretermine, ciò
avrebbe importanti implicazioni per le decisioni etiche in ostetricia, nel senso che ci sarebbe
un rischio di eccessivo astensionismo per neonati di età gestazionale molto bassa.
In conclusione, l’ostetrico dovrebbe fornire ai genitori le informazioni su:
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista dell’ostetrico
- rischi immediati del proseguimento della gravidanza per la madre;
- rischi immediati ed a lungo termine per la madre a seconda del trattamento tocolitico e
delle diverse modalità del parto.
A tale riguardo, l’American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) nelle sue linee
guida del Settembre 2002 afferma, come evidenza di livello A: “I neonati nati prima delle 24
settimane di gestazione hanno poche possibilità di sopravvivenza e quelli che ci riescono non
hanno probabilità di sopravvivere intatti”.
Il ruolo del Neonatologo
Il neonatologo si trova sempre più spesso di fronte al dilemma etico nei confronti di atti
assistenziali che si potrebbero configurare nell’accanimento terapeutico, soprattutto nei casi
in cui questo venga osteggiato dai genitori.
Il management neonatale di questi bambini ad oggi pone pesanti quesiti diagnostici e terapeutici.
Non è facile infatti stabilire quando un bambino piccolo è “troppo piccolo”. Non si
conosce e spesso non si vede dove sia il confine da non oltrepassare con manovre di rianimazione,
non si dispone di cure efficaci e non si conoscono le evidenze delle strategie in uso.
Con l’introduzione di nuove terapie (corticosteroidi antenatali e surfactans), con il miglioramento
della tecnologia medica e dell’esperienza nel management dei neonati prematuri
ELBW (Extremely Low Birth Weight), la loro sopravvivenza sembra migliorare (Fanaroff et al,
1995; Stevenson et al,1998;Lemons et al, 2001).
Questo determina una maggiore tendenza da parte di alcuni centri specializzati e inevitabilmente
delle famiglie a voler abbassare la soglia di terapia intensiva al di sotto delle 24 settimane
e con meno di 500 gr di peso alla nascita. Sono necessarie pertanto delle chiare considerazioni
in merito sia etiche che mediche. Se da una parte, infatti, è diminuito il tasso di
mortalità dei neonati ELBW dal 1988 al 2000 passando dal 23% al 14% e migliorando la sopravvivenza
al momento della dimissione, vuoi dei neonati di peso compreso tra i 500-750,
vuoi dei neonati fino ai 1000 gr, dall’altra sono rimaste invariate le percentuali di incidenza
delle principali complicanze perinatali (scompenso polmonare cronico/displasia broncopolmonare,
enterocoliti necrotizzanti, emorragia intraventricolare di II e III grado) e non si è modificata
quindi la sopravvivenza a lungo termine priva di complicanze (Fanaroff et al 2003).
Dal punto di vista neonatale è indubbio che il maggior fattore limitante la sopravvivenza
fetale sia la maturità polmonare e quindi la capacità dell’apparato respiratorio di assolvere alla
sua funzione di “scambiatore di gas”. È noto che gli elementi vascolari deputati allo scambio
dei gas si sviluppano dopo le 21 settimane, mentre una adeguata superficie di diffusione
gassosa è presente dalle 23 settimane di gestazione (Barbett et al, 1988; Di Maio et al 1989).
In questo ambito certamente l’utilizzo di surfactans e ventilatori neonatali insieme all’avven-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista dell’ostetrico
to dei corticosteroidi antenatali hanno supportato e spesso garantito una buona funzione polmonare.Tuttavia
è difficile, in assenza di una placenta artificiale associata a ECMO (extracorporeal
membrane oxigenator), che la rianimazione di un neonato a 22 settimane possa essere
efficace.
Per quanto riguarda la sopravvivenza dei neonati ELBW, recentemente il National Institute
of Child Health and Human Development NICHD ha pubblicato i dati relativi alla sopravvivenza
e allo sviluppo intellettivo a breve termine, dei neonati compresi fra i 501-1500 gr provenienti
da 15 centri neonatologici statunitensi che partecipavano alla ricerca. Il tasso di sopravvivenza
varia con l’epoca gestazionale e si attesta attorno al 3,5% per i nati a 22 settimane,
passando al 21% a 23 settimane e al 46% a 24 settimane fino a salire al 66% con il compimento
della 25° settimana. Nello studio vengono paragonati inoltre i risultati ottenuti in termini
di sopravvivenza prima e dopo l’avvento della terapia con surfactans (1991), con corticosteroidi
antenatali (1990) e con sofisticate strategie di ventilazione, giungendo alla conclusione
che nessuna di queste novità terapeutiche è in grado di migliorare la sopravvivenza dei
neonati al di sotto delle 23 settimane (Fanaroff et al 2003).
In merito a questi risultati enti professionali quali la NY State Task Force on Life and Law,la
Società di Pediatria Canadese, la British Association of Perinatal Medicine, la American Academy
of Pediatrics hanno affermato che il trattamento attivo dei neonati a 22 settimane di gestazione
non è indicato salvo casi eccezionali in accordo anche con l’International Guidelines for
Neonatal Resuscitation che non considera appropriata la rianimazione di neonati al di sotto
delle 23 settimane di gestazione o al di sotto dei 400 gr di peso (Niermeyer et al 2000).
Un altro parametro fondamentale da tenere in considerazione per un corretto management
dei neonati ELBW riguarda lo sviluppo neuropsichico dei sopravvissuti a breve e a lungo
termine. Numerosi studi in letteratura si sono occupati di questo problema ponendo l’attenzione
sulla qualità di vita che può essere assicurata a questi neonati e, di riflesso, alle loro
famiglie, con un’analisi dei quozienti intellettivi tra 0-3 anni e oltre i 5 anni. I dati più consistenti
arrivano comunque dal NICHD che basandosi sui parametri della Bayley Scales of Infant
Development-II Mental Development Index (MDI) dimostra come i due terzi (66%) dei bambini
sopravvissuti sviluppino un QI < 85 (sotto la normalità), e un terzo (37%) un QI

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Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista dell’ostetrico
considerare normali. (Ment 2003; Peterson 2003). Nonostante non ci siano in Letteratura dati
a conferma di una correlazione tra deficit cognitivi e iposviluppo di precise aree corticali, è
ammissibile supporre che lo sviluppo cerebrale di questi bambini risenta di fattori noti e poco
noti legati alla loro fragilità e alla denutrizione
È stato sostenuto che le decisioni prese dai neonatologi possono essere legate a:
1. opinioni personali riguardanti la qualità rispetto alla santità della vita;
2. indifferenza al peso che un bambino disabile rappresenta per i genitori;
3. paura di fallire (cioè morte del bambino);
4. paura di problemi medico-legali;
5. curiosità di fare esperimenti su esseri umani (Alecson, 1995).
Il ruolo dei genitori
I genitori sono normalmente considerati i “decision makers” per i propri figli. Questo ruolo
ha aspetti sociali, legali ed etici, talvolta potenzialmente in conflitto tra di loro. Molti dei difficili
dilemmi che sorgono in caso di parto prematuro riguardano le decisioni dei genitori ed
il conflitto con i medici.
Di solito, si ritiene che rientri nei poteri decisionali dei genitori la scelta se continuare o
interrompere la terapia, compresa la rianimazione.Tuttavia, questa responsabilità non è assoluta
ed inevitabilmente, sorgeranno conflitti tra i genitori che prendono decisioni ed i sanitari
che hanno visioni differenti riguardo l’interesse del neonato.
Può essere utile, a questo proposito, ricordare il caso “Baby Doe”, un bambino, nato il 9
aprile 1982 a Bloomington (USA), affetto da sindrome di Down e con complicazioni all’esofago
che richiedevano un intervento chirurgico per ristabilirne la funzionalità. Il dottor Owens,
l’ostetrico che aveva fatto nascere il bambino, propose ai genitori, che acconsentirono, di non
intervenire chirurgicamente per ripristinare la funzionalità dell’esofago e di somministrare al
neonato dei medicinali che gli impedissero di sentire dolore. In tal modo, secondo il medico,
il neonato sarebbe morto in pochi giorni. La Direzione dell’Ospedale chiese al giudice della
contea di stabilire la liceità di questa condotta, che venne approvata in nome del fatto che i
genitori di un minore hanno il diritto di scegliere la condotta medica che reputano migliore.
Poiché il caso divenne pubblico, suscitando reazioni indignate, il pubblico ministero della stessa
contea si appellò alla Corte Suprema dell’Indiana perché modificasse la prima sentenza, ma
il ricorso venne respinto. Ci si appellò allora alla Corte Suprema di Washington ma, nel frattempo,
privo di alimentazione, Baby Doe morì (Boyle e Kattwinkel, 1999).
Un altro caso discusso in letteratura è quello del Dr. Messenger, un medico americano accusato
di omicidio per avere staccato il figlio di 25 settimane dal respiratore che ne garantiva
la sopravvivenza (Clark, 1996; Paris 1996). La moglie aveva un edema polmonare in con-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista dell’ostetrico
seguenza della terapia tocolitica a cui era stata sottoposta per bloccare il parto prematuro.
La tocolisi fu pertanto sospesa, quindi ripresero le contrazioni e fu partorito un bimbo di 790
grammi. I genitori dissero chiaramente che non volevano fosse fatto alcuno sforzo da parte
dello staff rianimatorio, in quanto avevano compreso che la prognosi era estremamente sfavorevole.
Contrariamente a quanto richiesto dalla coppia, il bimbo fu rianimato e quindi ricoverato
presso il reparto di terapia intensiva neonatale. Poco dopo la nascita i genitori si recarono a
visitare il bimbo e chiesero di essere lasciati soli con lui.A questo punto il marito staccò i macchinari
ed il bimbo morì.
Al termine del processo, il Dr. Messenger fu assolto dalla giuria. Dopo questi casi, il diritto
e la responsabilità dei genitori sono stati oggetto di molte analisi e commenti (Pinkerton
et al, 1997;Tyson et al, 1996). Le posizioni estreme, cioè da un lato “nessuno, nemmeno i genitori,
deve prendere queste decisioni” e dall’altro “i genitori hanno l’assoluto diritto di prendere
decisioni mediche”, sono state riconosciute come irrealistiche e semplicistiche. I genitori
andrebbero considerati come guardiani del benessere del loro bambino, non come proprietari
ed il loro ruolo andrebbe visto più come dovere che come diritto. Inoltre, prendere
decisioni per un altro individuo non è la stessa cosa che prenderle per sé stessi.
Una valida decisione basata sul consenso informato richiede che chi la prende sia in grado
di vagliare le informazioni necessarie.
Benché gran parte dei genitori siano legalmente ed intellettualmente competenti, la loro
capacità di prendere decisioni può essere influenzata negativamente dagli eventi che circondano
la nascita di un bambino “compromesso”. Stizza, depressione, angoscia e paura possono
interferire. Inoltre, prendere una valida decisione richiede che i genitori ricevano e comprendano
le informazioni necessarie per tale decisione. Gran parte dei genitori sanno poco
della situazione che stanno affrontando. In poco tempo, sentiranno un gran numero di informazioni,
talora contrastanti, senza avere la possibilità di riflettere adeguatamente (Boyle e
Kattwinkel, 1999; Pinkerton et al, 1997). L’ostetrico è in rapporto coi due pazienti, madre e
feto, e le decisioni per l’uno potrebbero influenzare l’altro. Una decisione della madre di rifiutare
la terapia tocolitica o di non volersi sottoporre ad una taglio cesareo per l’estrema prematurità
dovrebbe essere rispettata, ma non influenza necessariamente le decisioni a proposito
della rianimazione del neonato (Pinkerton et al, 1997).
L’ambito in cui il “decision making” è più difficile è quello dei neonati con età gestazionale
tra le 22 e le 25 settimane. A tale proposito, la forte differenza di sopravvivenza specialmente
tra la 22 a e la 24 a settimana di gestazione ha indotto alcuni Autori a parlare di limite
di vivibilità da usare eventualmente quale criterio di rinuncia all’assistenza di neonati al di sotto
di tale limite (Hack e Fanaroff, 1999).
Nel 1993, Allen e coll. concludevano che una terapia rianimatoria aggressiva era indicata
per bambini nati a 25 settimane, ma non per quelli nati a 22 settimane in quanto i risultati
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista dell’ostetrico
erano scoraggianti. I neonati di 23 e 24 settimane venivano lasciati dagli autori in una “zona
grigia” che necessitava di ulteriori discussioni da parte di “genitori, sanitari e società”. I report
pubblicati, suggeriscono comunque che gran parte dei neonatologi tengono conto dei desideri
dei genitori quando devono prendere decisioni su neonati di 23 settimane (Sanders e
coll., 1998; Partridge e coll., 2001).Tuttavia, quando l’età gestazionale aumenta dalle 24 alle 26
settimane, i neonatologi si sentono più a disagio di fronte a decisioni a priori di “non resuscitare”
(Cummings e coll, 2002). Comunque, il sapere che, una continua rivalutazione dei benefici
del proseguimento della terapia intensiva dopo la rianimazione può riaprire la discussione
con i genitori, potrebbe confortare alcuni neonatologi che sono indecisi se iniziare una
terapia intensiva in alcuni casi.
Nel 1995, in un documento congiunto, l’American Academy of Pediatrics e l’American College
of Obstetricians and Gynecologists, discutendo il problema dell’elevata mortalità e morbilità dei
bambini nati tra 23 e 25 settimane di gestazione affrontarono il problema del ruolo dei genitori
concludendo che devono essere parte integrante del processo decisionale fin dall’inizio
e che alla loro decisione informata va dato un gran peso. In questo documento, tuttavia,
non vengono date specifiche raccomandazioni sulla rianimazione. La Canadian Paediatric
Society e la Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (1994) hanno invece dato indicazioni
piuttosto specifiche. A 22 settimane complete di gestazione viene suggerito di “iniziare
il trattamento solo su richiesta di genitori pienamente informati oppure se l’età gestazionale
appare sottostimata”. A 23-24 settimane complete si enfatizza il ruolo del parere dei
genitori, in quanto “è necessaria flessibilità nel decidere se iniziare o rifiutare la rianimazione,
in base alle condizioni del bambino alla nascita”. Infine, dopo le 25 settimane, affermano che
“la rianimazione va tentata in tutti i casi che non presentino anomalie mortali”.
Il ruolo dei genitori è stato affrontato anche dal Comitato di Bioetica dell’American
Academy of Pediatrics (1994). Secondo tale Comitato, il pediatra ha il dovere etico e legale
nei confronti del bambino di fornirgli il trattamento medico adeguato, indipendentemente dai
desideri dei genitori.Va anche considerata la possibilità che l’ostetrico ed i genitori decidano
di non iniziare la rianimazione neonatale. In tale caso, negli Stati Uniti, possono firmare un accordo
prima della nascita in base al quale il pediatra non verrà chiamato in sala parto e così
si garantisce la morte del bambino dopo il parto (Yellin e Fleischmann, 1995). Questa opzione
rientra nel diritto dei genitori di scegliere i medici la cui filosofia coincide con la loro per
quanto riguarda la terapia medica ai limiti della vivibilità. Le critiche a questa scelta si basano:
1. sul fatto che l’ostetrico ha un obbligo sia verso la madre che verso il feto e qui si creerebbe
un conflitto;
2. sul fatto che le condizioni del bimbo alla nascita possono essere molto diverse da quelle
previste in precedenza;
3. sul fatto che sospendere il trattamento successivamente può essere meglio che non iniziarlo.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista dell’ostetrico
Disaccordo tra genitori e sanitari
Qualora i familiari e i medici non riescano a trovare una soluzione concorde sul management
di questi neonati, deve essere richiesta una consulenza etica o una formale rivalutazione
del caso da parte di un collegio multidisciplinare di medici neonatologi, ostetrici e pediatri
dopo aver informato la famiglia.
Un’altra possibilità è di portare la questione davanti al giudice, ma bisogna riflettere attentamente
sul fatto che una questione legale è più semplice da aprire che da portare avanti e
che le decisioni prese nell’aula giudiziaria possono non soddisfare entrambi i contendenti.
Ma a chi spetta la decisione definitiva se valga la pena iniziare le pesanti terapie rianimatorie
in un determinato caso? Ecco un elenco di possibili final decision makers proposti, con i
loro pro e contro:
1. Storicamente, i pareri legali hanno favorito il diritto dei parenti a decidere, ma la non completa
conoscenza da parte dei familiari dei problemi neonatologici e degli outcome, non
crea le condizioni ideali per il consenso informato.
2. Il dialogo tra genitori e medici sarebbe sempre il modo migliore per ottenere un consenso
informato, specialmente per terapie potenzialmente pesanti.Tuttavia, ogni caso richiede
un’ampia revisione delle evidenze disponibili fino a quel momento e questo richiede
un certo tempo che non sempre si ha a disposizione.
3. Politica o protocollo istituzionale: fornisce un approccio equo ma concede scarsa autonomia
sia ai genitori che ai medici. Inoltre, varie istituzioni hanno politiche diverse e questo
può generare confusione ed aumentare il rischio di contenziosi medico-legali.
4. Linee guida sociali: forniscono un approccio equilibrato che tiene conto anche dei fattori
socio-economici ed offrono una cornice nella quale le situazioni individuali possono essere
inquadrate al meglio.Tale approccio viene impiegato in Canada ed in alcuni Stati degli
USA. La limitazione dell’autonomia dei genitori è talvolta il prezzo da pagare con questo
tipo di approccio.
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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DECISIONI ETICHE
NELLA GESTIONE
DEL GRANDE PRETERMINE
Il punto di vista del bioetico
M. Mori
Docente di Bioetica, Facoltà di Lettere e Filosofia, Università di Torino
TAVOLA ROTONDA
1. È opportuno iniziare precisando in via preliminare lo scopo di questo mio intervento. Il mio
obiettivo non è scodellare soluzioni già pronte e preconfezionate, né dare precetti precisi da
seguire più o meno pedissequamente, ma è quello di esaminare le ragioni che sostengono le
varie soluzioni, in modo che il lettore abbia gli strumenti concettuali per farsi una propria posizione
ragionata.
Per giungere a questo obiettivo credo sia importante collocare il problema del “grande
pretermine” da una parte per cogliere meglio i termini del problema stesso vedendolo in una
luce più completa, e dall’altra di vedere le diverse posizioni sul tema e quindi anche di avere
la capacità di valutare gli eventuali limiti o meriti della soluzione da me proposta.
La strada seguita comporta una seria difficoltà, ossia il fatto che si deve dire molto in poco.
A volte, la concisione fa correre il rischio di operare semplificazioni eccessive e forse indebite.
Questo intervento, comunque, è diretto ad “addetti ai lavori”, cioé a persone competenti
che conoscono i problemi ed ai quali basta qualche riferimento per l’orientamento. È
preferibile affrontare il rischio di qualche semplificazione piuttosto che avere il danno certo
derivante dal lasciare la situazione nel vago facendo finta che i problemi non esistano. Intendo
affrontare e suscitare problemi, aprendo un eventuale dibattito e questo vuole essere un primo
intervento.
2. Per porre il problema da trattare in un quadro teorico più generale, cominciamo con un’affermazione
che può apparire banale e forse anche lo è: aggiornando le date a quanto detto
dal grande medico francese Jean Bernard negli anni ’80, la medicina ha compiuto più progressi
negli ultimi 50 anni che nei precedenti 5.000. Ciò significa che oggi la medicina è radicalmente
diversa dalla medicina dei tempi di Ippocrate e straordinariamente più potente. Grazie
a questi progressi, la medicina ha apportato all’umanità benefici enormi e straordinari.
Nonostante questo negli ultimi tempi proprio la medicina risulta essere oggetto di forti
riserve, tanto da essere spesso accusata di essere fonte di gravi disagi o addirittura pericolosa.
Claudio Magris sembra muoversi in questa direzione quando afferma che la passione con
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista del bioetico
cui è stato vissuto il referendum sulla legge 40/2004 deriverebbe non da posizioni ragionate,
“bensì dall’oscura, irrazionale ma non infondata sensazione che l’umanità stia vivendo, in tempi
incredibilmente e vertiginosamente veloci, una trasformazione radicale, avvertita - con angoscia
e con ebbrezza - quasi come una mutazione … [così che si] teme l’avvio di interventi
sulla vita che potrebbero mutare il volto dell’uomo così come lo conosciamo”.
In questa linea, altri rilevano che il progresso in campo scientifico e tecnologico “rischia di
travolgere l’ordine delle cose e opera manipolazioni che, ad esempio nel campo della procreatica,
possono giungere a violare il limite invalicabile della sacralità della vita. … le tecnologie
sono un “mezzo”, in grado quindi di offrire … positivi e significativi apporti al bene comune
della società, ma anche mali altrettanto grandi, in caso di un uso distorto, talvolta anche
strutturale”.
Dico subito che queste posizioni hanno in comune un errore. Nel primo caso esso sta
nel credere che la capacità di “mutare il volto dell’uomo così come lo conosciamo” sia una
sorta di immane e devastante profanazione: un atto gravissimo e da evitare. Ma per asserire
questo si deve presupporre che ci sia “il volto dell’uomo “- come dato naturale e immutabile;
e che “il volto dell’uomo così come lo conosciamo” sia il migliore possibile: il vertice insuperabile
della civiltà.
Entrambi questi assunti sono falsi. Lungi dall’essere un dato naturale e immutabile, “il volto
dell’uomo così come lo conosciamo” è una costruzione storica e sociale, per cui il declino
di un volto dell’uomo cede il passo ad un altro volto. L’idea che ci sia il volto dell’uomo è
frutto di una indebita ipostatizzazione di una particolare forma storica di un volto.
Se non esiste il volto dell’uomo come dato immutabile si deve discutere se la forma storica
a noi nota sia davvero la migliore possibile. È vero che ciascuna epoca è portata a credere
di avere raggiunto il vertice della civiltà, ma è altresì vero che ci si deve ricredere. La
scienza galileana ha contribuito a frantumare il volto dell’uomo aristocratico e favorito la diffusione
del nuovo volto dell’uomo democratico - che noi riteniamo decisamente ‘migliore’ del
precedente, anche se forse è ancora pieno di difetti e manchevolezze.
Nell’altra formulazione l’analogo errore sta nel presupporre che ci sia uno specifico “ordine
delle cose” che sia dato, naturale ed intrinseco alla stessa realtà, per cui le tecnologie che
difformi o contrarie a tale presunto “ordine” sarebbero mezzi strutturalmente distorti.
Esempio chiaro al riguardo sarebbero le tecnologie riproduttive, ma ciò accadrebbe ogni
qual volta gli interventi medici “possono giungere a violare il limite invalicabile della sacralità
della vita”. Invece di dare ragioni che dimostrino l’invalicabilità di un certo limite, si assume
che tale “limite invalicabile” ci sia, che sia dato e ben noto, ed in forza di questo assunto (surrettiziamente
presupposto) si viene a condannare senz’appello ogni eventuale violazione o
difformità.
È importante far emerge l’errore sotteso a questi attacchi alla medicina perché essi dipendono
tutti da una concezione errata e statica della moralità. La morale non è una istitu-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista del bioetico
zione naturale (o divina) che ha carattere statico, per cui è data una volta per tutte, ma un’istituzione
sociale (o storica) tesa a garantire l’ordine sociale e la autorealizzazione individuale.
In questo senso essa muta (e deve mutare) al variare delle circostanze storiche. Un esempio
può aiutarci a capire la situazione. D’inverno riteniamo sia giusto indossare pesanti cappotti,
mentre d’estate leggeri abiti di lino - e crediamo che sia sbagliato prescrivere il contrario.
Riteniamo anche che non sia una questione “soggettiva” - ossia che dipende dal punto di vista
personale - ma che sia “obiettivamente giusto”.
Quanto detto ci offre un modello semplificato di discorso morale, che ci consente di vedere
bene i punti di eventuale disaccordo. In primo luogo, la soluzione individuata è obiettivamente
giusta solo a patto di voler perseguire il benessere e l’autorealizzazione di chi intende
indossare il vestito nelle circostanze date. Se l’interessato volesse prendersi un malanno
(una polmonite o un colpo di calore), potrebbe anche fare il contrario. Possono esserci e ci
sono disaccordi ed errori circa i “valori” da perseguire.
Inoltre, non possiamo escludere che le nostre conoscenze al riguardo siano sbagliate, e
che l’abito di lino non sia quello più adatto ai climi caldi. Errori di questo tipo sono ben noti,
e non è il caso di soffermarsi su di essi in questa sede. La scienza come impresa conoscitiva
caratterizzata da criteri intersoggettivi e pubblici tende proprio ad eliminare questo tipo di
errori.
Resta comunque il fatto che le norme, i valori e gli atteggiamenti morali non sono assoluti
e immutabili. Essi variano a seconda delle circostanze - e così deve essere. È sbagliato credere
che si debba continuare a fare quel che si è sempre fatto perché questa è la tradizione.
Questa è una concezione statica dell’etica, e quindi errata.
Fornendoci nuove conoscenze e maggiori capacità d’intervento, scienza e tecnica consentono
maggiore autorealizzazione e sono quindi prima facie buone. Questo non significa dire
che siano esenti da eventuali errori ed abusi, come tutte le cose umane è fallibile. Ma non la
pubblicità della scienza crea il correttivo. È l’unica strada che abbiamo - a meno di essere così
presuntuosi da pretendere di avere la verità. Errori ed abusi sono comuni anche alla religione,
al diritto, alle tradizioni, ecc.
Se ci sono abusi ed errori, essi vanno scovati e rimossi. Ma si tratta di sapere che cosa costituisce
un “abuso” o un “errore”. Solo se si dà per presupposto che ci sia “l’ordine delle cose”
o “il volto dell’uomo” si può concludere che scienza e tecnica sono mezzi strutturalmente
distorti. Ma se abbandoniamo - come si deve - quegli assunti, cogliamo anche la radice dell’errore.
Diventa infatti chiaro che scienza e tecnica sono fattori potenti di cambiamento delle
circostanze storiche - forse tra i principali nella storia umana. Le maggiori conoscenze e le
nuove capacità di intervento hanno consentito a moltitudini - non si dimentichi che la scienza
è universalista ed equalitaria - di programmare meglio la propria vita. In questo senso, esse
operano cambiamenti analoghi a quelli tra l’inverno e l’estate, e ci costringono a mutare
gli atteggiamenti diffusi.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista del bioetico
Emerge così un punto decisivo che - per una sorta di pudore - non viene sottolineato a
sufficienza. I critici della scienza e della tecnica viste, come mezzi strutturalmente distorti che
metterebbero in pericolo la stessa umanità dell’uomo, non fanno altro che portare acqua alla
tendenza antiscientifica ed antitecnica diffusasi in Occidente, che sembra essere una sorta
di neo-luddismo. Il luddismo è il movimento che propugna una netta ostilità verso l’industrializzazione.
Luddisti non erano solo gli ignoranti tosatori di pecore che nei primi decenni del
XIX secolo in Gran Bretagna (ma non solo lì) distruggevano le macchine per difendere il posto
di lavoro, ma anche quei molti pensatori che hanno sostenuto (e ancora sostengono) che
le macchine sono una disgrazia per la vita sociale: la lavatrice ha ucciso la pratica millenaria
del lavare al fosso o alla fontana, con grave detrimento per la socialità umana; ed analogamente
il telefono cellulare distruggerebbe la “autentica” comunicazione, ecc. Invece di dirigere l’attacco
alle macchine (che oggi non sembrano suscitare troppe difficoltà nel senso comune -
pur non mancando sacche di resistenza) il neo-luddismo fissa ora l’attenzione sulle tecniche
in campo biomedico. In nome di un presunto immutabile “ordine delle cose” o dell’idea che
ci sia il “volto dell’uomo” si viene a dire che gli interventi in campo biomedico sono strutturalmente
distorti - posizione che sembra assumere una qualche plausibilità per via della tendenza
a reificare le abitudini del passato credendo che esse siano “naturali”.
Se è vero che la medicina ha compiuto più progressi negli ultimi 50 anni che nei precedenti
5.000, e che come la rivoluzione industriale ha cambiato il nostro rapporto con la natura
inorganica (nuovi mezzi di comunicazione, ecc.) così la rivoluzione biomedica sta cambiando
il nostro rapporto con la natura organica, si deve riconoscere la radicale novità della
situazione: dobbiamo prendere atto che è come se, dopo un lungo inverno, cominciassimo a
sentire i primi tepori della primavera. Dobbiamo quindi sottoporre a vaglio critico gli atteggiamenti
ricevuti, al fine di verificare se sono ancora validi. Dobbiamo inoltre avere la disponibilità
di cambiarli ove risultassero inadeguati.
È vero che un eventuale cambiamento degli atteggiamenti comporta mutazioni della sfera
emotiva, fatto che è più lento e faticoso del cambiamento di idee (che riguarda solo l’ambito
intellettuale), ma non possiamo presumere che il bagaglio tradizionale sia di per sé valido.
Si deve prestare attenzione a non confondere la moralità con i sentimenti invalsi, che a
volte non sono altro che sopravvivenze culturali o tabù.
3. Le considerazioni fatte circa la medicina in generale valgono anche per la medicina neonatale,
un settore che ha compiuto negli ultimi anni progressi davvero straordinari. Non è mio
compito elencarli, ma basti qui ricordare che i prematuri avevano scarse possibilità di sopravvivenza,
ed in generale il tasso di mortalità infantile è stato fino a pochi decenni fa così alto
da far credere che la selezione naturale o la Provvidenza avesse la mano pesante, tanto da
far dire che chi riusciva a raggiungere la maturità fosse davvero un “sopravvissuto”. Oggi fortunatamente,
le cose sono cambiate - anche grazie ai progressi della medicina neonatale - e
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Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista del bioetico
questo è un fatto indubbiamente positivo. Questo risultato positivo è stato ottenuto grazie
all’impegno prioritario profuso dalla medicina nella lotta contro la morte. Il medico, si è detto,
deve fare tutto il possibile (e anche l’impossibile) per sconfiggere la morte: questa consegna
ha consentito di incassare il positivo risultato anche nel caso dei prematuri - il tema in
esame, per cui si deve continuare in questa direzione.
Eppure una delle poche certezze è che questa posizione è sicuramente difettosa. La rianimazione
ha sicuramente consentito grandi cose ed è stata un notevole progresso, ma sbaglierebbe
il rianimatore che ritenesse di dovere sempre fare tutto il possibile per sostenere
la vita. Questa è dottrina ormai comune dopo le acute osservazione fatte già nel 1957 da papa
Pio XII - anche se a volte stentano a penetrare in certi circoli medici. Chi facesse sempre
tutto il possibile finirebbe per compiere accanimento terapeutico, che - diciamolo con chiarezza
- è un crimine morale grave, se non anche un reato sul piano giuridico. Non possiamo
quindi accettare come valido e scontato il lascito della tradizione medica che ingiunge di fare
sempre tutto il possibile per prolungare la vita e procrastinare la morte.
Data la situazione magmatica e di grande cambiamento in cui ci troviamo in medicina e
in medicina neonatale in modo specifico, per sapere che cosa è giusto fare dobbiamo individuare
i diversi criteri generali che, nelle date circostanze, possono giustificare o avere giustificato
l’intervento medico specifico. Non potendo avere indicazioni precise dalla tradizione,
che risulta poco affidabile per via del grande sconvolgimento delle circostanze, dobbiamo appellarci
direttamente a tali criteri per avere le indicazioni operative richieste. Nel caso dei grandi
prematuri sembra che i criteri possibili siano i seguenti:
- Si deve promuovere sempre la vita neonatale perché questo è sempre stato il compito
del medico.
- Si deve promuovere la vita neonatale perché ciò è stabilito dalla sacralità della vita rivelata
dallo “ordine delle cose” circa la vita umana.
- Si deve promuovere la vita neonatale perché ciò è richiesto dal bene pubblico e dalle esigenze
della società.
- Si deve promuovere la vita neonatale perché questo è voluto dai genitori ed è l’interesse
dei genitori (ed eventualmente anche della società).
- Si deve promuovere la vita neonatale per il bene del neonato stesso.
Si tratta ora di esaminarli singolarmente al fine di stabilire quale sia plausibile, e debba essere
assunto per stabilire il da farsi nel caso di un grande prematuro.
Il primo individua la risposta del vitalismo medico, secondo cui compito primario del medico
è di essere sempre per la vita. Pur essendo la posizione trasmessa da gran parte della
tradizione medica, il vitalismo è oggi criticato pressoché da tutti, perché diventa dannoso per
le persone. Porta infatti all’accanimento terapeutico che è un vero e proprio crimine morale
(se non anche giuridico), per le inutili sofferenze inflitte.
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Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista del bioetico
Si può osservare che il vitalismo, forse, celava due diversi criteri che, nelle condizioni storiche
del passato, potevano essere confusi con esso attribuendogli plausibilità e forza. Il primo
di questi criteri individua la seconda risposta sopra elencata, ossia quella della sacralità
della vita umana. Questa prospettiva rimanda ad un articolato e complesso discorso sulla vita
umana, la quale manifesterebbe finalismi specifici rivelatori di un particolare “ordine delle
cose” in base al quale stabilire ciò che è disponibile e ciò che non lo è (è sacro). Sacra non
è la vita umana in sé - aspetto che diventa palese dal fatto che la posizione consente le amputazioni,
i trapianti, ecc., ossia interventi invasivi - ma sacro è il finalismo intrinseco del processo
vitale - segnatamente quello riproduttivo (autoconservativo della specie) e autoconservativo
dell’individuo. Questo finalismo, infatti, sarebbe il segno di un disegno cosmico sulla
vita umana, per cui la violazione di questo campo costituisce una indebita profanazione di tale
disegno. In questo senso la dottrina della sacralità della vita umana rimanda ad una articolata
dottrina metafisica che, in circostanze storiche in cui la vita era “mistero” e le capacità
d’intervento molto scarse, poteva anche apparire “razionale” e raccogliere ampi consensi.
Oggi, comunque, l’idea di un disegno sotteso allo “ordine delle cose” non sembra sia più proponibile
sul piano razionale, anche se viene ancora sostenuto da alcune religioni.
Proprio perché dipende da un “ordine delle cose” ritenuto oggettivo e dato, il criterio sacralista
può a volte essere confuso o scambiato con il terzo criterio da esaminare, quello olista
che assume come prioritario il bene della società o l’interesse pubblico. Con olismo si indica
la dottrina secondo cui “il tutto è più della somma delle parti”, per cui l’interesse della
società come tutto è maggiore dell’interesse dei singoli individui che la compongono ed ha
quindi la precedenza su questo. Quando si diceva che la forza e la prosperità di una nazione
erano date dal numero dei suoi abitanti, la vita neonatale doveva essere sempre promossa
perché questo è richiesto dal bene pubblico. È vero che questo criterio può giustificare soluzioni
totalitarie poco rispettose dei diritti umani individuali, ma è altresì vero che a favore dell’olismo
stanno i grandi vantaggi risultanti dalla cooperazione sociale - situazione in cui il bene
pubblico è di gran lunga superiore alla somma dei beni individuali. In questo senso non si
può escludere che l’olismo abbia qualche plausibilità.
Il quarto criterio sopra elencato è quello del genitorismo ossia la prospettiva che - quando
si tratta di valutare il da farsi circa la vita neonatale - considera come prioritario l’interesse
dei genitori. Questi, di solito, hanno posto sul figlio un investimento parentale e questo investimento
va rispettato. Il neonato necessita delle cure dei genitori, senza le quali quasi certamente
morirebbe, e non può esprimere il proprio parere, per cui i genitori hanno titolo a
decidere per il neonato. Poiché di solito i genitori vogliono che il figlio viva, il criterio genitorista
e quello olista spesso convergono pur rimanendo aperta la possibilità di una divergenza
- soprattutto laddove i costi delle decisioni prese circa le situazioni neonatali ricadono poi
sull’assistenza pubblica. In questo caso, infatti, l’interesse dei genitori potrebbe confliggere con
l’interesse pubblico.
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Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista del bioetico
L’ultimo criterio elencato è quello individualista, che considera come prioritario l’interesse
del paziente. Si può osservare che questo è l’altro criterio di cui si può dire fosse nascosto
nel vitalismo. In condizioni storiche caratterizzate da limitate capacità di intervento e da
morti premature, fare tutto il possibile era la soluzione favorevole al bene del paziente (l’individuo
interessato). Questa priorità vale ormai (anche se da poco) nel caso dell’adulto che
può esprimere le proprie volontà, ma che dire nel caso del neonato che non ha né può esprimere
alcuna opinione? Come valutare l’interesse del paziente in queste condizioni? E chi ha
titolo di farlo oltre alle incerte conoscenze nel campo, oltre alle conoscenze circa lo status
dell’infante, la sua capacità di soffrire? Non manca chi avanza argomenti per sostenere che la
persona va spostata, anche in vista di questi casi. Non posso affrontare il problema in questa
sede, e lascio da parte la questione metafisica.
4.Vediamo la questione considerando i problemi che si presentano alla luce di un caso concreto.
Secondo gli standard invalsi sul piano internazionale il dovere di intervenire nel caso di
un prematuro è a 26 settimane di gestazione.Tuttavia sappiamo che, per varie ragioni, ci sono
anche i “grandi prematuri”, ossia quei casi in cui il parto avviene tra la 22 a settimana e la
26 a settimana. Che fare in questi casi?
Si può dire che, quasi d’istinto, il neonatologo tenta tutto il possibile per evitare la morte.
Questa strategia è certamente prima facie positiva, perché essa ha salvato la vita a molti, consentendo
loro di avere poi un’esistenza normale o pressoché normale: un risultato sicuramente
encomiabile. Alcuni casi positivi erano davvero insperati, visto che le nostre conoscenze in
materia sono ancora abbastanza limitate. La frequenza statistica può offrire indicazioni generali
di massima, ma difficilmente può essere assunta come fondamento del giudizio specifico.
Infatti, il problema e la eventuale decisione verte su questo caso, un caso singolo, che non è
assimilabile alla frequenza statistica.
In questo senso, una sana prudenza porta ad intervenire per non precludere eventuali possibilità
e lasciare aperta una più oculata valutazione sul da farsi. Se infatti si lasciasse fare alla
natura il proprio corso, il grande prematuro certamente morirebbe, chiudendo ogni ulteriore
possibilità. Ma la stessa prudenza deve far sì che neanche l’attuazione dell’intervento chiuda
ogni ulteriore possibilità. L’intervento di sostegno vitale è prudente e saggio come mezzo
che consente l’acquisizione di nuovi dati per la valutazione, ma si deve prestare attenzione affinché
non sia trasformato in un fine in sé, perché ciò comporterebbe un’implicita adesione
al criterio vitalista, criterio che - di quelli elencati - sappiamo essere l’unico sicuramente sbagliato
ed inaccettabile. Fare questo sarebbe porre un macigno inamovibile che sbarra la strada
a quelle ulteriori possibilità che si volevano mantenere aperte.
È quindi prima facie prudente intervenire per vedere quale sarà l’evoluzione clinica, avendo
però ben presente che il giudizio su ciò che si deve fare è solamente rimandato e che esso
dipende dai dati acquisiti concernenti la situazione clinica e dal criterio valutativo assunto.
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Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista del bioetico
Per vedere come procede il discorso immaginiamo di esaminare due possibili casi limite.
Supponiamo che ci sia un grande pretermine di 23 settimane e che dopo due settimane
mostri di rispondere bene lasciando credere che la situazione clinica evolva per il meglio. I
genitori sono molto interessati al figlio e disposti ad accoglierlo comunque, per cui è positivo
e benefico per tutti continuare.
Supponiamo ora di avere il caso diametralmente opposto sul piano clinico: ci sono danni
permanenti sul piano neurologico e altri seri scompensi di carattere organico.Tuttavia il pretermine
potrebbe anche farcela e sopravvivere - sia pure in una situazione precaria. Che fare
in questo caso? Si deve continuare il sostegno fino a quando il neonato può essere dimesso
e mandato a casa? Si deve sospenderlo subito, e vedere che succede? Perché?
Considerato che il quadro clinico è noto e condiviso, eventuali risposte divergenti dipendono
dal diverso criterio valutativo che è assunto. Tralasciando l’esame del criterio vitalista,
che è palesemente insostenibile, si tratta di vedere quali sono le indicazioni fornite dagli altri
criteri.
Il criterio sacralista può dire che nelle circostanze del caso specifico è lecita la sospensione
delle terapie per lasciare che la natura faccia il proprio corso, ma che non è mai lecito intervenire
attivamente per abbreviare la vita.Tuttavia, in circostanze in cui è esattamente prevedibile
l’esito del “lasciar accadere”, la distinzione tra “fare” e “lasciare accadere” diventa una
mera questione di lana caprina, perché il “lasciare accadere” diventa un modo del “fare” - e
non serve mettere in campo la “intenzione” per tracciare una differenza, perché ciò non fa
altro che rendere più complicata la situazione. Proprio perché la distinzione è flebile, il più
delle volte il criterio sacralista, purtroppo, viene interpretato in senso vitalista, diventando insostenibile
e provocando disastri. Se, invece, fosse inteso rettamente, risulterebbe moralmente
inadeguato, perché il “lasciare accadere” comporta a volte eccessi di sofferenza che sarebbero
evitati dal “fare”: una volta che si sia deciso di lasciare che la natura faccia il proprio corso
per portare a morte il processo, non si vede perché non chiudere subito la partita.
Il criterio olista può richiedere che si sospenda l’intervento per evitare che si abbia un “fardello
sociale”. In tempi di aziendalizzazione della assistenza sanitaria, questo criterio assume
un qualche peso e non nego che qualcuno ne ricordi la rilevanza.Tuttavia, credo debba essere
lasciato da parte e neanche considerato, perché una società ricca come la nostra dovrebbe
guardare nella direzione opposta ed essere protesa alla difesa dei diritti, evitando considerazioni
di questo genere nella decisione circa il “grande prematuro”.
Più serio mi pare sia il criterio genitorialista, sia perché i genitori sono coloro che hanno
un interesse prioritario al figlio, sia perché essi sono coloro che lo devono crescere. Si deve
pertanto tenere in grande considerazione la volontà dei genitori, i quali sono chiamati a decidere
al riguardo. Essi vanno quindi adeguatamente informati circa gli esiti previsti ed anche
sostenuti psicologicamente nella difficile scelta da compiere. Può darsi che i genitori abbiano
un atteggiamento ondeggiante, ed il più delle volte è facile ascoltino i suggerimenti proposti.
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Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista del bioetico
Ma per chiarire la situazione consideriamo le due situazioni estreme: che abbiano un atteggiamento
vitalista estremo, per cui - anche in condizioni palesemente disperate - chiedano si
faccia tutto il possibile. Oppure, che richiedano la perfezione e che - anche in presenza di
condizioni lievi - richiedano di chiudere la partita con questo figlio.
Queste due possibilità estreme sono interessanti perché mostrano che l’investimento parentale
dei genitori deve essere sicuramente tenuto in considerazione, ma esso va bilanciato
con considerazioni derivanti dal criterio individualista che mette in campo il prevedibile interesse
dell’interessato. Poiché il “grande pretermine”, per ovvie ragioni, non è in grado di far
sentire la propria voce, il medico ha il compito di fungere da “tutore”. Forse, sarebbe opportuna
la formazione di una commissione apposita che valuti la situazione specifica e segua il
caso.
Quest’aspetto è tanto più importante se si considera che sono ormai frequenti le richieste
di risarcimento per “danno da procreazione”, ossia per essere stati fatti nascere nelle situazioni
di svantaggio. In questo senso, il genitorialismo non sembra più essere sufficiente, ma
neanche il vitalismo.
Viviamo in un’epoca di rapido cambiamento e dobbiamo accettare la situazione di chiaroscuro.
L’unico errore da evitare è quello di continuare a credere che compito del medico
sia quello di sostenere la vita a tutti i costi, per cui si debba fare tutto il possibile per salvare
la vita lasciando poi i problemi sulla famiglia o sul contesto sociale.
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TAVOLA ROTONDA
QUEL CONFINE SOTTILE
TRA SPERANZA E ILLUSIONE
Elaborazione del lutto e difficoltà dei genitori del prematuro
(e del personale pediatrico) nel gestire diversi tipi di perdita
A. Clarici, R. Giuliani #
Dipartimento di Scienze della Riproduzione e dello Sviluppo (DPRS), Università di Trieste
Struttura Complessa di Neonatologia e TIN, Ospedale Infantile “Burlo Garofolo”
# Centro Studi di Psicoterapia a Orientamento Psicoanalitico - Trieste
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Il vertice psicoanalitico si rivolge alla realtà del percorso del lutto, un processo che permea ogni
attività all’interno di un reparto di Terapia Intensiva Neonatale, sia al mondo delle aspettative consce
o inconsce delle persone (i genitori e il personale) coinvolte con il neonato prematuro. Un contesto
psicoanalitico permette di riconoscere questo tipo di dolore, e fornisce l’opportunità di uno
spazio e un tempo, al momento della nascita, in cui i genitori possano essere aiutati innanzitutto
a riconoscere l’esistenza di questo doloroso “gap” tra le loro aspettative e la realtà attuale, e riuscire
a parlarne e a integrarlo nella propria mente, e (fatto, ancora più importante ai fini preventivi),
di seguito nella mente del bambino.
Vengono presentati tre casi clinici che sono qui distinti per la diversa natura del processo del
lutto. Il primo (a) è dato dal lutto per un bambino non nato, il secondo (b) per un bambino morto
e il terzo (c) per una bambina con handicap perché nata con una sindrome genetica.
Introduzione
La spinta a pensare un progetto di questo tipo, da attuare all’interno di un reparto di neonatologia,
nasce dall’esperienza di lavoro fatta in un ambito extra-ospedaliero territoriale con
bambini con handicap e con i loro genitori. Spesso l’handicap motorio, sensoriale e psichico
è legato, per diversi aspetti ad una nascita prematura. Nonostante il trascorrere degli anni, il
dolore legato al trauma di una nascita prematura è ancora molto presente nei genitori, nella
famiglia e nel bambino stesso anche dopo molto tempo, se non si sono compiuti dei passi
nel processo del lutto, di adattamento alla perdita.
Per lutto (Bowlby,1969), in questo contesto, intendiamo quelle costellazione di processi
mentali adattativi necessaria per elaborare e accettare una perdita riferibile alla realtà famigliare
(che, può essere data dalla morte “effettiva” del bambino prematuro, ma anche dalla
perdita della speranza che il bambino guarisca da un deficit organico cronico), ma che può ri-
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Quel confine sottile tra speranza e illusione
ferirsi anche solo alla disillusione rispetto alle aspettative consce o inconsce delle persone
coinvolte (i genitori e il personale). La necessità di riuscire a riconoscere questo tipo di dolore,
crea la necessità di uno spazio e un tempo, al momento della nascita, in cui i genitori
possano essere aiutati innanzitutto a riconoscere l’esistenza di questo doloroso “gap” tra le
loro aspettative e la realtà attuale, e riuscire a integrarlo nella propria mente e, di seguito, a
parlarne.
Sembra ormai accertato da ricerche cliniche (Bowlby,1969) e sperimentali (Mahler et al.,
1975) che le prime esperienze, le prime interazioni e, in particolare, la qualità di queste prime
relazioni che si stabiliscono tra il bambino e i suoi genitori siano fondamentali per il suo
successivo sviluppo. Anche la psicoanalisi moderna poggia sempre più le sue basi su evidenze
di carattere clinico (Kaplan-Solms & Solms, 2000) e sperimentale (Panksepp, 2001).
In estrema sintesi su che cosa poggia le sue basi cliniche la psicoanalisi moderna? La cornice
metodologica e concettuale adottata dalla psicoanalisi contemporanea si concentra sullo
studio delle relazioni oggettuali (rappresentazionali). Queste schemi di base modulano il
comportamento del bambino (e poi quello dell’adulto) in generale (Klein, 1958; Sandler &
Sandler, 1998). Il modo in cui un bambino o un individuo si relaziona nel presente è quindi
direttamente collegato con questi più precoci “elementi funzionali” della personalità, ossia da
“matrici” di memorie, da ricordi di relazioni soddisfacenti o traumatiche, o, si potrebbe dire,
usando una terminologia cognitivista, dalle memorie implicite del soggetto. Questi schemi relazionali
si generano da modelli appresi dai rapporti precoci con le persone dalle quali il bambino
dipende, fin dalla nascita, per il soddisfacimento dei bisogni fisiologici, psicologici e affettivi
primari. Queste matrici mnesiche determinano il modo in cui il bambino percepisce le relazioni
con le persone (o “oggetti” della relazione), e dalle reazioni evocate da queste relazioni
nel soggetto nella loro globalità e attraverso tutto il corso del suo sviluppo. Questo fatto
ha una influenza diretta e predominante sul modo di relazionarsi con l’ambiente in genere:
possiamo supporre che esiste una coerenza costante (anche se dinamica e mutevole) tra:
a. il modo in cui il bambino percepisce e fa esperienza del suo mondo, di se stesso e degli
altri;
b. il modo in cui egli fa uso delle sue capacità e risorse nelle interazioni con altri individui
aventi caratteristiche diverse di personalità; e
c. il modo in cui si impegna nel gioco, nell’attività del tempo libero, negli interessi, negli svaghi,
poi lavoro; infine e, fatto ancora più importante;
d. il modo in cui possono rimanere strutturate nella personalità particolari relazioni oggettuali,
vissute come troppo “forti”, ovvero traumatiche.Tutte queste modalità di mettersi in
relazione con l’ambiente portano delle tracce dei modelli così profondamente radicati nelle
prime e più primitive relazioni.
È su queste basi concettuali e lavorando con il bambino su questo modello che si è inte-
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Quel confine sottile tra speranza e illusione
so approfondire i problemi del lavoro all’interno del reparto di neonatologia e Day Hospital.
La moderna teoria psicoanalitica delle relazioni oggettuali (Sandler & Sandler, 1998) si riferisce
quindi allo studio dell’insieme di comportamenti relazionali che avvengono tra il bambino
e chi lo accudisce (care-giver) fin dai primi momenti della vita. Ma cosa accade, allora, quando
un bambino e i genitori si incontrano prematuramente?
La nascita prematura, è per la sua natura più suscettibile a essere vissuta più come un trauma
che come un’esperienza digeribile: essa disorienta i genitori che non possono essere ancora
competenti e si sentono, a seguito dell’evento, ancora più impreparati alla nascita; sono
in difficoltà nel trovare un equilibrio tra ciò che investono nella relazione con il proprio bambino,
di cui non conoscono le possibilità di evoluzione, e il bambino reale che vedono davanti
a sé (Negri, 1994).
I diversi aspetti che può assumere il processo del lutto sono accomunati dalla necessità
da parte dei genitori all’uso di difese psichiche atte a proteggersi da vissuti eccessivamente
traumatici. Per questi motivi, anche persone del tutto equilibrate dal punto di vista psichico,
possono utilizzare temporaneamente delle modalità di negazione della realtà un po’ psicotiche.
È quindi importante che vi sia qualcuno, in questa prima fase di avvio del processo di accettazione,
che possa tollerare e “tenere a mente” quello che sta accadendo al bambino e ai
suoi genitori. In questo modo questa consapevolezza non andrà persa e potrà, a tempo debito,
essere riutilizzata anche da tutta la famiglia, quando il dolore sarà diventato più sopportabile.
Questo ruolo contenitivo può essere assunto da uno psicoterapeuta qualificato, anche
se più spesso ciò viene fatto da un medico o da un infermiere del reparto disponibili a reggere
il contatto con le ansie dei genitori.Tale riconoscimento verrà discusso nei termini della
fondamentale distinzione esistente tra “speranza” e “illusione”: la speranza è l’illusione sono
ovviamente co-presenti nei genitori e nel personale che entra a contatto con il bambino
in misure diverse. Illudere significa fornire una versione eccessivamente rassicurante e confortante,
tuttavia fondata su elementi distanti dalla realtà del momento; con l’illusione, sia i genitori
che il personale, rischiano di perdere la fiducia nel poter riuscire a sopportare una perdita
subita. L’esito dell’illusione in questo contesto non può che essere un fraintendimento
dello stato delle cose, e una successiva disillusione ad opera dei dati di realtà, che lascia i genitori
(ma anche l’operatore) con un senso di impotenza, dove la propria capacità di capire
risulta colpita e mortificata. Aiutare a mantenere la speranza appare come un intervento conoscitivo
e contenitivo rivitalizzante, che non esclude la realtà della perdita, ma prelude a un
suo superamento e al cambiamento.
La nuova situazione predispone i genitori a uno stato di insicurezza nelle proprie capacità
di accudimento (Sandler, 1960), al disorientamento, a volte al panico, che spesso prelude a
un profondo stato depressivo legato ai vissuti di colpa. I genitori, come vedremo anche nei
casi clinici sotto riportati, immancabilmente sono costretti a riconsiderare quello che è la propria
responsabilità nel determinarsi della vicenda clinica del loro piccolo bambino. Le doman-
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Quel confine sottile tra speranza e illusione
de, che spesso rimangono inespresse sono:“Cosa ho fatto per causare tutto questo?”; oppure
i genitori si chiedono “Se non avessi ..., forse questo non sarebbe successo...”. All’opposto,
un bambino prematuro crea un vissuto di impotenza nei genitori: il neonato infatti spesso è
sospeso tra la vita e la morte, e per sopravvivere è affidato a delle macchine. In questo contesto,
i genitori, vivono di riflesso una condizione di eccessiva deresponsabilizzazione e un grande
senso di inadeguatezza. In questo caso, essi si dicono: “Adesso non serviamo proprio più
a nulla”. Entrambi queste condizioni (quella di eccessivo senso di responsabilità, sia quello di
impotenza) non facilitano il rapporto comunicativo e interattivo dei genitori con il neonato:
spesso essi si trovano ad oscillare tra movimenti di avvicinamento al proprio figlio ad altri di
allontanamento di tipo difensivo, conseguenti alla paura di essere inadeguati, che provocano
quasi una fuga dal neonato.
Le prime relazioni all’interno di una Terapia Intensiva Neonatale (TIN) non possono essere
quindi del tutto caratterizzate dallo stesso tipo di scambio, generalmente ricco e vario, come
avviene tra la mamma e il bambino sano a termine al nido. La mamma è angosciata, il
bambino è poco disponibile al contatto, e il tutto viene spesso complicato dall’organizzazione
intrinseca al buon funzionamento del reparto stesso.Al genitore non resta che sentire confermata
tutta la sua incompetenza: al posto della pancia c’è l’incubatrice, al posto delle sue
mani ci sono quelle delle infermiere e sono le macchine che garantiscono al bambino la sicurezza
e spesso la sopravvivenza.
Con questi presupposti, si è voluto finalizzare un progetto che permettesse di migliorare
la qualità della vita del bambino e dei suoi genitori mentre sono degenti nel reparto di Terapia
Intensiva Neonatale. Le moderne procedure assistenziali hanno ridotto la gravità delle patologie
come viene confermato dai dati rilevati dai numerosi studi di follow-up. C’è però un
nuovo dato emergente e poco codificabile: le patologie a distanza, che apparentemente sembrano
meno gravi ma che presentano un rischio psicopatologico evidente (Negri, 1994).
Questa ricercatrice chiama “segnali di allarme” tutti quegli indizi che si possono osservare precocemente
nel comportamento di un bambino prematuro e che costituiscono solamente un
segnale di rischio di una compromissione psichica con un grande valore preventivo riguardo
alle psicopatologie precoci del bambino come: la fobia del bambino, i disturbi di alimentazione,
le reazioni di instabilità e irrequietezza motoria, la difficoltà di regolarizzare i ritmi, i disturbi
del sonno. Spesso i bambini piccoli “utilizzano” il corpo per manifestare un disagio psichico
e lo fanno, a volte, attraverso i disturbi dell’alimentazione, del controllo sfinterico, attraverso
l’asma o la dermatite. Non vanno infine sottovalutate le basi affettive di alcuni disturbi del
linguaggio e dell’apprendimento (Bion, 1962, 1963).
La finalità di questo progetto è quindi quella di lavorare sulla qualità delle cure da praticare
al bambino strettamente collegata con la qualità delle cure che il reparto può offrire alla
famiglia in senso più generale: accogliere, contenere, ascoltare i genitori praticando per loro
una funzione genitoriale vicariante, creando un’atmosfera “sufficientemente buona”
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Quel confine sottile tra speranza e illusione
(Winnicott, 1987). È difficile e faticoso considerare le ansie dei genitori e pensare al bambino
prematuro come ad un organismo che sente e che ha bisogno di essere rassicurato.
Considerare l’evoluzione psicologica dei genitori e del bambino, costituisce un elemento con
caratteristiche preventive rispetto ad un disagio futuro.
Descrizione del progetto
Seguendo i modelli teorici e i principi sopra indicati, è stato pensato e attuato un progetto
di sostegno psicologico ai genitori e bambini nati prematuri, a rischio o con handicap.
Le modalità d’attuazione di questo progetto sono quindi date:
a. dalla creazione di uno “spazio d’ascolto” per i genitori con il loro bambino;
b. dall’osservazione e registrazione di alcune funzioni del bambino;
c. da incontri con il personale della neonatologia.
Ai genitori, in genere in presenza dei loro neonati prematuri verrà offerto uno spazio alla
presenza di uno psicologo, in cui poter incontrarsi e parlare delle proprie paure e ansie. Lo
spazio fisico è costituito in una stanza apposita oppure, quando le condizioni del bambino non
lo permettono, accanto all’incubatrice. In un altro spazio, il personale interessato, avrà la possibilità
di ripensare al proprio lavoro in gruppo con la supervisione di uno psicologo.
Pensato per l’Istituzione, il progetto dura un anno ma se si pensa ad un bambino nato prematuro
e ai suoi genitori, questo progetto durerà per il tempo necessario a stabilire una relazione
“sufficientemente buona”.
Pensando ad una nascita prematura con esiti infausti, il progetto potrebbe durare fino a
quando i genitori non riescano ad elaborare il lutto. Quando poi la nascita prematura determina
un handicap nel bambino, allora il progetto potrebbe durare fino a quando il piccolo
non entri alla scuola materna. Riteniamo che un intervento precoce di sostegno ai genitori e
al bambino nato prematuro, possa prevenire sia un disagio psicologico e familiare che, in un
secondo momento, quella difficoltà di organizzazione e sostegno che le istituzioni saturano
con contributi economici più o meno adeguati quando il bambino e la famiglia entrano a far
parte della vita di comunità (scuola materna, elementare etc.).
Le motivazioni che ci hanno spinto a pensare e attuare un progetto di lavoro in un reparto
di neonatologia, si possono ritrovare sia nel nostro percorso professionale che in quello
personale. Ormai dieci anni fa, partecipammo ad un seminario sul lavoro di una psicoterapeuta
con i genitori di neonati prematuri; ciò che ascoltammo ci sembrò allora molto lontano
da noi e dal nostro mondo lavorativo.
Nel corso degli anni successivi, le esperienze sia lavorative che quelle legate alla formazione,
ci hanno portato a pensare concretamente ad un progetto da attuare presso la neonatologia
dell’Ospedale Infantile “Burlo Garofolo” di Trieste. Il progetto rimasto a “decantare”
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nella nostra mente per qualche anno è stato poi condiviso con alcuni colleghi, e si articola in
tre tipi di intervento e offre uno spazio ai genitori, uno spazio al personale e uno spazio alla
ricerca. Il primo spazio, è quello di cui si occuperà quindi questo lavoro, mentre rimandiamo
a future pubblicazioni quello relativo agli altri due aspetti.
La collaborazione della psicoterapeuta infantile è volontaria e, settimanalmente si svolge
nel reparto per 8/10 ore. Le è stato permesso di conoscere il reparto, i suoi tempi, i suoi ritmi
e il personale che vi lavora. La parola usata più spesso dagli infermieri, ogni volta che si è
presentata è stata “Finalmente!... Ci hanno ascoltato, l’abbiamo sempre chiesto uno psicologo”.
Non ha mai detto loro che non l’ha cercata nessuno: l’autrice che si occupa di questo
aspetto (R.G.) ha sempre specificato che è stata lei a cercare loro.
Per diverse settimane ha cercato di capire come funzionasse il reparto e ha cercato di
sentire ciò che non solo si guarda con gli occhi. Ha fatto i conti con la realtà del reparto e il
progetto nella sua mente, stava cercando di calare in quella realtà qualcosa che aveva soltanto
pensato.
Come è noto, all’interno della terapia intensiva neonatale (TIN) è obbligatorio indossare
sia il camice che i calzari ma è anche necessario entrare in quel reparto con un atteggiamento
“in punta di piedi”. Durante i primi giorni le sembrava palpabile la distanza da tenere con
i genitori che incontrava e ai quali si presentava; ogni volta che si avvicinava ad una incubatrice
intorno a cui c’erano medici e infermieri ha chiesto il permesso di poterlo fare misurando
ogni passo. Si sono mostrati tutti disponibili a rispondere a qualche sua domanda relativa
ad un mondo medico a lei completamente sconosciuto e ha cominciato a riconoscere termini
legati a patologie, strumenti e “protocolli”.Tra il personale medico, abituato ad intervenire
per salvare la vita, ci sono alcuni neonatologi che riescono a vedere anche ciò che c’è oltre
la patologia, alcuni invece soltanto apparentemente sembra che si occupino degli aspetti
essenzialmente medici del neonato. A volte più dei medici, sono gli infermieri coloro che ricevono
con maggiore intensità l’impatto della situazione della famiglia del neonato, e riconoscono
per primi (forse ancora prima delle madri) i bambini come individui unici.
Stupisce e meraviglia, ancora adesso a distanza di molti mesi dall’inizio del lavoro, sentire
le infermiere parlare con bambini che pesano 500 grammi riconoscendo le loro preferenze
riguardo ad una posizione particolare oppure a qualche manovra specifica, li consolano, li coccolano
e li sgridano amorevolmente. In certi momenti tocca a loro intervenire per salvare la
vita. In quello spazio, sono talmente numerose e forti le emozioni che spesso manca lo spazio
per i pensieri; a volte, quando capita di chiedere ad una infermiera “Come va?”, la risposta
è riferita sempre al bambino che sta accudendo. Se si specifica che la domanda è rivolta
a lei, allora c’è sempre un sorriso che sottolinea il peso e la fatica emotiva legata soprattutto
ad un senso di impotenza nel sostenere i genitori oppure nel sentirsi aguzzini e persecutori
nei confronti dei bambini stessi.
Fin dall’inizio abbiamo scelto di non toccare i bambini come un atto di rispetto verso tut-
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Quel confine sottile tra speranza e illusione
ti, con il passare del tempo però abbiamo capito che la nostra scelta è legata ad una difesa:
cerchiamo di difenderci dal coinvolgimento emotivo per poter parlare con i genitori; ai neonati
non si stringe la mano ma si accarezzano o gli si dà il ciuccio e questo presuppone un
contatto che, crediamo, potrebbe compromettere il nostro lavoro almeno per il momento.
Da quattro mesi incontriamo quotidianamente soprattutto le mamme, a volte insieme ai papà,
dei bambini ricoverati e, una volta alla settimana, la psicoterapeuta incontra una coppia di
genitori con la loro bambina nata con una sindrome genetica e un problema cardiaco. La bambina
è seguita con visite ravvicinate al Day Hospital da alcuni dei medici della neonatologia.
Lo scopo del nostro progetto è da ricercarsi essenzialmente nella prevenzione del disagio
che nel futuro dei bambini e i loro genitori può essere determinato dall’angoscia di una
nascita prematura o che ha presentato delle difficoltà o patologie. Nel caso in cui l’angoscia
sia determinata da un handicap organico diagnosticato alla nascita, si tratta di prevenire ed
evitare un handicap secondario (Tustin, 1990; Sinason, 1992).
È difficile riassumere tutto quello che abbiamo vissuto in questi primi mesi dall’inizio del
progetto, ma quello a cui siamo stati più vicino è l’angoscia legata alla perdita e la perdita stessa.
Abbiamo scelto quindi di presentare tre storie legate a tre tipi di lutto.
Ringraziamo particolarmente i genitori e il personale pediatrico: tutti quelli che abbiamo
incontrato nella TIN hanno dimostrato sempre di sapere, consapevolmente, a volte inconsapevolmente,
tutta la difficoltà che è insita nell’impresa di questo percorso; li ringraziamo anche
per averci perdonato quando abbiamo involontariamente ferito la loro sensibilità, disilludendoli,
nel delicato passaggio dall’illusione alla speranza.Tutti i dati che potessero portare al
riconoscimento degli adulti e dei bambini inclusi nello studio sono stati modificati per proteggerne
la privacy.
1. Lutto per un bambino mai nato: il caso dei gemelli Carlo e Giovanni
Carlo è ricoverato nella TIN, pesa 1 kg ed è in terapia intensiva da 8 settimane, da quando
è nato alla 24 a settimana con 500 gr. di peso. Ai primi incontri, una psicoterapeuta fra gli
autori (R.G.) incontra la mamma che sta facendo la “canguro terapia”.
Dopo la presentazione la mamma risponde: “Qui dentro ci vuole proprio uno psicologo... per
fortuna il momento più difficile è superato... con mio marito c’è una grande intesa e ci siamo sostenuti
a vicenda... ho pianto tanto quando Giovanni è morto... perché erano due gemelli e purtroppo
abbiamo dovuto fare un aborto perché rischiava la vita anche Carlo” La signora comincia a
piangere, dico che ricordare fa molto male e che se vuole può utilizzare, magari in un altro momento,
uno spazio che ora viene offerto ai genitori per pensare a ciò che stanno vivendo. La lascio
tranquilla con il suo minuscolo bambino sul petto ed esco.
È avvertibile quanto la mamma sia in una situazione di equilibrio emotivo precario e, nonostante
accolga l’offerta della psicoterapeuta, teme di non riuscire a sostenere l’angoscia che
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prova sia per il lutto non ancora elaborato sia per il timore che il suo bambino non riesca a
sopravvivere. Per due mesi ha avuto il sostegno del marito ed è a lui che pensa per sentirsi
sostenuta.
Dopo un mese, esattamente l’8 marzo, la mamma di Carlo chiede alla caposala di incontrarmi,
il bambino è uscito dalla T.I. ed è al Centro Immaturi. Non c’è ancora uno spazio concreto ma la caposala
ci mette a disposizione il suo piccolo stanzino ricavato da una rientranza del corridoio.
Appena ci sediamo, molto vicine per la mancanza di spazio, comincia a piangere e dice che
non ce la fa più, da quando Carlo è uscito dalla T.I. Non fa che piangere e pensare all’altro gemello,
Giovanni, morto prima di nascere. Racconta, piangendo accoratamente, che aveva chiesto di essere
sedata durante il clampaggio ma non l’hanno fatto ed ora ha l’immagine del cuoricino che si
ferma sempre viva e presente. Dice che si sente in colpa. Dico che ora che Carlo sta meglio, si può
permettere di sentire il dolore per la perdita di Giovanni e chiedo cosa ricorda di lui. Tra le lacrime,
interrompendosi solo per soffiarsi il naso (con un fazzoletto che le offro e, decido, da ora in
poi, che i fazzoletti di carta saranno uno strumento di lavoro concreto), racconta che ricorda tutti
i movimenti del bambino perché era in alto ed era il più grande. ...“Fino a 18 settimane, tutto bene,
alla 20 a : un disastro”. Sono andati a Milano per fare un intervento alla placenta ma non è andato
bene e avrebbero potuto ripeterlo soltanto dopo 15 giorni ma sarebbe stato ormai troppo
tardi per i bambini. Le hanno proposto un clampaggio e il gemello destinato sarebbe stato Giovanni
perché, nonostante più grande, era il più sofferente, se fosse morto, avrebbe portato via anche l’altro.
Il bambino è rimasto dentro e si sarebbe mummificato, sono tornati a casa ma dopo 10 giorni
ha perso le acque e il parto è avvenuto dopo 2 o 3 giorni, prima è “uscito” Giovanni ma lei non
l’ha visto perché le hanno fatto fare solo due spinte e l’hanno sedata. Carlo ha pianto subito e pesava
513 gr. Ha avuto una necrosi alle dita della mano destra e ha perso 3/4 della falange dell’indice,
mezza falange del medio e 1/3 della falange dell’anulare.
È molto difficile per i genitori elaborare il lutto per un bambino nato morto e, quando nasce
un altro bambino, come in questo caso, il rischio è che il lutto non venga mai elaborato
ma che, in qualche modo resti sospeso e vada a influenzare le relazioni all’interno della famiglia
e lo sviluppo emotivo dei bambini nati vivi. La psicoterapeuta chiedendo alla mamma di
ricordare il suo bambino morto prima della nascita, cerca di creare uno spazio, nella mente
della signora perché possa pensare alla perdita subita, perché possa avere dei ricordi sui quali
potersi basare per elaborare il lutto. Quanto più il bambino morto avrà una reale identità,
tanto più facile sarà il rimpiangerlo.
Bourne e Lewis (1984a; 1984b) dimostrano come sia difficile elaborare il lutto per un bambino
nato morto e quanto possa essere complicato per chi aiuta i genitori portarli a compiere
questo processo; la morte del bambino viene vissuta come un non-evento e lascia un
senso di vuoto dentro di loro.
Solamente domenica scorsa, anche se il papà l’aveva visto più volte, alla vista delle dita, è an-
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dato in crisi ed ha avuto reazioni di rabbia prendendo a pugni una parete.
Dico che è sempre una mancanza, delle dita questa volta ma ora forse questa mancanza richiama
la perdita di Giovanni.
Dice che vorrebbe che anche il marito venisse a parlare con me perché se ne ha bisogno, non
è come parlare con i parenti.
Dice che fino ad ora ha visto in Carlo anche Giovanni ma ha pensato che non è giusto per
Carlo “Perchè Carlo è Carlo e basta”. Dico che è una affermazione molto importante questa e soltanto
pensando a Giovanni come Giovanni potrà accettare la sua morte e trovare un posticino
dentro di sé. ...
Comincia a delinearsi lo spazio tra i due bambini gemelli nella mente della mamma e questo
processo potrà garantire la possibilità di aiutare Carlo a crescere senza confonderlo con
qualcuno che non è mai nato. La mamma comincia a percepire e riconoscere la confusione
nella sua mente rispetto ai due bambini.
Qualche giorno dopo, la signora mi dice che è molto preoccupata e si è spaventata perché il
marito, alla notizia della retinopatia di Carlo ha sfondato un armadio con un pugno. ... La cosa che
le ha fatto più male sono state le parole del marito “meglio se Carlo fosse morto almeno sarebbe
finito tutto questo tormento”. La mamma dice che solo in quel momento, oltre a tutta la confusione
che ha in testa dall’inizio della storia, ha sentito anche male al cuore, come una stretta, un
dolore fisico..... ora lui sta perdendo la calma e ha paura che ceda. Dico che forse si sente impotente
e ora qualsiasi imprevisto riaccende ed esaspera il senso di impotenza, la rabbia diventa incontenibile
e non riesce più a trattenerla...
...Incontro una volta i genitori di Carlo e mi sembrano una coppia molto affiatata, il papà ... è
una persona molto concreta ma schietta e “sanguigna”. È alto e magro, molto energico... Si pensa
insieme al forte senso di impotenza del papà e alla sua rabbia che esplode a volte in modo incontrollabile.
Per questo si sente in colpa ma chiede comprensione e l’invito allora a comprenderla,
lui per primo, la sua rabbia.
Il papà è stato sopraffatto dal sentimento di impotenza e dalla rabbia che ne consegue. Il
compito della psicoterapeuta è stato quello di aiutare i genitori a riconoscere la rabbia senza
negarla o mascherarla; restituire al papà la possibilità di pensare la propria rabbia, ha aiutato
la mamma a separare i contenuti della rabbia del marito dal loro bambino ed è servito
a tranquillizzarla.
...Racconta che la cosa più faticosa da sostenere è non permettersi di essere contenti perché
se solo si sente la gioia per una buona notizia, si teme con terrore che ne arrivi subito un’altra cattiva.
Questo restare in sospeso per tanto tempo è molto stressante e alla fine si cede. Dico che
capisco cosa vuole dire e che dopo tanti mesi anche un semplice “intoppo” si vive con la stessa
intensità di una tensione accumulata in tanti mesi. Il papà cerca di rassicurare la moglie riguardo
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agli ultimi scatti d’ira e sa ora che li controllerà ma chiede comprensione.
Ci salutiamo e incontrerò ancora due volte soltanto la mamma prima che Carlo venga dimesso,
alla fine di marzo.
Alle dimissioni, la mamma è eccitata e raggiante, anche il bambino è un po’ suscettibile e nervoso,
sembra che senta l’evento tanto atteso e l’eccitazione che c’è in giro. I lineamenti di Carlo si
sono definiti ed assomiglia alla mamma, è nella fase in cui i bambini prematuri sembrano dei criceti.
Succhia dal seno ma viene aiutato con il biberon, pesa più di 2 chili e mezzo. Mi incanto a
guardarlo mentre gioca con il capezzolo usando la piccola lingua e le labbra.
A metà maggio li incontro in D.H.; Carlo è cresciuto ma sembra un bambino di 3 mesi. La mamma
dice che è un po’ sordo ma devono accertarlo, l’opereranno per le ernie inguinali. La mamma
mi dice che a volte le viene un po’ di tristezza pensando a Giovanni, sa che per un po’ sarà così
ma è sopportabile.
La frase detta dal papà e sottolineata anche dalla mamma riguarda proprio il confine tra
speranza e illusione. Negli incontri con i genitori di bambini molto prematuri, è molto frequente
sentire spesso la stessa frase:“Non si può essere troppo contenti per le belle notizie
perché si teme che subito dopo ce ne siano di terribili”. Sembra che le cattive notizie portino
la delusione e, in questo caso allora, la speranza viene persa perché sentita come una illusione
che nega la realtà e rende tutto mortifero. La grande fatica che fanno questi e altri
genitori è quella di restare in equilibrio, a volte precario, tra speranza ed illusione.
2. Il lutto per un bambino morto: Enrico e Andrea
A causa di un inizio di gestosi e di una insufficienza placentare, sono nati due gemelli alla
27 a settimana, Andrea di 500 gr ed Enrico di 900 gr. I bambini sono nati con un parto cesareo.
Mentre sto per uscire dal reparto, incontro il papà (i nuovi papà sono facilmente individuabili
dall’espressione in genere allucinata), appena mi presento mi risponde subito “Mi stavo chiedendo
se ci fosse un sostegno psicologico in un reparto come questo, me lo aspettavo e sono contento
che ci sia” dice che la mamma sta abbastanza bene ma è preparata e mi invita ad andare a
trovarla perché sa che le farebbe piacere. Lo ringrazio ma andrò il giorno dopo. Mentre l’aiuto a
vestirsi dice “Credo proprio che ci voglia un aiuto perché in queste situazioni la cosa più tremenda
è quella di non potere abbracciare tuo figlio”. Rispondo che in questa frase ha riassunto proprio
tutta quella che è la difficoltà di questi momenti, in questo reparto...
Questo papà sottolinea immediatamente quanto sia faticoso da sostenere quel gesto che
fa parte della normalità: l’abbraccio. Nel reparto, i genitori vengono aiutati e incoraggiati a toccare
i propri bambini e a star loro vicini; questo contribuisce a favorire non soltanto la funzione
dell’attaccamento ma evita nei genitori percezioni alterate rispetto al loro figlio.
Li incontro in corridoio, la mamma è sulla carrozzina con la flebo, è sorridente ed eccitata, è la
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Quel confine sottile tra speranza e illusione
seconda volta che vede i bambini ed io li guardo da una certa distanza mentre si avvicinano alle
incubatrici ma non li toccano, sono abbracciati e il papà sembra molto premuroso verso la mamma.
Si allontanano dopo un paio di minuti e mi dicono che possiamo andare, loro sono pronti. Sono
sorpresa ma aggiungono che dai bambini tornano dopo, non possono fare molto per loro.Andiamo
in una stanza del Centro Immaturi che, per il momento, non è occupata da bambini. Mi raccontano
la storia della nascita prematura e la mamma si chiede se ha qualche responsabilità per il fatto
che ha lavorato fino al giorno prima di essere ricoverata; si risponde subito da sola che c’era
una insufficienza placentare e che fa un lavoro tranquillo. Dico che a volte non tutto dipende da
noi ma accade indipendentemente dalla nostra volontà e controllo.
La mamma dice che è ancora sulle nuvole e si rende conto che sono nati solo perché non ha
più la pancia.
È evidente quanto questi genitori sentano che il personale del reparto e le macchine siano
più importanti di loro, sembra che si attacchino alla psicoterapeuta per cercare di comprendere
quello che stanno vivendo. La nascita dei loro bambini non è ancora pensabile, la
mamma li sente dentro di sé e deve aiutarsi con lo sguardo per riuscire a comprendere l’evento.
Cominciano ad affiorare i sensi di colpa e tutte le possibili spiegazioni arrivano a giustificare
la realtà.
Dopo una settimana incontro i genitori in T.I. Sostengo il papà nel toccare Andrea e mi chiede
se penso che il bambino si accorga di lui, lo porto a pensare alle reazioni che hanno i bambini
quando arrivano i genitori e ricorda allora che è stato lui ad accorgersi delle macchie sul camice
della moglie quando lei ha visto per la prima volta i bambini ed ha avuto la montata lattea. Spesso
gli vengono le lacrime agli occhi e dice che è difficile mostrare agli altri i propri sentimenti perché
ci si imbarazza.
A scopo difensivo questi genitori, come altri, pensano di non essere riconosciuti dai loro
bambini; sperano di controllare i loro sentimenti verso i figli e di non attaccarsi troppo.
Mettono un po’ di distanza perché è presente una forte angoscia di morte. C’è anche una
forte identificazione con i loro bambini che sono tenuti in vita dalle macchine e fortemente
costretti in una situazione dolorosa; in questa situazione, per i genitori è utile pensare che i
loro bambini non soffrono e sono troppo piccoli per percepire la realtà.
Dopo una settimana il primario comunica ai genitori che i polmoni di Andrea sono irrimediabilmente
danneggiati ed è stato fatto per lui tutto quanto possibile.
...Incontro la mamma accanto alle incubatrici. Le chiedo come sta, risponde che domenica è
stata dura e anche il marito era in difficoltà, erano giù di morale perché le condizioni di Andrea li
preoccupa molto ma se c’è anche una sola possibilità, lei vuole sperare....
L’aspetto dei bambini è molto diverso, Enrico è cresciuto e la sua fisionomia comincia a definirsi
mentre Andrea non è molto cresciuto e soltanto i capelli sono diventati più folti e di un colo-
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re biondo rossiccio. Continua ad essere intubato e trasfuso mentre Enrico ha l’ossigeno ma non è
intubato. Mentre parlo con la mamma, l’infermiera deve intervenire più volte per stimolarlo a respirare.
La mamma dice che è andata per qualche ora a casa ma non riesce a restarci, sente che
il suo posto è vicino ai bambini anche se a volte sente di non servire a niente se non per quel poco
latte che si tira e che possono prendere.
Dico che si sente così perché ora le macchine sono indispensabili per la loro sopravvivenza ma
sa che anche i bambini, in qualche modo, sentono la sua presenza e questo li rassicura. Mi racconta
allora che ieri, per la prima volta ha fatto un’ora e mezza di “canguro” con Enrico e questo
le è servito molto per il morale, le ha dato grande energia. Le manca molto non poterli prendere
in braccio, soprattutto Andrea....
La mamma non riesce a permettersi nessun momento di gioia con Enrico poiché per
Andrea sembra che non ci sia la possibilità di sopravvivere.
Il 20 aprile incontro entrambi i genitori in una stanza del Centro Immaturi. Mi ripetono che non
si fanno illusioni ma che se c’è una sola possibilità, loro vogliono crederci. Non si permettono neanche,
dice il papà, di essere contenti se sembra che le cose vadano meglio perché si aspettano
che dopo ci sia qualcosa che non va ed è più difficile da sopportare. Sembra che gli altri non possano
capire, a loro sembra che basta solo che i bambini crescano perché stiano bene ma non è
così.
La mamma dice che è incredibile pensare che sentano la loro presenza. A volte le vengono i
sensi di colpa per la nascita prematura e racconta nuovamente la storia.A volte pensa che avrebbe
potuto fare di più, tenerli di più. Dico che capisco i suoi pensieri ma non si riesce a controllare
tutto prima che accada e che si deve fare i conti con questo limite. Magari si potesse dire alle
mamme cosa fare per non far nascere prima i bambini ma non si sa, questo non dipende da loro,
le mamme possono solo permettere che nascano e lei è riuscita a far nascere i suoi bambini
facendosi seguire ed aiutare. Non si è risparmiata. Neanche ora si risparmia e sta sempre con loro.
Dice di sì che è l’ultimo pensiero prima di addormentarsi e il primo quando si sveglia.
Mentre parliamo si tengono la mano e se l’accarezzano, il papà si asciuga con discrezione qualche
lacrima....
Dico ...che sono coraggiosi ora insieme ad affrontare questa situazione difficile. Il papà dice che
non è coraggio ma che non possono fare altro. Chiedo:“Vi sentite allora un po’ incastrati?”,“No, ma
possiamo fare solo quello che facciamo”, “Certo ma potreste non riconoscere la realtà che c’è e
potreste farlo anche senza scappare fisicamente ma con la mente e tutto il resto invece siete a
contatto con i vostri bambini e con la loro situazione e questo aiuta tutti e io penso che sia anche
un po’ coraggioso”. Sorridono e la mamma è molto dolce e sembra molto provata. Ci salutiamo
e inaspettatamente la mamma mi bacia e abbraccia.
Sembra che la terapeuta abbia toccato alcuni aspetti dolorosi ma, nonostante la situazione,
i genitori, come spesso accade, riescono ad essere riconoscenti e grati.
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Quel confine sottile tra speranza e illusione
Alla fine di aprile parlo con la mamma accanto all’incubatrice, sembra veramente molto stanca,
parliamo dei bambini, dei polmoni di Andrea e delle apnee di Enrico. Commento alcuni movimenti
buffi di Enrico i suoi capelli biondi, le manine grandi e il vizio di togliersi il sondino. Andrea è
più fermo, comincia ad avere il collo gonfio, da qualche giorno è meno reattivo a differenza dei primi
giorni dalla nascita, quando le infermiere dicevano che era molto più competente del fratello e
cercava, trovandole, le posizioni più comode. La macchina che lo aiuta a respirare è un tormento
per il rumore ritmico continuo, il suo torace vibra continuamente, non socchiude più gli occhi curiosando
verso chi lo guardava come faceva all’inizio ma li tiene chiusi.
A maggio la mamma mi dice che sanno che ormai per Andrea è solo questione di tempo ma
che lei non può fare a meno di essere mamma e una mamma non si può rassegnare.
Ora la mamma sa che sperare vorrebbe dire illudersi ma a volte se lo concede perché la
morte è già annunciata. L’illusione ora serve alla mamma per sostenere il tempo che ancora
deve passare.
Ad un mese dalla nascita, Andrea muore. Le infermiere raccontano che la mamma l’ha preso
in braccio per la prima volta e l’ha tenuto 45 minuti poi, con il papà sono andati via. Mi dicono
che Enrico, che fino ad allora era molto irrequieto, da quel momento si è tranquillizzato ed è diventato
“un neonato da manuale”. Nei giorni precedenti avevo concordato con le infermiere di trasferire
Enrico in un’altra stanza ed è stato fatto.
Una settimana dopo incontro la mamma nel corridoio, la saluto prendendole le braccia, dice
che è tornata in “casetta” e che il dolore è grande ma anche la gioia per Enrico è in un equilibrio
precario ma non ha potuto fare a meno di tornare a Trieste.
Il giorno dopo Enrico è al Centro Immaturi e passando in corridoio vedo il papà che, dalla stanza
mi fa grandi gesti con un braccio. È la prima volta che l’incontro dopo la morte di Andrea. Entro,
la mamma è seduta su una sedia, il papà su una poltrona bassa e tiene Enrico in braccio. Stringersi
la mano sarebbe un gesto troppo usuale, scontato e quotidiano allora mi ritrovo a prendergli la testa
tra le mani e lo saluto così. Gli vengono le lacrime agli occhi e dice che sono là, al Centro
Immaturi, Enrico sta bene, è commosso e dice che solo il tempo potrà aiutare, con il tempo passerà.
Enrico succhia dal seno, pesa kg 2350 ma ultimamente ha avuto due brutte apnee.Aspettano
che si stabilizzi per dimetterlo. Ora assomiglia decisamente alla mamma.
A volte la mamma accenna ai suoi due bambini ogni volta che arriva, in reparto, una nuova
coppia di gemelli ma i genitori non hanno più chiesto uno spazio per loro. Le infermiere notano
che la mamma, nei momenti di difficoltà si allontana per poi tornare ma sempre da sola oppure
con il marito.
Poter toccare e prendere in braccio il loro bambino morto aiuterà questi genitori ad elaborare
il lutto. La psicoterapeuta a volte li ha aiutati a guardare Andrea, a riconoscerne alcune
caratteristiche somatiche e a differenziarle da Enrico, ha cercato di riconoscere per loro
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alcuni atteggiamenti e preferenze; la speranza di chi scrive è che questi genitori abbiano alcuni
ricordi del loro bambino morto e che riescano insieme ad elaborare il lutto per salvaguardare
l’altro loro bambino da pericolose proiezioni.
3. Il lutto per un bambino nato con un handicap: Sara
Il concetto di stupidità, di solito annesso a una condizione di handicap, va descritto a partire
dal suo significato etimologico. “Stupido” ha la stessa radice di stupor, e significa obnubilati,
confuso dal dolore. È un termine che in medicina si usa per le persone in coma (stato
stuporoso) o per la condizione confusionale che caratterizza le persone traumatizzate psicologicamente.
Crediamo in questo contesto che la condizione di stupidità sia sempre presente
nella prima fase dello shock dopo una perdita. È la fase che precede la messa in moto delle
difese atte alla protezione della coscienza (Sinason, 1992).
Su invito dei pediatri del Day Hospital che sono gli stessi della neonatologia, i genitori, con
la loro bambina di cinque mesi, hanno accettato di incontrare una psicoterapeuta (R.G.) una
volta alla settimana nella stanza nuova messa a disposizione dal reparto.
La mamma è casalinga e ha 25 anni, il papà ne ha 29 ed è impiegato.Vengono dal sud e
la mamma ha seguito il marito. Sono soli, hanno tutti i parenti in Campania, dicono di stare
bene a Trieste. La bambina è nata nella loro terra d’origine alla 35 a settimana con un taglio
cesareo per sofferenza fetale ed hanno subito riscontrato un soffio al cuore che non sembrava
niente di grave. Sara non è bellissima ma ha due occhi di un azzurro come quello delle
bambole, con le pagliuzze e il contorno più scuro, il suo sguardo si ferma attento solo per pochi
secondi, ha le guance un po’ rilassate ed è veramente curiosa con i capelli castani non
troppo folti ma sproporzionatamente lunghi per la sua età, le arrivano a metà del collo. La
corporatura è proporzionata all’età. Sara è stata sempre presente ai nostri incontri e spesso
si addormentava perché stancata dalla fisioterapia appena fatta.
La mamma racconta “Appena ho visto mia figlia non riuscivo a trovare una corrispondenza...
devo dire che era brutta, aveva le guance pendule... poi è diventata più bella, sarà sempre bellissima
per me perché è mia figlia”...
La “corrispondenza” di cui parla la mamma di Sara, è la possibilità di “rispecchiarsi” nel proprio
bambino appena nato. Ogni donna tende a trovare riprodotto, nel suo bambino, il suo
io ideale, la sua capacità di allevare, di essere una brava madre; questa mamma, fin dalla nascita
della sua bambina sente di non riuscire a rispecchiare nella sua creatura una sana immagine
di sé. Riesce a raccontare alla psicoterapeuta il timore avvertito ma subito respinto verso
qualcosa di imperfetto che potesse minacciare la sana immagine di sé.
...venuti a Trieste, la bambina ha fatto alcune indagini mediche e raccontano la comunicazione
della diagnosi fatta loro da un medico: “Ci ha dato un volantino dicendo - ecco la bambina è affetta
da una sindrome genetica, leggete questo e se volete saperne di più contattate l’associazio-
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Quel confine sottile tra speranza e illusione
ne dei genitori - siamo rimasti interdetti”. Hanno fatto una ricerca su internet, hanno visto le foto
di alcuni bambini con la sindrome, hanno letto e si sono informati; hanno loro consigliato di trasferirsi
dai parenti per avere un aiuto futuro ma non sanno cosa fare. Dico che possono prendersi ancora
un po’ di tempo per pensare a questo ma la mamma non vorrebbe tornare in Campania
perché già qui si sente controllata dai nonni, è lei che pensa alla bambina e alla casa.
Tutte le paure e le angosce iniziali diventano reali quando il medico, con una modalità molto
concreta, comunica la diagnosi. Il momento traumatico produce quella confusione a cui si
è già accennato e i genitori cercano da soli notizie e informazioni per riuscire a controllare
razionalmente qualcosa che sfugge alla loro mente. Il bambino tanto desiderato non corrisponde
a quello della realtà. Ecco il conflitto con cui hanno a che fare e che determina in loro
un forte senso di impotenza e di frustrazione; quel medico, troppo concreto e brusco, allora
diventa il parafulmine per tutta la loro rabbia e dolore, diventa quasi il colpevole di un
evento incontrollabile.
La mamma comincia a raccontare che da quando è nata Sara tra loro è cambiato qualcosa
... il papà dice che quando discutono e l’occasione di scontro è la bambina con la sua sindrome,
lui si chiude a riccio e non parla ma lei lo provoca ed è peggio, non si sente capito. Dico che ora
la mamma sta dicendo e spiegando il motivo per cui attira la sua attenzione e che ha paura di
non essere guardata; l’attenzione ora non è sulla bambina ma sulla sindrome.
Il papà dice che non può sentire più quelle stupidaggini che dicono parenti e amici e la preoccupazione
verso i propri figli per un po’ di alterazione “E noi cosa dovremmo dire? La gente non
capisce, chi sa che è nata la bimba chiede come sta ma io sento che vorrebbe sapere se c’è qualcosa
che non va”: Dico che c’è qualcosa che è ancora nascosto, qualcosa da non dire, che spaventa
e che forse gli altri avvertono.
Alla fine del primo incontro, la mamma mi chiede se possono parlarne dopo, a casa perché
“sono uscite fuori alcune cose...”, il papà dice che ha sentito qualcosa che non sapeva. Sono sorpresa
e rispondo che possono fare ciò che ritengono opportuno ma penso che ci sia bisogno di
più spazio per parlare e pensare a quello che stanno vivendo.
La psicoterapeuta cerca di creare un po’ di spazio perché questi genitori riescano a pensare
ciò che provano; sono terrorizzati e confusi, non riconoscono la loro bambina e avvertono
sensi di colpa per quello che provano.Vengono aiutati a considerare la possibilità di guardare
Sara e riconoscere la loro rabbia senza danneggiare l’amore che nutrono verso la loro bambina.
Questi genitori hanno cominciato a prendere contatto con la loro “ferita narcisistica” prodotta
dall’aver generato un figlio malato che non corrisponde al loro ideale di bambino.
... È stata fissata a maggio una visita a Roma in un centro specializzato per valutare i bambini
con la sindrome di Sara, sono molto preoccupati. La mamma chiede al papà del perché non voglia
più andare alle visite di controllo al Burlo, se è preoccupato perché possano dire “cose brut-
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Quel confine sottile tra speranza e illusione
te” sulla bambina; il papà ammette di sì e allora dico che sembra che solo in questo momento,
con un’altra persona, possano permettersi di parlare di alcuni aspetti e di ciò che provano.
Il papà dice che non riesce più a sopportare la tensione mentre aspetta ciò che i medici dicono,
quando sente dire che qualcosa non va si sente crollare il mondo addosso. Dico che è comprensibile,
ogni cosa che non rientra nella normalità lo spaventa. O serva che questa parola fa fatica
a tollerarla. Dico che quello che non tollera è il contrario di normalità e lui lo sa che c’è ma
oltre tutto questo c’è Sara e loro possono guardarla, solo lei potrà dare loro la misura della sua
normalità. Il papà dice che è vero e che a volte è Sara che gli fa dimenticare la sindrome, quando
ride alle sue coccole non ci pensa. La mamma conferma e chiede al papà se il giorno prima, quando
l’ha visto fissarla poi “se n’è andato con la testa”, il papà lo riconosce.
Il papà sembra camminare sul sottile confine tra speranza e illusione; quando pensa alla
sindrome, guardando Sara, la speranza che la bambina sia sana si trasforma in illusione e il dolore
per la perdita del bambino ideale diventa insostenibile. La mamma ha cominciato ad elaborare
il lutto per il bambino sano ideale e riesce ora a guardare Sara oltre la sindrome.
Dico che sembra che per ora, ogni gioia che Sara dà loro sia accompagnata da un grande dolore.
Il papà conferma e aggiunge che non può evitarlo ma la mamma dice che non sempre è così,
che lei vede che la bambina cresce e che risponde sempre di più e meglio, si fa capire e lei la
capisce, all’inizio non era così, era difficile.
Quello che ora è forte, è la paura che a Roma dicano che ci sono problemi neurologici, c’è la
voglia che non si vedano gli effetti della sindrome, vorrebbero che i medici dicessero che la sindrome
c’è ma è come se non ci fosse. Mi fanno molta tenerezza.
Ribadisco che ora hanno paura di informarsi e di sapere troppo sulla sindrome ma quello che
possono fare e stanno già facendo è guardare Sara come cresce, è lei che sarà il loro punto di riferimento
sulla sindrome.
In una delle sedute successive il papà sembra sempre più angosciato dal pensiero della sindrome
e mentre parla di questo spesso si ferma e, con lo sguardo nel vuoto dice “Boh?”. Chiedo
cosa vuol dire, cosa prova ma risponde che non lo sa, non sa più niente. La mamma interviene e
dice che lei alla sindrome non ci pensa più, c’è solo Sara, con lei sta bene ma è preoccupata per
il marito, non sa come aiutarlo, non lo vede sereno e a volte le sembra irraggiungibile. Chiedo come
si sente e risponde che è triste, piange discretamente. Chiede se è cattiva a pensare che sarebbe
stato meglio che nascesse sana. Le domando se le sembra strano che una mamma desideri
che la propria figlia nasca sana. Dico che forse si sente in colpa perché non è avvenuto questo
e allora si sente come una madre che rifiuta il proprio figlio; dico che invece è stata brava, in sette
mesi a fare in modo da capire la bambina e farsi capire. Dice che ora le risponde con versi e
gridolini. Il papà sembra svuotato e dice che sta bene solo quando è con Sara.
Mentre la mamma comincia a sentire la tristezza, un sentimento che accompagna il lutto,
il papà si sente annichilito dal forte dolore e spesso si ritira in una sorta di apatia.
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Quel confine sottile tra speranza e illusione
Alla fine di aprile la cardiologa informa i genitori che Sara ha un problema cardiaco “importante”.
Fissa un incontro con un cardiologo del “Bambin Gesù” ospedale infantile di Roma in concomitanza
con la visita per la sindrome .... il papà dice che ormai ha un pensiero fisso, non pensa
più alla sindrome ma ha paura che la bambina muoia. È stato detto loro che è a rischio di vita....
Nell’ultimo incontro prima della partenza per Roma, dicono che si sentono cattivi perché quando
vengono a sapere di cose belle come l’arrivo di un nuovo nipotino, provano una grande rabbia.
Mi chiedono se è invidia ma si rispondono subito di no. Dico che toccano un dolore molto vivo. La
mamma dice che ultimamente sogna, nel vero e proprio senso della parola, di rifare il matrimonio
perché i parenti in lite l’hanno rovinato, anche la gravidanza e il battesimo, tutto è stato rovinato.
Dico che sta traducendo quello che sente, il suo dolore per come sono andate le cose, non può dire
che vorrebbe che Sara non avesse la sindrome ma riesce solo a dire che il matrimonio che ha
avuto non è stato come quello sognato e le manca un matrimonio come le manca una bambina
senza la sindrome. Dice che è vero, che è proprio così e aggiunge “sono cattiva?”. Rispondo che è
sana perché sarebbe da matti desiderare che il proprio figlio nasca con una sindrome.
La psicoterapeuta aiuta i genitori a riconoscere i loro sentimenti al di là dei contenuti dei
loro pensieri, cerca di aiutarli a non temere ciò che provano ma a parlarne.
Alla fine di maggio partono per Roma, La sera del 1° giugno trovo un messaggio sulla segreteria
del cellulare, è la mamma di Sara che mi dice che la bambina è morta e mi prega di telefonarle.
I genitori di Sara che avevano cominciato a elaborare il lutto per un bambino sano ideale,
hanno accettato di incontrare ancora settimanalmente la psicoterapeuta per elaborare il
lutto per la morte della loro bambina reale.
Discussione
Abbiamo voluto riportare tre esperienze di perdita subite dalle famiglie di neonati degenti
della Neonatologia e seguiti in Day Hospital. Nella prima, la perdita è stata essenzialmente
per un bambino mai nato, ossia per un bambino ancora, e solo, nella “mente della madre”
(Meltzer, 1994).
La seconda esperienza si riferisce a un bambino nato, per il quale i genitori hanno avviato
un processo di attaccamento, ma che dopo poco è morto.
La terza si riferisce specificatamente alla situazione del lutto per un bambino con una sindrome
genetica, ossia al lento processo di adattamento dei genitori alla perdita del bambino
sano tanto atteso e rispetto al gestire una situazione famigliare con un bambino con deficit
fisici e psichici.
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Quel confine sottile tra speranza e illusione
Le esperienze riportate sono state vissute all’interno del progetto di “Sostegno psicologico
a genitori e bambini prematuri, a rischio o con handicap” avviato all’interno del reparto di
neonatologia e Day Hospital dell’Ospedale Infantile “Burlo Garofolo”.
Il progetto prevede che, attraverso l’osservazione attenta del bambino, in presenza di uno
psicologo psicoterapeuta infantile, i genitori siano sostenuti e aiutati a distinguere il loro bambino
dalle proprie difficoltà emotive legate al vissuto angoscioso della nascita prematura, o
dagli esiti imprevisti.
Ai genitori dei bambini ricoverati sono offerti alcuni colloqui della durata di un’ora, effettuati
in una stanza vicina al reparto, per pensare all’esperienza che stanno vivendo in uno spazio
e in un tempo speciale per loro, distanti dal loro bambino.
Ai genitori dei bambini che sono morti viene offerto uno spazio per cominciare ad elaborare
il lutto.
Ai genitori di bambini a cui è stato diagnosticato un handicap, sono offerti colloqui per favorire
il processo di separazione e individuazione; attraverso l’osservazione del loro bambino
vengono sostenuti e aiutati a trovare in lui quegli aspetti più vitali necessari a risvegliare
ciò che di più vivificante è in loro.
I bambini dimessi vengono incontrati durante il follow-up affinché, attraverso l’osservazione,
sia possibile aggiungere qualche elemento per la valutazione della relazione madre-bambino.
I genitori, ma soprattutto le madri dei neonati ricoverati per molte settimane, sono stati
incontrati regolarmente; le madri dei grandi prematuri sono state aiutate a sopportare la
forte angoscia determinata dal rischio di vita del proprio bambino, sono state aiutate a pensare
al trauma determinato da una nascita improvvisa e sono state aiutate a non temere i
propri sensi di colpa.
Essere aiutati a riconoscere l’angoscia legata all’incertezza del futuro e vissuta durante le
prime settimane dalla nascita del proprio bambino, può contribuire a prevenire quelle difficoltà
che, a volte, si evidenziano nelle relazioni future e addirittura nello sviluppo evolutivo
del bambino stesso. Spesso diventa difficile e complicato sostenere i genitori sul sottile confine
tra speranza e illusione cercando di fornire loro elementi perché possano trovare dentro
se stessi la spinta vitale a mantenere la prima piuttosto che la seconda.
In queste esperienze, l’elemento che ci è sembrato più rilevante, presente in tutte le situazioni
e che tutte le persone coinvolte dovevano considerare, è quello che abbiamo chiamato
“la sottile distinzione tra la speranza e l’illusione”. Numerosi autori in ambito psicoanalitico,
si sono occupati di questa distinzione. In particolare Winnicott (1958) distingueva nella
nascita psicologica del bambino l’importanza della:
a. percezione (intesa come un’attività conoscitiva, quell’operazione mediante la quale il soggetto
prende contatto con l’oggetto esterno mediante le diverse sensorialità);
b. egli poi considerava l’appercezione (intesa come l’atto del prendere consapevolezza delle
proprie percezioni e distinguere il soggetto percepente dall’oggetto percepito, o lo sta-
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Quel confine sottile tra speranza e illusione
dio finale della percezione in cui qualcosa viene chiaramente compreso e acquista così una
relativa preminenza nella coscienza);
c. distingueva queste funzioni dall’illusione.
Winnicott ipotizza che l’illusione sia dovuta all’esistenza nel mondo interno rappresentazionale
del bambino piccolo, di una fase o di uno stato mentale intermedio tra la sua capacità
di riconoscere la realtà come mera percezione (intesa quindi come fenomeno inconscio o
automatico) e la sua crescente capacità di farlo, acccettandola consapevolmente (appercezione).
Nelle prime fasi dello sviluppo, la madre che Winnicott (1987) auspica essere “sufficientemente
buona” permette al bambino questo adattamento attivo, un ruolo di “traghettatrice”,
tra la sponda dell’onnipotenza infantile dominata dal pensiero magico e dall’illusione di
compiere ogni desiderio, come nel sogno, a quella dell’accettazione della reltà, con i limiti e
la dipendenza. In questo modello, quindi l’illusione grazie al ruolo mediatore di una madre
“sufficientemente buona”, lascia gradualmente il posto alla percezione della realtà, e parallelamente
aumenta la capacità del bambino di accettarne i limiti e tollerare la frustrazione. La
madre viene definita da Winnicott “sufficientemente buona” perché non deve soddisfare in
nessuna fase dello sviluppo del bambino completamente i bisogni del bambino: solo un adattamento
incompleto al bisogno rende gli oggetti reali e totali, odiati cioè, oltre che amati.
All’inizio, l’adattamento dovrà essere “quasi perfetto”; finché non sarà tale non sarà possibile
che nel bambino incominci a svilupparsi la capacità di sperimentare una relazione con la realtà
esterna, o a formarsi un concetto della realtà esterna. La madre, all’inizio, con il suo “adattamento
quasi perfetto” offre al bambino la possibilità di illudersi: il seno è parte del bambino
stesso ed è, per così dire, sotto un controllo magico. Lo stesso si può dire delle cure che
il bambino riceve in generale, nei periodi di quiete tra due eccitamenti.Il compito finale della
madre è quello di deludere gradualmente il bambino, ma essa non ha speranza di successo
se non è riuscita ad offrire, all’inizio, sufficienti occasioni d’illusione.
Dopo l’offerta di illusioni, il compito principale della madre è la delusione che precede
lo svezzamento e continua come uno dei compiti dei genitori e degli educatori. La questione
dell’illusione è qualcosa di strettamente inerente agli esseri umani e che nessun individuo
risolve definitivamente. Se tutto va bene, da questo graduale processo di delusione si sviluppa
la fase delle frustrazioni che chiamiamo svezzamento. Se questo processo di illusione e
delusione graduale viene turbato il bambino non riesce a sperimentare un fatto così normale
come lo svezzamento nè a reagire ad esso.
La semplice interruzione dell’allattamento al seno non è svezzamento: esso può avvenire
proprio perché il processo illusione-delusione si è svolto adeguatamente. Questo processo
di accettazione della realtà non è mai terminato: nessun essere umano si libera dallo sforzo
di collegare la realtà interna con la realtà esterna, anche se tale sforzo viene alleviato da
un’area intermedia di esperienza che è indiscussa, quale è quella della fantasia e del gioco
del bambino.
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Quel confine sottile tra speranza e illusione
Si può quindi affermare che per Winnicott, in un particolare periodo della vita evolutiva,
l’illusione ha un valore positivo, poi tuttavia lo perde: solo le esperienze, gli oggetti ed i fenomeni
della prima infanzia appartengono al regno dell’illusione. Quest’area costituisce la maggior
parte dell’esperienza del bambino piccolo - e viene in seguito sentita intensamente e conservata
dall’adulto, solo in settori “specializzati”, quali quelli della vita immaginativa, dell’arte e
del lavoro scientifico creativo.
Il concetto di speranza invece ci appare come intrinsecamente legato ai concetti di riconoscimento
maturo della realtà, che comprende l’esistenza dei sentimenti nelle altre persone,
sentimenti che possono essere sia positivi che negativi rispetto alla dipendenza, e, in ultima
analisi, una stima del valore nelle proprie capacità e di quelle altrui: è quindi un concetto
intrinsecamente legato alla fiducia in se stesso e negli altri. Questi elementi che sono intrinseci
e fondamentali in ogni relazione umana matura, e risultano fondamentali quando si tratta
di pensare a come aiutare i genitori a impegnarsi in un’elaborazione luttuosa.
La stima e la fiducia sono in funzione di uno sviluppo armonico. Al contrario, la disperazione
e la mancanza di fiducia negli altri possono essere il prodotto della discrepanza esistente
tra una rappresentazione interna di una relazione desiderata con il proprio bambino neonato
e la realtà del bambino “vero” che i genitori vedono e toccano davanti a sé (Sandler,
1998). Ogni situazione di malattia, di stress o di trauma comporta una regressione della relazione
oggettuale: in questo senso, l’individuo regredisce da una situazione di relazione oggettuale
matura a quella propria del narcisismo secondario (Freud, 1914), dove il riconoscimento
dell’oggetto è completamente “adombrato” dalla preoccupazione per sé (Sandler, 1960).
Crediamo che alla base dei sentimenti di inadeguatezza, colpa e angoscia che abbiamo osservato
nei genitori (ma spesso condivisi anche dal personale della Neonatologia) vi sia una “immagine
ideale”, ad esempio, di come dovrebbe essere il periodo postnatale di un bambino, di
come dovrebbe essere accudito e di come dovrebbe vivere questi primi attimi della sua vita.
Per ovvi motivi questa immagine è messa in crisi dalle diverse vicissitudini che possono vivere,
come abbiamo visto nei casi sopra riportati, i genitori e il neonato in Terapia Intensiva.
In questo modo, ossia dalla discrepanza che si genera dall’immagine “ideale” della vita del bambino
e la sua condizione attuale, ne emergono tutta una serie di reazioni dolorose che portano
spesso le caratteristiche della vergogna cocente per le proprie presunte inadempienze,
e della colpa che ne consegue.
Originariamente questi aspetti “ideali” si formano nell’individuo per soddisfare i bisogni fondamentali
del bambino di fondersi con la madre, con l’oggetto primario di accudimento. Il “Sé
ideale” (Freud, 1914), si genera perché permette progressivamente all’individuo in via di sviluppo
di trasferire la dipendenza e gli investimenti affettivi da un oggetto esterno a questa
potenziale fonte di benessere indipendente dalla rassicurazione e conferma esterne. È una
rappresentazione interna che rende quindi il bambino progressivamente sempre più resistente
alle frustrazioni poiché egli può scegliere dei comportamenti che si accordano ai propri
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Quel confine sottile tra speranza e illusione
requisiti interni, e sempre meno alle richieste esterne. Quando questi comportamenti non
possono essere attualizzati i genitori possono così provare a fronte delle inevitabili frustrazioni
presenti nella situazione del piccolo, vergogna o colpa. La vergogna in particolare è quella
particolare qualità di dolore mentale che si sperimenta ogni qual volta il soggetto riscontra
una discrepanza, un’incapacità a raggiungere (nel pensiero o con le proprie azioni) una corrispondenza
tra il Sé attuale e il Sé ideale (Sandler, 1998). Come se il soggetto si dicesse: “Mi
sento male perché non riesco a percepirmi come desidererei essere (o come vorrei essere
visto dagli altri)”.
La colpa invece è quella particolare qualità di dolore mentale dovuto all’incongruenza tra
i propri ideali e quelli imposti dai propri oggetti interni: “non desidero percepirmi come dovrei
e questo mi fa stare male”.
Sostanzialmente, e basandoci sugli autori citati, vogliamo individuare la fondamentale differenza
tra l’illusione e la speranza. Nell’illusione siamo davanti a meccanismi di funzionamento
primitivo, quelli del neonato e del bambino molto piccolo, basati sul controllo onnipotente
(su fantasie magiche), e sul diniego. Questo può accadere proprio perché l’esistenza separata
e indipendente dell’oggetto primario di accudimento (il care-giver, o la madre) non può
essere riconosciuta del tutto da una mente ancora immatura. Questo oggetto sarebbe stato
sempre trattato come se fosse una parte del nostro amato sé e, perciò, come se fosse sotto
il nostro controllo onnipotente. Questa è la causa per cui la perdita di un oggetto di questo
tipo è del tutto intollerabile. Essa abbatte completamente il nostro senso infantile di onnipotenza,
costringendoci a riconoscere la realtà della nostra dipendenza dal mondo degli oggetti,
lasciandoci perciò con un’ampia ferita aperta.
Con la speranza, al contrario, si mantiene la spinta vitale; si riconosce la realtà e la corrispondenza
tra oggetti esterni e quelli del mondo interno. Sembra che, con la speranza, i genitori
possano sostenere la realtà a volte tragica del loro bambino attingendo ai propri oggetti
interni vitali.
Tutti coloro che operano nel reparto di neonatologia, compresi i due psicoterapeuti, si
trovano spesso in difficoltà quando devono restare sospesi per non cadere nell’illusione; continuamente,
in ogni momento della giornata, tra gli operatori stessi e nel rapporto con i genitori
dei bambini ricoverati, è presente la paura legata all’illusione quasi come se questa potesse
scacciare e allontanare la speranza.Tutti, nel proprio ruolo, sono impegnati a sostenere
la speranza e a non sollecitare le illusioni nei genitori, e crediamo che si possa prevenire il disagio
futuro delle famiglie che vivono un’esperienza traumatica alla nascita di un bambino riuscendo
a conservare uno spazio dove i genitori possano pensare subito a quello che stanno
vivendo con l’aiuto di uno psicoterapeuta. Anche il personale del reparto può utilizzare uno
spazio per elaborare le esperienze particolarmente coinvolgenti per difendersi dall’illusione e
creare quella distanza necessaria che permette ad un professionista di operare controllando
il coinvolgimento emotivo personale.
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Quel confine sottile tra speranza e illusione
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Winnicott, D.W. (1987) Babies and their Mothers. London: Free Association Books; Reading, Mass.:Addison-Wesley. Perseus
Press.
Per richieste sul lavoro o sul progetto:
dott.A. Clarici, medico psicoterapeuta psichiatra, ricercatore confermato, Dipartimento di Scienze della Riproduzione e dello
Sviluppo (DPRS), Università di Trieste, Ospedale Infantile “Burlo Garofolo”, Struttura Complessa di Neonatologia e TIN,
34137 Trieste (TS) - Via Istria, 65/1; +39040-3785-371 (Neonatologia); +39040-3785-233 (Segreteria DPRS); +39040-
3785362 (fax); clarici@units.it
dott.ssa R. Giuliani, psicologa psicoterapeuta, Centro Studi di Psicoterapia a Orientamento Psicoanalitico,Via Canova n° 2,
34129 Trieste.
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TAVOLA ROTONDA
RELAZIONE SU IMPLICAZIONI
ETICHE NELLA GESTIONE
DEL GRANDE PRETERMINE
A. Picciotto
Magistrato, Consigliere di Corte d’Appello, Giudice del Tribunale di Trieste
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Quello che potrebbe sembrare un argomento del tutto astratto, più filosofico che giuridico,
costituisce in realtà una tematica affatto ricorrente nelle aule di Giustizia; numerose sono
le evenienze in cui occorre individuare i parametri - anche morali - alla luce dei quali valutare
il comportamento di un medico: il vaglio delle regole di etica professionale non è esercizio
retorico, ma un’analisi logico-fattuale dalle delicate implicazioni sociali e giuridiche.
Ma chi può dire cosa sia eticamente corretto, o a quali norme si debba ispirare l’operatore
pratico: a quali riferimenti potrà fare richiamo il giudice per tentare di rendere concreto
e giuridicamente apprezzabile qualcosa di tanto astratto?
Sembrava un dato di fatto acquisito, fino a qualche mese fa, che in una società multiculturale,
tendenzialmente laica, comunque evoluta, come la nostra, non potesse essere individuata
in campo medico un’etica unanimemente condivisa, radicata in valori comuni e quindi da
tutti accettati, sulla quale potere fondare scelte di riferimento da parte del legislatore: invece
la recente legge sulla procreazione assistita (legge n. 40 del 2004) sembra rappresentare - dopo
oltre trent’anni dalla legge 194 del 1978, ed in un mutato quadro culturale - l’imposizione
di una morale di Stato, fondata sull’indimostrato presupposto di una sua condivisione da
parte della collettività, quasi che il mandato politico sia anche un mandato etico, una delega
socio-culturale-religiosa.
Fino a ieri, e si spera anche domani, alla necessità di individuare i valori etici di riferimento
di talune attività si ovviava con la cosiddetta normazione deontologica, intesa come la predisposizione
di regole di comportamento da parte di taluni soggetti, appartenenti ad un gruppo
sociale, la cui osservanza viene pretesa a fini sanzionatori e disciplinari, e la cui operatività
vige sia nei rapporti interni della categoria, quanto nei riguardi dei cosiddetti utenti.
Come acutamente osservato 1 , questa tendenza si accentua con riguardo a quei settori professionali
che più risentono, come appunto quello medico, dei progressi scientifici, con conseguente
rafforzamento dell’esigenza di incanalare l’esercizio professionale entro argini rappresentati
da valori etici, anche in reazione a quella che fino a ieri sembrava essere l’inerzia del
legislatore, inerzia - o meglio, scelta più o meno consapevole di non interventismo - che conseguiva
alla cosciente “perdita di esclusività dello strumento legislativo e, più in generale, del tra-
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Relazione su implicazioni etiche nella gestione del grande pretermine
dizionale sistema fondato sull’imposizione di regole dall’alto, a favore di meccanismi di regolamentazione
che trovano la propria legittimazione nell’essere, appunto, frutto dell’autonomia di quei
gruppi, la cui attività risulta necessaria per la società” 2 .
In questo quadro si è verificata l’emersione della normativa deontologica, con la conseguente
ritrazione della potestà normativa statuale a suo vantaggio. Proprio il riconoscimento
del valore della codificazione deontologica, da parte delle corti civili, penali ed amministrative,
ha indotto a rivedere la tradizionale concezione di discontinuità e separazione tra regola
etica e regola di diritto, chiamando tutti ad una nuova considerazione del valore giuridico delle
norme di autoregolamentazione.
Già trent’anni or sono la Suprema Corte di Cassazione 3 insegnava che “al pari degli altri
Ordini, quello delle professioni sanitarie è, per antica tradizione, titolare di poteri di autarchia e di
autonomia, il cui esercizio realizza il principio dell’autogoverno della professione. E la manifestazione
più elevata di questo è costituita dall’enunciazione e dalla conservazione delle regole di deontologia
professionale, nonché, in un successivo e solo eventuale momento, dalla concreta applicazione
delle regole stesse, secondo le forme e le garanzie della procedura disciplinare”.
Continuava “L’ordinamento riserva, quindi, alla categoria professionale ed agli organi che ne sono
espressione, poteri di autonomia in relazione all’individuazione delle regole di comportamento dei
professionisti e poteri di c.d. autocrinia in sede di applicazione delle regole stesse.” Aveva tuttavia
modo di precisare, limitando così l’innovatività del proprio insegnamento, che “Queste, però,
non assurgono a norme dell’ordinamento generale, ma operano quali regole interne della particolare
categoria professionale cui si riferiscono”.
Solo successivamente il pensiero giuridico ha colto che la vera essenza della normazione
deontologica non era più soltanto quella di assolvere ad esigenze organizzatorie della singola
categoria di associati, quanto piuttosto quella di tutelare i destinatari dell’attività professionale;
quando sono state intuite le connotazioni di stampo pubblicistico insite nell’autoregolamentazione,
quale strumento finalizzato al perseguimento di finalità d’interesse pubblico, allora
sono mutati anche l’approccio e la considerazione della Giurisprudenza in ordine ai codici
di autoregolamentazione, primo tra tutti quello medico. Sono poi arrivati anche i riconoscimenti
legislativi a livello nazionale 4 e comunitario 5 , e con essi la previsione di coordinamento
tra i meccanismi giudiziari e quelli dell’autodisciplina, di cui veniva quindi, implicitamente,
operato il riconoscimento.
Solo incidentalmente conviene osservare che il grado di integrazione tra diritto statale e
disciplina di fonte autoregolamentare può toccare vari livelli, fino a quello massimo del rinvio
diretto da parte della legge: si veda per esempio l’art. 25 della legge 31 dicembre 1996, n.675,
sulla tutela delle persone e di altri soggetti rispetto al trattamento dei dati personali, il quale
demanda alla stessa codificazione deontologica (ad opera del Consiglio Nazionale dell’Ordine
dei Giornalisti) l’adozione di “misure ed accorgimenti a garanzia degli interessati”. Per rimanere
alla nostra materia, è quanto recentemente successo in Francia, dove il codice di deonto-
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Relazione su implicazioni etiche nella gestione del grande pretermine
logia medica è stato adottato con atto di valore normativo (décret n.95-1000 del 6 settembre
1995). In questo modo però, come ben posto in rilievo 6 , si rischia di snaturare i tratti peculiari
della disciplina deontologica, riducendola da fonte autonoma e concorrente, a fonte
delegata e condizionata nei fini, oltre che nelle modalità del loro perseguimento.
Altro grado di integrazione, ritenuto dalla dottrina più rispettoso delle peculiarità del fenomeno,
è quello apprestato dal legislatore con il riconoscimento, in capo agli organi rappresentativi
di una certa categoria, del potere di elaborare principi di deontologia professionale.
È quanto avvenuto per la professione notarile 7 , e ciò proprio sul presupposto che l’elaborazione
di principi deontologici da parte dell’organo di categoria rispondeva ad un preciso interesse
della collettività.
Ma vediamo ora più da vicino come le regole deontologiche divengano rilevanti per l’ordinamento
generale.
In primo luogo, esse costituiscono il riferimento del rinvio contenuto nell’art. 1176, comma
2, cod. civ., alla diligenza nell’esercizio dell’attività professionale, che costituisce la misura
per valutare l’adempimento dell’obbligazione da parte del medico; alla norma sono agganciate
le previsioni che disciplinano la prestazione d’opera intellettuale, ed in particolare l’art. 2236
cod. civ. che regola la responsabilità del prestatore. Inoltre esse vengono a dare contenuto alle
cd. clausole generali dell’ordinamento, cioè quelle previsioni generali ed astratte che si pongono
alla base della risoluzione di conflitti: sono i principi cardine come l’ordine pubblico ed
il buon costume. Del resto, come detto poco sopra, le statuizioni dei codici deontologici sono
proprio finalizzate alla tutela dei destinatari dell’attività professionale, ed è quindi logico
che le loro previsioni vengano utilizzate quando si debba formulare un giudizio di responsabilità
professionale.
Ma oltre a riempire di contenuto il rapporto obbligatorio tra le parti, medico e paziente,
i doveri di correttezza professionale esplicitati nelle regole deontologiche, vengono ad operare
anche in assenza di un preesistente vincolo obbligatorio, a garanzia di chiunque venga
raggiunto dall’attività professionale.
In una importante decisione 8 si è poi ritenuto che le regole contenute nel codice di autodisciplina
(nel caso di specie, dell’attività pubblicitaria) costituiscano parametri di valutazione
della correttezza professionale, in quanto espressione dell’etica professionale consentendo
“di adeguare i principi di correttezza professionale ... al costume eticamente inteso”, e quindi
saldando quei due universi (etica e diritto) in continua tensione e difficile contatto.
Sebbene i richiami alle regole di perizia, di prudenza e diligenza, esplicitati nei codici di autoregolamentazione
in generale, ed in quello medico in particolare, siano maggiormente rilevanti
nel settore penale, tuttavia anche nel campo dell’illecito civile contrattuale (chè contrattuale
è il rapporto tra medico e paziente, anche nella struttura pubblica 9 ), il rispetto della normazione
deontolgica assume molta importanza. Si pensi che prima della ratifica della
Convenzione di Oviedo, sui diritti dell’uomo e sulla biomedicina, del 4 aprile 1997, da parte
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Relazione su implicazioni etiche nella gestione del grande pretermine
della legge 28 marzo 2001, n.145, veniva fatto chiaro richiamo 10 , per accertare la responsabilità
contrattuale del medico per omissione dell’informazione, proprio alla fonte autoregolamentare.
In ultima analisi, la regola deontologica viene a costituire il fondamento di prerogative e
pretese da parte dell’utente, tanto da essere invocata sempre più spesso nelle aule dei tribunali.
Ma rimaniamo aderenti al tema in oggetto.
Nell’evoluzione del codice di deontologia medica, tra i tanti, merita di essere colto l’aspetto
del rapporto tra medico e quello che veniva - possiamo ormai usare un tempo passato -
chiamato il paziente. Analizzando la posizione del medico in questo particolare rapporto, la
definizione di “potestà professionale” è stata solo recentemente abbandonata, a vantaggio dell’espressione
“indipendenza professionale” che meglio vale ad esprimere la nuova concezione
della relazione medico-paziente: su ciò si tornerà di qui a poco.
L’atto medico è oggi il risultato della “alleanza fra due autonomie” 11 , è il frutto di una cooperazione
all’impresa curativa, che - vedremo di qui a poco - deve passare attraverso una fase
conoscitiva, essenziale per entrambi i protagonisti della cosiddetta alleanza terapeutica.
Proprio prendendo atto della asimmetria del rapporto tra medico e paziente e di quella
ovvia, naturale situazione di inferiorità in cui si viene a trovare il secondo nei rapporti con il
primo, il codice ha avuto il principale compito di ridurre tale squilibrio, formulando le norme
di comportamento a cui i sanitari si impegnano ad attenersi. In tempi ormai risalenti, era convincimento
giuridico, oltre che sociale, che il mettersi nelle mani di un medico famoso comportasse
la preventiva accettazione di quelle determinazioni che lo stesso medico avrebbe
poi preso, se ed in quanto necessario per la vita e la salute dell’ammalato, determinazioni che
proprio in quanto assunte dal medico - nella sua imperscrutabile discrezionalità - erano per
ciò stesso, assiomaticamente, conformi all’interesse del paziente.
Progressivamente il ruolo decisionale del paziente è cresciuto, e con esso il grado del dovere
dell’informazione da parte del sanitario. Si osserva come questa evoluzione culturale 12
sia passata dalla formulazione dell’art. 30 del codice deontologico del 1978, il quale prevedeva:“Una
prognosi grave o infausta può essere tenuta nascosta al malato ma non alla famiglia”;
a quella dell’art. 40 del codice del 1989, secondo cui:“il medico non può intraprendere alcuna
attività diagnostico terapeutica senza il valido consenso del paziente, che se sostanzialmente
implicito nel rapporto di fiducia, dev’essere invece consapevole ed esplicito allorché l’atto
medico comporta rischio o permanente diminuzione dell’integrità fisica”; alla statuizione della
normativa deontologica del 1995, il cui art. 31 stabiliva che “Il medico non deve intraprendere
attività diagnostica e terapeutica senza il consenso del paziente validamente informato”.
Il mutamento dei rapporti, influenzato proprio dalla presa di coscienza della classe medica,
è stato rapido se non tumultuoso. Meritano di essere ricordate le parole del Presidente
della Federazione Nazionale degli Ordini dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri 13 , Aldo
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Relazione su implicazioni etiche nella gestione del grande pretermine
Pagni, secondo cui “Per troppo tempo abbiamo creduto che la nostra missione fosse soltanto quella
di salvare vite, alleviare sofferenze e guadagnare terreno alla morte, che sono poi gli scopi principali
della medicina, senza preoccuparci delle profonde implicazioni sociali della nostra pratica,
nell’illusione che questa fosse fuori dai flussi della storia sulla base di un immutabile modello formativo
ed operativo autoreferenziale” (Atti del Convegno di studio della F.N.O.M.C.e O., cit.,
pag. 8).
Uno degli aspetti applicativi di questa evoluzione è quello che riguarda l’amplissima tematica
del consenso alla prestazione medica, all’interno del quale, a mio parere, deve trovare soluzione
la problematica della scelta e dell’iniziativa terapeutica nel caso del grande pretermine.
Il momento decisionale nell’individuazione della scelta terapeutica, intesa in senso amplissimo,
si sta spostando dalla competenza tecnica e professionale del medico alle esigenze personali
del paziente, e quindi al pieno rispetto della sua libertà di autodeterminazione: ciò ha
fatto brillantemente dire 14 che “il consenso informato mira a porre al centro dell’attenzione del
medico non tanto, o non soltanto la malattia , ma la persona bisognosa di cure”.
Nei documenti di approvazione dei piani sanitari nazionali si leggono con sempre maggiore
evidenza i riferimenti alla possibilità di una scelta consapevole tra diverse opzioni diagnostiche
e terapeutiche da parte dell’utente, e quindi all’esigenza che l’informazione divenga uno
degli aspetti decisivi nel rapporto tra il Sistema Sanitario Nazionale ed i cittadini, in una transizione
da una concezione paternalistica ad una concezione democratica dell’assistenza sanitaria,
che incontra ancora alcuni ostacoli. Possiamo quindi dire 15 che “è, in definitiva, solo il titolare
del diritto “individuale” che è legittimato a decidere il “se”, il “quando” e il “come” dell’accertamento
e del trattamento sanitario anche se il medico ritenesse più utile per lui una soluzione
diversa: intervenire anziché soprassedere, intervenire tra un mese anziché tra un anno, con soluzione
radicale anziché in modo più contenuto e così via”.
Oggi il dovere dell’informazione sussiste in ogni caso, non potendosi più discutere di una
implicita accettazione delle decisioni del medico riguardanti la persona del paziente senza la
previa informazione, e ciò ancorché non si prospetti alcun rischio di diminuzione della integrità
fisica. Al riguardo, mentre nel codice del 1995 l’art. 29 statuiva: “la volontà del paziente,
liberamente e attualmente espressa, deve informare il comportamento del medico, entro i limiti
della potestà, della dignità e della libertà professionale”, in tal modo limitando l’autonomia del
paziente a vantaggio dalla “potestà” professionale del medico, e rievocando 16 , in certo qual
modo, la funzione autolegittimante a discapito della libertà del paziente; invece, l’art. 34 del
codice del 1998, prevede che “il medico deve attenersi, nel rispetto della dignità, della libertà e
dell’indipendenza professionale, alla volontà di curarsi, liberamente espressa dalla persona”. È evidente
come alla “potestà” di curare del medico si sia sostituita la “indipendenza” professionale,
con definitiva dismissione di qualsiasi potere vagamente coercitivo o funzionale e della relativa
“soggezione” del paziente.
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Relazione su implicazioni etiche nella gestione del grande pretermine
Lo stesso legislatore sembra pronto a prendere atto di questa evoluzione, se è vero che
in una delle tante proposte concernenti le disposizioni in materia di consenso informato e di
dichiarazioni di volontà anticipate nei trattamenti sanitari 17 si rinviene un articolato che prevede
che “Ogni persona capace ha il diritto di prestare o negare il proprio consenso in relazione
ai trattamenti sanitari che stiano per essere eseguiti o che siano prevedibili nello sviluppo della patologia
in atto... In caso di ricovero ospedaliero la dichiarazione di volontà di cui al comma I deve
essere annotata nella cartella clinica e sottoscritta dal paziente”. Viene ad essere esaltato, come
si legge nella Relazione illustrativa, “il principio di autodeterminazione nel campo delle cure mediche
e la consapevolezza che ogni persona ha il diritto di essere protagonista delle scelte riguardanti
la sua salute, sia nel senso di accettare sia nel senso di rifiutare l’intervento medico... Anche
la giurisprudenza italiana ha avuto modo di chiarire che il rifiuto di un trattamento da parte della
persona interessata deve essere rispettato, indipendentemente dalla valutazione dell’operatore
sanitario in merito al “bene” del paziente... Appare evidente come il consenso o il rifiuto espresso
dalla persona nei confronti di un qualsiasi trattamento, sia diagnostico che terapeutico, possa rappresentare
un autentico atto di autodeterminazione, libero e consapevole, solo se la persona riceve
un’informazione completa e corretta della diagnosi, della prognosi e di ogni altro elemento che
concerna la scelta che la persona stessa è chiamata ad effettuare (cosiddetto “consenso informato”).Tuttavia
nonostante il preciso dettato costituzionale e l’affermazione del principio di autodeterminazione
recata dalle regole deontologiche mediche, la pratica clinica nel nostro paese continua
ad essere permeata da una scarsa o sporadica informazione del paziente e dalla frequente
violazione della richiesta di consenso alle procedure diagnostiche o terapeutiche alle quali la persona
malata è sottoposta... Il diritto di autodeterminazione della persona per quanto attiene alle
scelte relative alle cure incontra poi limitazioni assolute nelle circostanze in cui la persona venga
a perdere la capacità di decidere ovvero di comunicare le proprie decisioni...”.
Un rapido esame delle fonti regolamentari e normative in vigore impone il richiamo dell’art.
30 del codice deontologico, il quale prevede che “Il medico deve fornire al paziente la più
idonea informazione sulla diagnosi, sulla prognosi, sulle prospettive e le eventuali alternative diagnostico-terapeutiche
e sulle prevedibili conseguenze delle scelte operate; il medico nell’informarlo
dovrà tenere conto delle sue capacità di comprensione, al fine di promuoverne la massima adesione
alle proposte diagnostico-terapeutiche”; e dell’art. 5 della Convenzione di Bioetica, secondo
cui “Un trattamento sanitario può essere praticato solo se la persona interessata abbia prestato
il proprio consenso libero e informato.Tale persona riceve preliminarmente informazioni adeguate
sulla finalità e sulla natura del trattamento nonché sulle sue conseguenze e i suoi rischi”. In
particolare il “Rapporto Esplicativo” allegato alla Convenzione ad ulteriore chiarimento del
tenore dell’art. 5, aggiunge:“Il consenso del paziente non può essere libero e consapevole se non
è dato in seguito ad una informazione oggettiva del sanitario responsabile sia per quanto riguarda
la natura che le conseguenze possibili dell’intervento programmato e delle sue alternative e in
mancanza di ogni pressione da parte di altri. L’art. 5, comma II, dichiara così gli elementi più im-
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Relazione su implicazioni etiche nella gestione del grande pretermine
portanti riguardanti l’informazione che deve precedere l’intervento ma non si tratta di un elenco
completo: il consenso informato può implicare secondo le circostanze, ulteriori elementi. I pazienti
devono essere informati in particolare sui miglioramenti che possono derivare dal trattamento, sui
rischi che questo comporta (natura e grado di probabilità) e sul suo costo. Trattandosi dei rischi
dell’intervento o delle sue alternative, l’informazione dovrebbe riguardare non solo i rischi inerenti
al tipo di intervento mirato ma ugualmente i rischi che sono propri delle caratteristiche individuali
di ogni persona, come l’età o la presenza di altre patologie. Si deve rispondere in modo adeguato
alle richieste di informazione supplementare formulate dai pazienti”.
Non possiamo spingerci oltre nell’esame dell’evoluzione dell’istituto del consenso informato,
se non per riportare le recenti osservazioni di un apprezzato medico legale 18 per il quale:
“Se noi parliamo ai medici del consenso informato, di solito questi pensano a un modulo sotto
il quale mettere una firma. È un termine che fa scomparire il concetto di informazione, collocandolo
come una sorta di appendice, come aggettivo attaccato al consenso, che diventa quindi la cosa
più importante. Ciò che conta è che prima di entrare in sala operatoria si faccia firmare un modulo:
questo è il “consenso informato”. Questa osservazione piuttosto amara ha però aperto -
nel consesso in cui fu esternata - le porte del dibattito ad una attenta analisi sulla necessità
di distinguere il concetto di informazione da quello di consenso, individuando nel primo “il
momento principale”, quale processo che, in un contesto di valida comunicazione interpersonale,
si conclude, eventualmente, con il consenso (oppure con il rifiuto, a questo punto pienamente
legittimo).
Queste considerazioni mi introducono alla formulare le mie considerazioni su quale potrebbe
essere un sistema di costruzione del consenso positivamente apprezzabile da parte
di un giudice, nel caso di contenzioso sulla scelta terapeutica in evenienza di grande pretermine.
Proprio seguendo le linee evolutive della tematica del consenso, che non va più inteso
quale un passe-partout verso l’immunità disciplinare e sanzionatoria, buono per tutte le stagioni,
ma quale momento finale di un processo formativo ed informativo del paziente, ritengo
che dobbiamo essere pronti a scindere la figura del medico operatore da quella dell’informatore,
garantendo al primo la partecipazione al processo, ma sottraendogli il monopolio dell’informazione.
Il miglior medico potrebbe essere infatti una persona poco adatta alla discussione,
incapace di percepire particolari problematiche psicologiche, non dotato di uno specifico
bagaglio che gli consenta di comprendere la personalità del suo interlocutore.
Per queste ragioni, come so essere accaduto in alcuni centri medici, penso che risponderebbe
ai canoni della miglior diligenza professionale la scelta, da parte dei responsabili della
struttura ospedaliera, o delle singole unità operative, di mettere a disposizione del paziente
un pool di specialisti per un approccio multidirezionale alla costruzione del consenso informato.
Questa potrebbe essere la chiave di volta per approntare, di fronte a problemi scientifi-
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Relazione su implicazioni etiche nella gestione del grande pretermine
camente insolubili, la migliore risposta possibile. Mi sembra infatti intuitivo che quanto più è
chiara la prospettiva medico-scientifica del caso clinico, positiva o negativa che sia, tanto più
prendono immediato e definitivo sopravvento, nella mente del paziente, fattori istintivi che
selezionano automaticamente i canali di formazione del convincimento. Ma dove si tratta di
esplorare un’incognita e di costruire una scelta senza evidenza clinica, come nel caso del grande
pretermine, diviene essenziale apprestare per il paziente un valido bagaglio culturale, scientifico,
psicologico, non senza una pragmatica costs-benefits analisys, per garantirgli la possibilità
di risolversi a quella che, in quel momento drammatico, sia per lui la miglior scelta possibile.
Immaginerei ad esempio una equipe composta, ovviamente, dallo psicologo, specializzato
in rapporti di famiglia; ma anche da una persona dalle specifiche competenze amministrative
per una lettura socio-economica delle possibili implicazioni della scelta: sapere quali presidi
siano offerti dal sistema sanitario nazionale, quali possibili prospettive vi siano per i lavoratori,
quali ripercussioni sui redditi, può ricoprire un’importanza - al momento della scelta terapeutica
- difficilmente contestabile. In caso di forte motivazione religiosa, penso sia il caso di
garantire la presenza di un credente in grado di comprendere - per specifica cultura scientifica
- le implicazioni mediche delle scelte etiche.
Un caso straordinario, come la gestione di un parto pretermine con incertezza assoluta
sugli esiti, richiede uno straordinario sforzo per consentire alla paziente di determinarsi autonomamente
ad una scelta che cambierà la sua vita, e non solo lo stato della sua salute.
Vi è poi da esaminare un altro argomento, giuridicamente pregnante.
È noto - infatti - che salvo il caso di grave pericolo di vita per la donna, dopo il novantesimo
giorno di gravidanza, la gestante può esercitare il diritto all’aborto, ai sensi del combinato
disposto degli artt. 6 e 7 comma terzo legge 22 maggio 1978 n.194, solo in presenza di
due condizioni positive concernenti la propria salute (e cioé: che sussista un processo patologico,
fisico o psichico, anche indotto da accertate malformazioni del feto, in atto per la madre;
e che sussista il pericolo, da accertare con valutazione “ex ante”, che tale processo patologico
degeneri recando un danno grave alla salute della madre), e di una negativa, costituita
dall’insussistenza di possibilità di vita autonoma per il feto. Proprio quest’ultimo aspetto, e
cioè cosa debba intendersi per “possibilità di vita autonoma del feto” rimarrebbe da approfondire
nel caso di gestione del grande pretermine: penso che non sia possibile fare riferimento
al concetto, utilizzato sovente dalla Giurisprudenza 19 , di “un certo grado di maturità
del feto” che gli consenta, una volta estratto dal grembo della madre, di mantenersi in vita e
di completare il suo processo di formazione anche fuori dall’ambiente materno. Difatti, qualora
sia possibile sapere che il feto è in grado di completare il suo processo evolutivo extrauterino,
non si dovrebbe a rigore più discutere di gestione decisionale del grande pretermine,
ma si dovrebbe obbligatoriamente avviare la donna al parto, per non incorrere in responsabilità
per avere cagionato un aborto fuori dai casi previsti dalla legge.
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Relazione su implicazioni etiche nella gestione del grande pretermine
È poi da vagliare la responsabilità dei genitori (in realtà della madre, con il possibile concorso
morale del padre) i quali decidano di non fare praticare le cure necessarie per ottenere
la nascita di un neonato vitale (pur con prognosi quoad valitudinem estremamente critica),
malgrado il parere fornito dai sanitari e la completezza dell’informazione. Quale scenario
si presenta per l’ipotesi in cui la madre decida di non consentire cure per il feto al fine di ottenere
quindi una nascita che, essendo più prococe, riduca la possibilità di sopravvivenza del
nascituro?
È chiaro che qualora la scelta determini l’insorgenza di lesioni evitabili, o l’aggravamento
di lesioni che possano qualitativamente incidere in modo significativo sulla vita del neonato, i
genitori potrebbero incorrere nel delitto di lesioni volontarie. L’accertamento del delitto sarà
oltremodo difficile, atteso che manca - per definizione - quella certezza medica e clinica
che, fotografata al momento della scelta (e non - ovviamente - dopo la nascita), costituirebbe
la necessaria chiave di lettura nel giudizio prognostico secondo le regole della causalità
adeguata. Se però si fosse in grado di selezionare la tipologia di lesioni (o del loro aggravamento)
con un margine di certezza apprezzabile, allora il reato di lesioni potrebbe essere materialmente
concretato. Si dovrebbe poi affrontare il problema dell’accertamento dell’elemento
psicologico del reato, in quanto per poter discutere di lesioni volontarie si deve essere in
presenza di un dolo diretto, o al più eventuale, altrimenti si dovrebbe parlare di lesioni colpose.
Occorre al riguardo distinguere, infatti, tra due figure piuttosto astratte e che costituiscono
una vera e propria palestra per gli esercizi di tecnica giuridica: si tratta del dolo eventuale
e della colpa cosciente. Il dato differenziale tra le due ipotesi va rinvenuto nella previsione
dell’evento (nel nostro caso, morte o lesioni): tale previsione, nel dolo eventuale, si propone
non come incerta, ma come concretamente possibile e l’agente, nel volere la condotta
attiva od omissiva, ne accetta il rischio, così che la volontà investe anche l’evento rappresentato.
Nella colpa cosciente, invece, la verificabilità dell’evento rimane un’ipotesi astratta che
nella coscienza del soggetto non viene concepita come concretamente realizzabile e, pertanto,
non è in alcun modo voluta 20 .
È chiaro che, ancora una volta, la chiave di selezione sarà la metodologia di costruzione
dell’informazione finalizzata al consenso: quanto infatti maggiori saranno la completezza del
panorama fornito, il grado di accuratezza nell’analisi dei fattori individuanti la patologia, le prospettive
di risolutività delle cure al feto, tanto maggiore sarà l’accettazione concreta del rischio
in capo alla gestante che decida di omettere le cure necessarie. Rimarrà pur sempre possibile,
però, dimostrare processualmente il cd. omnimodo facturus, e cioè la circostanza che comunque
il neonato sarebbe morto, che certe lesioni si sarebbero in ogni caso verificate. Ma
la rigidità della giurisprudenza, in tema di danno alla qualità concreta della vita, costituisce un
indirizzo dogmatico difficilmente sovvertibile.
Facendo nuovamente un passo indietro in ordine all’analisi causale (oltremodo complessa
in casi del genere), si osserva che normalmente, in presenza della complessa situazione pa-
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Relazione su implicazioni etiche nella gestione del grande pretermine
tologica (come quella che verosimilmente affetterà il grande pretermine), e dunque in costanza
di una pluralità di fatti coevi (ma anche succedentisi nel tempo, come quelli indotti dalla
mancanza di cure per accelerare la nascita), ad ognuno di essi deve essere riconosciuta un’efficacia
causativa del danno, qualora abbiano determinato una situazione tale che senza l’uno
o l’altro di essi l’evento non si sarebbe verificato (cd. causalità materiale, concetto che però
non è di aiuto per selezionare i fattori causali giuridicamente rilevanti). Deve invece attribuirsi
il rango di causa efficiente esclusiva ad uno solo dei fatti imputabili quando, inserendosi questo
quale causa sopravvenuta nella serie causale, venga a spezzare il nesso eziologico tra l’evento
dannoso e gli altri fatti; ovvero quando, esaurendo sin dall’origine e per forza propria la serie
causale, riveli l’inesistenza, negli altri fatti, del valore di concausa e li releghi al rango di occasioni
estranee 21 . Ma secondo la giurisprudenza di legittimità 22 , qualora si discuta della lesione
del bene “vita”, al fine di escludere la rilevanza causale di un evento è necessario che esso
non solo non abbia causato l’evento di danno, ma non l’abbia neppure minimamente accelerato.
Questo nesso di causalità tra fatto (omissione di cure al feto) e l’accelerazione dell’evento
morte dovrà essere valutato secondo i principi della regolarità causale: sebbene il fatto illecito
non sarà esso direttamente causa della morte in termini assoluti, tuttavia sarà comunque
cagione di “quella” morte, in quei termini temporali anticipati.
Il medico non potrà che rimanere spettatore di questa triste situazione, nella quale, proprio
per l’enorme margine di incertezza sull’esito della gravidanza, sulla fondatezza dei presupposti
e la prevedibilità delle conseguenze, sulla risolutività delle pratiche terapeutiche, nessuno
potrà esprimersi con un apprezzabile grado di sicurezza prima della nascita. Non si tratta
di un campo di indagine giuridica, un po’ come accaduto in un contesto temporale non
lontano, quando le aule di tanti Tribunali, anche in Trieste, costituirono l’ultimo approdo per
persone senza ormai altra speranza, se non quella offerta dalla disinformazione mediatica sulla
cd. cura Di Bella. Allora, in mancanza di una seria letteratura scientifica, di anni di sperimentazione
“a doppio cieco”, non doveva essere logicamente e giuridicamente possibile per il giudice
obbligare il S.S.N. a prestare gratuitamente farmaci di nessuna comprovata valenza. Non
era possibile allora, come non lo sarebbe in questo caso, attribuire ad un consulente il compito
di colmare le lacune esistenti nella conoscenza scientifica, anche perché nel tempo necessario
per espletare la consulenza il parto si sarà verosimilmente già verificato.
Non mi sembra vi siano, quindi, spazi per impedire ai coniugi - i quali beninteso se ne assumeranno
la responsabilità - di omettere le cure al feto, neanche qualora si ravvisino gli estremi
dell’incapacità della gestante, nei cui confronti si potrebbe addivenire ad un T.S.O., ma non
ad una cura diretta del feto, neanche prospettando una sospensione o la decadenza dalla potestà
del genitore. Infatti l’intervento terapeutico, per quanto diretto al feto, avviene sempre
“attraverso” la persona della madre.
L’estremizzazione del consenso alla terapia, per cui non è mai possibile intervenire in ca-
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so di paziente lucido e consapevole che rifiuti la prestazione, impedisce al medico di prestare
la propria attività: qualora il pubblico ufficiale ritenga sia stato commesso un reato di lesioni
o di soppressione del feto, potrà e dovrà presentare denunzia alla Procura della Repubblica.
Dobbiamo però chiederci se ancora oggi certe conclusioni, in particolare quelle sulla mancanza
di diritti del feto ad ottenere le cure necessarie, siano ancora valide.
La Dichiarazione dei Diritti del Fanciullo, approvata dall’Assemblea Generale delle Nazioni
Unite il 20 novembre del 1959 con il n.1386, garantisce cure mediche e protezioni sociali adeguate
“specialmente nel periodo precedente e seguente alla nascita”; il Preambolo della
Convenzione sui diritti dell’infanzia statuisce la necessità di una protezione legale appropriata
“sia prima che dopo la nascita”. Eppure non mancano giuristi 23 secondo cui il riconoscimento
di una capacità al concepito comporterebbe che “nel medesimo corpo (della madre) vi
sarebbero poi due titolari di diritti: la madre e l’embrione”, quasi rievocando l’antica definizione
per cui il frutto del concepimento sarebbe “mulieris portio vel viscerum”.
Sappiamo che l’art. 1 della legge n. 194/1978, sull’interruzione volontaria della gravidanza,
stabilisce che “lo Stato (…) tutela la vita umana dal suo inizio”. Su questo minimo impianto
la sentenza della Corte Costituzionale n. 27 del 1975, nel dichiarare la parziale illegittimità dell’art.
546 cod. pen. (reato di procurato aborto), aveva statuito il fondamento costituzionale
della tutela del concepito, riportando la sua situazione giuridica tra i diritti inviolabili dell’uomo
garantiti dall’art. 2 Cost.: questo diritto era quindi denominato tout court diritto alla vita,
oggetto di tutela proprio come il diritto alla vita ed alla salute della donna gestante.
Nell’insegnamento della Corte Costituzionale, l’equilibrio tra tali diritti “quando siano entrambi
esposti a pericolo, si trova nella salvaguardia della vita e della salute della madre, dovendosi
peraltro operare in modo che sia salvata, quando ciò sia possibile, la vita del feto”.
In seguito la stessa Corte Costituzionale, nel negare l’ammissibilità di un referendum abrogativo
della legge 194 del 1978, con la sentenza n. 35 del 1997, e nel ribadire “il diritto del concepito
alla vita”, ulteriormente precisava che esso “può essere sacrificato solo nel confronto con
quello - pure costituzionalmente tutelato e da iscriversi tra i diritti inviolabili - della madre alla salute
e alla vita”.
Venendo ai giorni nostri, ed andando con la memoria a quella contestatissima legge di cui
in esordio aveva fatto cenno, e cioè la legge n. 40 del 2004 sulla procreazione medicalmente
assistita, molto è stato scritto da raffinati giuristi sull’infelice norma dell’art. 1, per il quale la
legge “assicura i diritti di tutti i soggetti coinvolti, compreso il concepito”.
Ancora una volta, come osservato in dottrina 24 il problema è “quello della individuazione
dei diritti dei quali il concepito sia titolare, dovendosi peraltro escludere... che egli possegga una capacità
giuridica generale”. Soccorrono anche qui le decisioni della Corte Costituzionale sopra
riportate, secondo cui il concepito ha un diritto alla vita, tutelato penalmente, destinato a cedere
solo di fronte al concorrente diritto fondamentale alla vita ed alla salute della madre.
Ma tra i diritti che spettano all’individuo assume particolare rilievo il diritto alla salute, di
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cui all’art. 32, I comma, Cost., che viene proprio indicato come “fondamentale diritto dell’individuo”.
Questo termine “individuo” costituisce un “apax legomenon”, cioé è stato utilizzato una
sola volta nella stesura del testo costituzionale; ad esso ha attinto la Suprema Corte di
Cassazione 25 per sanzionare civilmente la responsabilità della struttura medica per avere omesso
le prestazioni necessarie al feto (ed al neonato), sì da garantirne la nascita evitandogli - nei
limiti consentiti dalla scienza - qualsiasi possibile danno.Tuttavia, e questo è appunto il limite
che appare ancora oggi invalicabile, questo diritto al risarcimento può essere riconosciuto al
soggetto solo dopo la nascita, al momento dell’acquisto della capacità giuridica 26 .
Osserviamo ancora che il diritto alla tutela delle propria dignità ed identità, statuito dalla
Convenzione di Oviedo, sembra sicuramente spettare anche al concepito, tanto che la
Convenzione è citata nella sentenza della Corte Costituzionale n.45/2005, che anche su di
essa ha fondato 27 l’inammissibilità del referendum sull’abrogazione integrale della legge n.
40/2004.
Infine, rammentiamo tutti il principio contenuto nel secondo comma dell’art. 31 della
Carta Costituzionale, secondo cui la Repubblica “protegge la maternità…, favorendo gli istituti
necessari a tale scopo”: per quanto il precetto non contenga un chiaro riconoscimento di
soggettività nel concepito, esso esprime 28 una tutela assoluta ed oggettiva per un istituto che
non si identifica per intero nè con la madre, nè con il figlio, anche se non può evitare di presupporre
l’esistenza di entrambi.
Ancora, dal disposto dell’art. 30 della Carta secondo cui “è dovere... dei genitori mantenere...
i figli, anche se nati fuori del matrimonio”, attenta dottrina 29 fa discendere non solo il dovere
di mantenere in vita i figli, inclusa la fase di vita pre-natale, e quindi di agevolarne e non
impedirne la nascita; ma soprattutto la convinzione che a questo dovere debba essere necessariamente
“correlato, ed anzi contrapposto, in ogni figlio il corrispondente diritto, indipendentemente
da analisi eleganti o da raffinate e sottili disquisizioni sullo stato giuridico del nascituro
già concepito, sul momento della comparsa del fascio neurale o della stria primitiva, sulla data
di inizio e sulla durata della vita intrauterina, sulla problematica distinzione tra feti maturi ed immaturi”.
Ma il giurista pratico, quello chiamato ad applicare le leggi ed a verificare l’esistenza e la
praticabilità dei diritti, non può che constatare come - allo stato dell’arte - il concepito non
sia titolare di una capacità giuridica generale, ma solo di una certa soggettività giuridica, che
preclude una sua tutela piena, assoluta; essa è di fatto condizionata in parte alla nascita, mentre
per altra e più importante parte deve scontare la sua stessa peculiarità, e cioè il fatto
che la sua concreta e materiale individuazione sia ancora ricavata per esclusione, cioè con
riferimento alle posizioni soggettive degli altri soggetti con i quali entra in relazione, primi
tra tutti i genitori.
Il concepito, il feto, il nascituro, al di fuori delle specifiche ed individuate ipotesi normative,
non può essere tutelato - ancora oggi - contro i propri genitori o senza di essi.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Relazione su implicazioni etiche nella gestione del grande pretermine
Bibliografia
1. Quadri E., Il codice deontologico medico ed i rapporti tra etica e diritto, in Resp. Civ. e prev., 2002, 925 ss.
2. Quadri E., Il codice deontologico cit.
3. Cass., sez. un., 24 maggio 1975, n.2104
4. Si veda l’art.8 del d.lgs. 25 gennaio 1992, n.74 in tema di autotutela e pubblicità ingannevole.
5. Ad esempio la direttiva 84/450/CEE.
6. Quadri, Il codice deontologico, cit.
7. Ad opera dell’art.16 della legge 27 giugno 1991, n.220 che ha attribuito nuove prerogative al Consiglio nazionale del notariato.
8. Cass. 15 febbraio 1999, n.1259.
9. Cass. civ., sez. 3, sent. n.6386 del 8.5.2001.
10. Cass. Civ., sez. 3, sent. n.7027 del 23.5.2001.
11. Barni M., Il rischio in medicina oggi e la responsabilità professionale, Atti del Convegno di Studio della F.N.O.M.C. e O.
del 26.6.1999, pag. 125.
12. Bilancetti M., Il Consenso informato: contenuto, forma e requisiti di validità, relazione tenuta all’incontro di studi del
Consiglio Superiore della Magistratura in Roma il 13.6.2002, in occasione dell’incontro di studi su Le professioni sanitarie:
responsabilità ed etica.
13. In apertura del convegno Il rischio in medicina oggi e la responsabilità professionale, tenutosi in Roma il 26.6.1999, Atti
del Convegno di studioa cura della Federazione Nazionale degli Ordini dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri, Milano,
2000, pag.8.
14. Giunta F., Il consenso informato all’atto medico tra principi costituzionali e implicazioni penalistiche, in Riv.it.dir. proc.
pen.2001, 378.
15. Bilancetti M., Il Consenso informato, cit.
16. Bilancetti M., Il Consenso informato, cit.
17. Proposta di legge n. 5673 presentata alla Camera dei Deputati dagli on.li Griffagnini, Bracco + 17.
18. Le parole sono di Paolo Benciolini, Professore ordinario di Medicina Legale, presso l’Università degli Studi di Padova, relatore
in occasione del recente incontro su “Testamento biologico direttive anticipate di trattamento”, tenutosi a Trieste il
6.4.2005, ed organizzato dalla Associazione Goffredo de Banfield, sull’argomento “Aspetti medico legali delle direttive anticipate”;
in atti del convegno, pag. 18.
19. Cass. civ., sez. 3, sent. n.6735 del 10.5.2002.
20. Cass. pen. sez. I, 8 novembre 1995, n. 832.
21. In ipotesi ordinarie, e non di lesioni mortali, Cass. 19 settembre 1996, n. 8348
22. Cass., sez. 3, sent. n. 5962 del 10.5.2000.
23. Alpa, Lo statuto dell’embrione tra libertà, responsabilità, divieti, in AA.VV., La fecondazione assistita. Riflessioni di otto
grandi giuristi, Milano, 2005, 164. L’osservazione della contrapposizione di queste ed altre teorie è di Grossi, Alcune considerazioni
in merito al problema della tutela giuridica del concepito, Relazione tenuta nel corso del convegno “Procreazione
assistita: problemi e prospettive”, Roma, 31.1.2005, atti pubblicati su http://www.laprocreazioneassistita.it.
24. Pepanti-Pellettier, Il problema della qualificazione soggettiva del concepito, Relazione tenuta nel corso del convegno
“Procreazione assistita: problemi e prospettive”, Roma, 31.1.2005, atti pubblicati su http://www.laprocreazioneassistita.it.
25. Cass., sez. 3, sent. n. 11503 del 22.11.1993, cui fa riferimento Pepanti-Pellettier, in Il problema della qualificazione cit..
26. Conforme Cass., sez. 3, sent. n. 5881 del 9.5.2000, secondo cui è risarcibile, subordinatamente all’evento della nascita, il
danno alla salute subito per imperizia del medico durante la vita prenatale.
27. L’osservazione è di Pepanti-Pellettier, in Il problema della qualificazione cit..
28. Grossi, Alcune considerazioni in merito, cit.
29. Grossi, Alcune considerazioni in merito, cit.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
189

190
15
PRE-ECLAMPSIA:
A MULTI SYSTEM DISORDER
E. Chandraharan, S.Arulkumaran
Division of Obstetrics & Gynaecology, St. George’s Hospital Medical School, University of London
PRE-ECLAMPSIA
Pre-eclampsia is defined as ‘raised blood pressure of >140/90 mmHg (or a rise in systolic
and diastolic BP of 30 and 15 mmHg respectively) associated with proteinuria after 20 th
week of gestation, on at least 2 occasions 4-6 hours apart’. Usually it disappears after delivery
i.e. removal of the placenta. It is an important cause of maternal and fetal morbidity and
mortality worldwide. It is a disease of theories and the following have been postulated; Uterorenal
reflex; Cortisone hormone imbalance; Hypoproteinaemia, calcium, lipoproteins, and vitamin
deficiency; Coagulation system activation;Altered Prostaglandin Metabolism; Diminution
in spontaneous lymphocytic transformation; Increased Endothelin-1 gene expression in placental
villous tissue; Simple recessive trait; Perturbed Steroid hormone-micronutrient; Larger
placental mass.
The primary pathology is non-invasion by cyto-trophoblasts during normal implantation.
The first wave of trophoblastic invasion is in the first trimester into the decidua when it erodes
into the spiral and basal arteries.The second wave of trophoblastic invasion is from16-
20 weeks when it involves the arcuate arteries in the myometrium. Pre-eclampsia is commoner
when there is failure of the second wave of trophoblastic invasion and it may be due to
genetic or immunological reasons.The failure of spiral arterioles to be converted to thin-walled
utero-placental vessels with high flow and low resistance leads to an ‘ischaemic’ placenta.
This is believed to promote the production of hitherto unknown factor (Factor X) by the
ischaemic placenta.This factor X can cause vasospasm leading to hypertension and hypoxicorgan
damage. It can lead to increased capillary permeability leading to edema: generalised,
cerebral, pulmonary, ascites and proteinuria. It can also cause wide spread capillary damage
causing oliguria, renal failure, eclampsia, DIC, HELLP Syndrome, Placental Abruption and ARDS.
Pre-eclampsia commences as a local disease in the placental-decidual interphase but progressively
causes widespread endothelial damage. All the maternal organ systems are affected resulting
in morbidity and mortality. Involvement of the placenta leads to Intra-uterine growth
restriction (IUGR), Abruptio Placentae, Fetal Distress and Fetal Death. Direct marker for endothelial
cell damage is yet to be detected. The pathophysiology appears to be vasospasm
leading to ishaemic pathological changes. Endothelial damage and dysfunction activates the
coagulation system leading to DIC. Perturbations in hormonal and autacoid systems relates
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Pre-eclampsia: a multi system disorder
to volume and blood pressure control (Renin-Angiotensin-Aldosterone Axis / Prostaglandin
Metabolism). Oxidative stress can lead to inflammatory-like responses.The end result is a multi-system
disorder.
In the Renal system - Glomerular Endotheliosis takes place - Hallmark (‘Bloodless Glomeruli’
due to gross endothelial swelling). GFR and renal blood flow decrease leading to hyperuricemia;
impaired sodium excretion. Oliguria (

192
Pre-eclampsia: a multi system disorder
The respiratory system can get affected and up to 2% of patients may present with pulmonary
oedema. Majority of these (80%) occur in the postpartum period and it may be iatrogenic.ARDS
is rare but is associated with high mortality and needs management in an ‘Intensive
Care’ setting. Laryngeal oedema may pose difficulties with GA at the time of intubation and
may precipitate a ‘Hypertensive Crisis’ due to activation of sympathetic system.
Endothelial cell dysfunction is difficult to measure and hence surrogate markers are used.
Increase in circulating markers of endothelial activation in pre-eclampsia are - vWf, cellular fibronectin,
thrombomodulin, endothelin and vascular cell adhesion molecule. Recent findings
indicate elevation of asymmetric dimethylarginine (endogenous inhibitor of endothelial nitric
oxide synthetase) and soluble fms-like tyrosine 1 kinase (antagonist of VEGF). Placental ischaemia
may lead to release of lipid peroxides, cytokines, leptin and VEGF that may lead to damage
of maternal vascular endothelium thereby reducing the production of prostacyclin (PG I
2) and nitric oxide and increase in endothelin resulting in systemic vasospasm. An alternate
pathway is through platelet aggregation that results in release of thromboxane A2, PDGF and
serotonin resulting in increase in thrombin and systemic vasospasm.
The aim of investigations is to assess multi-organ function and the following tests are useful:
- Full Blood Count: PCV/Platelet Count
- Blood Urea & Serum Electrolytes
- Quantification of proteinuria (>0.3 g/24 hr)
- Liver Function Tests
- Coagulation Profile
- Serum Uric acid –may reflect disease severity
Other tests may be directed towards the identified problem e.g. In HELLP Syndrome evidence
of haemolysis is sought by performing a blood smear which may suggest microangiopathic
haemolytic anaemia (Schistocytes and Burr cells), elevated Lactate Dehydrogenase, evidence
of DIC and increase in Fibrin ‘D-Dimer’. In cases of fetal problems serial growth scans,
amniotic fluid volume, Doppler assessment of fetal vessels and CTG would be useful.
Management - In the absence of unknown aetiology, the definitive treatment is DELIVE-
RY. When, where and how to deliver depends on: Severity of hypertension and degree of
multi-organ involvement - i.e. the degree of maternal compromise; Fetal Well-being; Age of
gestation and availability of neonatal care and favourability of the cervix.
Anti-hypertensives are recommended to prolong pregnancy to achieve fetal maturity or
to control acute severe hypertension. It helps to prevent or reduce complications of hypertension
such as hypertensive encephalopathy, cardiac failure with pulmonary oedema and hypertensive
renal failure. Medications are indicated in moderate to severe hypertension: SBP
>160 / DBP > 100 or MABG > 125 mmHg.They are not effective in preventing other com-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Pre-eclampsia: a multi system disorder
plications of pre-eclampsia that are caused by endothelial dysfunction.The anti-hypertensives
used to prolong pregnancy are alpha methyl dopa, nifedipine, hydralazine and labetolol.
The control of acute severe hypertension is achieved by intravenous hydralazine 5-10
mg/infusion, Labetolol, Sodium Nitroprusside and in some situations with Sub-lingual
Nifedipine.
Eclampsia and impending eclampsia are managed by attention to ABC, prevention of aspiration
/ injuries, Magnesium Sulphate i.v. or i.m. regime. Recurrent convulsions are managed
by i.v. bolus of Magnesium sulphate. Status Eclampticus is managed by i.v. Diazepam 10 mg /
infusion, Intensive care with IPPV and early delivery.
DIC is managed by platelet transfusion if platelet count is 50,000 and ideally around 80,000. If fibrinogen

194
16 PRE-ECLAMPSIA
PRE-ECLAMPSIA:
SOLFATO DI MAGNESIO SÌ O NO?
G. Maso, M. Costantini,V. Soini, C. Businelli, R.Tercolo, M. Piccoli, S. Alberico
Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia. Istituto per l’Infanzia “Burlo Garofolo”- I.R.C.C.S.- Trieste
Introduzione
Per eclampsia si intende la comparsa di convulsioni nel corso di una sindrome pre-eclamptica.
Mentre la pre-eclampsia complica circa il 2-8% delle gravidanze 1 , l’eclampsia, fortunatamente,
è un evenienza più rara, presentandosi in circa 1 su 2.000 gravidanze nei paesi occidentali,
ed in 1 su 100 - 1 su 1.700 casi nei paesi in via di sviluppo.
Ogni anno circa mezzo milione di donne muoiono per cause connesse alla gravidanza, e
di queste il 99% riguarda paesi in via di sviluppo: si valuta che la mortalità correlata alla gravidanza
sia 100-200 volte più alta nel Terzo Mondo, rispetto ad Europa e Nord America 2,3 .
Sebbene sia una sindrome rara, l’eclampsia è causa di 50.000 morti materne/anno nel
Mondo 4 .
Agli inizi del XX secolo emersero 2 metodi per trattare la sindrome eclamptica: sedazione
profonda per stabilizzare la donna e impedire lo sviluppo di crisi convulsive subentranti da
una parte e l’espletamento del parto dall’altra.
Uno dei primi farmaci ad essere usati fu il magnesio solfato, il cui utilizzo fu introdotto in
Europa 5 e Stati Uniti negli Anni ’20. Attualmente tale composto è il farmaco di scelta negli
Stati Uniti 6 e nei paesi anglosassoni, dove viene utilizzato anche nella prevenzione delle convulsioni
in caso di pre-eclampsia severa, mentre altri Paesi preferiscono l’uso di altri anticonvulsivanti,
quali il diazepam e la fenitoina.
Parte dello scetticismo che circonda il trattamento delle convulsioni con solfato di magnesio
deriva dal fatto che non sia ancora del tutto chiaro quale sia il meccanismo d’azione.
Fra i meccanismi d’azione proposti, i più accreditati sono riconducibili alla vasodilatazione 7 a
livello della muscolaris arteriolare cerebrale, con conseguente riduzione dell’ischemia cerebrale
e alla funzione di blocco dei recettori cerebrali per NMDA (N-methyl-D-aspartate), i
quali, attivati in risposta all’ipossia, liberano calcio, che risulta essere alla base del danno neuronale
8,9 .
Anche per quanto riguarda l’outcome neonatale in seguito all’esposizione in utero al solfato
di magnesio, in letteratura si sono susseguite opinioni contrastanti o possibili effetti sui
neonati di peso inferiore ai 1500 g 10-11 : per alcuni ridurrebbe la frequenza di comparsa di paralisi
cerebrale, mentre per altri vi potrebbe essere un aumentato rischio di mortalità asso-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Pre-eclampsia: solfato di magnesio: sì o no
ciato all’utilizzo di tale farmaco 12 . Tuttavia trial recenti hanno definitivamente dimostrato un
miglioramento dell’outcome neonatale, seppur di modesta entità, in questo gruppo di neonati
pretermine.
Al fine di chiarire il ruolo del solfato di magnesio nella profilassi della crisi eclamptica e nel
trattamento anticonvulsivo in tale ambito, negli ultimi anni sono stati condotti studi randomizzati-
controllati 13,14 . I risultati pubblicati nel 2002 sul British Medical Journal 15 affermano la validità
del magnesio solfato come farmaco di scelta per la prevenzione ed il trattamento dell’eclampsia.
Ma alcuni dubbi rimangono leciti. Consolidato ed ampiamente dimostrato che il MgSO 4 è
il farmaco di prima scelta nel trattamento e profilassi delle convulsioni ricorrenti della sindrome
eclamptica, la domanda che ci si pone è se tale farmaco, non scevro di effetti collaterali,
alcuni dei quali potenzialmente fatali, debba essere utilizzato indiscriminatamente nella profilassi
delle convulsioni in caso di pre-eclampsia lieve o severa, oppure se tale prevenzione sia
da riservare alle popolazioni ad elevata prevalenza di tale patologia.
Ruolo del magnesio solfato nella prevenzione della comparsa dell’eclampsia
La domanda che ci si deve porre riguardo l’utilizzo preventivo del MgSO 4 è se effettivamente
riduce il rischio di eclampsia, considerando inoltre altre variabili di outcome maternoneonatale
sfavorevole correlate alla pre-eclampsia.
Dalla letteratura si evince che sono stati condotti 9 trials che comparano il magnesio solfato
con placebo o altri anticonvulsivanti (fenitoina e nimodipina) (Tabella 1, Figure 1, 2) 16 .
I risultati maggiormente significativi dal punto di vista clinico in termini di outcome materno-neonatale
sono stati evidenziati dai trias riguardanti il MgSO 4 versus placebo. Rispetto al
placebo (6 trials) il MgSO 4 riduce di circa il 50% il rischio di comparsa di eclampsia, nonché i
tassi di distacco di placenta.
La frequenza di mortalità materna è ridotta nel gruppo trattato con Magnesio Solfato, anche
se tale esito non appare statisticamente significativo. Un aumento significativo del tasso
di Tagli Cesarei (5%) è stato riscontrato nel gruppo trattato, mentre non sono state riscontrate
differenze significative per quanto concerne le frequenze di emorragia post-partum e
secondamento manuale (cfr. effetto tocolitico del farmaco).
Nessuna differenza significativa è stata riscontrata nelle variabili di mortalità/morbidità neonatale.
Gli effetti collaterali minori (flushing, reazione a livello della sede di iniezione intramuscolare),
presenti nell’25% dei casi , sono stati riscontrati più frequentemente nel gruppo trattato.
La tossicità del farmaco, riguardante soprattutto la variabile depressione respiratoria (1%),
è stata osservata, seppur come evenienza rara, più frequentemente nel gruppo sottoposto a
trattamento (RR 1,98) 17 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
195

196
Pre-eclampsia: solfato di magnesio: sì o no
TRIAL METODI PARTECIPANTI TERAPIE
Anticonvulsivante vs placebo
Magpie Trial 2002
(n= 10.141)
South Africa 1998
(n= 822)
South Africa 1994
(n= 228)
Taiwan 1995
(n= 64)
Memphis, USA 1997
(n= 135)
Tennessee, USA 2000
(n= 222)
Magnesio vs fenitolina
Texas, USA 1995
(n= 2138)
175 centri in 33 paesi,
85% delle donne da Paesi
a reddito medio-basso
Buste chiuse opache contenenti
la lettera A o B.
Carte numerate consecutivamente.
Gruppi di 20,
equamente distribuiti fra
A e B. Identità di A e B
cambiata periodicamente.
137 donne escluse (17%)
dopo la randomizzazione
Buste opache sigillate
numerate consecutivamente
Randomizzato
Buste opache numerate
sequenzialmente e sigillate
Trial randomizzato controllato
Buste opache numerate
Incertezza su uso MgSO 4
prima della nascita o 24h
dopo il parto. P. diastolica ≥
90, p. sistolica ≥140 mmHg in
2 misurazioni a 30-60 min di
distanza, proteinuria≥1+.
Criteri di esclusione: ipersensibilità
al Mg, coma epatico
con rischio di insuf. renale,
miastenia grave.
Pre-eclampsia severa: ≥ 2 fra
p. diastolica di 110mmHg,
proteinuria, sintomi di imminente
eclampsia; età >16
anni, non precedenti anticonvulsivanti.
P. diastolica di 110 mmHg
per 4-6 ore+ proteine e
parto pianificato. Esclusione
se precedente anticonvulsivante
(eccetto fenobarbital)
Pressione arteriosa di
150/100 mmHg e ≥1 + segni
di pre-eclampsia. Escluse se
morti endouterine o ipertensioni
croniche.
Età gestazionale ≥37 settimane
con recente insorgenza di
pre-eclampsia ( p/a 140/90
mmHg e proteinuria di
300mg in 24h).
Esclusione per pre-eclampsia
severa, presentazione fetale
anomala, anomalie congenite,
CTG non rassicurante.
222 donne con lieve preeclampsia
in travaglio.
Criteri di esclusione: preeclampsia
severa ed ipertensione
cronica
P/a 140/90 mmHg.
Esclusione: post partum,
parto imminente o epilessia
MgSO 4: 4g IV in bolo, poi
1g/h in infusione o 10 mg IM
seguiti da 5g ogni 4 ore.
Terapia per 24h.
2 centri hanno usato 5g IM,
poi 2.5g ogni 4 ore.
Placebo: regime identico.
Dosi dimezzate in caso di
oliguria.
MgSO 4: 4g IV in 200 ml in
20’, poi 1g/h fino a 24h dal
parto.
Controllo: placebo con lo
stesso regime.
Entrambi i gruppi hanno
ricevuto clonazepam all’ingresso.
MgSO 4: 4g IV in 20 min, 10 g
IM, poi 5g IM ogni 4 ore per
24h.
Controllo: alcun anticonvulsivante
MgSO 4: 4g IV in 10 min, poi
1g/h fino a 24h dopo il
parto.
Controllo: alcun anticonvulsivante.
MgSO 4: 6g IV in bolo in 15-
20 minuti, poi infusione di
2g/h, continuata fino a 12h
post partum.
Controllo: fisiologica allo
stesso regime
MgSO 4: 6g IV, poi infusione di
2g/h.
Placebo: regime simile
MgSO 4: 10g IM, poi 5g ogni
4h.
Se severa pre-eclampsia, 4g
i.v.prima della prima dose IM.
Fenitoina: 1000 mg IV in 1
ora, 10 ore dopo 500 mg
per os
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Pre-eclampsia: solfato di magnesio: sì o no
Alabama, USA 1995
(n= 54)
Maryland, USA 1993
(n= 115)
Magnesio vs diazepam
Mexico,1992
(n= 38)
Malaysia,1994
(n= 28)
TRIAL METODI PARTECIPANTI TERAPIE
Magnesio vs nimodipina
Nimodipine Study Group
2003
(n=1750)
Magnesio vs metildopa
Denmark, 2000
(n= 33)
Tabelle numeriche random
generate dal computer
Buste opache sigillate.
12 esclusioni dopo l’ingresso
nel trial
Buste opache numerate
Buste sigillate
Buste opache sigillate.
Blocchi di 6
Buste chiuse opache, sigillate.
2 esclusioni dal gruppo del
MgSO 4
Tabella I. Trials riguardanti i la terapia anticonvulsivante in donne con pre-eclampsia
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
Gravidanza singola, induzione
per ipertensione indotta
dalla gravidanza, cervice non
favorevole
P/a 140/90 o aumenti della
sistolica di 30mmHg o della
diastolica di 15 mmHg.
Esclusione se precedente
uso di MgSO4 o attacco
convulsivo
>28 settimane, pressione
sistolica di 150 mmHg, diastolica
di 110 mmHg, proteinuria:
almeno un sintomo.
No epilessia.
P. diastolica di 110 mmHg+
proteinuria
Severa pre-eclampsia antepartum
e mai terapia in precedenza.
P/a 140/90 mmHg,
≥1+ proteinuria, ≥1 segno o
sintomo di eclampsia imminente
Nullipare, gravidanza singola e
p/a 140/90 mmHg in 2 misurazioni
in 3 ore.
Esclusione: ipertensione preesistente,
patologia cardiaca o
renale, p/a > 180/120 mmHg
dopo idralaazina.
MgSO 4: 4g IV, poi infusione
2g/h.
Fenitoina: 15 mg/Kg in 2 ore,
poi 200 mg IV ogni 8 ore
MgSO 4: 6g IV, poi infusione
di 2g/h per 24 ore.
Fenitoina: 1000-1500mg a
seconda del peso. Livelli sierici
per determinare le dosi
successive, per 24 ore.
MgSO 4: 4 g IV in 15 min, poi
1g/h in infusione.
Diazepam: 30 mg in 500 ml
di glucosata al 5% a 60
microgrammi/h
MgSO 4: regime di Pritchards
Diazepam: non specificato
MgSO 4: 6g IV e 2 g/h oppure
4g IV e 1g/h.
Nimodipina: 60 mg ogni 4 ore
per os.
Continuato per 24ore dal
parto
MgCI2: 80 mmol IV in 24
ore, 40 mmol nelle successive
24 ore, poi 15 mmol al
giorno di MgOH2 per os
fino a 3 giorni dopo il parto
Metildopa: 250 mgx/die.
Dopo il parto riduzione a
250 mg/die
197

198
Pre-eclampsia: solfato di magnesio: sì o no
Figure 1 e 2. Pre-eclampsia: MgSO 4 vs placebo. Effetto sull’eclampsia e sull’outcome neonatale (mortalità) 25 .
Ruolo del magnesio solfato nel controllo degli attacchi convulsivi
e nella prevenzione della ricorrenza dell’eclampsia
Quando una donna ha un attacco eclamptico il primo problema è come controllare tale
sintomatologia ed il secondo come evitare che si instaurino ulteriori convulsioni.
La terapia che attualmente viene seguita consiste nel somministrare una dose da carico
di anticonvulsivante e poi instaurare una terapia di mantenimento per le 24 ore successive
alla crisi convulsiva o per 24 ore dopo il parto. La scelta del farmaco da utilizzare è sempre
stata controversa, ma, due trials multicentrici randomizzati, il Collaborative Eclampsia Trial (1.687
donne in 27 ospedali di 9 paesi), ed il Magpie Trial (10141 donne in 175 ospedali in 33 paesi),
hanno evidenziato che il magnesio solfato è il farmaco di scelta per controllare e prevenire
le convulsioni eclamptiche.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Pre-eclampsia: solfato di magnesio: sì o no
TRIAL METODI PARTECIPANTI TERAPIE
Magnesio vs diazepam
Collaborative Trial 1995
(n= 910)
India, 2001
(n= 100)
Malaysia, 1994
(n= 11)
Zimbabwe, 1990
(n= 51)
Zimbabwe, 1998
(n= 69)
Magnesio vs fenitoina
Collaborative Trial, 1995
(n= 777)
India, 1999
(n= 50)
Pacchetti di trattamento
identici, sigillati, numeraticonsecutivamente.
5 donne escluse.
Distribuzione randomizzata
Buste chiuse Eclampsia
Buste chiuse numerate
consecutivamente.
Blocchi di 6; alcuna
stratificazione
Buste chiuse sigillate
Buste numerate consecutivamente.
2 donne perse al follow-up
Buste chiuse. Sequenza
generata dal computer
Eclampsia. 54% delle donne
trattate con MgSO 4 avevano
ricevuto anticonvulsivanti prima
dell’ingresso, come il 50%
di quelle trattate con diazepam.
30% randomizzate dopo
il parto
Eclampsia. 70 primigravide e
79 reclutate dopo il parto
Eclampsia antepartum, ≥28
sett. Feto vitale. 67% avevano
ricevuto diazepam prima dell’ingresso,
71% di quelle trattate
con MgSO 4 e 63% con diazepam
Eclampsia.
40% delle donne avevano già
ricevuto un anticonvulsivante e
il 43% aveva già partorito.
Eclampsia. 76% delle pz trattate
con MgSO 4 avevano ricevuto
anticonvulsivanti prima di
entrare, e 80% di quelle trattate
con fenitoina, 19% post partum.
Centri in Sud Africa ed India
Eclampsia. 29 donne avevano
ricevuto un anticonvulsivante
prima dell’ingresso.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
MgSO 4: 4/5 g IV in 5 min. Poi o 10g IM
e 5g ogni 4 ore per 24 ore oppure 1g/h
per 24h. Per attacchi subentranti, 2g IV.
Diazepam: 10 mg IV in bolo, poi 40
mg/500 ml per 24h, 20 mg in 500 ml
nelle successive 24h. Per attacchi subentranti:
10 mg IV
MgSO 4: 4g in 25% MgSO4 in 10 min.5g
IM ogni 4 ore fino a 24 ore dopo il parto,
o per 24 ore se randomizzate nel
post partum.
Diazepam: 10 mg IV in bolo, 40mg/500
ml IV per 24h e 20mg/500ml per ulteriori
24h. Poi 10 mg IM, passate a somministrazione
per os se possibile. Per attacchi
subentranti 10 mg IV
MgSO 4: Pritchard regimen
Diazepam: non specificato
MgSO 4: 4g IV in 3-5 min e 10 g IM. Poi
5 g ogni 4 ore per 24h. Per attacchi subentranti:
2g IV.
Diazepam: 10ng IV in bolo, poi 80 mg in
1 litro per 24h. 40 mgin 1 litro nelle
successive 24h. Per attacchi subentranti:
10 mg IV
MgSO 4:
a)4/5g IV in 5 min e 10 g IM, poi 5g IM
ogni 4 ore per 24h.
b) 4/5 g IV in 5 min, poi 1g/h per 24h.
2g IV per attacchi subentranti.
Diazepam: 10mg IV in bolo. Poi infusione
di 40mg/500ml per 24h, 20
mg/500ml nelle successive 24h. 10mg IV
per attacchi subentranti.
MgSO 4: 4/5 g IV in 5 min, poi o 10 g IM
e 5 g ogni 4 ore per 24h oppure 1g/h
per 24h. Per attacchi subentranti: 2g IV.
Fenitoina: 1g IV in 20 min, poi 100mg
ogni 6h per 24h. Per attacchi: diazepam
10 mg
MgSO 4: 4G IV e 8g IM, poi 4g IV ogni 4g,
fino a 24h dal parto.
Fentoina: 15mg/Kg inizialmente, poi 5
mg/kg nelle 2 ore successive. 500 mg IV
nelle 12 ore dopo. Poi 250mg IV o per
os ogni 12h per 4 dosi.Tutte le donne:
10mg diazepam IV per attacchi, 5mg di
nifedipina all’ingresso
199

200
South Africa, 1990
(n=22)
South Africa, 1996
(n=24)
Maryland, USA 1993
(n=2)
Memphis, USA 1995
(n=24)
Tabella II. Trials riguardanti il ruolo degli anticonvulsivanti nell’eclampsia
Pre-eclampsia: solfato di magnesio: sì o no
TRIAL METODI PARTECIPANTI TERAPIE
Magnesio vs cocktail litico
India, 1994
(n=91)
India, 1995
(n=108)
Tabella random
Numerazione random
da computer
Buste opache sigillate
Randomizzazione
Buste chiuse sigillate a
pacchetti di 8. Una
donna esclusa
Antepartrum eclampsia
No precedenti anticonvulsivanti
Ecalmpsia
Antepartum eclampsia (103
con pre eclampsia, incluse
nella review della pre
eclampsia)
Eclampsia. 9 donne trattate
con MgSO4 e 5 con fenitoina,
avevano ricevuto
MgSO 4 prima di entrare nel
trial.
79% non ha partorito
Eclasmpsia
Randomizzazione Eclampsia
MgSO 4: 4g IV in 20-30 min, poi 1-
2g/h per 24h.
Fenitoina: 500-1000mg IV al massimo
a 50mg/min. Poi 500 mg in 4h
e 12h dopo, 500 mg in 4h.
Tutte hanno ricevuto donazepam
all’ingresso
MgSO 4: 4g IV e 10 g IM.
Fenitoina: 1g in 200 ml in 15-20
min.
Descritte solo le dosi da carico
MgSO 4: 6g IV in bolo, poi infusione
di 2g/h.
Fenitoina: infusione di 1000mg,
1250mg o 1500mg
MgSO 4: 6g IV in 15 min, poi 2g/h
per ottenere livelli sierici di 4.8-9.6
mg/dl.
Fenitoina: 1.0-1.5g IV. Dosi aggiuntive
per raggiungere livelli sierici di
10-230 microgrammi
MgSO 4: 4g IV+ 8g IM, poi ogni 4
ore, fino a 24h dopo il parto. Per
attacchi: 1.5g IV
Cocktail litico: petidina, prometazina
e clopromazina come descritto
da Menon.
MgSO 4: 4g IV+ 10g IM, poi 5g ogni
4h fino a 24h dal parto.
Cocktail: 100mg di petidina+ 25mg
di clorpromazina IV e 50mg di clopromazina+25
mg di prometazina
IM. 100 mg petidina IV in 24h,
25mg di prometazina ogni 4h +
50 mg di clorpromazina ogni 8 ore
per 48h IM
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Pre-eclampsia: solfato di magnesio: sì o no
Revisioni sistematiche hanno comparato anche l’uso del magnesio solfato con il diazepam
(7 studi) 19 , la fenitoina (6 trials) 20 e un cocktail litico formato da clorpromazina, prometazina
e petidina (2 studi) 21 . Senza entrare nel dettaglio della metodologia delle reviews, tale valutazione
ha considerato disegni di studio differenti soprattutto riguardo il timing della somministrazione
e il tipo di anticonvulsivante utlizzato (Tabella II).
Per quanto riguarda il confronto con diazepam, 7 trials hanno dimostrato che il magnesio
solfato riduce il rischio di mortalità materna (RR 0.59), e di ricorrenza di episodi convulsivi:
in definitiva per 7 donne trattate con MgSO 4 rispetto al Diazepam, vi è la prevenzione di crisi
convulsive in 1 caso. Per quanto riguarda l’outcome neonatale, l’utilizzo del magnesio solfato
è associato ad una riduzione del rischio di Apgar score

202
Pre-eclampsia: solfato di magnesio: sì o no
pione poco omogeneo, una scarsa definizione delle caratteristiche cliniche al momento della
randomizzazione, l’evidenza che circa il 50% delle pazienti abbia ricevuto anti-ipertensivi o altri
anticonvulsivanti prima della randomizzazione, potrebbero essere potenziali bias nell’esito
dei risultati.
Anche se emerge una significativa riduzione del tasso di eclampsia nelle donne trattate
con MgSO4, tale beneficio è identificabile soprattutto nei paesi in via di sviluppo, mentre tale
evidenza non è valida per i paesi occidentali.
I trials più significativi inoltre hanno utilizzato differenti dosi d’attacco (4 - 6 gr) e di mantenimento
(1-2 gr/h per 24 ore). Inoltre nel disegno di studio sono stati inclusi i casi in cui alla
dose d’attacco i.v. è seguita la dose di mantenimento intramuscolo.
Secondo Sibai18 inoltre, gli effetti della profilassi con MgSO4 in caso di pre-eclampsia severa
sulla mortalità-morbidità materna non sono evidenti, essendoci solo una significativa riduzione
dei distacchi di placenta, senza rilevare una riduzione dell’incidenza di mortalità perinatale,
ma con un aumento dei tassi di depressione respiratoria. Se utilizzato su larga scala, l’ effetto
tossico del farmaco potrebbe rappresentare, soprattutto nelle strutture prive di adeguato
training, l’effetto paradosso secondo il quale il beneficio è inferiore al rischio dell’assunzione
del farmaco.
La severità e la prevalenza della patologia (pre-eclampsia severa) risultano fondamentali
nel processo decisionale se utilizzare il farmaco nella prevenzione: è stato calcolato che sarebbe
necessario trattare (number needed to treat - NNT) 71 donne per prevenire 1 caso di
eclampsia, mentre solo 36 in caso di eclampsia imminente.
Nei paesi occidentali il numero di donne da trattare necessario per prevenire 1 caso di
eclampsia sarebbe di 385. Tali dati inducono a concludere che l’uso di questo farmaco dovrebbe
essere riservato alla profilassi dell’eclampsia solo nelle donne con uno stato pre-eclamptico
severo o con eclampsia imminente e nei paesi ad elevata prevalenza del fenomeno.
È indubbio che il Magnesio Solfato sia il farmaco di prima scelta nel trattamento delle convulsioni
e nella profilassi delle crisi ricorrenti, tuttavia alcuni punti sono da chiarire ed in particolare:
1. Qual è la minima dose efficace
2. Quali sono il timing e le condizioni ottimali per iniziare il trattamento
3. L’utilizzo nella prevenzione è “cost-effective”?
4. Quali sono le conseguenze materne-neonatali a lungo termine che derivano dall’assunzione.
Ulteriori studi sono necessari per definire queste problematiche. Nell’attesa che altri anticonvulsivanti
vengano proposti e confrontati con il MgSO 4 in trials su ampia scala, appare
comunque fondamentale definire linee guida dipartimentali per il management della preeclampsia
severa ed eclampsia, per far sì di ridurre il rischio e/o prevenire le complicanze di
questi quadri clinici talora fatali.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Pre-eclampsia: solfato di magnesio: sì o no
APPENDICE
Per quanto riguarda il management della pre-eclampsia/eclampsia, basata sul livello di evidenza,
ci sembra utile, in questa sede, esporre il protocollo anglosassone redatto nel 2002 dal
“North-West Pre-eclampsia Care Group”, che sarà aggiornato nel novembre del 2005 23 , integrato
alle linee guida del Royal College Of Obstetricians and Gyencologists, rivisitate nel luglio
del 2005 24 .
Risulta essere fondamentale, per una corretta gestione del caso, operare una stratificazione
di gravità clinica:
1. Eclampsia
2. Pre-Eclampsia
a. Ipertensione severa: pressione sistolica > 170 mmHg o diastolica > 110 mmHg (pressione
arteriosa media di 120-130 mmHg), con proteinuria + o di 1g su un test semiquantitativo.
b. Ipertensione moderata: pressione sistolica > 140 mmHg o diastolica > 90mmHg (pressione
arteriosa media >110 mmHg) con proteinuria ++ o di 3g su un test semiquantitativo
e almeno la presenza di uno o più dei seguenti segni:
- Cefalea severa, con alterazioni visive
- Dolore epigastrico
- Clonus
- Papilledema
- Dolore in regione epatica
- Conta piastrinica < 100x109/l
- ALT> 50 IU/l
L’approccio multidisciplinare è fondamentale: l’ostetrico e l’anestesista più esperti dovrebbero
stilare le linee guida gestionali del caso affetto da pre-eclampsia severa /eclampsia. (Good
Practice Point)
Quali sono le indagini di base?
a. Emocromo
b. Prove emogeniche
c. Emogruppo /Rh
d. Elettroliti ed esami della funzionalità epatica
Tutti questi test devono essere richiesti quotidianamente o più frequentemente se la situazione
lo richiede. (livello C).
Quale monitoraggio?
a. Il trend pressorio può essere valutato con il Dinamap (livello B), ma i valori pressori di riferimento
devono essere valutati con lo sfigmomanometro, individuando nel V tono di
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
203

204
Pre-eclampsia: solfato di magnesio: sì o no
KarotKov il valore diastolico (livello A). La rilevazione deve avvenire almeno ogni 15 minuti
fino a che la situazione non si sia stabilizzata, ed in seguito ogni 30 minuti.
b. Deve essere inserito un catetere urinario e la diuresi deve essere monitorata ogni ora durante
l’infusione di liquidi, analizzando con attenzione il bilancio idrico (Good Practice Point).
c. La saturazione arteriosa di ossigeno va misurata continuativamente: se scende sotto il 95%
il quadro clinico deve essere rivalutato.
d. La frequenza respiratoria deve essere valutata ogni ora.
e. La temperatura va monitorata ogni 4 ore.
f. Valutare la pressione venosa centrale.
g. Il benessere fetale può essere tenuto sotto stretto controllo tramite la cardiotocografia,
anche se la biometria, con doppler dell’ombelicale e valutazione del liquido amniotico danno
una miglior valutazione di tale stato (livello B).
h. In caso di immobilità deve essere considerata l’elastocompressione degli arti inferiori e/o
la terapia eparinica per la profilassi della TVP/EP.
Antepartum/intrapartum management
Controllo pressorio: lo scopo è di ridurre e mantenere la pressione a valori ≤160/110 mmHg;
i trattamenti utilizzabili sono (livello C):
- Prima scelta: Nifedipina per os (10 mg) o labetalolo (livello A).
Se tollerata, una dose iniziale di labetalolo per os di 200 mg potrebbe essere utilizzata.Tale
presidio dovrebbe ridurre la pressione arteriosa entro 30 minuti. Una seconda
dose orale può essere somministrata se necessario. Se la somministrazione orale non
ottiene risultati o se non è tollerata, deve essere sostituita con boli ev seguiti da infusione
di labetalolo. Il bolo è costituito da 50 mg (10 ml di soluzione fisiologica contenenti
5 mg/ml di labetalolo) somministrati in 5 minuti; l’effetto si ottiene in 10 minuti;
se la diastolica non dovesse scendere sotto i 160/105 mmHg, l’operazione può essere
ripetuta con 10 minuti di intervallo fino ad una dose complessiva di 200 mg.
Dopo ciò, può essere iniziata un’infusione con labetalolo: 5 mg/ml con tasso d’infusione
pari a 4 ml/h (20 mg/h): la velocità di infusione può essere raddoppiata ogni mezz’ora
fino ad arrivare a 32 ml/h (160 mg/h).
Controindicazioni: asma severo, donne con patologie cardiache preesistenti.
- Seconda scelta: idralazina (non commercializzato in Italia). Infusione di 10-20 mg in 10-
20 minuti, monitorando la pressione arteriosa ogni 5 minuti; successivamente si può
attuare un’infusione di 40 mg di idralazina in 40 ml di fisiologica, infondendo 1-5 ml/h
(1-5 mg/h).
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Pre-eclampsia: solfato di magnesio: sì o no
Somministrazione di liquidi: bisogna evitare il sovraccarico idrico; limitare le entrate a 80 ml/h
o 1 ml/Kg/h di cristalloidi. Usare ossitocina a dosi concentrate (30I U in 500 ml). In caso d’oliguria
espletare al più presto il parto (livello C).
Espletamento del parto
Il parto deve essere attentamente programmato. Il timing è fondamentale per l’outcome
materno e fetale. Se la madre è instabile, l’espletamento del parto è rischioso: bisogna innanzitutto
stabilizzare la situazione, con antiipertensivi e anticonvulsivanti, se necessario. Se le convulsioni
sono assenti e la situazione è stabile, è possibile un management d’attesa nella prospettiva
di migliorare l’outcome della gravidanza pretermine, mantenendo comunque uno
stretto monitoraggio materno fetale. Se la gravidanza può essere protratta per oltre 48h è
utile la profilassi corticosteroidea (Betametasone 12 mg x 2) della RDS neonatale e comunque
tale strategia va iniziata anche se il parto dovesse avvenire entro 24h (livello A).
Non è necessario l’espletamento del parto attraverso un taglio cesareo: se l’epoca gestazionale
è inferiore a 32 settimane esso è preferibile, ma oltre le 34 settimane può essere considerato
anche il parto per via vaginale, con travaglio indotto da prostaglandine o spontaneo,
ponendo attenzione ad evitare un prolungamento della seconda fase del travaglio (15-30 min),
utilizzando, quando necessario, tecniche operative (livello C). Nella terza fase del travaglio, nella
profilassi dell’emorragia post-partum sono da proscrivere l’utilizzo degli ergometrinici ed è
da utlizzarsi il Syntocinon 5 U i.v. (Good Practice Point).
L’analgesia epidurale in queste pazienti non presenta controindicazioni (cfr conta piastrinica),
mentre l’anestesia generale può condurre ad aumenti della pressione e della frequenza
cardiaca, e per questo deve essere evitata, quando possibile.
Il monitoraggio della pressione venosa centrale può essere indicato, qualora vi sia il sospetto
di edema polmonare o in caso di emorragia ante/post partum o in caso di taglio cesareo.
Terapia anticovulsivante, management dell’eclampsia
È appropriato profilassare pazienti con pre-eclampsia severa con magnesio solfato (livello A).
a. Contattare il personale specializzato
b. Dose da carico di solfato di magnesio: 4 g iv in 5-10 min e iniziare terapia infusionale di
mantenimento (1-1,5 gr/h per le successive 24 h).
c. L’infusione di magnesio può essere incrementata a 1.5 g/h o utilizzo di Tiopentone o
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
205

206
Pre-eclampsia: solfato di magnesio: sì o no
Diazepam (5-10 mg iv) possono essere considerati se gli attacchi non recedono. In tali casi
sono da considerare altre possibili cause di crisi convulsiva: è opportuno eseguire una
TAC una volta raggiunta la stabilizzazione.
d. Una volta stabilizzata, la donna può espletare il parto.
e. Valutare la saturazione d’ossigeno.
Figura 3. Effetto degli anticonvulsivanti nella prevenzione delle crisi ricorrenti 25
Protocollo per il magnesio solfato
- Dose da carico, seguita da terapia infusionale per 24h dall’ultima crisi convulsiva o per 24h
dopo il parto
- Loading dose: 4 g iv in 5-10 min
- Dose di mantenimento: 1 g/h
- Attenta osservazione del paziente ed ogni ora eseguire: ossimetria, ECG, bilancio idrico,
frequenza respiratoria, valutazione riflessi tendinei (ogni 4 ore)
- Effetti collaterali (rarissimi con i dosaggi sovraesposti): paralisi motoria, ipo/areflessia (assenza
del rilflesso del bicipite), depressione respiratoria (FR

Pre-eclampsia: solfato di magnesio: sì o no
Management dei liquidi nel postpartum
Dopo il parto la diuresi dovrebbe riprendere normalmente e ciò nella maggior parte dei
casi entro 36-48h. Bisogna somministrare cristalloidi con una velocità di 80 ml/h.
La diuresi deve essere monitorata ogni ora e sommata e riportata in cartella ogni 4 ore.
Se la diuresi è inferiore a 80 ml in due periodi di 4h considera:
Se le entrate sono superiori alle uscite per più di 750 ml nelle ultime 24h, somministrare
20 mg iv di furosemide. In seguito somministrare colloidi se si verifica una diuresi >200 ml
nell’ora successiva
oppure
- Se le entrate eccedono le uscite per meno di 750 ml nelle ultime 24h, somministrare 250
ml di colloidi, in 20 minuti. La diuresi va poi monitorata per le successive 4 ore, e se l’output
fosse ancora ridotto, è da considerare la somministrazione di 20 mg iv di furosemide.
Se nell’ora successiva si ottiene una diuresi >200 ml, aggiungere 250 ml di gelofusine in
1h alla terapia reidratante.
- Se la diuresi non dovesse rispondere alla furosemide, consultare il nefrologo.
Esempio di preparazione del MgSO 4
Loading dose: 4g i.v. in 5-10 minuti
Riempire 6 siringhe da 50 mL ognuna delle quali con 8 mL di MgSO 4 al 50% (4g) e 22
mL di destrosio al 5% per un totale di 30 mL. Somministrare la dose in pompa-siringa in 10’
con un tasso di infusione di 180 mL/h
Dose di mantenimento: 4 g i.v. in 4h (1g/h)
Riempire 6 siringhe da 50 mL ognuna delle quali con 8 mL di MgSO 4 al 50% (4g). Portare
il totale a 50 mL con destrosio al 5%. Siglare la siringa con il valore del contenuto (4g)
Somministrare la dose in pompa siringa con tasso di infusione 1g/h pari a 12,5 mL /h. Ricordare
che il composto è stabile per 24h.
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

PRE-ECLAMPSIA
RUOLO DELLA PLASMAFERESI
NELLA TOSSIEMIA
GRAVIDICA SEVERA
E.Vincenti
U.O. di Anestesia, Rianimazione e Terapia Antalgica, ULSS 13 del Veneto, Dolo,Venezia
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
17
Il plasma exchange, più comunemente denominato plasmaferesi, anche se impropriamente,
venne impiegato nella pre-eclampsia tra la fine degli anni ’70 e l’inizio degli ’80. In realtà
non si trattava di casi caratterizzati da sola pre-eclampsia, ma da pre-eclamspia severa associata
ad almeno un’altra patologia grave, come insufficienza renale (d’Apice et al, 1980), porpora
trombotica trombocitopenica, emolisi e trombocitopenia, sindrome uremica emolitica
postpartum e/o malattie autoimmuni. Il trattamento aferetico veniva inizialmente effettuato
solo in corso di gravidanza fino al raggiungimento di una sufficiente maturità polmonare fetale,
allo scopo, quindi, di offrire un’alternativa all’interruzione di gravidanza.
In seguito il plasma-exchange, soprattutto per merito di Martin et al e di Schwartz e
Brenner, ma anche di Vincenti et al, è entrato nei protocolli di trattamento della pre-eclampsia
severa come condizione morbosa a sé stante, indipendentemente dall’associazione con
altra patologia concomitante; inoltre il plasma exchange è stato sempre più impiegato nel
post-partum per accelerare la restitutio ad integrum della puerpera.
La pre-eclampsia, nelle sue manifestazioni più severe, assume i connotati di una multi organ
failure (MOF) sui generis. Nella sua classica accezione, la MOF può essere definita come
il risultato di un processo infiammatorio, eccessivo e generalizzato, di tutto l’organismo e considerata
come l’epifenomeno conseguente ad un debito tessutale di ossigeno accumulato e
mai pagato, o pagato solo in parte o troppo tardivamente. Di norma, trauma, infezione, sepsi
e insufficienza d’organo sono fenomeni dinamici che intervengono in una drammatica sequenza
definita da Bihari “sindrome del pendio scivoloso” (slippery slope syndrome), alla cui
estremità si assiste ai deleteri effetti di una flogosi generalizzata a carico di un organismo che
ha dato fondo a tutte le riserve funzionali disponibili. Dunque la MOF può essere vista come
l’ultima e più impegnativa tappa di un percorso che prende l’avvio dalla sindrome determinata
dalla risposta all’infiammazione sistemica (systemic inflammatory response syndrome o
SIRS) e progredisce nella sindrome da disfunzione multi-organo (multiple organi dysfunction syndrome
o MODS) prima del definitivo arrivo all’insufficienza multi-organo vera e propria (MOF).
La SIRS e la MODS sono oggi considerate l’espressione di una risposta infiammatoria inappropriata
e generalizzata a stimoli infiammatori particolarmente intensi per gravità e durata,
209

210
Ruolo della plasmaferesi nella tossiemia gravidica severa
di natura batterica e non batterica. Le reazioni infiammatorie conseguenti ad endotossiemia
possono sopraffare i sistemi difensivi d’organo: la risultante disfunzione renale o epatica deprime
l’escrezione dell’endotossina e delle citochine e potenzia le modificazioni infiammatorie.
In queste circostanze la plasmaferesi può essere efficace nel migliorare le condizioni cliniche
del paziente, rimuovendo l’endotossina ed i mediatori dell’infiammazione. È stato dimostrato
che la plasmaferesi migliora l’encefalopatia dovuta ad insufficienza epatocellulare acuta,
probabilmente per la rimozione di sostanze tossiche come l’ammoniaca, falsi neurotrasmettitori
ed aminoacidi aromatici in eccesso. La rimozione delle tossine e la normalizzazione degli
aminoacidi plasmatici possono risultare benefiche in pazienti setticemici in condizioni critiche,
anche e soprattutto per il recupero della funzione renale. Infatti l’impiego della plasmaferesi
in soggetti settici in cui si era sviluppata una MOF, ha consentito di osservare spesso
miglioramenti drammatici nei parametri cardiorespiratori, neurologici, emocoagulativi, renali
ed epatici.
Ora, la MOF che può complicare alcuni casi di gestosi severa rappresenta davvero un’evenienza
del tutto particolare, in quanto al drammatico e rapido peggioramento della funzionalità
di vari organi si accompagna una concreta possibilità di restitutio ad integrum completa
a breve-medio termine, a condizione che la rimozione dei molteplici fattori tossici extra-batterici
sia effettuata precocemente e senza indecisioni. Infatti, nell’insufficienza multi-organo di
talune pazienti con pre-eclampsia severa, risultata refrattaria al convenzionale trattamento farmacologico,
l’impiego della plasmaferesi, attuata subito dopo il taglio cesareo, ha permesso di
ottenere brillanti risultati, compendiabili in facilitato controllo dell’ipertensione, miglioramento
qualitativo e quantitativo della diuresi, aumento delle piastrine. L’emodialisi e l’emofiltrazione,
da sole, non sono altrettanto efficaci, né nella gestosi, né, del resto, nella setticemia.
Il plasma-exchange nella MOF da pre-eclampsia severa
La procedura definita con il termine “plasma-exchange” consiste nel prelievo di una certa
quantità di sangue, con reinfusione della parte corpuscolata e di una parte uguale di plasma
omologo e/o albumina in sostituzione della quota plasmatica rimossa. Fu praticata per la
prima volta nel 1914 come modificazione dell’antichissimo salasso e fu chiamata plasmaferesi,
in quanto il plasma veniva completamente rimosso e solo la parte corpuscolata restituita.
Oggi il plasma viene sostituito ed è perciò più corretto parlare di “plasma-exchange”. Per comodità
d’uso e per tradizione, però, di norma si parla di plasmaferesi anche nel caso di plasma-exchange.
L’impiego del plasma-exchange è razionale in situazioni patologiche caratterizzate dalla presenza
di fattori tossici circolanti, proteine anomale, immunocomplessi, alterata viscosità ematica,
discoagulopatie. I fluidi infusi in sostituzione del plasma devono poter ripristinare la vole-
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Ruolo della plasmaferesi nella tossiemia gravidica severa
mia e la pressione oncotica. Con il plasma, tuttavia, vengono rimossi anche tutti gli altri elementi
che esso contiene, come proteine, fattori della coagulazione, immunoglobuline. Il liquido
di reinfusione ideale è perciò il plasma fresco congelato omologo, mentre le soluzioni di
albumina soddisfano soltanto in parte queste richieste. Sono ciononostante usate insieme al
plasma per la maggiore facilità con cui sono reperibili e conservabili, e per l’assenza di rischi
infettivi.
Nell’ipertensione gestosica sono coinvolti vari meccanismi: aumentate risposte riflesse a
stimoli ipertensivi, aumentata sensibilità a sostanze vasopressorie, riduzione di oppioidi midollari,
diminuita filtrazione glomerulare e produzione da parte della placenta di sostanze ipertensive.
Infatti nelle pazienti pre-eclamptiche esiste una produzione autogena di sostanze ad
azione vasocostrittrice, come è stato a suo tempo dimostrato da Tatum e Mulè mediante autotrasfusione
di sangue prelevato a pazienti gestosiche prima del parto e reinfuso nel puerperio
dopo normalizzazione spontanea della situazione pressoria. In tali pazienti si osservò, a
seguito della reinfusione del proprio sangue, un transitorio ma significativo aumento della pressione
arteriosa, sia sistolica che diastolica. Al contrario, un gruppo corrispondente di pazienti
gestosiche che aveva ricevuto nel puerperio sangue proveniente da donatori sani non manifestò
alcuna significativa modificazione della pressione arteriosa. Inoltre, sperimentalmente, già
Hunter e Howard avevano del resto inequivocabilmente dimostrato che la somministrazione
ev al gatto nefrectomizzato e anestetizzato di piccole aliquote di plasma bollito, proveniente
dal sangue dell’arteria radiale di pazienti pre-eclamptiche, sortiva spiccati effetti vasocostrittivi.
Vi sono dunque prove sperimentali e cliniche a sostegno della presenza di sostanze ipertensive
seriche in corso di gestosi: sono queste sostanze che la plasmaferesi può allontanare.
In realtà la plasmaferesi non elimina solo sostanze ipertensive, ma anche fattori che alterano
la coagulazione e compromettono la funzionalità renale. Se si considera la pre-eclampsia come
una vera e propria tossiemia, non v’è nulla di più razionale, per il suo trattamento, che la
rimozione “fisica” di questi fattori tossici, che sono alla base dell’insufficienza acuta multi-organo.
Se è ben vero che la cessazione della gravidanza rappresenta la conditio sine qua non
per il recupero dello stato di salute quo ante, è altrettanto dimostrato che nei casi particolarmente
severi non si può attendere che l’organismo della puerpera elimini spontaneamente
in tempi ragionevoli alte concentrazioni di sostanze tossiche. Infatti gli ipotetici meccanismi
d’azione correlati all’uso del plasma-exchange coinvolgono tanto la clearance degli immunocomplessi
quanto quella di sostanze di produzione trofoblastica e di tossine endogene di natura
sconosciuta.
Sembra dunque lecito affermare che il plasma-exchange rappresenta la terapia più appropriata
in rapporto allo stato di intossicazione endogena, definito in modo assai proprio dal
termine di “tossiemia gravidica”. Questa definizione, un po’ caduta in disuso, connota invece
in modo fisiopatologicamente più corretto la sindrome definita “pre-eclamptica”, la quale let-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
211

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Ruolo della plasmaferesi nella tossiemia gravidica severa
teralmente si rapporta ad una condizione clinica potenzialmente a rischio di eclampsia vera
e propria, ma che non fa riferimento ad aspetti patogenetici.
La pratica della plasmaferesi
Dal punto di vista pratico, una seduta standard di plasma-exchange comporta l’allontanamento
di circa il 50% della quota plasmatica e, quindi, corrispondentemente, di una pari percentuale
di fattori tossici ivi presenti. Supponendo che non vi sia ulteriore produzione ex novo
di tossici endogeni, come probabilmente avviene mano a mano che passano le ore e i giorni
dal parto, dopo ogni seduta di plasma exchange se ne dimezza la quantità, ragion per cui,
ad esempio, dopo la seconda seduta l’eliminazione dovrebbe riguardare una quota pari al 75%
della quantità iniziale di fattori tossici e dopo la terza una quota pari in tutto all’87.5%. Nei
casi più fortunati è sufficiente attuare un’unica seduta di plasma-exchange, ma nei casi più refrattari,
che potrebbero corrispondere a quelli con più elevate concentrazioni iniziali di sostanze
tossiche, possono essere necessarie anche 6 o più sedute prima di conseguire tangibili
effetti terapeutici. A fronte degli indubbi vantaggi che, a parità di condizioni, consentono
di ridurre drasticamente i tempi della restitutio ad integrum, sussistono inevitabilmente taluni
svantaggi o limiti:
- Costi elevati
- Disponibilità dell’attrezzatura
- Necessità di adeguate quantità di albumina e plasma
- Presenza di staff medico e infermieristico preparato
- Esperienza nell’applicazione della metodica in corso di gestosi severa
- Assunzione di responsabilità da parte di chi deve decidere e superamento dei contrasti
interpersonali
Uno dei momenti critici in tema plasmaferesi nella pre-elampsia severa rimane la decisione
di ricorrervi e il timing.
Non ci sono purtroppo consensi consolidati a tal proposito. Per questo vale soprattutto
il giudizio di chi ha più esperienza nel trattamento di questi casi ed è perciò in grado di ponderare
benefici, rischi e costi. Posso solo concludere affermando che dopo circa 25 anni di
esperienza di plasmaferesi nel trattamento di casi di pazienti affette da tossiemia gravidica severa,
resistente al convenzionale trattamento e palesante una tendenza al rapido deterioramento
delle condizioni generali, non ho mai dovuto pentirmi di avere insistito per l’attuazione
di una o più sedute di plasma-exchange. Anzi, il rapido e sensibile controllo dell’ipertensione
arteriosa, il ripristino della diuresi, l’aumento delle piastrine e soprattutto il miglioramento
del quadro clinico con il recupero di una soddisfacente cenestesi, hanno sempre avallato
la bontà della metodica aferetica.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Ruolo della plasmaferesi nella tossiemia gravidica severa
Letture consigliate
1. Bihari DJ. Prevention of multiple organ failure in the critically ill. Update in Intensive care and Emergency Medicine, 1987;
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2. Caggiano V, Fernando LP, Schneider JM, Haesslein HC, Watson-Williams EJ. Thrombotic thrombocytopenic purpura: report
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Ruolo della plasmaferesi nella tossiemia gravidica severa
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PRE-ECLAMPSIA
IMPIEGO DELLA PROSTACICLINA
NELLA TERAPIA
DELLA PRE-ECLAMPSIA SEVERA
S. Alberico, M. Piccoli,V. Soini, M. Zanette, GP. Maso, E.Vincenti*
Centro di Riferimento Regione Friuli Venezia Giulia per l’HIV e per la Gravidanza ad Alto Rischio
Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste
* Anestesia Rianimazione, Ospedale di Dolo
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18
La pre-eclampsia è una sindrome, caratterizzata da un aumento della pressione arteriosa,
con associazione di proteinuria, che complica il 3-5% di tutte le gravidanze, determinando alti
tassi di mortalità materna e feto-neonatale 1-3 . La mortalità materna è strettamente correlata
al grado di severità della sindrome stessa e trova come principale causa l’emorragia cerebrale
4 . I criteri di definizione più utilizzati sono quelli proposti dall’American College of
Obstetricians and Gynaecologists, che comportano una pressione sistolica >160 mmHg ed una
diastolica >100 mmHg, con una proteinuria superiore a 5g/24 ore ed una riduzione della concentrazione
piastrinica

216
Impiego della prostaciclina nella terapia della pre-eclampsia severa
La pre-eclampsia è una sindrome che riguarda due pazienti: la madre e il feto ed essendo
il parto il vero trattamento radicale, spesso esso è effettuato per via addominale, per preservare
la salute materna, entro e non oltre le 48 ore dalla comparsa della sintomatologia preeclamptica
(periodo necessario per attuare la profilassi corticosteroidea).
Tale interventismo per epoche inferiori alla 30 a settimana non sempre è vantaggioso per
l’outcome neonatale, che com’è noto è correlato più con l’epoca gestazionale che non con
il grado di severità della pre-eclampsia 11 .
È quindi ancora oggi dibattuto se sia più opportuno giungere ad un espletamento del parto
in tempi brevi nell’interesse della madre o attuare un management conservativo, finalizzato
a raggiungere un’epoca gestazionale più avanzata e di maggiore maturità del feto, con
l’espletamento dello stesso per via vaginale, secondario ad un’induzione del travaglio.
Nell’ipotesi conservativa non è del tutto chiaro inoltre quale sia il miglior approccio terapeutico.
In merito, un lavoro di BM Sibai del 1990, indicava che attuando un management di attesa
rispetto ad un atteggiamento aggressivo con un parto immediato in caso di pre-eclampsia
severa si otteneva un miglioramento dell’outcome neonatale, per il prolungamento di circa
due settimane della gestazione, un minor costo di gestione neonatale, per minor numero di
giorni in ICU ed alcun peggioramento dell’outcome materno 11a .
Non va poi dimenticato che la diagnosi di pre-eclampsia è in alcuni paesi, come gli U.S.A.,
condizione patologica sufficiente per indurre un parto pretermine e tale atteggiamento è in
grado di condizionare non solo gli ostetrici nella loro pratica, ma anche eventuali giudizi legali
nel caso di insorgenza di controversie per esiti neonatali non positivi.
Nella Tabella successiva vengono indicate le condizioni in cui secondo S. Friedman e coll. 11b
è indicato espletare il parto in caso di pre-eclampsia severa.
Tabella II. Expectant management of severe Pre-Eclampsia remote from the term.
S. Friedman, BM. Sibai, Clin.Ob.Gyn. 42,3:470,1999.
Espletamento del Parto anche se presente uno solo dei seguenti fattori
MATERNI FETALI
PA non controllata, Eclampsia, Decelerazioni tardive ripetitive
Piastrine

Impiego della prostaciclina nella terapia della pre-eclampsia severa
L’etiopatogenesi della pre-eclampsia riconosce come causa un’alterazione della bilancia
trombossano-prostaciclina (TxA2/PgI2) con prevalenza del primo sulla seconda. La prostaciclina
possiede, com’è noto, un’azione vasodilatante ed antiaggregante piastrinica. La sua diminuita
concentrazione sarebbe alla base della vasocostrizione generalizzata, con aumento delle
resistenze periferiche e dell’iperattività piastrinica e con la formazione di microaggregati piastrinici
propri della pre-eclampsia 12 .
È noto inoltre che nelle donne che svilupperanno una pre-eclampsia si è realizzata un’anomala
placentazione, con conservazione, a livello della porzione miometriale delle arterie spirali,
della componente muscolo-elastica della parete e quindi della risposta catecolaminica, con
un conseguente stato d’ipercontrattilità vasale e d’ipoperfusione placentare 13 .
La conseguenza diretta di quest’anomalia è rappresentata dal fatto che la circolazione utero-placentare
non assume le caratteristiche del sistema a bassa resistenza propria della gravidanza
fisiologica.
In corso di pre-eclampsia è peraltro fortemente impegnato il sistema cardiovascolare, con
una condizione d’ipovolemia, ed il sistema renale, con un’insufficienza renale acuta, da causa
pre-renale (da ipovolemia e da insufficienza cardiaca) e renale (da necrosi tubulare acuta secondaria
ad ischemia).
Questa lunga premessa lascia intendere come in caso di pre-eclampsia severa, nell’intento
di attuare un management conservativo, sia necessario ricorrere ad un approccio terapeutico,
finalizzato a rimuovere le cause patogenetiche della sindrome e non semplicemente le
manifestazioni sintomatologiche, di cui l’aspetto più manifesto è rappresentato dalla grave ipertensione
arteriosa materna e dalla discoagulopatia.
Veniamo quindi alla scelta cruciale del management clinico che si identifica nelle tre ipotesi
sopracitate e che per essere compiuta comporta la valutazione attenta di:
a. condizioni della madre e del margine di miglioramento della stessa dopo trattamento specifico;
b. epoca gestazionale, stato di benessere fetale e probabilità di sopravvivenza presso il proprio
centro del neonato in assenza di handicap severi; (nella Tabella III, riportiamo i risultati
dell’outcome neonatale, per nati con epoca gestazionale

218
Impiego della prostaciclina nella terapia della pre-eclampsia severa
Il maggior sostegno ad un approccio “aggressivo” della pre-eclampsia severa è stato dato
all’inizio degli anni ’90 da Sibai e coll. 14 . Questi Autori, infatti, proponevano un approccio terapeutico
d’attesa, finalizzato ad ottenere una maturazione fetale, solo nei casi non complicati
dalla presenza di segni suggestivi per un’evoluzione in HELLP ed ove non fosse ovviamente
presente uno stato di sofferenza fetale acuta (vedi la Tabella II già citata). La comparsa della
HELLP invece imponeva, a loro avviso, l’espletamento rapido del parto per l’elevato rischio
materno, che essa comportava.
Nello stesso periodo Visser e coll. dimostrarono che era invece possibile attuare un management
conservativo in gravidanze con eclampsia severa, anche se complicate da una
HELLP S., senza pagare un maggior tributo in termini di morbilità e mortalità materna e perinatale.
A tal fine gli Autori proponevano un approccio terapeutico di tipo intensivo, con una
riespansione del volume plasmatico delle pazienti, mediante infusione di plasma pasteurizzato,
con un monitoraggio emodinamico centrale, associato alla convenzionale terapia ipotensiva
15 .
Esistono in merito in Letteratura solo due trials randomizzati che hanno confrontato il diverso
outcome materno e neonatale per un approccio ”aggressivo” o “conservativo” alla preeclampsia.
Il primo studio di Odendaal e coll. evidenziava che era possibile avere, con ricoveri in terapia
intensiva, un prolungamento della gestazione di un’epoca significativa (1 settimana e 6
giorni), con un conseguente miglior outcome neonatale, senza compromettere l’outcome materno.
Nel gruppo di pazienti gestite con un “expectant management” si aveva inoltre una miglior
media di peso neonatale (1420g vs 1272g), una minor mortalità neonatale (2 vs 5) ed
un minor numero di giorni di ricovero in NICU 16 .
Il secondo lavoro randomizzato di B.Sibai e coll. mostrava un simile risultato con un guadagno
per il gruppo “expectant” di due settimane di gestazione, di circa di 400 grammi di media
di peso neonatale, e di 15 giorni di ricovero in NICU. Nelle conclusioni però questo autorevole
esperto sottolineava come alla base del reclutamento delle pazienti, si era provveduto
ad un’accurata selezione delle stesse, inserendo nel trial solo quelle senza fattori di rischio
associati ed in particolar modo senza i segni di una HELLP S 17 .
È ora interessante notare come questo stesso Autore in un successivo editoriale del 1999
affermava, riferendosi ai due trials citati, che: “...era importante sottolineare come i due ricercatori
avessero mostrato nel corso degli anni un’evoluzione nell’approccio alla pre-eclampsia severa
in epoca precoce, con una nuova capacità di gestire con una terapia medica queste pazienti, ottenendo
un miglior outcome neonatale, grazie anche alle migliorate capacità di gestione dei nati
VLBW, attualmente disponibili.” 18 . Nello stesso studio l’Autore proponeva comunque delle linee
guida di selezione per il protocollo di attesa particolarmente “restrittive”, che consentivano
un prosieguo della gravidanza solo in casi estremamente selezionati e comunque in assenza
di HELLP S.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Impiego della prostaciclina nella terapia della pre-eclampsia severa
Tra le due posizioni (taglio cesareo in tempi brevi e management di attesa con idonea terapia)
esiste una terza scelta terapeutica, che consiste nell’induzione del travaglio di parto, per
ottenere un espletamento dello stesso per via vaginale. In quest’ottica, ove le condizioni materne
lo consentano, è indispensabile che lo stato fetale sia valutato, con esito positivo, mediante
ripetuti “no stressed tests”, con una valutazione del profilo biometrico, con una stima
del peso fetale e del liquido amniotico, del profilo biofisico e della flussimetria fetale con
Doppler.
È opportuno anche determinare lo stato di maturità polmonare (spesso presente in questi
feti, che a causa del rallentamento della crescita, hanno una produzione endogena di ormoni
corticosurrenali); ove questo non fosse stato raggiunto, è allora indicato attuare una profilassi
corticosteroidea per 48 ore.
In merito Alexander e coll. 19 nel 1999 hanno pubblicato un interessante lavoro randomizzato
in gravide con pre-eclampsia severa e nati very low birth weight, disegnato per valutare le
differenze dell’outcome neonatale tra due gruppi, distribuiti tra induzione del travaglio di parto
e taglio cesareo elettivo. Si ebbe nel gruppo indotto il 34% di parti per via vaginale, con
nessuna differenza statisticamente significativa rispetto ai nati da taglio cesareo per distress
respiratorio neonatale (TC 56% versus P.V. 52%), sepsi (TC 9% vs P.V. 4%), emorragia intraventricolare
(TC 7% vs P.V.6%), morti neonatali (TC 4% vs P.V.6%).
Nello studio sopracitato erano state reclutate in un 1 anno 278 gravidanze con le caratteristiche
descritte, su una popolazione di gravide estremamente vasta.Tale numero però non
consentiva delle valutazioni statisticamente significative per la rarità degli eventi patologici da
studiare e l’Autore faceva notare nelle conclusioni che per dare una risposta esaustiva scientificamente
sarebbe stato necessario condurre lo studio in un arco di tempo di 40 anni.
Questo è ovviamente un forte limite che determina l’impossibilità di avere una risposta definitiva
sull’opportunità o meno di indurre il travaglio in queste pazienti.
Esiste la possibilità quindi di attuare un management conservativo della pre-eclampsia severa
e della HELLP S. La nostra risposta è affermativa, purché, selezionate le pazienti idonee,
si attui, presso centri specialistici di III livello una terapia, che non sia solo sintomatica, ma nei
limiti del possibile, punti a rimuovere le cause, che hanno determinato lo squilibrio volemico
e discoagulativo. A tal fine due presidi terapeutici sembrano rispondere a questa esigenza: la
prostaciclina e la plasmaferesi o plasma exchange.
Dagli Anni ’80 numerosi Autori hanno verificato l’efficacia della prostaciclina nella terapia
dell’ipertensione severa in gravidanza 20,21 . Grazie al già citato effetto ipotensivo ed antiaggregante
essa trova particolare applicazione nei casi di pre-eclampsia, ove sia più accentuata la
trombocitopenia.
Nell’esperienza di Walker e coll. si è ottenuto, in corso di HELLP S., un’interruzione dell’emolisi,
un miglioramento del flusso renale e la concentrazione piastrinica iniziava ad aumentare
già 12 ore dopo la prima infusione 21 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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220
Impiego della prostaciclina nella terapia della pre-eclampsia severa
Nella Tabella IV abbiamo riportato gli Autori che hanno pubblicato in letteratura trials con
impiego della prostaciclina.
Tabella IV. La Prostaciclina in Letteratura
J. Fidler, Lancet 1980: 1 caso pre-eclampsia severa: 27 sett. Esito: OK!
P. Lewis, Lancet 1981: 1 caso pre-eclamsia severa. Esito: Madre OK! MEU.
J. Belch, Cl.Ex.Hyper. ’85: 5 casi di pre-eclampsia. Severa. Esito: 1 MEU.
J. Fox, BrJOG 1991: 1 caso di HELLP S. in puerperio. Esito: OK!
J. Moodley, BrJOG 1992: Pre-eclampsia severa:
22 casi PGI2 ...Vs...20 Casi Idralazina » Esiti:Tutti OK!
» PGI2 maggior effetto Ipotensivo, minor effetti collaterali.
A. de Bedler, Lancet 1992: 1 caso di pre-eclampsia severa. Esito Mat. OK!+MEU
W. Huber, Lancet 1994: 1 caso HELLP S. con PGI2+ plasma exchange. Esito: OK
M.Toppozada, 1983-92: Numerosi casi di pre-eclampsia sev. trattati con “PA1”
Totale: 32 casi trattati, con esito materno sempre favorevole e 2 MEU
*Dal 1999 5 casi segnalati in letteratura di trattamento con prostaciclina per ipertensione polmonare primitiva in gravidanza
Si tratta di un farmaco di complesso impiego, che va quindi somministrato solo in centri
dotati di unità di terapia intensiva ove siano presenti dei criteri di accettabilità e le condizioni
permittenti per un expectant management, rappresentate nella Tabella successiva.
Tabella V. Condizioni permittenti
- Disponibilità di una ICU Ostetrico-Anestesiologica
- Staff Medico-Infermieristico esperto in questo settore
- Assenza di distress fetale acuto
- Assenza di imminente pericolo di scompenso materno
- Epoca gestazionale >23°

Impiego della prostaciclina nella terapia della pre-eclampsia severa
Il protocollo del Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia dell’IRCCS “Burlo Garofolo” di
Trieste prevede quindi per epoca gestazionale inferiore alla 29 a settimana, un intervento di
espletamento del parto con un taglio cesareo elettivo in caso di pre-eclampsia severa o di
HELLP syndrome solo in presenza di segni cardiotocografici suggestivi di uno stato di sofferenza
fetale attuale o di altra indicazione elettiva per un parto addominale (podalico, metrorragia
materna, ecc.), effettuando se le condizioni fetali lo consentono una profilassi corticosteroidea
per 48 ore.
Nei casi in cui non siano presenti tali patologie si tenta sempre un approccio terapeutico
medico alle sindromi citate, trasferendo la paziente in unità di terapia intensiva in caso di ipertensione
arteriosa severa non dominabile e/o comparsa di segni di discoagulopatia, (con consumo
di antitrombina III e di piastrine) e/o di contrazione significativa della diuresi.
Tabella VI. Protocollo di Gestione della Pre-Eclampsia Severa - HELLP SYNDROME
Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste
EPOCA GESTAZIONALE ≥28 A SETTIMANA + PESO FETALE STIMATO >1000G
1. Quadro clinico materno evolutivo (piastrine 110 mmHg, discoagulopatia, oliguria)
Espletamento del Parto (Induzione?/TC Elettivo) dopo attuazione di profilassi corticosteroidea per 48 ore.
2. Segni di sofferenza fetale acuta (NST patologico)
Taglio Cesareo urgente
EPOCA GESTAZIONALE

222
Impiego della prostaciclina nella terapia della pre-eclampsia severa
Tabella VII. Caso 1
A.N. 24 aa, I Gr., 29 a sett., HELLP S., - Feto: Flussim. Regolare, Stima peso 1300g
è Taglio cesareo: neonata femmina, 1380 g, Apgar 5-8, vivente e sana.
GIORNI -3 -2 -1 T.C. I II III IV V
P.A. 179/100 140/80 170/85 155/95 165/100 205/105 160/90 160/85 140/70
D. Dimero 4.9 8.2 4 4.5 5.9 5.1 3.3
GOT 90 45 24 13 38 23
GPT 88 91 42 27 52 160
Uricemia 5.9 7.6 5.9
PLT 46.000 58.000 90.000 113.000 48.000 79.000 200.000
AT III 87% 54% 104% 81% 89%
LDH 1064 430 333 604
Diuresi Olig/anuria Norm Norm Norm Norm Norm Norm
TERAPIA
“Flolan” 5 ml/h 5 ml/h 11.6ml/h 11.6ml/h 11.6ml/h 30ml/h 30ml/h 30ml/h 30ml/h
AT III 1000 ui 1000 ui
Decadron 12mg 12 mg 12mg
Tabella VIII. Caso 2
G.A. 36 aa, I Grav., 30 a sett., Feto: IUGR severo, Stima peso: 1200 g, Flussim. è in Ombel.
Taglio Cesareo per: pre-eclampsia severa. Crisi eclamptica. Stato comatoso. CTG Patologico.
Neonato: maschio 1200 g, Apgar 5-10, vivente e sano.
GIORNI 0 I II III* IV V VI
P.A. 175/110 140/90 130/80 130/80 140/85
D. Dimero 2 1.5 1.5 2 5 2 2
PLT 34.000 30.000 51.000 114.000 127.000 175.000
AT III 60% 56% 61% 100% 80% 90%
GOT 818 397 70 36 41
GPT 448 305 68 81 79
Diuresi Olig/anuria Norm Norm Norm Norm Norm
TERAPIA
“Flolan” 2.5ml/h 2.8ml/h 2.8ml/h 2.8ml/h 2.8ml/h
Plasm.Exch. Ia Ia
AT III 500 ui 1000 ui
* Si alimenta in III Giornata
In conclusione riteniamo che l’approccio alla pre-eclampsia severa ed alla HELLP S. vada
attuato in centri adeguatamente attrezzati e culturalmente preparati, specie quando queste
patologie si realizzano in epoche di particolare prematurità, quando non è a nostro avviso indicato
espletare “semplicisticamente” un taglio cesareo elettivo (a meno che non vi siano le
assolute indicazioni di emergenza materna o fetale, indicate).
Esiste inoltre la possibilità di un approccio terapeutico, che tenga conto della patogenesi
della malattia e consenta quindi un “dilazionamento” della nascita con un risultato sicuramen-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Impiego della prostaciclina nella terapia della pre-eclampsia severa
te più “garantito” per il neonato, in assenza di aumentata patologia materna.Tali conclusioni
sono sintetizzate nella nostra ultima Tabella.
Tabella IX
- Prostaciclina e Plasma-Exchange sono altamente efficaci nella terapia intensiva della Pre-eclampsia Severa e
della HELLP S.
- Altre patologie quali LES e Scompenso Congestizio Polmonare possono trarre beneficio da queste terapie.
- Le indicazioni al loro impiego sono altamente specifiche.
- Utilizzo solo presso Unità di Terapia Intensiva, con Personale Sanitario altamente specializzato e con una
piena armonia operativa e decisionale tra l’Ostetrico e l’Anestesista Rianimatore.
- Il rischio per la paziente è sicuramente accettabile.
- Sarebbe indicata una concentrazione di casi eleggibili presso Centri di III° livello per mantenere la capacità
operativa del Personale Sanitario.
- Il ruolo svolto dalla prostaciclina sul flusso placentare deve essere ulteriormente studiato.
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
223

224
19 PRE-ECLAMPSIA
OBESITÀ E GRAVIDANZA
M. Bernardon, M. Costantini, R.Tercolo, GP. Maso, S. Alberico
Dipatimento di Ostetricia e Ginecologia, IRCCS Burlo Garofolo,Trieste
L’obesità rappresenta una condizione clinica che raggiunge proporzioni epidemiche nella
società occidentale. Si stima che nel Regno Unito circa il 10 % dei bambini ed il 20% degli
adulti presentino un BMI superiore a 30 kg/m 2 . Negli Stati Uniti le percentuali sono ancor più
allarmanti. In tutto il mondo si reputa che più di 300 milioni di persone siano clinicamente
obese 1 . È attualmente noto che l’obesità ed in particolare la distribuzione viscerale del tessuto
adiposo, correlino negativamente con le funzioni metaboliche di base e predispongano ad
un elevato rischio di patologia cardiovascolare.
L’obesità determina una perturbazione del metabolismo lipidico caratterizzata da un rialzo
dei trigliceridi totali, una riduzione dell’HDL-C, un aumento del VLDL-C, sebbene il colesterolo
totale e l’LDL-C non risultino significativamente modificati. Risulta compromesso anche
il metabolismo glucidico con iperinsulinemia (che raggiunge livelli circa 2 volte superiori
a quelli riscontrati nelle donne non obese), aumento della concentrazione delle leptine e della
risposta infiammatoria, con salita della PCR e dell’IL-6.
È stato dimostrato inoltre che la PCR e l’insulinemia sono correlati inversamente alla risposta
endoteliale microvascolare. Questo fattore, in concomitanza con la disfunzione della
muscolatura liscia vascolare tipica dell’obesità, è responsabile della riduzione della risposta vasodilatatoria
1 . Il complesso pattern di alterazioni neuroendocrine caratteristico della donna
obesa si configura clinicamente nella sindrome metabolica, che secondo l’American College of
Endocrinology si definisce per la presenza di 3 o più dei seguenti criteri: obesità addominale,
aumento dei trigliceridi totali, diminuzione delle HDL, aumento della pressione arteriosa ed
aumento della glicemia a digiuno 2 .
Le modificazioni molecolari che caratterizzano una donna in sovrappeso si ripercuotono
inevitabilmente sulla gravidanza, risultando in una pletora di anomalie metaboliche e vascolari
che possono complessivamente esacerbare il rischio di complicanze materne e fetali. La gravidanza
rappresenta una sfida metabolica per la donna obesa: le modificazioni ormonali che
ne stanno alla base (quali l’aumento di estrogeni, progesterone e lattogeno placentare) possono
slatentizzare manifestazioni cliniche di severa entità. Dai dati della Letteratura emerge
in merito un aumento dell’incidenza di diabete mellito, disordini ipertensivi, complicanze tromboemboliche,
complicanze intrapartum e postpartum, problemi anestesiologici, morbilità e
mortalità fetale, perinatale e morbidità a lungo termine, che verranno di seguito analizzati singolarmente.
Un recente studio osservazionale è stato condotto presso il Dipartimento oste-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Obesità e gravidanza
trico-ginecologico dell’ IRCCS Burlo Garofolo di Trieste su 1000 gestanti tra il 2002 ed il 2003
con i risultati di seguito riportati.
BMI >20 20-25 25-30 >30 P
n = 905 27.5 % 56.2% 11.8% 4.5%
GCT + 18.9 % 23.9% 38.7% 40%

226
Obesità e gravidanza
stazionale tra le donne con BMI superiore a 29 kg/m 2 rispetto al gruppo di controllo con un
OR di 3.4 (95% CI =2.0-5.7) 9 . I risultati non sono invece del tutto concordi nell’affermare che
l’elevato BMI materno rappresenti un fattore di rischio rilevante per lo sviluppo di pre-eclampsia.
Diversi studi dimostrano una forte correlazione dell’obesità materna con la pre-eclampsia
1,7,8,10,11 , mentre altri denotano soltanto una lieve tendenza in questa direzione 4,6 .
In un lavoro condotto su 15.262 donne Thadani riporta una stretta correlazione tra il BMI
materno e lo sviluppo di ipertensione gestazionale e tra l’ipercolesterolemia materna e lo sviluppo
di pre-eclampsia. Dallo studio emerge che nelle donne pre-eclamptiche il livello di lipidi
sierici sia significativamente più elevato rispetto ai controlli (1.5 - 2 volte maggiore rispetto
al normale incremento gravidico) e come i vasi placentari vadano incontro a modificazioni
aterosclerotico-simili, inclusi la deposizione di materiale fibrinoide, foam cells e prodotti della
perossidazione lipidica, che sottendono il danno endoteliale e la vasocostrizione 4 .
La patogenesi del danno vascolare che sottende la pre-eclampsia può altresì essere spiegata
come manifestazione di una condizione di insulinoresistenza. In una riesamina sui fattori
di rischio ipertensivo nelle donne pluripare, Mostello afferma che la pre-eclampsia rappresenta
una manifestazione clinica della sindrome da insulinoresistenza. Una condizione di iperinsulinismo,
quale quella tipica dell’obesità, è in grado di alterare le pompe cationiche intracellulari
che regolano il tono vascolare e la pressione arteriosa, stimolare il sistema nervoso simpatico
ed indurre ipertrofia delle cellule muscolari lisce. Un aumentato livello di peptidi vasoattivi
che si associa all’iperinsulinemia può inoltre contribuire al danno endoteliale che è caratteristico
della pre-eclampsia, come della sindrome da insulinoresistenza 11 . La risposta vasodilatatoria
risulta quindi sostanzialmente ridotta tramite meccanismi di disfunzione endoteliale
da un lato e muscolare liscia dall’altro.
Nel confermare una stretta correlazione tra obesità e comparsa di pre-eclampsia Ramsay
e coll. ne hanno sottolineato una condizione comune: l’attivazione del sistema infiammatorio.
Il riscontro di elevate concentrazioni di IL-6 e PCR in donne gravide obese rappresenta un
punto-chiave nella condizione di infiammazione cronica tipica dell’obesità, che correla negativamente
con la funzionalità dell’endotelio (dimostrata da una minor risposta vasodilatatoria
all’acetilcolina) e positivamente con i livelli di insulina a digiuno, dimostrando quindi una possibile
implicazione anche nella patogenesi del diabete gestazionale 1 .
Da quanto riportato emerge come il quadro metabolico, infiammatorio e funzionale tipico
delle donne obese possa predisporre ad una compromissione vascolare generale e contribuire
quindi al meccanismo attraverso il quale l’adiposità materna risulta associata alla comparsa
di pre-eclampsia.
Una review del 2003 condotta da O’Brien e coll. su 13 studi di coorte, con un totale di
1,4 milioni di donne, riporta che il rischio di pre-eclampsia risulta raddoppiato per ogni incremento
di BMI pregravidico di 5-7 kg/m 2(10) . I meccanismi patogenetici che sottendono tale
stretta correlazione sono molteplici: l’ipertrigliceridemia tipica della sindrome metabolica, di
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Obesità e gravidanza
cui l’obesità rappresenta la maggior espressione clinica, rappresenta un fattore di rischio per
la disfunzione endoteliale. L’iperlipidemia può alterare la regolazione prostaglandinica portando
a vasocostrizione arteriolare. Altri marcatori dell’insulinoresistenza, come il PAI (inibitore
dell’attivatore del plasminogeno), la leptina ed il TNF (fattore di necrosi tumorale), appaiono
aumentati nelle donne con pre-eclampsia.
Dai dati raccolti presso il nostro Dipartimento emerge una prevalenza di pre-eclampsia
progressivamente maggiore in relazione al BMI materno, con il 5.6% tra le donne sottopeso,
il 13.4% tra le normopeso, il 50% tra le sovrappeso ed il 51% tra le obese.
L’obesità rappresenta infine il maggior fattore di rischio della sindrome da apnea notturna,
condizione clinica comunemente riscontrata in gravidanza che si caratterizza non solo per
episodi di ipossia materna, ma anche per aumento della pressione arteriosa durante i periodi
ostruttivi.
Diabete Gestazionale
L’obesità addominale è caratterizzata da un aumento di volume delle cellule adipose e da
più elevati livelli di lipolisi basale, che si traducono in un incremento del flusso portale di acidi
grassi liberi. Questi ultimi creano i presupposti per l’iperinsulinemia, da un lato stimolando
la gluconeogenesi e la comparsa di iperglicemia e dall’altro interferendo con l’attività epatocellulare
di degradazione insulinica. Elevate concentrazioni di insulina riducono il numero dei
recettori (down regulation) e con esso, l’effetto dell’insulina stessa. Il mantenimento di una
condizione di euglicemia richiede pertanto un incremento progressivo della secrezione insulinica.
La gravidanza, che rappresenta una condizione di stress sul metabolismo glucidico, può
compromettere questo delicato equilibrio. Si ha quindi una riduzione della sensibilità della B
cellula, non più in grado di far fronte alle aumentate esigenze metaboliche e la comparsa di
diabete gestazionale (fase ipoinsulinemica). L’eccessivo incremento ponderale contribuisce ulteriormente
a questo sbilanciamento e rende più difficoltoso il ritorno al peso pregravidico
dopo il parto 8 .
Molteplici studi documentano un incrementato rischio di diabete gestazionale tra le donne
obese 1,4,7,8,12-15 . In uno recente, prospettico, multicentrico, condotto su 16.102 casi è stato
riscontrato un elevato rischio di diabete gestazionale tra le donne obese ed in particolare tra
quelle affette da obesità morbosa (BMI ≥ 35 kg/m 2) rispetto al gruppo di controllo con un
OR di 2.6 (95% CI 2.1-3.4) e 4.0 (95% CI 3.15.2) rispettivamente 14 . Questi risultati concordano
con quelli precedenti di altri autori, che riportano un’incidenza di GDM del 24,5% per
pazienti con BMI superiore a 40 rispetto al 2,2% in pazienti con BMI compreso tra 20 e 24,9 7 .
Bianco denota la comparsa di GDM nel 14,2% di donne con BMI superiore a 35 rispetto al
4,3% in caso di BMI compreso tra 19 e 27 12 .
Dai dati dello studio dell’IRCCS Burlo Garofolo emerge come il diabete gestazionale, analogamente
alla pre-eclampsia, presenti un andamento progressivo in termini di prevalenza in
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
227

228
Obesità e gravidanza
relazione all’aumento del BMI materno, con il 5.6%, 9.4%, 17.4% e 33% tra le donne sottopeso,
normopeso, sovrappeso ed obese rispettivamente 3 .
Complicanze tromboemboliche
L’aumentato rischio tromboembolico nella gestante è stato documentato ampiamente in
Letteratura. Condizioni di ipercoagulabilità, stasi venosa e danno vascolare configurano la triade
di Virchow tipicamente ben rappresentata in gravidanza e puerperio. In presenza di obesità
materna queste alterazioni vascolari diventano tanto più marcate da incrementare il rischio
tromboembolico venoso da cinque a sei volte 16 . Un danno marcato alla fibrinolisi con
incremento dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI) rappresenta alterazioni comuni
alla gravidanza ed all’obesità. Il PAI infatti è il risultato di una aumentata produzione placentare
da un lato 17 e della sindrome da insulinoresistenza dall’altro 18 , con una stretta correlazione
all’aumento del BMI. Anche la prolattina e la leptina sono aumentate nella gestante ed in
presenza di obesità materna, e rappresentano fattori di rischio elevato per tromboembolismo
venoso nella misura in cui svolgono il ruolo di coattivatori dell’aggregazione piastrinica
ADP- dipendente. A tutto ciò vi si aggiunge anche la riduzione delle prostacicline 19 e del monossido
d’azoto (NO) nell’obesità e l’aumento del fibrinogeno e la diminuzione della proteina
S gestazionali. Considerando tutto ciò non stupisce come innumerevoli studi citino l’obesità
quale uno dei maggiori fattori di rischio per eventi tromboembolici in gravidanza 16,17, 20-22 .
Una precisa correlazione tra l’obesità e le possibili complicanze tromboemboliche non è
stata descritta in alcuno studio prospettico.
Da uno studio retrospettivo del 1996 condotto su 683 pazienti obese e altrettanti controlli
emerge un rischio tromboembolico del 2,5% per le donne con BMI superiore a 29 kg/m 2
rispetto allo 0,6% delle donne normopeso 9 .
Nel report del 2001 del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists vengono descritti
31 casi di morte materna da tromboembolismo negli Stati Uniti tra il 1997 ed il 1999, tra
i quali si annoveravano 13 donne obese. In conclusione viene affermato che l’obesità è il più
comune fattore di rischio indipendente per tromboembolismo venoso 23 . Questo concetto viene
enfatizzato anche in termini di profilassi in gravidanza e puerperio all’interno delle linee
guida comportamentali del RCOG del 2004. Viene consigliata una profilassi antenatale con
LMWH, anche in assenza di pregressi episodi tromboembolici anamnestici o trombofilia documentata,
qualora il giudizio del Clinico denoti la presenza di uno o due fattori di rischio importanti
nella donna gravida. La prosecuzione della profilassi eparinica nel periodo puerperale
è indicata per 3 - 5 giorni qualora i fattori di rischio documentati siano due o più. L’obesità
estrema (BMI >35 kg/m 2) è considerata una condizione clinica in grado di giustificare da sola
la somministrazione eparinica a scopo profilattico 24 . Riteniamo che in caso di obesità materna
con BMI inferiore a 35 kg/m 2 la presenza di un unico fattore di rischio aggiuntivo giustifichi
la profilassi con LMWH in gravidanza e puerperio.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Obesità e gravidanza
Sistema epatobiliare
Tra le complicanze correlate all’obesità in gravidanza le ripercussioni sul sistema epatobiliare
rappresentano un capitolo non meno importante.
Il fegato dell’obeso sintetizza una maggior quantità di colesterolo che viene ipersecreto
con la bile, dove risulta aumentato l’indice litogeno; quest’ultimo, in concomitanza con la ridotta
motilità colecistica, indotta dal clima ormonale gravidico, si traduce in un aumento della
prevalenza della calcolosi colesterinica. Questa condizione può ripercuotersi negativamente
sul metabolismo epatobiliare sino alle forme cliniche di steatosi, fibrosi e necrosi epatocitaria.
Biochimicamente lo stress ossidativo e la perossidazione lipidica sono implicati nella patogenesi
della epatosteatosi, probabilmente come risultato dell’accumulo di acidi grassi liberi
all’interno dei mitocondri e l’induzione del citocromo P450 negli epatociti e nelle cellule
del Kupffer 25 .
Un recentissimo studio condotto su 3.254 donne ha valutato prospetticamente l’incidenza,
la storia naturale ed i fattori di rischio coinvolti nella stasi biliare e calcolosi gravidica e postpartale.
Dallo studio è emerso come il BMI pregravidico rappresenti un forte fattore predittivo
nei confronti di patologie colecistiche ed epatobiliari (P < 0.001) e come la leptina
sierica costituisca un fattore di rischio indipendente per le suddette patologie (odds ratio per
aumento di 1 ng/dL: 1.05; 95% CI, 1.01, 1.11), anche dopo correzione per BMI 26 .
I risultati di questo studio concordano con quelli retrospettivi di Lindseth, che riportano
un BMI pregravidico significativamente più elevato nelle gestanti con colelitiasi rispetto ai controlli
27 .
L’attività fisica e le abitudini alimentari rivestono un ruolo fondamentale in termini di prevenzione
nei confronti di patologie epatobiliari, in particolar modo nelle gestanti a rischio per
elevato BMI. In una review del 2004 si sottolinea che l’associazione di un elevato apporto di
colesterolo con la dieta e la comparsa di patologie della colecisti siano state documentate in
diversi studi e si afferma che un moderato consumo di alcol ed un apporto adeguato di fibre
rappresentano dei fattori protettivi, mentre il consumo di zuccheri semplici e di grassi saturi
aumentano il rischio 28 .
Complicanze fetali in termini di morbidità e mortalità
Macrosomia fetale
L’obesità si associa frequentemente ad un’accelerazione della crescita fetale, comportando
una maggior incidenza di nati macrosomi 4,7,8,12-15 .
Da uno studio di coorte su 613 donne affette da obesità severa (BMI > 35 kg/m 2) emerge
che in queste ultime il rischio di partorire un neonato grande per età gestazionale è del
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
229

230
Obesità e gravidanza
18,2%, rispetto all’11,2% delle donne normopeso, con un OR di 1.8 dopo correzione per diabete
gestazionale e pregravidico 12 .
Nello studio prospettico multicentrico Newyorkese su 16.102 pazienti di cui 1.473 obese
e 877 con obesità morbosa, viene riportato che le donne obese e quelle con obesità severa
hanno un rischio significativamente più elevato delle normopeso di partorire un neonato
con peso superiore ai 4.000 g (OR 1.7 ed 1.9 rispettivamente) ed anche ai 4.500 g (OR
2.0 e 2.4 rispettivamente) 14 .
Dai dati raccolti nel nostro studio, sopra citato, in merito all’accelerazione della crescita fetale
emerge una prevalenza del 4.5% tra le donne normopeso, 9.2% tra le sovrappeso e 21.6%
tra le obese. Risultati analoghi si hanno per la macrosomia fetale anche dopo correzione per
diabete gestazionale (16% e 17% tra le donne sovrappeso ed obese, rispetto al 4% e 7% delle
donne normopeso e sottopeso, con un OR di 1 per BMI30) 3 .
L’aumento del peso fetale che si realizza in queste donne è proporzionale a due indipendenti
fattori: il peso materno pregravidico e l’incremento di peso in gravidanza 29 . L’elevata concentrazione
di acidi grassi liberi nel plasma materno durante la gravidanza favorisce la lipogenesi
fetale. Ne risulta un aumento del deposito adiposo nel feto, con distribuzione prevalentemente
viscerale 8 .
Una condizione di iperglicemia cronica materna si ripercuote inoltre a livello fetale, favorendo
lo sviluppo di insulinoresistenza e rappresentando uno stimolo alla secrezione insulinica.
Questa ultima ha un effetto anabolico e lipogenico e può essere considerata a tutti gli effetti
l’ormone responsabile della macrosomia 30 .
Da questa condizione clinica derivano dei rischi intrapartali, di cui il principale è rappresentato
dalla distocia di spalla, e postnatali, quale il possibile sviluppo di sindrome metabolica
infantile 31 .
Nella maggioranza degli studi condotti l’obesità materna non è stata identificata come fattore
di rischio indipendente per la distocia di spalla. Essa tuttavia, come affermato in precedenza,
predispone alla macrosomia fetale, che è considerata l’unico significativo fattore predittivo
nei confronti di questa temibile complicanza ostetrica 4 .
C’è da aggiungere inoltre che un outcome non significativo di distocia di spalla tra le donne
obese può essere ricondotto ad un management ostetrico particolarmente attento, con
il ricorso ad un taglio cesareo elettivo ogni qual volta sia presente un sospetto clinico di feto
macrosoma.
I delicati equilibri metabolici che caratterizzano l’ambiente fetale in una gravida obesa non
sono scevri di rischi che si percuotono potenzialmente a lungo termine. Da uno studio longitudinale
di coorte pubblicato quest’anno emerge che il rischio di sviluppo della sindrome
metabolica infantile risulta significativamente aumentato per i bambini LGA (large for gestational
age) nati da madri obese, pur in assenza di diabete gestazionale 31 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Obesità e gravidanza
IUGR, morte fetale tardiva e outcome neonatali
La possibile associazione tra l’obesità materna ed outcome fetali avversi è stata studiata
da diversi autori con risultati parzialmente contrastanti. Sebbene pochi studi citassero in passato
un incremento del rate di feti Small for Gestational Age (SGA) tra le gestanti obese rispetto
a quelle normopeso 32 , la quasi totalità degli stessi ha documentato l’assenza di una significatività
statistica in merito 4,7,12 . Oltre a ciò è importante sottolineare che la più elevata
incidenza di IUGR notata in alcuni trials debba essere attribuita piuttosto ad una condizione
di ipertensione cronica o di vasculopatia diabetica materna sovrimposta 7 .
Alcuni Autori viceversa riportano che il tasso di SGA nelle madri obese appare significativamente
ridotto 13 .
Il rischio di morte endouterina tardiva fetale tra le gestanti obese è stata studiata da alcuni
autori riportando risultati significativi. In un recentissimo studio di coorte condotto su
24.505 gravidanze l’obesità materna risulta associata ad un rischio più che raddoppiato di
morte endouterina tardiva fetale (OR 2.8, 95% CI 1.5-5.3) e morte neonatale (OR 2.6, 95%
CI 1.2-5.8) 19 . Questi dati sono in accordo con quelli pubblicati nel 2001 da uno studio londinese
che riportava tra le donne nullipare un’incidenza di MEU tardiva tanto maggiore all’aumentare
del BMI, con un OR di 2.2 (95% CI 1.2-4.1) per le donne normopeso, 3.2 (95%
CI 1.6-6.2) per le sovrappeso e di 4.3 (95% CI 2.0-9.3) per le donne obese 33 .
La MEU nelle donne obese si presenta con frequenza maggiore verso il termine di gravidanza,
se non successivamente alla nascita, con una causa più frequentemente inspiegata. È
stato riportato che generalmente si trattasse di SGA. Questo dato è sicuramente discutibile,
considerando la possibilità di valutare il peso soltanto alla nascita e non alla data esatta
della morte ed al margine di errore ben noto della stima peso ecografica nel terzo trimestre
di gravidanza.Tuttavia, con i dovuti limiti, l’associazione non appare tanto forzata considerando
la disfunzione placentare che sottende entrambe le condizioni. L’obesità infatti è associata
a disturbi del sistema endocrino, con possibile riduzione della secrezione di prostacicline
ed aumento del trombossano, rischio di trombosi placentare ed ipoperfusione della
stessa. Questo rischio può inoltre aumentare in caso di insulinoresistenza, iperlipidemia e diminuzione
dell’attività fibrinolitica.
L’aumentato rischio di morte endouterina tardiva può così essere attribuita ad una disfunzione
dell’unità fetoplacentare, con comprosmissione del flusso ematico della stessa 19 .
Un ultimo accenno in termini di outcome fetale è doveroso. Da diversi studi emerge una
maggiore morbidità neonatale. Questo non stupisce se si considera che i nati di madri obese
sono per lo più macrosomi e talvolta esposti ad un ambiente intrauterino alquanto sfavorevole.
Kumari riporta un tasso di ammissione alla terapia intensiva neonatale tra le donne obese
del 16% vs 4% delle normopeso. Questi dati sono in accordo con quanto riportato da
Bongain e coll. 8 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
231

232
Obesità e gravidanza
Malformazioni congenite
Diversi studi in letteratura documentano un’associazione tra il peso materno pregravidico
e la comparsa di malformazioni congenite embrionali a carico del sistema nervoso centrale.Waller
e coll. riportano da uno studio caso controllo su 1.370 coppie madre- bambino
che le donne affette da obesità severa (BMI pregravidico >= 31 kg/m 2 ) hanno un rischio significativamente
aumentato di partorire un bambino affetto da anomalie del tubo neurale (OR
1,8; 95% CI = 1,1-3,0) e da altri tipi di malformazioni maggiori a carico del sistema nervoso
centrale 34 .Werler e coll. concordano con tali risultati riportando un RR per anomalie del tubo
neurale aumentato a 1,9 (95% CI= 1,2-2,9) per donne con peso compreso tra 80 ed 89
kg ed a 4,0 (95% CI=1,6-9,9) per donne con peso superiore ai 110 kg rispetto ai controlli
con peso 50-59 kg 35 . Nello stesso studio sottolineano come un apporto dietetico giornaliero
di 400 mg di acido folico riduca il rischio di malformazioni del tubo neurale del 40% solamente
tra le donne con peso inferiore ai 70 kg, mentre tra quelle con peso superiore non
sia possibile riscontrare alcun beneficio in termini di prevenzione.
Un recentissimo studio caso-controllo stima la prevalenza di obesità materna e diabete
gestazionale tra le mamme di neonati affetti da diversi tipi di malformazioni a carico del sistema
nervoso centrale e riporta che le donne obese presentano un rischio sostanzialmente
aumentato di partorire un neonato affetto da anencefalia (OR 2,3; 95% CI=1,2-4,3), spina
bifida (OR 2,8; 1,7-4,5) o idrocefalo (OR 2,7; 1,5-5,0), mentre è possibile riscontrare un aumento
del rischio di oloprosencefalia (OR 47; 9,5-230) ed idrocefalo (OR 12; 2,9-47) tra i
neonati di madri diabetiche tipo 1 e 2 e di oloprosencefalia isolata (OR 2,9; 1,0-8,4) in caso
di diabete gestazionale 36 . Dal medesimo studio emerge come l’OR aumenti con evidenza di
effetto moltiplicativo in caso di presenza combinata di obesità materna e diabete gestazionale.
Questo ultimo dato concorda con quanto riportato da una recente valutazione prospettica
condotta da Moore nel 2000, che sottolinea un rischio 3 volte aumentato di malformazioni
fetali in caso di presenza combinata di diabete ed obesità materna, sebbene smentisca
una correlazione tra obesità isolata ed anomalie del tubo neurale 37 .
Tra gli studi rivolti alla valutazione del rischio malformativo fetale tra le donne obese emergono
anche alcuni dati a favore di un aumentato rischio di anomalie congenite cardiache.
Watkins evidenzia un OR di 2,0 con 95% CI=1,2-3,4 38 , mentre Mikhail riporta tra le donne
obese afro-americane un OR di 6,5 con 95% CI=1,2-34,9; (P = 0.025) dopo correzione per
diabete gestazionale 39 .
L’obesità ed il diabete sottendono anomalie metaboliche analoghe, tra le quali l’insulinoresistenza
e l’iperinsulinemia rappresentano le maggiori espressioni biochimiche. L’aumentato
rischio malformativo congenito associato ad entrambe le condizioni può essere quindi espressione
di una disfunzione metabolica sottostante comune presente già nelle prime settimane
di gestazione, durante la fase dell’embriogenesi. Questa ipotesi è supportata dall’osservazione
che uno scarso controllo glicemico nelle fasi iniziali della gravidanza aumenta il rischio di
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Obesità e gravidanza
comparsa di anomalie embrio-fetali. In caso di diabete gestazionale infine si può dire che nonostante
la forma clinica conclamata si renda nota in fasi più tardive della gravidanza, anomalie
metaboliche latenti già presenti nel primo trimestre siano coinvolte in maniera più diretta
con l’eziopatogenesi della malformazione fetale 36 .
Parto pretemine
L’incidenza di parto pretermine tra le gestanti obese è stata analizzata da diversi autori in
Letteratura con conclusioni alquanto contrastanti.
In uno studio prospettico multicentrico condotto su 16.102 pazienti e pubblicato nel 2004
le donne affette da obesità severa (BMI > 35) presentano un rischio significativamente più
elevato rispetto ai controlli di partorire un neonato pretermine (OR 1.5 95% CI 1.1–2.1) 14,40 .
Alcuni trials viceversa riportano l’assenza di significatività statistica nei risultati 41,42 , altri ancora
si collocano in netta contrapposizione riportando un rischio di parto pretermine significativamente
ridotto tra le gestanti con obesità severa (p< 0,001) 7 e persino tra quelle definite
semplicemente obese (OR 0,57; 95% CI=0,39-0,83; p=0,003) 43 .
La variabilità nei risultati riscontrati nei diversi studi può essere ricondotta alle differenti
popolazioni analizzate, alle differenti definizioni di parto pretermine utilizzate, comprendenti
talora quello spontaneo, altre volte anche quello iatrogeno. Un chiaro esempio è rappresentato
dalla preeclampsia, che non di rado complica la gravidanza di una donna obesa e può indurre
l’Ostetrico ad un espletamento del parto per via addominale prima del termine.
L’analisi di Hendler 43 ha il pregio, rispetto ad altri studi, di analizzare i dati in maniera prospettica
e di correggerli per fattori confondenti associati al parto spontaneo pretermine.
Un’ultima considerazione riguarda l’epoca gestazionale: i parti spontanei verificatisi in epoche
gestazionali precoci (

234
Obesità e gravidanza
ne soltanto pochi tra questi ed in maniera non del tutto uniforme ne delineino le caratteristiche.
Nell’analisi condotta presso il nostro Dipartimento tra le donne obese e quelle con
eccessivo incremento ponderale gravidico risulta nettamente aumentata l’incidenza di operatività
vaginale e taglio cesareo, con una parallela diminuzione del rate di parti spontanei 3 .
Uno studio retrospettivo su 4.285 donne riporta un maggior ricorso all’infusione ossitocica
ed all’amnioressi precoce per le gestanti sovrappeso ed obese rispetto alle normopeso,
con valori statisticamente significativi. Anche il tasso di travagli disfunzionali primitivi ed il rischio
di sproporzione cefalo-pelvica risulta maggiore tra le donne sovrappeso (35% e 3% rispettivamente),
come pure tra le obese (44% e 6% rispettivamente) rispetto alle normopeso
(25% ed 1% rispettivamente) 44 .
Il maggior ricorso all’induzione ed all’augmentatio ossitocica nelle donne obese non è condiviso
da tutti gli autori: taluni infatti ne riportano un aumentato rate attribuibile ad un’inadeguata
attività contrattile uterina durante la prima fase del travaglio 8,44 , mentre altri smentiscono
tale dato, suggerendo una natura prevalentemente meccanica della distocia, correlata maggiormente
ad un’anomala architettura pelvica 12 . Gli aumentati depositi nei tessuti molli della
pelvi materna determinano una restrizione del canale del parto, prolungando il travaglio, in
particolare nel secondo stadio. D’altro canto la presenza di un feto grande per età gestazionale,
non di rado riscontrabile nelle donne obese, contribuisce alla più difficoltosa progressione
della fase dilatante 14,45 .
Uno studio prospettico di recente pubblicazione condotto su 612 donne nullipare a termine
riscontra una più lenta progressione del travaglio di parto tra le donne sovrappeso ed
obese rispetto ai controlli, attribuibile ad una più lenta dilatazione della cervice uterina, dai 4
ai 6 cm per le donne sovrappeso ed entro i 7 cm tra le obese 45 .
Queste patologiche condizioni ostetriche creano i presupposti per un parto operativo,
traumi neonatali intrapartali (distocia di spalla, lesioni del plesso brachiale, frattura della clavicola),
traumi materni (lacerazioni vulvari o perineali) o per il ricorso ad un taglio cesareo d’urgenza
in travaglio 8,13 .
Alcuni autori riportano anche un aumentato rate di parti operativi vaginali tra le donne
affette da obesità severa (OR 1,7 95% CI 1,2-2,2) 14 o anche soltanto tra le donne obese
(p

Obesità e gravidanza
terna ed il peso neonatale, rappresenta un fattore di rischio non meno significativo 46 .
In accordo con quanto riportato, nell’analisi da noi condotta sull’obesità emerge tra le donne
con elevato BMI un’ incidenza di taglio cesareo elettivo maggiore rispetto alle normopeso,
mentre tra quelle con eccessivo incremento ponderale è riscontrabile una maggior prevalenza
di tagli cesarei d’urgenza in travaglio 3 .
Da uno studio multicentrico su una larga coorte di soggetti emerge che il rischio di taglio
cesareo risulta aumentato progressivamente all’aumento del BMI pregestazionale, con un OR
di 1.8 tra le donne obese (95% CI=1.6-2.2) ed un incremento del 7% per ogni aumento unitario
del BMI pregravidico 47 . Ehrenberg e coll. riportano in una recente pubblicazione da uno
studio condotto su una larga coorte di soggetti che l’obesità pregravidica rappresenta un fattore
di rischio indipendente nei confronti del parto cesareo, con un OR di 1,5 tra le sovrappeso
(95% CI=1.3-1.8) e 2,4 tra le obese (95% CI=2.0-2.9), con P

236
Obesità e gravidanza
L’obesità inoltre rappresenta un fattore di rischio significativo per l’insorgenza di emorragia
nel postpartum 4,14 . Bongain riporta un rischio aumentato di due volte 8 , Castro stima il rischio
globale attorno al 70% 40 .
Le complicanze postoperatorie più comuni sono rappresentate da infezioni, deiscenza della
ferita chirurgica, endometriti puerperali e tromboembolismo venoso 4,14,15 . Myles e coll. riportano
che l’obesità rappresenta un fattore di rischio indipendente per infezioni postcesareo
(23,4% verso 8,5%, P

Obesità e gravidanza
Il management della gravidanza prevede i seguenti accorgimenti clinici:
- Una stretta osservazione dell’aumento di peso corporeo
L’Institute of Medicine, sottolineando la correlazione tra l’aumento di peso in gravidanza
ed il peso neonatale, raccomanda per le donne sovrappeso un aumento complessivo di 15-
25 pounds (7-11 kg circa) e per le obese di 15 pounds (7 kg circa) in gravidanza 40 . Il fabbisogno
energetico giornaliero totale in una donna gravida è di 2500 - 2700 Kcal. Un apporto di
25 kcal/peso corporeo/die risulta adeguato in relazione al BMI, ed andrebbe ulteriormente
corretto per età materna e grado di aumento ponderale.
La dieta più opportuna prevede il consumo di carboidrati complessi, proteine, verdure,
cereali, frutta, lipidi in moderata quantità, evitando i grassi saturi e gli zuccheri semplici (ridotti
al 35-40% delle calorie assunte). Una supplementazione alimentare con ferro ed acido ascorbico
ed un moderato consumo di alcol sono risultati protettivi nei confronti della colelitiasi
gravidica 27 .
- Attività fisica
Va incoraggiato un moderato esercizio fisico di tipo aerobico costante e continuativo. Un
programma adeguato è rappresentato da 50 minuti di nuoto o di ciclette per 5 giorni alla
settimana, ma può essere adattato alle esigenze della singola paziente.
- Screening per intolleranza glucidica, diabete gestazionale e disordini ipertensivi
Diversi Autori concordano nel consigliare una curva glicemica breve in epoca preconcezionale
e, qualora risulti negativa, una ripetizione a 26 settimane di gestazione 40 . La pressione
arteriosa va monitorata strettamente usando un appropriato bracciale ed invitando la paziente
ad eseguire ripetute misurazioni domiciliari.
- Profilassi eparinica
In riferimento alle linee guida del Royal College of Obstetricians and Gynecologists del 200424 riteniamo opportuno effettuare uno screening del profilo trombofilico congenito ed acquisito
precoce in gravidanza nella donna obesa, allo scopo di intraprendere una profilassi con
LMWE in gravidanza e nei primi giorni del puerperio in caso di positività dello stesso. Per
l’obesità severa consideriamo indicata la profilassi anche in assenza di trombofilia documentata.
- Screening ecografico per anomalie del tubo neurale ed altre possibili malformazioni fetali.
Nella review di Castro e coll. del 2002 si raccomanda nel primo trimestre una valutazione
ecografica e biochimica del rischio di anomalie cromosomiche fetali, seguita da una valutazione
morfologica a 18-22 settimane40 .A tali indicazioni, in relazione all’elevato rischio di anomalie
del tubo neurale nelle gestanti obese, aggiungiamo l’eventuale opportunità di eseguire
un’ecografia morfologica iniziale a 16 settimane di gestazione, seguita da una successiva di
completamento a 21 settimane, allo scopo di effettuare una diagnosi prenatale quanto più
precoce possibile.Viene consigliata inoltre una valutazione ecografica della crescita fetale ag-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
237

238
Obesità e gravidanza
giuntiva in prossimità del termine con eventuale stima peso fetale, sebbene sia noto possieda
una scarsa accuratezza diagnostica 4,40 .
- Modalità di parto
In presenza di macrosomia fetale, in assenza di diabete gestazionale, appare opportuno
un taglio cesareo elettivo in caso di stima peso fetale superiore ai 4.500 g o 5.000 g, come
riportato da diversi autori 40,54-58 .
In presenza di diabete gestazionale materno, in accordo con le linee guida dell’ACOG e
con i risultati di diversi studi in Letteratura, l’esecuzione di un taglio cesareo elettivo è indicata
in caso di stima peso fetale superiore ai 4000 g o 4250 g 40, 59-62 .
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

PRE-ECLAMPSIA
LA PRE-ECLAMPSIA:
UN DISORDINE MULTISISTEMICO
S. Inglese, M. Zanette, M. Bernardon, R.Tercolo,V. Soini, E. Bianchini, GP. Maso
Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, IRCCS Burlo Garofolo - Trieste
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
20
Introduzione
Storicamente, i disturbi ipertensivi in gravidanza, rappresentano una delle principali complicanze
ostetriche: sebbene le definizioni e le conoscenze dei meccanismi fisiopatologici ed
eziopatogenetici siano cambiate nel tempo, la sindrome clinica che attualmente conosciamo
come pre-eclampsia costituisce, sin dal passato, un capitolo fondamentale della patologia ostetrica,
essendo responsabile di un’elevata percentuale di morbilità e mortalità materne e fetali.
Se nei paesi industrializzati le complicanze dell’ipertensione in gravidanza costituiscono una
delle due principali cause di mortalità materna 1 , si ritiene che nel mondo la pre-eclampsia, la
cui frequenza è del 2-7% 2,3 , continui a provocare circa 50.000 morti/anno 4 . Numerosi sono gli
aspetti che rendono peculiare questa condizione. Primo fra tutti, il fatto che la pre-eclampsia
è una sindrome specifica della gravidanza. Inoltre, la sua espressione clinica, lungi dall’essere
univoca, è caratterizzata da quella notevole variabilità che è propria delle sindromi multisistemiche.
Infine, nonostante le sempre più accurate possibilità di studio, gli esatti meccanismi eziopatogenetici
rimangono ignoti, precludendo, di conseguenza, la possibilità di un approccio causale
a tale patologia.
Definizione
Il presupposto all’analisi dei vari aspetti della pre-eclampsia consiste nel fatto che, sul piano
concettuale, la definizione di questa condizione non coincide con i criteri classicamente
utilizzati per fare la diagnosi. Mentre da un punto di vista diagnostico è sufficiente la presenza
di ipertensione e proteinuria, la definizione di pre-eclampsia è quella di una patologia multisistemica
che ha la potenzialità di coinvolgere tutti gli apparati. Fare la diagnosi di pre-eclampsia
implica, quindi, dal punto di vista concettuale, la consapevolezza che tutti i sistemi possono
essere coinvolti con una severità e una rapidità di progressione variabili e poco prevedibili.
Da un punto di vista pratico, è importante sottolineare che la pre-eclampsia non rappresenta
l’unica forma di ipertensione in gravidanza: a fronte delle complicanze caratteristiche,
241

242
La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
spesso gravi, di questa sindrome, occorre tenere presente che casi di ipertensione severa senza
proteinuria possono essere associati ad una morbilità materna e perinatale più elevata rispetto
alle forme di pre-eclampsia lieve5 .Tali considerazioni hanno reso sempre più forte la
necessità di un inquadramento della pre-eclampsia nel contesto più ampio dei disordini ipertensivi
in gravidanza.
A tale proposito sono state formulate diverse classificazioni, nessuna delle quali, tuttavia,
ha ottenuto un consenso unanime. Secondo quella proposta dall’ACOG6 , l’ipertensione in gravidanza
può essere suddivisa in:
- ipertensione cronica: pressione arteriosa >= a 140/90 mmHg prima delle 20 settimane di
gestazione o, se diagnosticata durante la gravidanza, persiste per sei mesi dopo il parto;
- pre-eclampsia/eclampsia: presenza di ipertensione (PA >= 140/90 mmHg dopo le 20 settimane
di gravidanza, confermata mediante due diverse misurazioni, in una donna precedentemente
normotesa) associata a proteinuria (valore superiore a 300 mg/l in un campione
casuale di urina o un’escrezione superiore a 300 mg/24 ore).
- pre-eclampsia sovrapposta ad ipertensione cronica: comparsa di proteinuria in donne con
ipertensione preesistente, oppure improvviso aumento della pressione e della proteinuria
o insorgenza di trombocitopenia, aumento degli enzimi epatocellulari in donne con
preesistente ipertensione e proteinuria.
- ipertensione gestazionale o transitoria: sviluppo di ipertensione nella seconda metà della gravidanza
senza altri segni di pre-eclampsia.
Nonostante la proteinuria costituisca un segno diagnostico, e l’elemento di differenziazione
da altre cause di ipertensione, la sua assenza suggerisce comunque la diagnosi di pre-eclampsia
quando l’aumento pressorio è accompagnato da altri quadri sistemici tipici di questa sindrome,
quali trombocitopenia, iperuricemia, alterazione della funzionalità epatica senza altra
causa, sintomi come cefalea severa, disturbi visivi, dolore epigastrico o in ipocondrio destro
associati a nausea e vomito.
La classificazione della Pre-eclampsia Community Guideline (PRECOG) 7 , supportata dal
RCOG risulta per lo più sovrapponibile, con la differenza che la diagnosi di ipertensione è
basata solo sulla pressione diastolica, considerando come valore soglia 90 mmHg.
Rispetto alla precedente definizione della gestosi trisintomatica, quindi, le nuove classificazioni
escludono l’edema come parametro diagnostico. Inoltre non è più considerato applicabile
il criterio basato sull’incremento di 30 mmHg della PA sistolica e di 15 mmHg della PA
diastolica qualora queste rimangano, in valore assoluto, inferiori a 140/90 mmHg: è ormai accertato
che in questi casi l’outcome della gravidanza non risulta modificato.
La validità di queste classificazioni riconosce, tra i principali limiti, la difficoltà di individuare
l’insorgenza della patologia in donne con preesistente proteinuria e/o ipertensione poichè
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
tali condizioni comportano un’alterazione di base dei parametri utilizzati per la diagnosi di
pre-ecampsia. Secondo la classificazione ACOG, la diagnosi di pre-eclampsia in tali circostanze
può essere considerata solo altamente probabile 6 ; in conclusione, i criteri tradizionali sono
appropriati per confermare la diagnosi di pre-eclampsia nella maggior parte di nullipare in
assenza di patologie associate.
Dalla mancata invasione trofoblastica al disordine sistemico
L’evidenza che la pre-eclampsia si manifesta esclusivamente in gravidanza e si risolve con il
parto, ha storicamente suggerito come indiziato eziopatogenetico più probabile l’elemento più
caratteristico della gravidanza, la placenta. Risale a circa 50 anni fa la prima osservazione di ridotto
flusso ematico nelle placente di donne ipertese: 8 lo studio istologico di biopsie placentari
ha fornito una giustificazione a tale fenomeno, dimostrando l’assenza delle modificazioni
vascolari, legate al fisiologico processo di placentazione, nei casi affetti da pre-eclampsia 9-11 .Tali
evidenze hanno suggerito che la mancata invasione trofoblastica delle pareti delle arterie spirali
e la conseguente compromissione della perfusione placentare costituiscono eventi chiave
nella eziopatogenesi di tale patologia.
Fisiologicamente, le modificazioni arteriose si verificano in step successivi che si concludono
con la perdita della componente muscolare della parete vascolare e, quindi, della capacità
di vasocostrizione. I precisi meccanismi che fisiologicamente regolano il processo di invasione
trofoblastica sono ancora poco conosciuti: l’inevitabile conseguenza è una oggettiva difficoltà
a comprendere quali alterazioni di tali processi comportino la ridotta perfusione placentare.
Dal punto di vista teorico, ciascuno dei meccanismi di rimodellamento vascolare, a partire
dalle più precoci modificazioni trofoblasto-indipendenti, potrebbe essere deficitario nelle
donne destinate a sviluppare la pre-eclampsia. In realtà, si ritiene che il principale difetto interessi
la fase di invasione citotrofoblastica endovascolare, mentre quella interstiziale si verificherebbe
normalmente 12 . Nel complesso, si può speculare che l’invasione trofoblastica, paragonabile
per certi versi all’invasione tumorale, si differenzia da quest’ultima per il fatto di essere
un processo altamente controllato: infatti, l’acquisizione del fenotipo invasivo da parte
del trofoblasto deriva da una complessa regolazione spazio-temporale nella espressione di
molecole che conferiscono ad alcune cellule la peculiare capacità di invasione 13,14 .Tali fattori
sono molecole di adesione cellulare (CAMs), metalloproteinasi di matrice (MMPs) e i loro
inibitori tissutali (TIMPs), citochine, come TGF-beta ed i rispettivi recettori, tutti potenzialmente
coinvolti nel fallimento del processo di incorporazione nella parete vascolare 15 . In particolare
in placente di donne pre-eclamptiche è stata evidenziata la mancata espressione di molecole
di adesione simil-endoteliali, normalmente presenti sulla superficie delle cellule del tro-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
foblasto endovascolare 16 . Altre ipotesi patogenetiche riguardano una difettiva secrezione di
matrice fibrinoide, un’alterazione della regolazione del processo di apoptosi, dell’espressione
di molecole di riconoscimento immunitario (HLA-G), ed infine, l’aumento delle concentrazioni
di ossigeno 15 . Nelle prime settimane di gravidanza, infatti, la condizione di ipossia fisiologica
conseguente alla presenza endovascolare del trofoblasto potrebbe rappresentare un preciso
meccanismo di regolazione genica; a conferma di questa ipotesi, alcuni studi hanno dimostrato
l’associazione di outcome sfavorevoli con la presenza di flusso intervilloso nel I trimestre 17 .
Se la patogenesi della mancata invasione trofoblastica, sebbene ancora da definire, ha trovato
una direzione interpretativa, l’eziologia rimane ad uno stadio puramente speculativo.Allo
stato attuale, una delle ipotesi più accreditate è quella immunitaria 18,19 , secondo la quale il riconoscimento
immunitario materno del trofoblasto a livello della decidua, controlla la placentazione
e, se deficitario, potrebbe causare un’alterazione di questo processo. L’invasione trofoblastica,
infatti, comporta uno stretto contatto tissutale tra cellule allogeniche e, inevitabilmente,
l’insorgenza di fenomeni di rigetto o tolleranza: a differenza di quanto si verifica nelle
classiche risposte immunitarie, tuttavia, i veri protagonisti di questi processi non sono i linfociti
T, ma le cellule natural killer deciduali 20 .Tali cellule sono dotate di una classe di recettori
polimorfici, chiamata KIRs in grado di interagire con l’antigene HLA-C che rappresenta il principale
antigene paterno polimorfo espresso dal trofoblasto. Ciascuna gravidanza, pertanto, è
caratterizzata da una diversa, specifica, combinazione di HLA-C fetale, di derivazione paterna,
e recettori KIRs materni 20 : il mancato riconoscimento immunitario tra queste molecole potrebbe
essere importante per lo sviluppo della pre-eclampsia 21 .
Un’altra ipotesi eziologica che desta particolare interesse è quella genetica: l’evidenza che
la familiarità costituisce un importante fattore di rischio, ha suggerito che la predisposizione
alla pre-eclampsia possa avere un substrato ereditario. Sono stati formulati diversi modelli di
trasmissione genica, da quella mendeliana di un singolo gene (a trasmissione recessiva o dominante
con penetranza determinata dal fenotipo fetale o da fattori ambientali), ad una ereditarietà
multigenica, imputabile agli effetti additivi o moltiplicativi di più geni, ciascuno con effetto
individuale minimo 22,23 . In entrambi i casi, i geni responsabili di questa predisposizione,
potrebbero essere quelli coinvolti nei diversi processi fisiopatologici della pre-eclampsia quali
la regolazione della pressione arteriosa, l’infiammazione, lo stress ossidativo, la coagulazione.
Nonostante i risultati ottenuti dai vari studi siano notevolmente conflittuali, sono state riscontrate
delle associazioni con specifici polimorfismi dei geni del sistema renina-angiotensina-aldosterone
24 , del gene del TNF-alfa 25 , della NO sintetasi 26 . I risultati di un ampio studio di
popolazione 27 che prende in considerazione le mutazioni relative al fattore V Leiden, l’MTHRF
C677T, la protrombina G20210A, il PAI-1 4G-5G e il recettore piastrinico del collagene alfa2-beta1
C807T sembrano, invece, negare l’associazione con il genotipo protrombotico. La
review sistematica della letteratura condotta dagli stessi autori sembra supportare tale conclusione,
anche se suggerisce che la malattia severa potrebbe essere associata al fattore V
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
Leiden e, in minor misura all’MTHFR: tali associazioni, inoltre, risultano significativamente evidenti
in alcune popolazioni rispetto ad altre. Poiché la prevalenza della pre-eclampsia è più
elevata in donne con anamnesi positiva per trombosi, fattori di rischio protrombotici non ancora
conosciuti potrebbero essere coinvolti nella eziopatogenesi.
L’alterazione del normale processo di placentazione costituisce il primum movens di una
serie di complessi meccanismi fisiopatologici capaci di coinvolgere virtualmente tutti i sistemi
materni. Occorre, a questo punto, definire come un fenomeno locale placentare possa tradursi
in una condizione materna generalizzata. L’anello di congiunzione dovrebbe essere qualcosa
che, presente a livello sistemico, possa essere influenzato dalle reazioni alla ridotta placentazione.
Tale struttura è l’endotelio: lungi dall’essere una barriera inerte, esso costituisce
un apparato estremamente attivo che, mediante la sintesi di numerose molecole, rappresenta
uno dei principali sistemi di regolazione delle resistenze vascolari, della coagulazione, della
permeabilità vascolare.
L’analisi delle lesioni istologiche presenti nei vari organi (Tabella 1) evidenzia, come denominatore
comune, la presenza di emorragia e di necrosi: queste modificazioni non sono quelle
imputabili all’ipertensione. Nonostante questa costituisca un aspetto chiave della pre-eclampsia,
non rappresenta il meccanismo fisiopatologico mediante il quale si determina il coinvolgimento
sistemico: al pari delle altre manifestazioni cliniche, anche l’ipertensione è una delle
espressioni della malattia sistemica. Le stesse modificazioni presenti a livello renale (rigonfiamento
dei capillari glomerulari e del mesangio, inclusioni nella membrana basale capillare e
assenza di alterazioni dei podociti), che definiscono il quadro della glomeruloendoteliosi non
sono state descritte in nessuna altra forma di ipertensione.
Tabella 1. Lesioni istopatologiche nella pre-eclampsia
Organo Lesione istopatologica
Fegato Emorragia e necrosi
Surreni Emorragia e necrosi
Cervello Emorragia petecchiale
Cuore Necrosi subendocardica
Rene Endoteliosi glomerulare
Le alterazioni presenti nei vari organi suggeriscono, invece, che il meccanismo fisiopatologico
implicato, sia quello della ridotta perfusione d’organo: i processi endotelio-dipendenti di
vasocostrizione, attivazione della cascata coagulativa e riduzione del volume plasmatico, quadri
costanti della pre-eclampsia, ne costituirebbero la giustificazione 28 .
Il possibile coinvolgimento della disfunzione endoteliale nella fisiopatologia della pre-eclampsia,
è supportato dall’evidenza di numerose alterazioni dei parametri di funzionalità endoteliale
non solo in donne che presentano la malattia conclamata ma anche in quelle in cui non
si è ancora palesata alcuna manifestazione clinica. Le donne che svilupperanno la pre-eclam-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
psia in fase più avanzata di gravidanza presentano, infatti, un’aumentata sensibilità ad agenti vasopressori,
un ridotto volume plasmatico, un aumentato turnover piastrinico e valori pressori
medi più elevati 29,30 .
Ma quali sono i processi responsabili dell’alterata funzione endoteliale? Recenti studi hanno
dimostrato che, parallelamente alla presenza di indicatori di disfunzione endoteliale, l’insorgenza
della pre-eclampsia è associata all’incremento dei markers di stress ossidativo placentare-sistemico
e di esaltata attivazione infiammatoria 31 .Tali osservazioni hanno condotto a
formulare l’ipotesi che l’endotelio rappresenti il bersaglio, mentre lo stress ossidativo e la risposta
infiammatoria aumentata i mezzi attraverso i quali l’alterazione della placenta si esprime
con una malattia sistemica. Lo stress ossidativo e l’infiammazione cronica sono fenomeni
tra loro legati, in modo verosimilmente inevitabile. Una risposta infiammatoria genera lo stress
ossidativo. D’altra parte lo stress ossidativo è in grado di scatenare e amplificare una risposta
infiammatoria. Non deve, pertanto, sorprendere che in condizioni di infiammazione sistemica,
quale è la pre-eclampsia, lo stress ossidativo non sia localizzato alla placenta ma disseminato
nella circolazione materna. Ne risulta una sorta di circolo vizioso, capace di autoalimentarsi:
quale dei due fenomeni si realizzi per primo, rimane tuttora ignoto.
Lo stress ossidativo
Lo stress ossidativo è l’espressione dello squilibrio tra le difese antiossidanti e la produzione
di specie reattive dell’ossigeno: questi inducono un danno cellulare diretto attraverso la
rottura delle catene e l’alterazione delle basi del DNA, attivano la necrosi e l’apoptosi aumentando
la concentrazione cellulare di calcio, ed infine determinano processi di perossidazione
lipidica con formazione di prodotti circolanti in grado di attivare cellule endoteliali secondo
un meccanismo ormai ben definito nell’aterosclerosi 32 . I lipidi ossidati stimolano un fattore di
trascrizione nucleare delle cellule endoteliali, fattore nucleare Kß, che induce l’espressione di
numerose citochine infiammatorie e molecole di adesione cellulare, ed inoltre aumenta la permeabilità
3 . Uno dei principali stimoli alla genesi di radicali liberi è rappresentato dall’ischemia
seguita dalla riperfusione: a livello placentare tale circostanza, capace di attivare il sistema della
xantina ossidasi/deidrogenasi, potrebbe verificarsi come conseguenza del mantenimento della
capacità di costrizione/dilatazione delle arterie spirali in risposta a stimoli materni per la
mancata invasione trofoblastica, oppure in seguito alla formazione di microtrombi nella circolazione
uteroplacentare seguita dalla dissoluzione dei coaguli 34 . L’attendibilità dell’ipotesi che
la placenta rappresenti l’origine dello stress ossidativo nella pre-eclampsia, richiede dei modelli
che giustifichino il passaggio dei radicali liberi verso la circolazione materna sistemica affinchè
questi alterino la funzionalità endoteliale. A parte pochi prodotti stabili, come la malondialdeide
e il 4-idrossi nonenolo, infatti, i radicali liberi hanno un’emivita troppo breve perché
possano essere infusi direttamente nella circolazione materna: mediatori dell’amplificazione
sistemica dello stress ossidativo placentare potrebbero essere i leucociti materni, che at-
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La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
tivati durante il passaggio attraverso la placenta non perfusa dalle citochine o lipidi perossidi
sintetizzati localmente 35 , e immessi nella circolazione materna, rilascerebbero prodotti ossidativi
sulla superficie endoteliale. Inoltre, lo stress ossidativo placentare è responsabile della sintesi
di citochine infiammatorie e, mediante l’aumentata apoptosi locale, dell’immissione nella
circolazione materna di particelle di microvilli placentari ricche di fosfolipidi ossidati: sia le citochine,
sia le particelle di sfaldamento potrebbero attivare leucociti circolanti 36 o interagire
direttamente con l’endotelio, che, pur costituendo il target ultimo dello stress ossidativo, rappresenta
esso stesso una grande sorgente di radicali dell’ossigeno 37 .
Ammesso che la genesi di un eccesso di radicali liberi sia in grado di innescare il processo
patologico della pre-eclampsia, non si può escludere che un deficit dei sistemi antiossidanti
possa rappresentare un fattore di predisposizione alla malattia. Nelle fasi precoci di gravidanze
normali, è stata riportata una upregulation di specie antiossidanti 38 . Queste svolgerebbero
una sorta di compenso nei confronti del burst ossidativo che accompagna la perfusione
pressocchè improvvisa durante il processo di placentazione. Il fallimento di questo meccanismo
protettivo costituisce un substrato predisponente al successivo sviluppo della preeclampsia.
In placente di donne pre-eclamptiche, è stata riportata una ridotta attività della glutatione
per ossidasi, Cu/Mn superossido dismutasi 39 e superossido dismutasi totale 40 . Studi di
genetica indicano che i polimorfismi dei geni coinvolti nella difesa antiossidante sono più frequenti
in donne con pre-eclampsia 41,42 . La controprova del ruolo esercitato da questi sistemi
di difesa è rappresentata dall’osservazione di un aumentato rischio di pre-eclampsia in donne
con minor apporto dietetico di antiossidanti 43 e di una protezione esercitata dalla somministrazione
di vitamina C ed E44. Il beneficio di tale supplementazione deriverebbe dal fatto
che alcuni antiossidanti, in particolare l’acido ascorbico, non solo sono in grado di fronteggiare
i radicali liberi, ma hanno anche dirette capacità anti-infiammatorie.
La risposta infiammatoria
La gravidanza comporta, fisiologicamente, un’attivazione generalizzata del sistema immunitario
innato che si realizza mediante leucocitosi ed attivazione leucocitaria, attivazione del
sistema emocoagulativo, del complemento e delle piastrine e dell’endotelio 45,46 . Sostenendo
l’ipotesi della pre-eclampsia come disfunzione endoteliale sistemica, due aspetti della precedente
affermazione devono essere enfatizzati: il primo è il concetto che fisiologicamente la
gravidanza rappresenta uno stato di infiammazione sistemica. Il secondo riguarda l’endotelio
come parte integrante del sistema infiammatorio generalizzato. Le cellule endoteliali, infatti,
sono cellule immunitarie completamente funzionanti, in grado di interagire con le cellule del
sistema innato, di presentare l’antigene dopo un’appropriata stimolazione, di produrre una serie
di citochine pro-infiammatorie.
Tali considerazioni consentono di ipotizzare che la risposta infiammatoria sistemica della
pre-eclampsia non sia intrinsecamente diversa da quella di una normale gravidanza, eccetto
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
per il fatto che è più severa: la pre-eclampsia si manifesta, pertanto, solo quando la risposta
infiammatoria diventa estrema e scompensata 47 .
Vi sono alcune condizioni in cui, anche se in linea teorica, l’amplificazione della reazione fisiologica,
può trovare una giustificazione. Patologie quali l’obesità, il diabete, l’ipertensione cronica,
che costituiscono condizioni predisponenti alla pre-eclampsia, rappresentano degli stati
di infiammazione sistemica. L’effetto di queste patologie è, verosimilmente, quello di generare
uno stato di infiammazione sistemica di base su cui si inseriscono le modificazioni indotte
dalla gravidanza, con un abbassamento della soglia sufficiente perché si verifichi lo scompenso.
La disfunzione endoteliale
Il vero protagonista della fisiopatologia della pre-eclampsia è l’endotelio. Pur contribuendo
direttamente alla genesi dello stress ossidativo e dell’infiammazione sistemica esso rappresenta
il reale bersaglio di questi processi. Le citochine infiammatorie, i radicali liberi, i detriti
placentari infatti, comportano un’inappropriata attivazione che, se da un lato coinvolge l’endotelio
ad alimentare il circolo vizioso della pre-eclampsia, dall’altro determina una profonda
compromissione funzionale di queste cellule nella delicata regolazione del tono e della permeabilità
vascolare e dell’omeostasi coagulativa 48 .
Sul piano molecolare, markers circolanti di disfunzione endoteliale, che risultano aumentati
nella pre-eclampsia, includono il fattore von Willebrand, la trombomodulina, la fibronectina
cellulare, l’attivatore del plasminogeno tissutale e il PAI-1, l’endotelina1 49-51 ; inoltre è accentuata
l’espressione di alcune molecole di adesione cellulare, come VCAM e fattori di crescita
come VEGF 52,53 .
Sul piano funzionale numerose sono le manifestazioni di una inappropriata attivazione endoteliale
48,54 , quali l’assenza della tipica stimolazione del sistema renina-angiotensina (nonostante
la sostanziale ipovolemia); l’aumentata sensibilità vascolare all’angiotensina II e alla norepinefrina
con successiva vasocostrizione ed ipertensione; l’aumentata permeabilità vascolare; infine
la ridotta produzione di ossido nitrico e di prostaglandine vasodilatatorie, come la prostaciclina
con conseguente sbilanciamento del rapporto trombossano A2/prostaciclina e compromissione
del delicato equilibrio mediante il quale queste molecole regolano il tono vascolare
e l’attivazione piastrinica 55 .
Il ruolo potenziale della dislipidemia
Un crescente numero di evidenze enfatizza il potenziale ruolo di disturbi lipidici nel danno
vascolare della pre-eclampsia, prima fra tutte, l’accumulo di lipidi nelle sedi di danno endoteliale.
La lesione classica della placenta pre-eclamptica è l’aterosi acuta, espressione dell’accumulo
di macrofagi ripieni di lipidi circondati da aree di necrosi fibrinoide nelle arterie
spirali- figure affini all’aterogenesi in donne non gravide 56 . Similmente la lesione caratteristica
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La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
nel glomerulo -l’endoteliosi- consiste nell’accumulo di lipidi nelle cellule endoteliali glomerulari;
infine depositi di lipidi si verificano anche a livello epatico, in modo particolarmente marcato
nella sindrome HELLP che rappresenta una complicanza severa della pre-eclampsia.
Un secondo aspetto da sottolineare concerne il fatto che il profilo lipidico, già modificato
nella gravidanza fisiologica, risulta decisamente alterato nella pre-eclampsia. In particolare le
concentrazioni di trigliceridi (soprattutto nella forma di VLDL) sono significativamente più elevate
e quelle di HDL sono significativamente più basse rispetto alla gravidanza fisiologica 57 .Le
differenze relative alle LDL, sono per lo più di ordine qualitativo: più che come concentrazione
totale, infatti, è aumentata la frazione delle LDL III, piccole, dense dotate di un aumentato
potenziale ossidante e ridotto legame recettoriale 58 .
Il punto di partenza del quadro dislipidemico è rappresentato verosimilmente da un incremento
di acidi grassi liberi (NEFA), le cui concentrazioni risultano aumentate ben prima
che le manifestazioni cliniche compaiano 59 . Non è noto quale sia l’evento scatenante l’eccesso
di NEFA; tuttavia ipotesi valide sono rappresentate da una esaltata lipolisi a livello degli adipociti,
conseguenza di uno stimolo placentare o di un’alterazione lipolitica preesistente (già
segnalata in soggetti obesi), oppure un ridotto catabolismo degli acid grassi (per anomala beta-ossidazione
mitocondriale) o delle VLDL (ridotta attività della LPL adiposa/scheletrica).
Anche di fuori della gravidanza elevate concentrazioni di NEFA stimolano la sintesi epatica
di trigliceridi che, a loro volta, inducono una riduzione di HDL e un incremento di LDL III.
Ne risulta un pattern lipidico con elevati livelli di NEFA, trigliceridi,VLDL, LDL-III piccole dense,
altamente aterogeno in quanto legato a danno endoteliale.
Se è innegabile che l’aumentata concentrazione di citochine possa mediare alcune delle
modificazioni lipidiche descritte potrebbe essere vero anche il contrario, cioè l’aumentata lipolisi
degli adipociti potrebbe rappresentare l’elemento chiave nella catena degli eventi che
portano al disturbo metabolico e alla fisiopatologia della pre-eclampsia. Sulla base di queste
considerazioni, la dislipidemia potrebbe rappresentare il precursore dell’infiammazione vascolare
e gli adipociti i potenziali promotori della disfunzioni endoteliale attraverso la produzione
di composti implicati nella fisiopatologia della pre-eclampsia, ma anche di altre patologie
croniche con insulto vascolare, quali il diabete, la patologia coronarica.
Conclusioni
A conclusione dell’analisi dei processi fisiopatologici della pre-eclampsia, e con il presupposto
che l’esatta eziopatogenesi di questa condizione è ignota, è doveroso porsi alcuni quesiti.
Innanzitutto ci si potrebbe chiedere se la ridotta perfusione placentare sia una condizione
sufficiente a causare la pre-eclampsia.
L’evidenza che l’ipoperfusione placentare può essere presente in caso di restrizione di cre-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
scita intrauterina non associata alla pre-eclampsia 60 , suggerisce che tale anomalia non inevitabilmente
comporta la pre-eclampsia. Ad ulteriore conferma, occorre considerare che solo in
un terzo di donne con pre-eclampsia si verifica lo IUGR 61 e che condizioni predisponenti alla
pre-eclampsia, come il diabete gestazionale e l’obesità, sono associate, invece, ad una crescita
fetale accelerata 62 .
Partendo da questo presupposto, il secondo quesito verte su quali condizioni intervengano
nella patogenesi della pre-eclampsia.
Fattori genetici, comportamentali ed ambientali potrebbero condizionare la risposta materna
alla ridotta perfusione placentare, facilitando la genesi dello stress ossidativo o incrementando
la sensibilità materna a questa condizione. Epidemiologicamente, sono state individuate
numerose situazioni meterne predisponenti alla pre-eclampsia (ipertensione, diabete,
obesità, razza nera, iperomocisteinemia, aumentato rapporto vita-fianchi) molte delle quali
costituiscono fattori di rischio per la patologia cardiovascolare in età avanzata: tale osservazione
non deve sorprendere dal momento che molte delle modificazioni fisiopatologiche della
pre-eclampsia (profilo lipidico, stress ossidativo e disfunzione endoteliale) sono sovrapponibili
a quelle implicate nell’aterosclerosi.
È opportuno sottolineare che ciascun fattore materno non necessariamente rappresenta
la stessa condizione di rischio in tutte le donne. Pertanto, in alcuni casi la condizione predisponente
potrebbe derivare dall’esposizione a fattori tossici, in alcuni da obesità, in altri dalla
insulino-resistenza. La possibilità di cause potenziali differenti è illustrata dai polimorfismi genetici.
Il polimorfismo che condiziona la funzionalità della metilen-tetraidrofolato-reduttasi, enzima
chiave nel metabolismo dell’omocisteina, è più comune in donne con pre-clampsia in
Italia 63 e Giappone 64 ma non in Finlandia 65 . Similmente la mutazione del fattore V Leiden è più
comune in donne con pre-eclampsia in Utah 66 e Ungheria 67 ma non in Giappone 68 .
Occorre, da ultimo, chiedersi se la ridotta perfusione è una condizione necessaria per lo
sviluppo della pre-eclampsia: il fatto che questa anomalia possa essere associata alla nascita di
“large infants” sembrerebbe negare tale affermazione. È stata proposta l’esistenza di due forme
di pre-eclampsia, rispettivamente associata o indipendente dalla ridotta perfusione placentare
69 .Tale ipotesi rientra in una interpretazione della pre-eclampsia come espressione di
uno spettro di interazioni materno-fetali-placentari ed in particolare come risultato di una risposta
materna anomala a specifici segnali fetali. L’anomala vascolarizzazione comporterebbe
la genesi di segnali placentari in grado di modificare il metabolismo e la fisiologia materna nel
tentativo di aumentare il rilascio di nutrienti al feto. In gran parte dei casi si verificherebbe un
compenso e la nascita di un neonato con peso normale nonostante la ridotta perfusione placentare,
mentre l’assenza di questo segnale sarebbe responsabile di IUGR. L’insorgenza della
pre-eclampsia, potrebbe verificarsi, come conseguenza di un segnale fetale eccessivo o di una
esaltata sensibilità materna ad un segnale appropriato: l’estrapolazione di questo concetto potrebbe
essere che in donne estremamente sensibili all’insulto, anche il minor grado di stress
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
ossidativo legato alla normale gravidanza possa non essere tollerato, generando la sindrome
materna. In conclusione si può affermare che nonostante la pre-eclampsia sia causata dalla
presenza della placenta o dalla risposta materna a questa, la scarsa placentazione non è la
causa della pre-eclampsia, quanto un potente fattore predisponente, che una volta stabilitosi,
può condurre alla sindrome materna, in base all’estensione dei segnali infiammatori che causa
e dalla natura della risposta materna a tali segnali 70 .
Nella pratica clinica, probabilmente, la pre-eclampsia costituisce qualcosa di più esteso di
una singola malattia: è possibile che la patogenesi e la fisiopatologia del disordine che porta
alla comparsa prima delle 34 settimane associata a basso peso alla nascita e parto pretermine
potrebbero differire da quelle implicate nella malattia che si sviluppa a termine, durante il
travaglio o nel postpartum senza un coinvolgimento fetale dimostrabile 70 .
La sindrome multisistemica
Il risvolto clinico di un processo fisiopatologico sistemico consiste nel fatto che tutti gli organi
possono, potenzialmente, essere coinvolti. Caratteristica peculiare della pre-eclampsia è
infatti rappresentata dalla molteplicità dei quadri clinici, oltre che da una notevole variabilità
della severità, del momento di insorgenza e della rapidità di progressione con cui questi possono
manifestarsi. A parte le lesioni dei singoli organi, potenzialmente responsabili delle principali
complicanze, la pre-eclampsia si caratterizza per alcune modificazioni dei grossi sistemi
omeostatici che sebbene non siano specifiche, si differenziano da quelle indotte dalla normale
gravidanza.
Il primo esempio è rappresentato dall’apparato cardiocircolatorio. La valutazione emodinamica
longitudinale non invasiva mediante Doppler 71 ha evidenziato, sin dalla fase preclinica,
un output cardiaco significativamente aumentato e resistenze vascolari normali in donne che
svilupperanno la pre-eclampsia rispetto a quelle che non la svilupperanno. L’insorgenza di una
qualsiasi forma di ipertensione, comporta un aumento delle resistenze vascolari, ma solo in
donne con pre-eclampsia questo processo si associa ad una riduzione dell’output cardiaco. Il
quadro emodinamico dopo l’insorgenza della sindrome clinica, valutato mediante la metodica
invasiva, è rappresentato da normale pressione di riempimento ventricolare, elevate resistenze
vascolari e funzione ventricolare iperdinamica 72 . Caratteristico della preeclampsia 73 è,
inoltre, uno stato di emoconcentrazione legato all’aumentata permeabilità vascolare e alla fuoriuscita
dei fluidi nello spazio interstiziale: tale ridistribuzione dei fluidi corporei, sebbene non
presenti ripercussioni rilevanti sull’omeostasi elettrolitica, contribuisce ad aumentare il rischio
tromboembolico.
Anche il sistema endocrino subisce delle particolari modificazioni: l’asse renina-angiotensina
aldosterone, stimolato durante la normale gravidanza, è attivo a livelli non gravidici quan-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
251

252
La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
do la gravidanza è complicata dall’insorgenza di ipertensione: ciononostante, le donne con preeclampsia
presentano ritenzione di sodio 74 . Questo fenomeno potrebbe esser attribuito ai livelli
abnormemente aumentati di deossicorticosterone, potente mineralcorticoide la cui produzione,
ottenuta dalla conversione del progesterone plasmatico, è svincolata dalla delicata
regolazione della steroidogenesi surrenalica 75 . I livelli di vasopressina risultano normali nonostante
la ridotta osmolarità plasmatica 76 , mentre il rilascio di peptide atriale natriuretico è superiore
rispetto a quello che si verifica in una normale gravidanza 77 .
Infine modificazioni ematologiche, sebbene non costanti, sono particolarmente importanti
in quanto possono rappresentare uno strumento di monitoraggio della progressione della
malattia e una spia dello sviluppo di complicanze: in particolare l’emolisi, l’alterazione dei parametri
di coagulazione, e, prima fra tutte, la trombocitopenia.Tale condizione, la cui frequenza
nei vari studi è decisamente variabile, è espressione del consumo piastrinico conseguente
all’attivazione nei siti di danno endoteliale o mediato da processi immunologici 78 . La valutazione
della trombocitopenia ha un profondo significato clinico: a parte l’ovvia conseguenza sulla
coagulazione, infatti, tale parametro riflette la severità del processo patologico. E’ stata descritta
una relazione proporzionale tra il livello di piastrine, la morbilità e la mortalità materna
e fetale: una trombocitopenia 160/110 mmHg, o di una proteinuria > 5g/24, oppure
dalla presenza di una delle seguenti condizioni in una donna in cui è stata effettuata la
diagnosi di pre-eclampsia:
- edema polmonare
- oliguria (

La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
- convulsioni
- sintomi cerebrali (cefalea, disturbi visivi iperreflessia)
- rapida insorgenza di edema generalizzato (specialmente a livello del volto)
- trombocitopenia 38 settimane
- Epoca gestazionale >34 settimane e:
Pre-eclampsia severa
Travaglio o pROM
Oligoanidramnios
Iugr severo
Condizioni fetali non rassicuranti
Epoca gestazionale

254
Complicanze materne 70,81
- Distacco di placenta (frequenza 1-4%).
La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
- Patologia renale: il rene rappresenta uno dei classici bersagli della pre-eclampsia, come indicato
pressocchè costantemente della proteinuria sul piano clinico e dalla glomeruloendoteliosi
su quello istologico.
Dal punto di vista funzionale, inoltre, contrariamente a quanto si verifica nella normale gravidanza,
la pre-eclampsia si caratterizza per una riduzione della perfusione renale e della filtrazione
glomerulare. Ciononostante, complicanze gravi, in particolare l’insufficienza renale acuta
risultano relativamente poco frequenti (1-5%) e decisamente più probabili in caso di ipertensione
cronica preesistente alla gravidanza. Più frequentemente l’insufficienza renale acuta
è l’espressione di necrosi tubulare acuta: questa, trattandosi di una lesione reversibile, guarisce
senza compromissione renale a lungo termine. Al contrario, donne con pre-eclampsia
complicata da CID o distacco di placenta o in pazienti con un coinvolgimento renale pregravidico
noto, sono più a rischio di necrosi corticale bilaterale che, oltre ad essere irreversibile,
comporta un elevato rischio di morbilità e mortalità materna e fetale.
Un parametro utile di valutazione della funzionalità renale, oltre a quelli più classici, è rappresentato
dalla osmolarità urinaria. Urine concentrate, riflettono un sistema renale capace di
mantenere l’omeostasi idro-elettrolitica e l’eventuale presenza di oliguria è imputabile alla ridotta
perfusione. Urine non concentrate rappresentano, invece, un segnale di scompenso della
funzionalità renale.
- Patologia epatica: test anomali di funzionalità epatica sono stati riportati nel 20-30% di gravidanze
complicate da pre-eclampsia e riflettono, verosimilmente, una disfunzione secondaria
alla vasocostrizione. Le lesioni istologiche caratteristiche sono rappresentate da deposizione
di fibrina periportale, emorragia e necrosi epatocellulare.
Una forma più grave di coinvolgimento epatico è rappresentata dalla sindrome HELLP (2-
4%) (hemolysis-elevated liver enzymes-low platelet): si tratta di una sindrome ad eziopatogenesi
ignota che può verificarsi anche in assenza dei sintomi caratteristici della pre-eclampsia.
Le possibili complicazioni comprendono la coagulazione intravascolare, l’insufficienza renale
acuta, l’edema polmonare acuto, la rottura di fegato. Quest’ultima rappresenta la complicanza
epatica più temibile in quanto associata ad una mortalità del 30%; si verifica soprattutto in
multipare di età avanzata come conseguenza di una pre-eclampsia severa o della sindrome
HELLP, ma la causa rimane ignota.
Le ipotesi eziopatogenetiche comprendono una cascata di eventi che cominciano con la disfunzione
endoteliale e la deposizione intravascolare di fibrina, ostruzione sinusoidale, congestione
venosa intraepatica, ematoma epatico sottocapsulare e infine rottura epatica.
L’emorragia può essere così estesa da causare la rottura della capsula dentro la cavità peritoneale.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
- Patologia respiratoria: (2-5%) donne con pre-eclampsia possono sviluppare un’insufficienza
respiratoria acuta, la cui causa più probabile è rappresentata dall’edema polmonare acuto.Tale
complicanza solo nel 30% dei casi si verifica nel periodo antenatale e nella maggior parte di
questi, condizioni favorenti sono l’ipertensione cronica in associazione con età materna avanzata
e multiparità. Il 70-80% dei casi di edema polmonare, invece, si verifica nel periodo del
postpartum: questi sono imputabili ad una eccessiva infusione di liquidi. Occorre tenere presente,
infatti, che nonostante le pazienti con pre-eclampsia siano ipovolemiche, i loro tessuti
hanno un sovraccarico di fluidi e presentano una maggiore sensibilità alle variazioni di volume.
Anche l’ARDS può essere causa di insufficienza respiratoria acuta in pazienti pre-eclamptiche.
Il danno polmonare in questo caso è l’espressione dell’insulto endoteliale locale, con
sequestro di neutrofili nel polmone, aumentata permeabilità capillare polmonare, edema interstiziale
ed alveolare, ed infine emorragia alveolare a cui consegue la deposizione di fibrina
e formazione di membrane ialine.
- Patologia cerebrale: la pre-eclampsia è associata ad un’aumentata pressione di perfusione cerebrale
controbilanciata da un’aumentata resistenza cerebrovascolare per cui il flusso cerebrale
complessivo non subisce alcuna modificazione. L’espressione più classica del coinvolgimento
cerebrale, l’eclampsia, è il risultato della perdita dell’autoregolazione del flusso cerebrale,
dovuta alla riduzione delle resistenze vascolari e iperperfusione. Le convulsioni costituiscono,
tuttavia, solo una delle espressione del coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
L’analisi anatomopatologica evidenzia diverse possibili alterazioni organiche: la prima, l’emorragia
intracranica massiva, è spesso conseguenza di un’ipertensione non controllata o riflette
un trattamento ritardato o inadeguato con agenti antiipertensivi e rappresenta la causa singola
principale di morte.
La seconda lesione, costante nell’eclampsia e variabilmente presente nella pre-eclampsia, è
rappresentata da lesioni più diffuse, raramente fatali, costituite da edema, iperemia, trombosi
e emorragia associate costantemente a modificazioni fibrinoidi delle pareti vascolari. La causa
di tali alterazioni non è definita, ma potrebbe essere attribuita alla necrosi ischemica o alla
iperperfusione. Segni neurologici prodromici e convulsioni possono esser imputabili a queste
lesioni. Il terzo quadro cerebrale è dato dall’edema diffuso che si esprime con letargia,
confusione, fino al coma con possibilità di ernia cerebrale. Anche in questo caso la patogenesi
può essere ischemica (citotossica) sia da iperperfusione (vasogenica).
Attualmente l’impiego di tecniche di imaging ha permesso di osservare tali lesioni in vivo suggerendo
che le manifestazioni neurologiche costituiscono un continuum di diversi gradi di
coinvolgimento cerebrale: l’estensione e la localizzazione delle lesioni, differenti nei singoli casi,
condizionano il quadro neurologico, dai disturbi visivi, all’eclampsia fino al coma.
- Disturbi visivi: questi sono relativamente frequenti nella pre-eclampsia severa, mentre più rara
è la cecità. La maggior parte delle donne con vari gradi di amaurosi ha un’evidenza radio-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
255

256
La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
logica di ipodensità nel lobo occipitale. Questa in genere si risolve completamente. Altre cause
di disturbi visivi sono rappresentate dallo spasmo dell’arteria retinica o il distacco di retina.
- Coagulazione intravascolare disseminata (CID): considerando che la compromissione della regolazione
dell’omeostasi da parte dell’endotelio costituisce una delle principali alterazioni fisiopatologiche
della pre-eclampsia, non deve sorprendere che la CID costituisca un evento
relativamente frequente (10-20%). Lo spettro di possibili manifestazioni, tuttavia è ampio, partendo
da uno stato compensato privo di espressione clinica ed evidenziabile solo su parametri
di laboratorio fino ad una condizione di emorragia massiva incontrollabile. La CID è sempre
un fenomeno secondario: in donne pre-eclamptiche, oltre a manifestarsi nelle forme severe
di malattia, può essere conseguente alla sindome HELLP, all’emorragia antepartum dovuta
a distacco di placenta o verificarsi in seguito ad una emorragia postpartum massiva: l’individuazione
della causa sottostante è il requisito imprescindibile di un corretto management.
A conclusione di questa rassegna, occorre tener presente che l’ipertensione o la proteinuria
possono essere assenti in percentuali relativamente elevate in caso di insorgenza di complicanze
tipiche della pre-eclampsia, come nel 10-15% di donne che sviluppano HELLP 82 e nel
38% di coloro che sviluppano l’eclampsia 83 .
Complicanze fetali 70
Sono dovute prevalentemente all’ipoperfusione uteroplacentare
- Parto pretermine (15-67%)
- Restrizione di crescita fetale (10-25%)
- Ipossia-danno neurologico (

La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
quindi, dovrebbe basarsi sulla identificazione precoce di donne a rischio affinché queste vengano
sottoposte ad un monitoraggio adeguato che consenta di massimizzare la possibilità di
diagnosi precoce e di management appropriato.
L’ambulatorio ostetrico
Nonostante la pre-eclampsia si manifesti clinicamente nel II trimestre di gravidanza, i meccanismi
eziopatogenetici si realizzano molto più precocemente. Allo stato attuale, non è stato
ancora universalmente riconosciuto, né validato un test di screening in grado di quantificare
in epoche gestazionali iniziali il rischio di sviluppo successivo di pre-eclampsia. Esistono,
tuttavia, una serie di fattori, per lo più anamnestici che consentono di sospettare la potenzialità
della successiva insorgenza della pre-eclampsia. La caratterizzazione di questi fattori dovrebbe
essere effettuata per ciascuna donna nelle fasi iniziali della gravidanza e in alcuni casi
in epoca preconcezionale: l’ambulatorio ostetrico, che costituisce la prima interfaccia con la
paziente ostetrica, dovrebbe rappresentare anche un filtro capace di selezionare le donne più
a rischio che necessitano di un monitoraggio più intensivo e specialistico 7 .
Fattori di rischio generali
1. Età>= 40 anni 85 .
2. Obesità 86
Fattori di rischio ostetrici
3. Precedente pre-eclampsia: l’anamnesi ostetrica remota positiva per una pregressa preeclampsia
è uno dei principali fattori predittivi, soprattutto se questa si era presentata
nella forma precoce moderata-severa con outcome neonatale sfavorevole per parto pretermine
87 : secondo alcuni Autori in questi casi dovrebbe essere effettuato lo screening
per la sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Più controversa è la necessità di uno screening
trombofilico 88 .
4. Nulliparità 89 .
5. Intervallo lungo tra le gravidanze: il rischio di pre-eclampsia nelle multipare è sovrapponibile
a quello delle nullipare se sono trascorsi più di 10 anni dal parto precedente 90 .
6. Gravidanza multipla 89 , indipendentemente dalla corionicità e zigosità.
7. Storia familiare di pre-eclampsia 91 .
Condizioni cliniche attuali 7
8. PAD>o=80 mmHg
9. Proteinuria ≥+ in più di un’occasione o ≥300 mg/24ore. In caso di proteinuria asintomatica,
se persistente o confermata dalla raccolta nelle 24 ore, sarebbe opportuno escludere
la possibilità di una nefropatia sottostante o altre condizioni.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
257

258
Presenza di uno di questi fattori:
- pre-eclampsia precedente
- gravidanza multipla
- ipertensione cronica
- diabete
- S. anticorpi antifosfolipidi
- LES
- nefropatia
VALUTAZIONE MATERNA
PA (almeno tre rilevazioni)
Conta piastrinica
Proteinuria
Uricemia
Creatininemia
Prove di funzionalità epatica
AMBULATORIO OSTETRICO
Presenza di due di questi fattori:
- Età>40 anni
- Obesità
- Nulliparità
- Familiarità
- PAD>80 mmHg
- Proteinuria (+ allo stick o >300
mg/24ore)
ANTENATAL ASSESSMENT UNIT
La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
20 Settimane
- PA normale
- esami ematochimici normali
AMBULATORIO
OSTETRICO
- Ipertensione
- esami ematochimici alterati
ANTENATAL DAY
ASSESSMENT UNIT
- nuova ipertensione
- nuova proteinuria
- cefalea
- disturbi visivi
- dolore epigastrico
- ridotti MAF, SGA
VALUTAZIONE FETALE
NST
ECOGRAFIA:
- liquido amniotico
- crescita fetale
- flussimetria doppler
- PA>170/110
- PA>140/90 e proteinuria (2+ o>
300mg/24 ore)
- parametri ematochinici alterati
- cefalea, disturbi visivi
- dolore addominale
- necessità di terapia antipertensiva
- segni di compromissione fetale
RICOVERO
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
Condizioni mediche predisponenti
10. Ipertensione cronica: il rischio di pre-eclampsia sovrimposta è associato al grado di ipertensione,
risultando 46% in caso di ipertensione severa (diastolica >110 mmHg) e di circa
il 14% in caso di ipertensione lieve 92 .
11. Diabete: le forme di diabete pre-esistente determinano una predisposizione maggiore rispetto
al diabete gestazionale 93 . La severità del diabete rappresenta comunque un fattore
fortemente condizionante il rischio di pre-eclampsia che risulta aumentato soprattutto
in presenza di coinvolgimento microvascolare, e quindi di complicanze renali o retiniche
94 . Altri fattori di rischio per l’aumento del rischio di pre-eclampsia in donne con diabete
tipo I includono la durata del diabete, l’ipertensione cronica e lo scarso controllo
glicemico prima delle 20 settimane di gravidanza 94 : esiste, infatti, una relazione diretta tra
i valori di emoglobina glicosilata e rischio di pre-eclampsia 95 .
12. Sindrome da anticorpi antifosfolipidi e LES: sebbene la sindrome da anticorpi antifosfolipidi
costituisca una delle principali condizioni predisponesti di pre-eclampsia, ed in particolare
della forma precoce severa, l’aumento del rischio varia sulla base delle caratteristiche
della sindrome (3-51%), essendo minore nelle forme associate ad aborto ricorrente
96 ed estremamente elevato nelle forme associate a LES, trombosi e precedente
morte endouterina 97 . Per quanto concerne il LES, il legame con la pre-eclampsia è attribuibile,
più che alla malattia di per sé, ad alcune condizioni associate, come il coinvolgimento
renale con o senza ipertensione, la presenza di anticorpi antifosfolipidi 98 : il rischio
è sovrapponibile a quello della popolazione generale in donne con LES non attivo, assenza
di anticorpi antifosfolipidi, nefrite o ipertensione.
13. Nefropatia: la ridotta funzione renale qualsiasi sia la causa è associata ad un aumentato
rischio di pre-eclampsia, proporzionale al grado di compromissione funzionale: in particolare
forme severe di nefropatia associate ad ipertensione spesso comportano l’insorgenza
di pre-eclampsia severa precoce con restrizione di crescita marcata 99 .
In presenza di condizioni mediche predisponenti alla pre-eclampsia, sarebbe opportuno
un counselling preconcezionale che spieghi alla donna il significato della malattia sottostante
come fattore di rischio, ma soprattutto la possibilità che tale rischio possa essere modificato
dal controllo pregravidico del diabete, dell’ipertensione e dall’insorgenza della gravidanza in
una fase di stabilità o di remissione del LES o della nefropatia. È importante che queste pazienti
vengano seguite da strutture adeguate e dotate di personale esperto: inoltre sono raccomandate
misurazioni seriate della pressione arteriosa, della proteinuria, della funzione renale,
uricemia e piastrinemia; in queste pazienti, infatti, al problema clinico gestionale si aggiunge
quello diagnostico poichè alcune delle figure tipiche della pre-eclampsia possono essere
presenti prima della gravidanza o possono svilupparsi come complicanza della malattia sottostante.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
259

260
La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
Tabella II. Rischio relativo di insorgenza dei pre-eclampsia, con corrispondente I. C.a, associato alle condizioni predisponenti
elencate100 RR CI
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi 9.72 4.34-21.75
Storia di pre-eclampsia 7.19 5.85-8.83
Diabete pregestazionale 3.56 2.54-4.99
Gravidanza multipla 2.93 2.04-4.21
Nulliparità 2.91 1.28-6.66
Storia familiare
Età >40 aa
2.90 1.70-4.93
Nullipara 1.68 1.23-2.29
Multipara 1.96 1.34-2.87
Obesità 1.55 1.28-1.88
Secondo le linee guida inglesi 7 , la presenza di una delle seguenti condizioni è sufficiente
per caratterizzare la donna a rischio aumentato di pre-eclampsia ed indirizzarla verso strutture
di riferimento specialistico:
- pre-eclampsia precedente
- gravidanza multipla
- condizioni mediche predisponenti
- presenza contemporanea di due degli altri fattori di rischio elencati precedentemente.
In assenza dei fattori di rischio, invece, non c’è evidenza di un programma di assistenza
particolarmente raccomandabile rispetto ad altri 101 . Poiché la pre-eclampsia può insorgere anche
in assenza condizioni predisponenti, dopo le 20 settimane si dovrebbe verificare la presenza
di segni e sintomi caratteristici ad ogni visita ambulatoriale:
- ipertensione di recente insorgenza
- proteinuria di recente insorgenza
- sintomi di cefalea o disturbi visivi
- dolore epigastrico o vomito
- ridotti MAF, restrizione di crescita fetale
Le donne che presentano 2 di questi fattori dovrebbero essere inviate ad una struttura
di riferimento 7 .
Nella valutazione del rischio, occorre tenere presente che l’insorgenza di nuova ipertensione
prima delle 32 settimane determina una probabilità del 50% di sviluppare la pre-eclampsia
102 , e a 24-28 settimane è predittiva di pre-eclampsia severa 103 ; un aumento della pressione
diastolica che non raggiunge 90 mmHg in qualunque epoca gestazionale, invece, non è associata
a complicanze 104 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
Antenatal day assessment unit
Le donne a rischio prima delle 20 settimane o quelle sintomatiche dopo le 20 settimane,
dovrebbero essere sottoposte ad un monitoraggio più intensivo in una struttura di riferimento,
definita dagli anglosassoni Day Antenatal Assessment Unit. Scopo di tale servizio è l’esecuzione
di indagini più specialistiche e la valutazione dei risultati da parte di personale specializzato
che fornisca un corretto inquadramento diagnostico e la programmazione della condotta
clinica più adeguata al caso specifico.
Valutazione materna Valutazione fetale
- esami ematochimici: - Ecografia
emocromo crescita fetale
uricemia liquido amniotico
creatininemia flussimetria Doppler in a. ombelicale
prove di funzionalità epatica
- proteinuria nelle 24 ore - CTG
- pressione arteriosa (almeno 3 rilevazioni)
Al termine delle indagini effettuate, può risultare sufficiente rinviare la donna ai normali
controlli ambulatoriali qualora i valori pressori e gli altri parametri siano nel range di normalità,
oppure può rendersi opportuno continuare un monitoraggio più intensivo presso la Day
Antenatal Assessment Unit 105 nel caso in cui sia riscontrata la presenza di ipertensione o di un’alterazione
degli altri esami effettuati; infine può risultare necessario il ricovero ospedaliero.
Motivi di ricovero sono rappresentati da:
- pressione arteriosa persistentemente >170/110 o persistentemente >140/90 o proteinuria
2+ allo stick urinario o > 300 mg/24 ore;
- alterazione degli esami ematochimici;
- sintomi significativi (cefalea, disturbi visivi, dolore addominale);
- necessità di terapia antiipertensiva;
- segni di compromissione fetale (anomalie della frequenza cardiaca, significativa restrizione
di crescita).
Il ricovero
Sebbene le pazienti ricoverate siano, per definizione, ad alto rischio, la progressione della
pre-eclampsia non è inevitabile e soprattutto poco prevedibile sul piano temporale.
Qualunque decisione venga presa in merito alla opportunità di proseguire la gravidanza o determinare
l’espletamento del parto, è fondamentale la stabilizzazione della malattia materna
che consenta un’obiettiva valutazione materna e fetale e la possibilità di un eventuale intervento
terapeutico in condizioni cliniche adeguate.Target della stabilizzazione sono il control-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
261

262
La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
lo della pressione arteriosa, ed in particolare dell’ipertensione severa, e la terapia delle convulsioni,
quando presenti, o la loro prevenzione nei casi più a rischio di evolvere verso l’eclampsia.
Occorre precisare, inoltre che nei casi in cui è consigliabile il trasferimento presso un centro
in grado di offrire un’assistenza più adeguata alla madre e al neonato (specie se pretermine),
questo dovrebbe essere effettuato il più precocemente possibile.
Terapia antiipertensiva
Obiettivo della terapia dell’ipertensione acuta è costituito dalla prevenzione delle potenziali
complicanze cerebrovascolari e cardiovascolari, che rappresentano la causa più frequente
di mortalità e morbilità materna nei paesi sviluppati 106 . Nonostante sia ormai verificato che
l’uso di farmaci anti-ipertensivi nelle donne con pre-eclampsia e severo aumento della pressione
arteriosa rappresentano una protezione nei confronti delle complicanze cerebrovascolari,
tale terapia non modifica il decorso naturale della malattia in donne con pre-eclampsia
lieve 107 .
Secondo la review più recente del Cochrane, la terapia antiipertensiva riduce fino a dimezzare
il rischio di ipertensione severa rispetto al placebo o all’assenza di terapia, ma vi è una
scarsa evidenza di una modificazione del rischio di pre-eclampsia, indipendentemente dal tipo
di farmaco utilizzato 108 . Non sono stati riscontrati, inoltre, effetti significativi sul rischio di
morte perinatale, parto pretermine o neonati SGA. In conclusione è poco definito l’effettivo
beneficio che può derivare dalla terapia dell’ipertensione lieve-moderata durante la gravidanza.
È stato addirittura segnalata la possibilità di un aumento di rischio di SGA in donne con
patologia lieve come conseguenza dell’abbassamento dalla pressione arteriosa 109 . La terapia
antiipertensiva è, invece, raccomandabile per valori di pressione sistolica > 160 mmHg e diastolica
> 110 mmHg 110 . Dal momento che potenziali benefici potrebbero essere ottenuti anche
per il trattamento di livelli pressori lievemente inferiori 111 , un compromesso accettabile
potrebbe essere la scelta di valori di pressione diastolica persistentemente superiori a 100
mmHg come soglia per intraprendere la terapia.
Non c’è consenso unanime su quale debba essere il trattamento di scelta: i maggiori dati
in letteratura riguardano l’utilizzo di idralazina, metildopa, labetalolo e nifedipina. Nonostante
l’idralazina per via parenterale sia la terapia raccomandata da molti Autori 110,112 , il suo impiego
è stato associato ad un maggior numero di effetti collaterali ed outcome materni e perinatali
peggiori rispetto alla somministrazione di labetalolo o nifedipina 113 . Studi prospettici sulla
somministrazione di metildopa e isradipina nonostante abbiano mostrato un effetto significativo
sull’abbassamento pressorio e della frequenza cardiaca materna, non hanno evidenziato
alcun beneficio sulle alterazioni ematochimiche tipiche della pre-eclampsia, né tantomeno
sul peso alla nascita e sull’outcome neonatale 114,115 . L’approccio terapeutico iniziale che gode
di un consenso sempre più ampio, è rappresentato dalla somministrazione di labetalolo
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
per os o, in alternativa per via parenterale, qualora quella orale non comporti un’adeguata riduzione
dei valori pressori. L’assenza, anche in questo caso, di un effetto ipotensivo, suggerisce
l’opportunità di sostituire o supplementare la terapia con la nifedipina orale.
Prevenzione delle convulsioni
La somministrazione profilattica di magnesio solfato in pazienti con pre-eclampsia severa
è stato associato ad un tasso di eclampsia significativamente minore rispetto all’assenza di terapia,
al placebo o all’utilizzo di nimodipina 116 ; nessun beneficio, invece, è stato dimostrato riguardo
alle complicanze materne gravi della pre-eclampsia severa, come l’edema polmonare,
l’ictus o l’insufficienza renale 116 . Sia in caso di pre-eclampsia severa, sia nelle forme lievi, comunque,
l’utilizzo profilattico di magnesio solfato non ha mostrato alcun beneficio sull’outcome
perinatale 116,117 . In conclusione, le evidenze disponibili suggeriscono che il magnesio solfato
dovrebbe essere dato durante il travaglio e nell’immediato postpartum in alcune donne
con pre-eclampsia severa, mentre il beneficio in quelle con malattia lieve rimane poco chiaro.
Espansione del volume plasmatico
Lo stato di emoconcentrazione, legato alla riduzione del volume circolante, potrebbe rappresentare
un’indicazione alla infusione di liquidi con l’obiettivo di migliorare la circolazione
materna sistemica e, di conseguenza, quella uteroplacentare. Sebbene i dati a disposizione siano
scarsi, l’espansione del volume plasmatico non solo sembra privo di benefici, ma se non
associato ad un rigoroso controllo del bilancio idrico comporta un aumento del rischio di sovraccarico
di volume fino all’edema cerebrale o polmonare 118 .
Corticosteroidi
La stabilizzazione delle condizioni materne deve procedere contemporaneamente all’induzione
della maturazione polmonare fetale, nell’eventualità che si prospetti un successivo
espletamento del parto. L’uso di corticosteroidi in epoca gestazionale

264
La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
prospettico randomizzato che ha evidenziato un significativo miglioramento dei parametri clinici
e di laboratorio conseguenti alla somministrazione di desametazone 10 mg ogni 12 ore
per via endovenosa, un dosaggio decisamente superiore a quello sufficiente per la profilassi
del distress respiratorio neonatale 121 . Effetti sovrapponibili sono stati descritti anche in seguito
alla somministrazione postpartum di desametazone (10 mg, 10 mg, 5 mg e 5 mg ev a distanza
di 12 ore) 122 . Sulla base della considerazione che, in molti casi, la storia naturale della
sindrome HELLP prevede un processo di deterioramento nelle 24-36 ore successive al parto,
la somministrazione di corticosteroidi potrebbe rappresentare un valido strumento per
accelerare la ripresa e ridurre la severità delle esacerbazioni postpartum.
In realtà, una recente meta-analisi dei dati disponibili in letteratura, pur confermando effetti
favorevoli di un tale approccio sui parametri biochimici, ha evidenziato l’assenza di significative
differenze relative agli outcome primari di morbilità e mortalità materna dovute a distacco
di placenta, edema polmonare, ematoma o rottura di fegato, concludendo che allo stato
attuale non vi sono sufficienti evidenze che supportino o rifiutino l’uso di steroidi in epoca
antenatale e post partum nella sindrome HELLP per ridurre o aumentare la mortalità materna
123 .
Attesa o espletamento del parto?
Lo step successivo alla stabilizzazione delle condizioni cliniche della paziente è rappresentato
dalla decisione del timing di espletamento del parto: questa costituisce una delle decisioni
più importanti nella gestione clinica della pre-eclampsia, capace di influenzare pesantemente
l’outcome della gravidanza. I parametri che, in merito a questa decisione, presentano
un maggior peso sono rappresentati dalla severità della malattia materna e dall’epoca gestazionale.
Una diagnosi di pre-eclampsia severa o associata alla sindrome HELLP non consente
molte alternative all’immediato espletamento del parto in epoche gestazionali superiori alle
34 settimane 70 ; tale discorso è valido anche per epoche gestazionali inferiori, qualora il quadro
clinico materno sia evolutivo con trombocitopenia grave (PLT< 50000), segni di discoagulopatia,
PA diastolica >110 mmHg oppure vi sia l’evidenza di una severa restrizione di crescita
fetale o condizioni fetali non rassicuranti indipendentemente dalle condizioni materne 70 .
Il limite cronologico inferiore di epoca gestazionale per cui tali circostanze rappresentano
un’indicazione all’espletamento del parto è alquanto discutibile e non deve ignorare le possibilità
dell’assistenza neonatologica a disposizione; in centri dotati di unità di terapia intensiva
neonatale tale limite potrebbe essere quello di 29 settimane. In questi casi, è sempre consigliabile
la profilassi corticosteroidea ed un’attesa di almeno 24 ore dall’ultima dose del cortisonico
prima dell’espletamento del parto; naturalmente, l’insorgenza di segni di sofferenza
fetale acuta, impone l’immediata esecuzione di un taglio cesareo d’urgenza. Per epoche gestazionali
inferiori alle 29 settimane, nonostante la presenza di una pre-eclampsia severa o
HELLP e la comparsa di discoagulopatia e trombocitopenia può essere opportuno il tentati-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
vo di protrarre la gravidanza anche di poche settimane per consentire il raggiungimento di
epoche gestazionali con prognosi neonatale migliore. In questi casi, oltre ad essere mandatorio
il ricovero della donna in un’unità di terapia intensiva, ed uno stretto monitoraggio di tutti
i parametri vitali, può risultare di notevole beneficio la somministrazione di prostaciclina:
questa, verosimilmente, rappresenta una vera terapia causale in quanto in grado di correggere
lo squilibrio TXA2/prostaciclina che rappresenta uno dei meccanismi eziopatogenetici dell’ipertensione
e delle alterazioni coagulative nella pre-eclampsia. Si rimanda al capitolo specifico
presente in questo volume per una trattazione dettagliata relativa alla somministrazione
di prostaciclina. Le forme severe di pre-eclampsia,in particolare quelle complicate da sindrome
HELLP, che risultano refrattarie agli approcci terapeutici più “canonici”, possono trarre beneficio
dalla plasmaferesi, anche se i dati relativi all’efficacia di tale metodica in epoca antepartale
non sono concordi 124,125 , mentre vi sono diverse evidenze che testimoniano un miglioramento
dell’outcome materno quando questa viene effettuata durante le esacerbazioni postpartum
126 .
Qualunque sia l’epoca gestazionale, l’attesa all’espletamento del parto è giustificata solo
per le poche ore necessarie alla stabilizzazione, all’eventuale trasferimento o alla preparazione
di un’appropriata assistenza postatale nel caso in cui si siano già verificate le convulsioni.
Infatti, nel 15%-25% delle donne l’attacco eclamptico recidiva nonostante il trattamento ed il
rischio sia per la madre sia per il feto aumentano con il numero di episodi convulsivi. In questi
casi è indicata l’esecuzione di un taglio cesareo, non appena le condizioni cliniche lo permettano.
La decisione di provocare l’espletamento del parto risulta molto più complessa quando
la pre-eclampsia si manifesta nelle forme più moderate oppure, pur in presenza della malattia
severa le condizioni materne e fetali sono stabili. Nonostante la possibilità di un deterioramento
più o meno rapido delle condizioni materno-fetali e la consapevolezza che il parto
costituisce la cura definitiva siano elementi a favore di una tempestiva interruzione della gravidanza,
sono doverose alcune considerazioni: la prosecuzione della gravidanza, infatti, in gran
parte dei casi è di beneficio per il feto; inoltre, il parto non ha un effetto immediato sulla malattia
materna. Infatti, la maggiore morbilità e mortalità materna si verificano nelle prime 48
ore dopo il parto: in una paziente non stabile un parto affrettato aumenta il rischio di esacerbazione
post-partum. L’ingiustificata prosecuzione della gravidanza può essere, allo stesso
modo, deleteria: è importante che il parto avvenga non solo quando le condizioni materne
sono stabili ma quelle fetali non sono ancora scompensate.
Anche in questi casi, quindi, il primo elemento da prendere in considerazione è l’epoca
gestazionale: la soglia dei vari parametri utilizzati per la valutazione delle condizioni materne
e fetali che risulta accettabile per la prosecuzione della gravidanza è tanto più bassa quanto
più avanzata è l’epoca gestazionale. In genere, in caso di malattia lieve che si sviluppa a 38 settimane,
o più, l’outcome è paragonabile a quello di gravidanze normali 107 : considerando che
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
265

266
La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
la pre-eclampsia comunque può evolvere verso forme complicate, questi casi dovrebbero essere
sottoposti all’induzione del travaglio 70 . Come detto precedentemente, indicazione all’espletamento
del parto è anche la comparsa di malattia severa dopo le 34 settimane, nonostante
le condizioni materne siano stabili 70 . Il management della pre-eclampsia severa prima
delle 34 settimane è, invece, ancora dibattuto qualora i parametri materni siano stabili e
la condizione fetale rassicurante. Una review del Cochrane relativa al confronto dell’approccio
interventista rispetto all’attesa sostiene che allo stato attuale, i dati a disposizione sono
troppo limitati per giungere ad una conclusione che supporti il beneficio di un parto elettivo
precoce rispetto a quello ritardato, nonostante l’evidenza suggerisca che la morbilità a breve
termine per il neonato potrebbe essere ridotta da una politica di attesa 127 .
La decisione di far proseguire la gravidanza, rende opportuno lo stretto monitoraggio delle
condizioni materne e fetali che consenta un tempestivo intervento quando queste precipitano.
I parametri da prendere in considerazione e la frequenza delle valutazioni dipendono
dall’epoca gestazionale, dalla severità delle condizioni materne e dalla presenza di restrizione
di crescita fetale. Tali indagini dovrebbero essere ripetute prontamente in caso di peggioramento
delle condizioni materne o fetali.
Se l’epoca gestazionale è inferiore alle 34 settimane, qualora non si sia già provveduto, è
consigliabile effettuare la profilassi corticosteroidea per la maturazione polmonare fetale. Per
il massimo effetto, la gravidanza dovrebbe proseguire per altre 48 ore e per un massimo di
6 giorni. L’insorgenza di un deterioramento delle condizioni sia materne sia fetali è indicazione
all’espletamento del parto anche se le 48 ore non sono trascorse.
Monitoraggio materno
Il monitoraggio delle condizioni materne si basa fondamentalmente su rilevazioni seriate
della pressione arteriosa, sull’attenta osservazione clinica volta ad individuare precocemente
l’insorgenza di sintomi e sulle rilevazioni di parametri ematochimici. Nel sospetto di una sindrome
HELLP, suggerita dall’alterazione delle prove di funzionalità epatica e della conta piastrinica,
può essere utile l’esecuzione di uno striscio di sangue in quanto il riscontro di frammenti
di globuli rossi fornisce un sostegno a tale ipotesi diagnostica.
Monitoraggio fetale
In assenza di indicazioni materne, la decisione di espletamento del parto si basa fondamentalmente
sulle condizioni fetali.Tale valutazione, tuttavia, riconosce come principale limite
l’impossibilità di stabilire l’effettivo stato di benessere fetale in modo diretto, ma solo attraverso
un insieme di segnali che rappresentano l’espressione probabile di una condizione
o di una imminente progressione verso lo stato di sofferenza.
Allo stato attuale i principali strumenti di sorveglianza della salute fetale sono rappresentati
dalla cardiotocografia e dall’ecografia.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
- NST: nonostante il tracciato cardiotocografico costituisca uno dei parametri storicamente
più utilizzati, la sua effettiva capacità di valutazione del benessere fetale è molto
controversa; inoltre, il valore predittivo di questa metodica diviene ancora più opinabile
se si considera che l’interpretazione del tracciato CTG in epoche gestazionali
precoci non è sovrapponibile a quella, per certi versi codificata, che si effettua in un
feto a termine e che le madri di feti pretermine con pre-eclampsia possono essere
esposte ad un numero di farmaci, come il solfato magnesio e gli steroidi, in grado di
influenzare la frequenza cardiaca fetale 128,129 . È stato riportato che la cardiotocografia,
quando utilizzata come unico elemento decisionale, è associata ad aumentata mortalità
perinatale 130 . L’introduzione del CTG computerizzato ha rappresentato un notevole
progresso, poiché ha consentito una valutazione oggettiva dei vari aspetti del tracciato,
ed in particolare della variabilità a breve termine della frequenza cardiaca che risulta
essere strettamente correlata con l’ossigenazione fetale 131 .
- Ecografia
- Profilo biofisico
- Doppler dell’arteria ombelicale
- Doppler della cerebrale media
- Doppler venoso
Il deterioramento delle condizioni fetali è un processo che avviene progressivamente, secondo
la severità della compromissione placentare. È stata individuata una sequenza temporale
del coinvolgimento dei parametri di valutazione fetale con la progressione del deterioramento
della placenta 132 . La maggior parte dei dati, in realtà, derivano dallo studio del ritardo
di crescita intrauterino che pur essendo una delle principali complicanze della pre-eclampsia,
può insorgere indipendentemente da questa; inoltre, sebbene prevalentemente imputabile
al deficit di perfusione placentare, il riscontro di IUGR impone una diagnosi differenziale
con le forme legate alle aneuploidie.
Nel complesso, l’alterazione dei flussi arteriosi costituisce il primo segnale di compromissione
fetale, seguito dall’interessamento di quelli venosi ed infine del profilo biofisico. Le anomalie
Doppler precoci coinvolgono gli indici di pulsatilità in arteria ombelicale e cerebrale
media, mentre quelle tardive, significativamente associate a morte perinatale, includono l’inversione
del flusso diastolico, le anomalie del dotto venoso e del tratto di efflusso aortico e
polmonare 133 . Secondo uno schema di monitoraggio fetale che integri l’ecografia e la cardiotocografia
134 , la sequenza temporale del deterioramento delle condizioni fetali interessa inizialmente
l’AFI e il PI dell’arteria ombelicale, successivamente la flussimetria in arteria cerebrale
media e in aorta, la variabilità a breve termine all’NST, ed infine il dotto venoso e cava
inferiore.Tali evidenze suggeriscono che la valutazione del dotto venoso e la variabilità a breve
termine della frequenza cardiaca possono essere molto utili dal punto di vista decisiona-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
le e che l’indicazione fetale all’espletamento del parto dovrebbe essere presa in considerazione
se uno di questi parametri diviene persistentemente anormale. Nelle gravidanze più tardive,
tra 34-36 settimane, il riscontro di assenza o inversione del flusso diastolico imputabili
all’insufficienza placentare è poco probabile. Quindi, a termine o presso il termine, la presenza
di una flussimetria regolare in arteria ombelicale, non esclude il verificarsi di una redistribuzione
emodinamica 135 . La valutazione dei flussi in arteria cerebrale può essere importante
per segnalare quei feti a rischio di eventi avversi perinatali e quindi può essere un parametro
utile per il management dei feti IUGR vicino il termine 136 .
Il protocollo richiesto per il monitoraggio ottimale fetale in caso di pre-eclampsia con insufficienza
uteroplacentare è dibattuto. È stato suggerito che per uno IUGR precoce la strategia
complessiva di monitoraggio fetale intensivo rappresenta una valida alternativa al parto
immediato 137 . In caso di flussimetria Doppler normale, questa dovrebbe essere valutata settimanalmente,
mentre l’evidenza di una redistribuzione significativa del flusso cerebrale necessita
di un controllo ogni 3 giorni. Feti con evidenza di modificazioni Doppler venose dovrebbero
essere monitorizzati più intensamente. Complementari alla sorveglianza fetale intensiva
mediante i parametri flussimetrici sono la valutazione frequente del profilo biofisico e il monitoraggio
cardiotocografico, in particolare computerizzato. In epoche gestazionali precoci, la
diagnosi IUGR severo con flusso diastolico assente dovrebbe portare alla considerazione di
somministrare steroidi. È stato evidenziato che gli steroidi comportano un miglioramento dei
flussi in arteria ombelicale transitoriamente in queste circostanze per 4-7 giorni 138 ; d’altro canti
i feti con restrizione di crescita sono a rischio di acidosi lattica e gli steroidi sembrano indurre
acidosi in modelli animali 139 . Quindi in caso di IUGR con flusso ombelicale assente o invertito
la somministrazione di steroidi prima delle 32 settimane dovrebbe essere seguita da
uno studio intensivo a breve termine con il Doppler sia per identificare una risposta positiva
favorevole del flusso diastolico sia per identificare la necessità del parto.
Il parto
Generalmente quando l’epoca gestazionale è inferiore alle 32 settimane, il parto dovrebbe
espletarsi mediante taglio cesareo elettivo in quanto offre maggiori garanzie sul mantenimento
e sul monitoraggio del benessere materno e fetale. Inoltre, il tentativo di induzione del
travaglio in queste epoche precoci si conclude in parto vaginale solo nel 35% dei casi 140,141 .È
preferibile che il taglio cesareo avvenga in anestesia perdurale o spinale, in quanto l’intubazione
e l’estubazione necessari per l’anestesia generale possono provocare un aumento della
pressione arteriosa e della frequenza cardiaca 142 . Sia nel corso dell’intervento sia nel decorso
post-operatorio è inoltre importante l’attenta regolazione del carico di liquidi per il rischio
di edema polmonare acuto.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
In epoche gestazionali superiori alle 34 settimane, se le condizioni materne e fetali sono
stabili il parto vaginale è l’opzione preferibile: è opportuna l’induzione del travaglio di parto
previa valutazione della cervice. Un parto vaginale si realizza nel 65% dei casi di induzione,
soprattutto se si usano prostaglandine vaginali e le probabilità di successo sono maggiori quanto
più elevata è l’epoca gestazionale 140,141 . Considerando che la modalità di parto preferibile
è quella per via vaginale e che la maggior parte dei feti non compromessi può affrontare un
travaglio di prova vaginale, tali affermazioni sono applicabili anche per la maggior parte dei
feti con restrizione di crescita se l’induzione al travaglio viene effettuata gradualmente e viene
effettuato un monitoraggio continuo fetale per individuare precocemente segni di compromissione
fetale.
Un feto con restrizione di crescita severa ed evidenza Doppler di redistribuzione del flusso
cerebrale e oligoanidramnios, invece, non è probabilmente in grado di affrontare un travaglio
per cui tali condizioni possono rappresentare un’indicazione al taglio cesareo. In questi
casi, tuttavia uno stress test con ossitocina può essere di aiuto nel valutare la presenza di
una riserva placentare sufficiente per il feto di affrontare le contrazioni del travaglio.
Nel complesso, l’assistenza al travaglio di una paziente pre-eclamptica richiede comunque
un monitoraggio continuo della frequenza cardiaca fetale poiché la probabilità di insorgenza
di distress fetale è più frequente, a causa dell’insufficienza placentare 141 . La terapia antipertensiva
può essere continuata per tutto il travaglio. È opportuno tenere presente che il taglio
cesareo dovrebbe essere effettuato prontamente, ai primi segnali di compromissione materna
o fetale se il travaglio è prolungato. Inoltre è indicato il parto strumentale se il secondo
stadio del travaglio non procede rapidamente o se la PA diastolica supera i 100 mmHg.
Analgesia durante il travaglio
La pre-eclampsia non rappresenta una controindicazione all’analgesia epidurale: questa può
apportare dei benefici, in quanto il sollievo dal dolore ha un effetto benefico sul rialzo pressorio
spesso associato con il travaglio 143,144 .
Il requisito indispensabile per l’applicazione del catetere epidurale è dato dalla conoscenza
del controllo dei livelli piastrinici e delle prove emogeniche al momento dell’ammissione
in sala parto: valori di piastrine < 80 x 109/l controindicano il posizionamento del catetere,
mentre valori compresi tra 80 x 109/l e 100 x 109/l, consentono l’analgesia epidurale solo se
le prove emogeniche sono normali.
Considerando la ridistribuzione dei fluidi associata alla fisiopatologia della pre-eclampsia,
e degli effetti dell’analgesia epidurale sulla vasodilatazione, l’applicazione del catetere epidurale
deve essere associata ad un giudizioso controllo del bilancio idrico. Inoltre occorre tenere
presente l’eventualità che l’ipotensione conseguente vasodilatazione indotta dall’analgesia
epidurale faccia precipitare la già compromessa perfusione placentare determinando l’insorgenza
di segni di sofferenza fetale.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
Coplicanze post-partum
Generalmente l’espulsione della placenta rappresenta la terapia della pre-eclampsia tuttavia
le prime 48 ore dopo il parto costituiscono una fase “critica” in cui si possono manifestare
molte delle complicanze 70 . Il principale rischio materno in questa fase è rappresentato dall’edema
polmonare 1 ; un monitoraggio invasivo in genere non è necessario 145 specie considerando
che nella pre-eclampsia, l’edema polmonare può verificarsi in presenza di una bassa
pressione venosa centrale a causa dell’aumento dei fluidi interstiziali. Utile, invece, è la continua
valutazione ossimetrica, o in caso di sospetto di edema polmonare, l’esecuzione di
un’emogasanalisi.
Il coinvolgimento renale è un’altra possibile complicanza: una oliguria relativa è frequente,
realizzandosi in circa il 30% di donne con malattia severa 146 . Questa non richiede alcun intervento,
perché in genere il volume di urine si ripristina spontaneamente in poche ore. Invece
una compromissione più severa e prolungata della diuresi, può comportare la ritenzione fino
al sovraccarico, che in genere incomincia 16 ore dopo il parto. In caso di bilancio idrico positivo,
o di sospetto di edema polmonare, dovrebbero essere somministrati diuretici: tale approccio
riduce la probabilità di edema polmonare, aumenta la saturazione di ossigeno, riduce
l’edema cerebrale e migliora il controllo pressorio. Se l’edema polmonare insorge nonostante
l’uso di diuretici, si deve prendere in considerazione la possibilità di un difetto della funzione
ventricolare sinistra.
Altre possibili complicanze post partum sono rappresentate dalla sindrome HELLP, eclampsia
postpartum e ictus 70 . In definitiva, dopo il parto, il management di donne con pre-eclampsia
è fondamentalmente di supporto e richiede uno stretto monitoraggio della pressione arteriosa,
dei sintomi, del bilancio di liquidi. Se è stato somministrato magnesio solfato, questo
dovrebbe essere continuato per almeno 24 ore dopo il parto. La necessità di terapia antiipertensiva
spesso si riduce nelle prime 24 e, nelle successive 72 ore la dose somministrata
dovrebbe essere rivalutata poiché la pressione tende a diminuire. Comunque può essere necessario
proseguire la terapia antiipertensiva per alcune settimane dopo il parto.
Lo screening della pre-eclampsia
E’ ormai nota da tempo l’associazione tra la patologia vascolare uteroplacentare e forme
anomale della velocità del flusso in arterie uterine 147 .Tale evidenza ha suggerito l’ipotesi che
il Doppler delle arterie uterine potesse avere un ruolo come screening non invasivo di placentazione
difettiva in uno stadio della gravidanza sufficientemente precoce per identificare
donne a rischio di sviluppare IUGR e/o pre-eclampsia. A sostegno di questa ipotesi, è stato
riscontrato che le gravidanze in cui si evidenzi un’elevato indice di resistenza o un notch diastolico
precoce (unilaterale o bilaterale) alla flussimetria doppler delle arterie uterine nel se-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
condo trimestre sono associate ad un aumento pari sette volte della frequenza di pre-eclampsia
148 . In realtà, i dati in Letteratura sono piuttosto controversi: si può sostenere che tale metodica
rappresenti un valido screening per quegli outcome avversi associati al difetto di placentazione
che esitano in parto pretermine, quali pre-eclampsia severa e IUGR precoci, mentre
è scarsa la capacità di predire pre-eclampsia e IUGR a termine 149-151 . Nel complesso, il valore
predittivo positivo è del 6-40%, mentre la sensibilità varia dal 20 al 60% 70 , essendo maggiore
quando tale metodica è applicata ad una popolazione più selezionata (storia di ipertensione,
nefropatia, sindrome da anticorpi antifosfolipidi). Il periodo ottimale di esecuzione è
quello compreso tra 18-24 settimane 151 : nonostante il riconoscimento di un’alterazione flussimetrica
in epoche gestazionali precoci avrebbe un maggiore beneficio in termini di tempestività
di intervento profilattico, il numero di falsi positivi nel primo trimestre è molto elevato,
verosimilmente perchè il processo di placentazione non è ancora completato. Sebbene
non vi sia accordo su quale aspetto della forma della velocità possa considerarsi il gold standard
per valutare lo screeninig positivo, sembra che la combinazione di un elevato indice di
resistenza e la presenza di notch siano associati a sensibilità più elevata 152 . Infine, alcuni markers
biochimici possono aumentare la sensibilità dello screening ecografico: in particolare livelli
elevati di inibina A nel II trimestre, indicatore indipendente di invasione trofoblastica inadeguata
153 .
Sulla base delle specifiche anomalie fisiopatologiche associate alla pre-eclampsia (attivazione
endoteliale e della coagulazione, infiammazione sistemica), numerose sostanze sono state
proposte come indicatori del successivo sviluppo di questa condizione. Nonostante siano
state riportate concentrazioni materne di questi biomarcatori sia aumentate sia ridotte precocemente
nelle donne che svilupperanno la pre-eclampsia, i dati sono inconsistenti e non
sono utilizzabili nella pratica clinica 154,155 .
Prevenzione della pre-eclampsia
La possibilità di definire un programma di prevenzione di una determinata patologia presuppone
un’adeguata conoscenza della sua eziologia e fisiopatologia e l’esistenza di un test di
screening sufficientemente sensibile per identificare donne ad alto rischio in modo che vengano
indirizzate verso una terapia profilattica. Per quanto concerne la pre-eclampsia, tali aspetti
sono tutt’altro che ben definiti; inoltre l’eziologia multifattoriale e la natura eterogenea di
questa sindrome suggeriscono che un programma di prevenzione univoco potrebbe non essere
efficace in tutti i casi di pre-eclampsia.
La prevenzione primaria, basata sulla identificazione e correzione dei fattori di rischio in
fase pregravidica, dovrebbe essere rivolta alla perdita di peso da parte di donne obese o in
soprappeso, al buon controllo glicemico in pazienti diabetiche, alla normalizzazione della pres-
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272
La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
sione arteriosa nelle forme di ipertensione cronica. La prevenzione terziaria, finalizzata a ridurre
il rischio di insorgenza delle complicanze dopo che la malattia è clinicamente manifesta,
consiste nella terapia. L’approccio più difficile riguarda, invece, la prevenzione secondaria,
cioè quella da attuare in donne asintomatiche per una diagnosi e un trattamento precoce.
I dati principali in letteratura riguardano la somministrazione di aspirina 155 : il razionale consiste
nel tentativo di correggere lo sbilanciamento tra prostaciclina e trombossano A2, che
costituisce uno degli aspetti maggiormente coinvolti nella fisiopatologia della pre-eclampsia:
l’inibizione della sintesi piastrinica di TXA2 con basse dosi di aspirina migliorerebbe la vasocostrizione
e l’aggregazione piastrinica e, in tal modo, potrebbe prevenire o ritardare la progressione
della malattia. I diversi trials clinici in proposito, oltre ad essere spesso metodologicamente
criticabili, sono caratterizzati da un’estrema variabilità dei criteri di selezione, di randomizzazione
e delle dosi utilizzate.
Una meta-analisi di questi studi 116 , riporta una riduzione del rischio di pre-eclampsia del
15% conseguente alla somministrazione di antiaggreganti, sia nella popolazione ad alto rischio
(precedente pre-eclampsia severa, diabete, ipertensione cronica, nefropatia o malattia autoimmune)
sia in quella a rischio moderato (prima gravidanza, lieve aumento pressorio senza proteinuria,
roll-over test positivo, anomalia al Doppler delle arterie uterine, gravidanza multipla,
storia familiare di pre-eclampsia severa, teen-ager). Inoltre viene evidenziata una riduzione pari
al 14% del rischio di morte neonatale nel gruppo trattato e di circa l’8% del rischio di parto
pretermine prima delle 37 settimane, mentre non è riportata alcuna evidenza di una minore
incidenza del parto prima delle 32 settimane.Tali dati suggeriscono che 89 donne dovrebbero
essere trattate per prevenire 1 caso di pre-eclampsia e 250 donne dovrebbero ricevere
la terapia antiaggregante per prevenire una morte neonatale: pertanto, nonostante la
somministrazione di aspirina sia statisticamente associata a diversi benefici, questa evidenza
non si è tradotta in un largo impiego nella pratica clinica, probabilmente perché numeri relativamente
ampi di donne necessiterebbero di essere trattati per prevenire un singolo caso di
pre-eclampsia.
L’interesse è stato focalizzato, quindi, sull’efficacia dell’aspirina in donne identificate come
ad alto rischio dallo screening del Doppler delle arterie uterine. Una meta-analisi di 5 studi
randomizzati 157 ha dimostrato una riduzione del 45% di pre-eclampsia nel gruppo trattato che,
in termini numerici, richiederebbe la somministrazione di aspirina a 16 donne con Doppler
alterato per prevenire un caso di pre-eclampsia, fornendo un supporto più plausibile alla terapia
preventiva in un campione più selezionato.
Piuttosto dibattuti, sono il dosaggio ottimale e il timing del trattamento: la meta-analisi citata
156 suggerisce maggiori benefici con dosi superiori a 75 mg e raccomanda l’inizio della terapia
tra le 12 e le 20 settimane.
Studi osservazionali, sebbene piuttosto limitati 158 , riportano un outcome migliore quando
l’inizio della terapia antiaggregante avviene nel primo trimestre, sostenendo che questa po-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

La pre-eclampsia: un disordine multisistemico
trebbe essere di beneficio per il processo di invasione del trofoblasto.
Numerosi studi sono stati effettuati per valutare il potenziale beneficio di altre sostanze
nel ridurre la frequenza e/o la severità della pre-eclampsia, quali la supplementazione di zinco,
magnesio, olio di pesce, l’uso di diuretici, la restrizione di proteine o sale e, anche se i dati
si basano su campioni limitati, hanno mostrato un beneficio da minimo a nullo 70 .
Risultati più incoraggianti riguardano, invece, la somministrazione di calcio, antiossidanti ed
eparina a popolazioni selezionate come a maggior rischio di sviluppare la pre-eclampsia.
La supplementazione di calcio, teoricamente, può ridurre la contrattilità delle cellule muscolari
lisce sia riducendo il rilascio di paratormone e renina, sia per effetto indiretto attraverso
l’aumento delle concentrazioni sieriche di magnesio 159 . Una meta-analisi del Cochrane
riporta che la supplementazione di calcio, pur non comportando alcun beneficio sulla mortalità
perinatale, è associata, nel complesso, ad una riduzione del rischio di pre-eclampsia 160 :
questa, tuttavia, risulta significativa solo in donne ad alto rischio di ipertensione o con scarso
apporto di calcio con la dieta, suggerendo che tale approccio non abbia un reale significato
nei paesi sviluppati.
Per quanto concerne gli antiossidanti, sono stati riportati benefici conseguenti alla somministrazione
di vitamina C ed E a donne definite a rischio di pre-eclampsia sulla base di anomalie
Doppler delle arterie uterine a 18-22 settimane o di una precedente pre-eclampsia che
avesse richiesto il parto prima delle 37 settimane 161 . In questi casi, l’evidenza clinica di una riduzione
significativa della pre-eclampsia nel gruppo trattato, viene riflessa, sul versante biochimico
da una riduzione del rapporto PAI-1/PAI-2, significativamente aumentato nella preeclampsia
rispetto ad una normale gravidanza. Infine, risultati di studi osservazionali riportano
una minore ricorrenza della pre-eclampsia ricorrente in donne con trombofilia in seguito
alla profilassi con eparina 162 .
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
279

280
21
IMMUNITÀ E GRAVIDANZA.
ATTIVAZIONE O DEPRESSIONE:
ASPETTI CLINICI
E. Bianchini, M.Vessella, *R. Bulla, F .De Seta, A. Candiotto, S. Smiroldo, S. Sacco
Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, IRCCS Burlo Garofolo
* Istituto Patologia generale - Università di Trieste
PATOLOGIA AUTOIMMUNE
Il sistema immunitario del tratto genitale rappresenta una parte dell’esteso sistema di difesa
che lambisce le membrane mucose del corpo umano. Sebbene esso, in tal sede, abbia
notevoli similarità con altre mucose dell’organismo, per molti aspetti risulta essere unico e
funzionalmente separato dalle difese immuni mucosali, come quelle del polmone o dell’intestino,
per esempio. Tale specifico sistema, infatti, deve proteggere adeguatamente l’apparato
genitale ed essere in grado di rispondere ai patogeni sessualmente trasmissibili, alcuni dei quali
potenzialmente letali come il virus HIV, il papilloma virus, ed altri che possono avere delle
conseguenze devastanti per quanto riguarda la capacità riproduttiva. Contemporaneamente,
però tale sistema deve poter garantire la tolleranza nei confronti di antigeni come le molecole
presenti nello sperma e nei confronti del prodotto del concepimento.
Il sistema immunitario può essere distinto in due grandi compartimenti: l’immunità innata
e quella acquisita.
L’immunità innata rappresenta la prima risposta immunitaria agli stimoli e si estrinseca attraverso
l’attivazione del complemento, la fagocitosi macrofagica, la lisi cellulare da parte delle
cellule NK.Tale risposta è immediata e non-antigene specifica e si caratterizza per una limitata
capacità di distinguere un microbo dall’altro, nonché una natura prettamente stereotipata;
in altre parole, essa funziona sostanzialmente nella stessa maniera contro la maggior parte
degli agenti infettivi; però risulta essere fondamentale perché non solo fornisce una prima
linea di difesa nei confronti dei microbi, ma gioca anche un ruolo molto importante nell’induzione
delle risposte immuni specifiche. Provvede infatti a fornire una sorta di “segnale d’allarme”
che stimola la generazione di tali risposte.Vi sono infatti anche dei meccanismi di difesa
maggiormente evoluti, che vengono stimolati dall’esposizione agli agenti infettivi, e che
accrescono la loro intensità ed il loro potenziale difensivo ad ogni successiva esposizione ad
un determinato microbo.
Dato che questa forma di immunità evolve come risposta alle infezioni, essa viene denominata
immunità acquisita o specifica. È in grado di rispondere in maniera diversa a microbi
differenti, ha una specificità per singole molecole ed ha la capacità di “ricordare”, ossia di ri-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Immunità e gravidanza. A tivazione o depressione: aspetti clinici
spondere più intensamente ad esposizioni ripetute ad uno stesso agente patogeno. Le cellule
coinvolte in tale tipo di risposte sono i linfociti T, divisi in TH1 e TH2 a seconda del recettore
espresso sulla superficie cellulare, e i linfociti B.
Perché un antigene estraneo possa essere riconosciuto dai linfociti, deve essere degradato
in piccoli peptici antigenici ed essere associato alle molecole del complesso maggiore di
istocompatibilità MHC di classe I, espresse sulla superficie della maggior parte delle cellule e
gli antigeni di istocompatibilità di classe II, presenti sulle cellule presentanti l’antigene. L’iniziale
incontro di un linfocita con un antigene induce una risposta primaria; in un successivo contatto
con lo stesso patogeno l’organismo attiva una risposta di memoria caratterizzata da una
reattività immunitaria più rapida ed intensa finalizzata alla eliminazione del patogeno e alla prevenzione
della malattia.
La specificità nei confronti dell’antigene è determinata, prima del contatto con l’antigene,
dal riarrangiamento casuale dei geni che codificano il recettore, che avviene durante la maturazione
dei linfociti nel midollo osseo o nel timo. Durante questo processo le cellule autoreattive
sono eliminate permettendo esclusivamente la sopravvivenza delle cellule T che riconoscono
i tessuti non-self.
In gravidanza abbiamo una condizione molto particolare dal punto di vista immunologico.
Essa infatti si caratterizza per l’instaurarsi di un rapporto immune speciale tra madre e feto
che consente al feto di resistere all’attacco del sistema immunitario materno, pur possedendo
antigeni di istocompatibilità diversi da quelli della madre.
Allo sviluppo di questa situazione favorevole per il feto concorrono due fattori: l’instaurarsi
di un processo di immunosoppressione locale a livello placentare e la formazione di una
barriera protettiva per il feto. Alla costituzione della barriera di demarcazione tra madre e feto
contribuisce il trofoblasto il quale utilizza diversi sistemi per evadere l’attacco immune materno.
Confronto immunitario tra madre e feto
La placenta, l’organo neo-formato a livello uterino, svolge l’importante funzione di mantenere
i contatti tra madre e feto. Alla formazione di questo tessuto contribuiscono strutture
di origine materna e fetale: la decidua e il trofoblasto.
La placenta svolge l’importante compito di assicurare al prodotto del concepimento il nutrimento
necessario al suo sviluppo con un continuo rifornimento di sangue materno, che
giunge attraverso le arterie uterine e spirali fin negli spazi intervillosi a ridosso dei villi coriali.
Per evitare che questo rifornimento subisca interruzioni, le pareti dei vasi materni vanno incontro
ad una completa trasformazione strutturale quando entrano in territorio placentare.
La principale trasformazione è la sostituzione dell’endotelio con il trofoblasto al fine di ridur-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Immunità e gravidanza. A tivazione o depressione: aspetti clinici
re al minimo il contributo delle cellule endoteliali nel determinare variazioni di flusso con il
rilascio di endoteline, prostaglandine ed altri radicali.
Il trofoblasto rappresenta la parte fetale della placenta. I villi corionici sono formati da due
strati di cellule, uno più profondo di citotrofoblasti mononucleati che aderiscono alla membrana
basale dei villi ed uno più esterno di sinciziotrofoblasti multinucleati che derivano dalla
fusione dei citotrofoblasti.
Il citotrofoblasto ed il sinciziotrofoblasto formano una barriera che protegge il prodotto
del concepimento da elementi potenzialmente dannosi quali i prodotti umorali e/o cellulari
della risposta immune materna nei confronti di alloantigeni fetali, i più importanti dei quali sono
gli antigeni di istocompatibilità ereditati dal padre e quindi estranei, che impediscono l’ingresso
di leucociti che potrebbero attaccare il feto con meccanismi citotossici o proinfiammatori.
A dispetto della funzione di barriera, è ormai noto, che il trofoblasto villoso non impedisce
il passaggio transplacentare di cellule tra la madre ed il feto, per esempio, microchimerismo
fetale è stato ritrovato nel sangue materno molti anni dopo la gravidanza ed è particolarmente
presente nelle cellule T periferiche di donne con sclerodermia; ciò suggerisce l’implicazione
delle cellule fetali nell’insorgenza della malattia.
Il trofoblasto non è presente esclusivamente a livello dei villi, ma cellule trofoblastiche sono
presenti anche a livello della decidua dove prendono il nome di trofoblasto extravilloso
(EVT) o di trofoblasto interstiziale. La penetrazione della parete uterina da parte del trofoblasto
extravilloso avviene con un meccanismo non ancora conosciuto ma il processo ricorda
gli eventi coinvolti nella migrazione delle cellule metastatiche. Durante la migrazione alcuni
trofoblasti interstiziali cambiano morfologia divenendo prima fusiformi, poi rotondeggianti
ed infine multinucleati quando raggiungono la porzione più profonda della decidua. Questi ultimi,
noti come cellule giganti della placenta, rappresentano la tappa finale di trasformazione
dei trofoblasti extravillosi e sono privi di attività invasiva. Altri trofoblasti interstiziali, migrando
in decidua tendono invece a localizzarsi di preferenza attorno alle arterie spirali. Durante
la sua progressione attraverso la decidua il trofoblasto è in grado di modificare il pattern di
molecole di adesione. Tali cellule perdono progressivamente l’integrina alfavbeta4 e la E-caderina
tipiche delle cellule epiteliali per acquisire alfavbeta3, il alfa5beta1 (recettore per la fibronectina),
la VE-caderina e PECAM-1, molecole più tipiche delle cellule endoteliali.
Vi sono poi delle cellule particolari del EVT, chiamate trofoblasto endovascolare che sono
in grado di penetrare nelle arterie spirali, e di migrare in maniera retrograda all’interno
del lume vascolare andando a sostituire parzialmente il rivestimento endoteliale. Le arterie
spirali a seguito di questo rimodellamento vengono trasformate in ampi e tortuosi vasi ad alto
flusso e bassa resistenza.
Sia l’invasione trofoblastica endovascolare che perivascolare sono fondamentali per la prosecuzione
della gravidanza. Alterazioni di tale fenomeno sono infatti associati ad un outcome
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Immunità e gravidanza. A tivazione o depressione: aspetti clinici
ostetrico sfavorevole come la pre-eclampsia, la restrizione di crescita intrauterina (IUGR) e
l’aborto.
Vi sono poi altri fattori che contribuiscono al rimodellamento vascolare, in particolare, in
modelli murini un ruolo fondamentale sembrerebbero rivestire le cellule NK.
A livello placentare le relazioni intercellulari sono speculari a quelle intercorrenti tra le cellule
tumorali, infatti il controllo regolatorio dell’inibizione da contatto tra cellula-cellula è temporaneamente
bloccato durante l’invasione trofoblastica. Alcuni Autori sono giunti a definire
lo sviluppo placentare come un “processo pseudomaligno” enfatizzando il ruolo dei fattori di
crescita, dei proto-oncogeni e delle proteine di adesione nello sviluppo placentare.
Trofoblasto e risposta immune materna
Le cellule del trofoblasto sono continuamente esposte al sangue materno e, poichè possiedono
antigeni di derivazione paterna, potrebbero costituire un facile bersaglio per i componenti
umorali e cellulari del sistema immunitario materno, che riconosce questi antigeni come
estranei. Per evitare che una eventuale distruzione immuno-mediata di questa barriera
protettiva apra la strada ad un massiccio attacco del feto da parte del sistema immunocompetente
materno, il trofoblasto ha sviluppato sistemi di protezione molto efficienti.
Il sinciziotrofoblasto non possiede né antigeni MHC di classe I né antigeni MHC di classe
II per cui queste cellule non possono essere attaccate da linfociti citotossici, che riconoscono
il bersaglio antigenico soltanto in un contesto di restrizione imposto dagli antigeni HLA di classe
I.
Anche il citotrofoblasto non esprime antigeni di istocompatibilità, al contrario i trofoblasti
extravillosi non esprimono antigeni MHC di classe I classici HLA-A e HLA-B (antigeni capaci
di stimolare una reazione graft versus host disease-like) ma esprimono solo l’HLA-C ed una
particolare molecola qualitativamente diversa da quella espressa dagli altri tessuti materni. Si
tratta, infatti, di un antigene MHC di classe I (o classe Ib) non classico denominato HLA-G
che, come una classica molecola di classe I è associata alla beta2 microglobulina ed è espressa
oltre che dalla placenta, in pochi altri tessuti quali l’occhio, il fegato ed i linfociti.
L’HLA-G svolge un ruolo importante nella riproduzione poiché è coinvolta nella presentazione
antigenica, infatti, i recettori CD8 possono legare l’HLA-G nello stesso modo in cui
si legano ad antigeni MHC di classe I classici, inoltre, l’HLA-G può interagire con le cellule
CD4 formando strutture simili a quelle di classe II. Quindi, una funzione dell’HLA-G potrebbe
essere quella di presentare antigeni intracellulari estranei alle cellule T.
L’espressione di HLA-G serve anche a proteggere il trofoblasto in quanto inibisce la proliferazione
dei linfociti T CD4+ e diminuisce la produzione da parte della decidua di TNF-alfa
ed IFN-gamma.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
283

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Immunità e gravidanza. A tivazione o depressione: aspetti clinici
L’HLA-G, inoltre, è riconosciuta da specifici recettori espressi sulle cellule NK dell’utero,
compresi i recettore CD94/NKG2A e LIR-1 e protegge il trofoblasto dall’azione lesiva delle
cellule NK.
L’HLA-G è presente anche in forma solubile ed al contrario della forma legata alla membrana,
stimola il rilascio di TNF-alfa e INF-gamma. L’aumento di queste citochine Th1 è accompagnata
da un aumento di IL-10 che è in grado di contrastarne gli effetti abortivi. La rilevanza
clinica di tale molecola appare evidente da studi condotti su RSA ed eclampsia (patologia
caratterizzata da una scarsa invasione trofoblastica) dove la sua espressione trofoblastica
ed i livelli materni circolanti sembrerebbero essere fortemente diminuiti.
Recenti studi condotti sulle gravidanze in vitro hanno dimostrato come sia lo stesso embrione
sHLA-G (forma solubile dell’HLA-G; massima concentrazione rilevata 2-3 giorni dopo
la fecondazione in vitro) a dimostrazione dell’importanza di fattore e dell’enorme potenzialità
dell’embrione stesso, nell’impianto.
Sargent e coll. (Oxford Fertility Unit) hanno dimostrato come la percentuale di successo
dopo fecondazione in vitro era molto più elevata negli embrioni che producono elevate concentrazioni
di tale molecola rispetto a quelli che non erano dotati di tale capacità. Questi studi,
tutt’ora in corso, forniscono importanti implicazioni per la fecondazione in vitro, infatti, se
tali dati preliminari venissero confermati, sarebbe possibile selezionare gli embrioni “migliori”
non solo sulla base della morfologia, ma anche della capacità di produrre sHLA-G, comportando
un maggior tasso di successi e non solo, ma anche la possibilità (ove la legge lo permettesse)
di trasferire un solo embrione, evitando così i problemi legati alle gravidanze multiple.
I trofoblasti extravillosi esprimono inoltre l’HLA-E, che è in grado di interagire con i recettori
CD94/NKG2 delle cellule NK ed inibire la loro attività citotossica.
In definitiva, le molecole MHC di classe I non classiche e l’HLA-C svolgono un importante
ruolo nella soppressione dell’attività delle cellule T e NK nei confronti della placenta. Una
recente teoria, supportata da notevoli evidenze sperimentali, sostiene che l’espressione di
HLA-C-E-G avrebbe un ruolo protettivo verso la lisi NK, mediata grazie a due meccanismi,
uno diretto sulle cellule trofoblastiche, mirato a regolarne la secrezione citochimica, l’altro invece
rivolto direttamente sulle cellule NK, mirato a regolare l’espressione recettoriale su tali
cellule. Inoltre il legame di tali molecole alla superficie delle NK e dei macrofagi sarebbe in
grado di attivare il rilascio di citochine fondamentali per l’angiogenesi, il rimodellamento vascolare
e l’impianto.
Una aberrante espressione di molecole MHC di classe II od una aumentata espressione
trofoblastica di MHC di classe I sarebbero in grado di stimolare una maggiore produzione di
IFN- gamma.Tale meccanismo potrebbe essere implicato nella patogenesi della poliabortività,
in virtù del ruolo stimolatore della citotossicità T-mediata di tale molecola, sebbene al momento
attuale non vi sia alcuna evidenza sperimentale.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Immunità e gravidanza. A tivazione o depressione: aspetti clinici
Tabella1. Rapporti tra trofoblasto e risposta immune materna
Trofoblasto Modificazioni Significato funzionale
Extravilloso antigeni di classe I classici
antigeni HLA di classe I non classici Protezione contro il killing da cellule NK
Espressione di inibitori del complemento Protezione contro il killing C-mediato
Villoso Assente espressione di antigeni HLA di classe I Suscettibilità al killing da linfociti citotossici
n v
Trofoblasto e complemento
Il sistema del complemento ha un ruolo centrale nella funzione immunitaria. L’attivazione
del complemento coinvolge una cascata di reazioni enzimatiche che genera varie proteine
con attività biologiche che coinvolgono sia l’immunità innata sia quella acquisita che consistono
nella lisi cellulare, l’opsonizzazione, l’attivazione della risposta infiammatoria e la rimozione
degli immunocomplessi. La rapidità d’azione e la assenza di memoria, tipiche di tale sistema,
lo rendono una componente importante del sistema immunitario innato. Durante la gravidanza
la placenta rappresenta un’importante stimolo antigenico, tuttavia non si assiste ad alcuna
attivazione complementare, grazie ad alcune proteine regolatrici. Fra queste il DAF/CD55
(Decay A celerating Factor), il MCP/CD46 (Membrane Cofactor Protein) ed il CD59, nonché
l’espressione della proteina S o vitronectina, un inibitore del complesso terminale. Il trofoblasto
villoso esprime MCP e CD59 ed un basso livello di DAF e ciò si spiega col fatto che queste
cellule necessitano di una minore protezione nei confronti del complemento rispetto al
sinciziotrofoblasto, inoltre, DAF, MCP e CD59 sono stati ritrovati anche sull’EVT, sebbene queste
cellule non siano esposte direttamente al sangue materno ad eccezione del trofoblasto
endovascolare. Studi condotti sul DAF, sembrerebbero dimostrare come polimorfismi genetici
si associno ad emoglobinuria parossistica notturna e quindi non si può escludere che possano
essere alla base di poliabortività inspiegata.
L’importanza del complemento durante la gravidanza viene testimoniata dalla sindrome
da anticorpi antifosfolipidi (APS). Essa è patologia autoimmune che ricorre in circa il 20% di
donne con storia di RSA e si caratterizza per la presenza di elevate concentrazioni sieriche
di anticorpi IgG rivolti verso una proteina anionica dei fosfolipidi di membrana che sono alla
base di modificazioni placentari capaci di compromettere l’esito della gravidanza (trombosi
arteriosa e/o venosa). Questi anticorpi sarebbero rivolti verso proteine espresse anche dalla
superficie dei trofoblasti, infatti studi eseguiti su topi gravidi hanno evidenziato come tale condizione
si associ ad abortività e a ritardo di crescita intrauterina.Tali fenomeni sembrerebbero
essere associati ad una massiva deposizione complementare, in particolar modo in assenza
di proteine regolatrici. Infatti l’infusione, su modelli murini di proteine regolatrici è in grado
di bloccare la necrosi cellulare complemento-mediata.
Anche nella specie umana (come dimostrato dalla attivazione anticorpo mediata della ca-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
v
285

286
Immunità e gravidanza. A tivazione o depressione: aspetti clinici
scata complementare in donne con storia di RSA) potrebbe associarsi a poliabortività.
Deposizione di componenti complementari è stata dimostrata in aree di necrosi fibrinoide
placentari tipiche di patologie quali la preeclampsia.Tuttavia tali componenti sono state rilevate
anche in placente di donne con gravidanze fisiologiche ma con una estensione ridotta e
soprattutto non coinvolgente il sincizio/citotrofoblasto.
Cellule deciduali e loro ruolo nel rapporto immune materno-fetale
I componenti del sistema immune naturale ed acquisito presenti in decidua sono principalmente
Natural Killer (NK), macrofagi, linfociti T e linfociti B.
Natural Killer
Le cellule natural killer (NK) rappresentano una distinta sottopopolazione linfocitaria che riveste
un ruolo fondamentale nelle fasi iniziali della risposta immunitaria ai patogeni grazie alla
loro attività citotossica (secrezione di citochine e chemochine). Essi rappresentano il 5-20% dei
linfociti del sangue periferico mentre a livello della mucosa uterina (decidua basale, decidua parietale
e in prossimità delle arterie spirali) rappresentano la sottopopolazione linfocitaria predominante
(70% dei linfociti).
La funzione delle NK uterine non è ancora chiara, poichè, queste cellule, pur essendo in grado
di esercitare un’attività citotossica nei confronti di cellule tumorali, al pari delle NK extrauterine,
non hanno alcun effetto litico sul trofoblasto a meno che non siano attivate all’IL-2.
Alle NK uterine è stato attribuito un ruolo di controllo sull’impianto, la placentazione e la
diffusione del trofoblasto extravilloso nella parete uterina.Teorie supportate dall’evidenza che,
col procedere della gravidanza, il numero delle NK decresce progressivamente fino a divenire
virtualmente assente a termine di gravidanza.
Tale ruolo di modulatori dell’invasione trofoblastica è stato confermato da studi di Hiby e
coll. che hanno trovato una significativa correlazione tra un polimorfismo genetico del recettore
KIR espresso dai NK e la pre-eclampsia.Tale patologia, tipica del secondo trimestre del
5-10% delle gravidanze è infatti associata ad un incompleto processo di “remodelling” delle
arterie spirali. Inoltre tali cellule potrebbero esercitare una funzione di sorveglianza immunologica
verso i virus controllandone un’eventuale trasmissione verticale oppure nei confronti
di tumori che potrebbero svilupparsi in corso di gravidanza.
Macrofagi
La componente macrofagica presente a livello deciduale riveste un ruolo fondamentale
per la difesa del prodotto del concepimento da possibili agenti patogeni, soprattutto fra la 23 a
e la 36 a settimana. Infatti microrganismi quali lo Streptococco di gruppo B, l’Escherichia coli,
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Immunità e gravidanza. A tivazione o depressione: aspetti clinici
la Neisseriae gonorreae e la Chlamydia trachomatis sono ben noti per essere fonte di corioamnioniti
che possono anche essere letali per il feto. Il lipopolisaccaride (LPS) presente sulla
superficie cellulare di diversi patogeni, se introdotto all’interno della cavità amniotica, può infatti
attivare i macrofagi e stimolarli a produrre fosfolipasi A2, citochine come IL-1,TNF-alfa e
IL-6 e ad incrementare la secrezione di Prostaglandina E2 e F2-alfa, responsabili di induzione
di attività contrattile uterina.Tali cellule non rivestirebbero però, solo un ruolo protettivo verso
agenti esterni, forniscono anche un contributo importante nella regolazione dell’apoptosi
cellulare, critica per l’invasione e lo sviluppo embrionale, inoltre contribuiscono all’instaurarsi
della tolleranza immunologica verso antigeni fetali.
All’inizio della fase luteale del ciclo mestruale, a livello endometriale, è presente un gran
numero di macrofagi, ma la loro quantità tende a diminuire durante la fase secretoria; durante
la gravidanza, i macrofagi sono distribuiti nella decidua in particolare nella zona di invasione
trofoblastica. È stato dimostrato che i macrofagi placentari stimolano la crescita dei citotrofoblasti
e la loro differenziazione in sinciziotrofoblasto; possiedono una notevole attività immunosoppressiva
ed una più bassa capacità di produrre IL-1 a seguito di una stimolazione antigenica,
rispetto ai monociti circolanti. Essi inoltre rappresentano una particolare classe di APC
(Antigen Presenting Cells) il loro contatto con le cellule effettrici del sistema citotossico ha, su
di esse, un effetto inibitorio, soprattutto nelle fasi più precoci della gravidanza fondamentale
per l’instaurarsi della tolleranza immunitaria verso il prodotto del concepimento
Linfociti T e linfociti B
Le cellule linfocitarie sono poco rappresentate, il numero di linfociti T è modesto e ancora
meno rappresentati sono i linfociti B. I linfociti T, con i recettori alfa-beta e gamma-delta,
sono presenti durante tutta la gravidanza. Le cellule T alfa-beta che possono essere divise in
CD4+ e CD8+ possono interagire con gli antigeni di classe Ib oppure con altre cellule presentanti
l’antigene presenti nella decidua per combattere contro le infezioni. Le cellule T CD4+
sono più numerose ed hanno attività immunosoppressiva.
Le cellule T alfa-beta sono presenti soprattutto nelle prime fasi della gravidanza, fino alla
dodicesima settimana, successivamente sono assenti. Esse non necessitano di una restrizione
MHC per la loro azione citotossica ed hanno un’attività antimicrobica.
Tabella II. Cellule deciduali e loro ruolo nel rapporto immuno materno-fetale
Cellule Frequenza Funzione
NK-simili (LGLs) Elevata Attività antivirale, antineoplastica, controllo
della diffusione trofoblastica
Macrofagi Buona Difesa ed immunosoppressione
Linfociti T Modesta TH1 →danno fetale
TH2 →protezione
Linfociti B Scarsa Ab bloccanti →protezione Ab citotossici →danno
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Immunità e gravidanza. A tivazione o depressione: aspetti clinici
Citochine e risposta immune materna
Le numerose e complesse interazioni cellulari presenti a livello dell’interfaccia maternofetale
sono regolate da diversi fattori solubili quali citochine, prostaglandine, ed ormoni. Tali
molecole vengono prodotte dalle stesse cellule del sistema immunitario ma non solo, anche
dalla decidua, dal trofoblasto e dal corion. Queste molecole solubili sono in grado di agire con
diversi meccanismi: autocrino, paracrino ed endocrino secondo modalità complesse spesso
difficili da riprodurre su modelli umani.
Immunodistrofismo
Il paradigma noto come “immunodistrofismo” deriva dall’osservazione che il feto “semiallogenico”
(antigeni paterni e materni) è in grado di evadere l’attacco del sistema immunitario
materno, potenzialmente dannoso per la sua sopravvivenza.
Il sistema immunitario materno possiederebbe, infatti, degli effetti inibitori sul feto, aventi
tuttavia funzioni protettive. Infatti, sembrerebbero limitare l’invasione trofoblastica, come dimostrato
da studi effettuati su gravidanze ectopiche, dove invece il trofoblasto avrebbe una
maggiore invasività.Tale evidenza sembra suggerire come in una gravidanza fisiologica fattori
locali prodotti dalla decidua e/o dall’endometrio stesso siano capaci di regolarne la proliferazione
e l’aggressività.Tuttavia una eccessiva inibizione trofoblastica immuno-mediata è correlata
con un insufficiente sviluppo placentare e può essere quindi correlato con un outcome
materno-fetale sfavorevole: aborto, IUGR, pre-eclampsia.
Da studi in vitro è emerso come citochine quali TNF-alfa-beta, IFN-gamma ed il CSF (colony
stimulating factor) possano limitare non solo l’invasione trofoblastica ma anche quella di
linee cellulari derivanti da corioncarcinoma, ruolo svolto dall’inibizione diretta sulla sintesi proteica
trofoblastica.Tali citochine sarebbero poi in grado di inibire la proliferazione delle cellule
deciduali potendo quindi interrompere lo sviluppo embrionario, come dimostrato da studi
effettuati su donne con storia di poliabortività.
Studi eseguiti sui roditori hanno dimostrato come la somministrazione sistemica di IL-1,
IL-2,TNF-alfa ed IFN-gamma possa indurre l’aborto. Sebbene i “livelli fisiologici” di queste citochine
siano presenti durante una gravidanza fisiologica, in particolari condizioni come in caso
di infezione ed ipossia, possono aumentare notevolmente implementando quindi il rischio
di aborto. A livello materno la produzione di questi fattori è ascrivibile a cellule NK, linfociti
T e macrofagi.
Immunosoppressione
Da diversi studi è emerso come vi siano citochine aventi attività immunosoppressiva in
grado di inibire il sistema immunitario materno. La produzione di tali fattori è deputata ad
una particolare popolazione di piccoli linfociti deciduali in grado di rilasciare un fattore solubile
simile al TGF-beta2 (Transforming growth factorbeta2).Tale fattore è in grado di inibire l’at-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Immunità e gravidanza. A tivazione o depressione: aspetti clinici
tivazione dei linfociti T citotossici e delle cellule NK (meccanismo mediato dal blocco dell’attività
dell’IL-2); il deficit di tali cellule è associato sia nelle topine che nella specie umana ad
aborto. Anche il trofoblasto e la placenta sono in grado di produrre un fattore anch’esso simile
al TGF-beta2 capace di inibire la proliferazione dei linfociti T e di bloccare l’attività litica
della cellule NK.Tale fattore di origine placentare sarebbe in grado di legarsi all’alfa-fetoproteina
presente nel liquido amniotico spiegandone il ruolo immunosoppressivo.
Un’ulteriore citochina dotata di una notevole attività immunoregolatrice è l’IL-10, anch’essa
di produzione trofoblastica, è capace di regolare in senso inibitorio la produzione di alcune
citochine (IL-1, IFN-gamma,TNF-alfa). Anche l’IL-4 è dotata di tale capacità grazie alla soppressione
dell’attivazione IL-2-mediata delle cellule NK.
Non solo le citochine sono dotate di attività immunosoppressiva, ma, in gravidanza, un ruolo
fondamentale rivestono molecole come le prostaglandine, l’indolamina 2-3 diossigenasi
(IDO) e gli ormoni steroidei.
L’IDO è un fattore solubile di origine enzimatica prodotto dai macrofagi e da altre cellule
del sistema immunitario in risposta all’IFN-gamma. Esso è capace di prevenire la proliferazione
dei linfociti T deciduali grazie alla sua capacità di catabolizzare il triptofano, un aminoacido
essenziale per la proliferazione dei linfociti. L’IDO viene prodotto dalla decidua basale
nel primo trimestre, a termine, invece, dalle cellule endoteliali dei villi coriali, a riprova del suo
ruolo protettivo nel mantenimento della gravidanza. In uno studio del 2002 Santoso et al. hanno
rilevato una significativa diminuzione di tale enzima nel liquido amniotico derivante da gravidanze
pre-eclamptiche rispetto ai controlli sani.Tale ruolo non è ancora stato studiato nell’aborto
ricorrente.
Gli ormoni steroidei, estrogeni e progestinici, sono anch’essi dotati di una fondamentale
attività immunomodulatrice a livello dell’interfaccia materno-fetale. Il progesterone è in grado
di attuare un’attività immunosoppressoria agendo su entrambe le braccia del sistema immune,
umorale e cellulare. I linfociti T materni sono dotati di un peculiare recettore per il progesterone,
che se stimolato induce la produzione di una potente molecola, capace di bloccare
l’attività dei Natural Killer attivati.Tuttavia tali effetti sono raggiungibili solo a livello placentare
dove le concentrazioni del progesterone sono molto più elevate rispetto al siero materno,
preservando l’immunità sistemica da tale effetto.
Oltre a possedere un effetto immunosoppressore, ben noto è il suo ruolo “preparatore”
l’endometrio ad accogliere una gravidanza, nonché, una volta che questa si sia instaurata di
inibire l’insorgenza di attività contrattile uterina.
Gli estrogeni sono in grado di sopprimere la proliferazione dei linfociti T e le reazioni di
ipersensibilità ritardata sebbene alcuni Autori hanno postulato un possibile ruolo attivatorio
nella risposta anticorpale. Anche gli steroidi presentano concentrazioni lievemente aumentate
in gravidanza il cui effetto immunosoppressivo è ben noto. In particolare l’1,25 diidrossivitamina
D, presente in elevate quantità a livello placentare e deciduale è in grado di inibire la
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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290
Immunità e gravidanza. A tivazione o depressione: aspetti clinici
produzione di Il-2 e IFN-gamma da parte dei linfociti T e di GM-CSF da parte dei macrofagi.
Un altro ormone che, da recenti studi, sembrerebbe rivestire un ruolo essenziale come
immunomodulatore, è il CRH (Corticotropin Releasing Hormone). È l’ormone di secrezione ipotalamica
più importante per la produzione ipofisaria dell’ACTH ed è noto anche per il suo
ruolo chiave nella risposta infiammatoria, infatti può essere prodotto dal citotrofoblasto villoso
ed extravilloso a dimostrazione delle sue elevate concentrazioni nel sangue materno.
Recentissimi studi condotti su specie murina hanno dimostrato il suo ruolo chiave nell’impianto
della gravidanza. Sembrerebbe infatti agire con meccanismi diversi: sul trofoblasto controllandone
l’invasività, sui linfociti T citotossici inducendone l’apoptosi ed inibendo la risposta immune
adattativa. Sarebbe dotato poi di un ruolo proinfiammatorio stimolando la secrezione
citochinica mirata a favorire l’impianto, la vasodilatazione e la quiescenza uterina.
Studi tutt’ora in corso (Oxford Fertility Unit) evidenziano come anche lo stesso embrione
sia in grado di produrre CRH e possieda i recettori per quest’ultimo. La funzione di tale recettore
su embrioni murini sembrerebbe essere quella di promuovere lo sviluppo della blastocisti.
Esiste poi una serie di sostanze strettamente legate alla gravidanza per le quali è stata postulata
una funzione regolatrice della risposta immunitaria. Di questo gruppo di proteine fanno
parte l’Early Pregnancy Factor (EPF), il Pregnancy Specific Beta-1 Glycopritein (SP-1), la
Pregnancy Zone Protein (PZP) e la Pregnancy Associated Plasma Protein (PAPP-A). Si tratta di
proteine di peso molecolare variabile tra 20.000 e 750.000 Daltons prodotte in larga parte
dal trofoblasto.
Tabella III. Regolatori della risposta immune materna a livello placentare
Funzione Gruppo di regolatori Sorgente cellulare
Protettiva IL-4,IL-5,IL-10 Cellule deciduali
Trofica IL-3,GM-CSF,CSF-1 Linfociti T ed NK deciduali
Citotossica IFN-gamma,TNF-alfa Macrofagi,NK, trofoblasti
Immunosoppressiva TGF-beta, PGE2, EPF, SP1, PZP, PAPP-A Linfociti T, NK,macrofagi,trofoblasti
Immunotrofismo
Diversamente dai concetti di immunodistrofismo ed immunosoppressione, vi sono, in letteratura,
diverse evidenze sull’importanza della risposta immunitaria materna nei confronti di
antigeni del prodotto del concepimento. Esistono, infatti, diverse citochine di derivazione linfocitaria
che possiederebbero un ruolo trofico sullo sviluppo placentare e sulle funzioni trofoblastiche
contribuendo quindi alla sopravvivenza fetale. Tale concetto sviluppato da
Wegmann nel lontano 1984, prende il nome di immunotrofismo placentare.
Le principali citochine che svolgono questo fondamentale ruolo includono la famiglia delle
CSF (Colony Stimulating Factor) di origine macrofagica, GM-CSF ed IL-3.Anche le stesse IFNalfa,
IL-1-beta e TNF-alfa avrebbero funzioni immunotrofiche aumentando l’espressione, sul-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Immunità e gravidanza. A tivazione o depressione: aspetti clinici
l’endotelio vascolare, di recettori per il VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) durante il
primo trimestre.
Anche la risposta umorale materna nei confronti di antigeni fetali sembrerebbe essere protettiva.Tali
anticorpi “bloccanti” epitopi antigenici fetali potrebbero prevenire la risposta immune
materna cellulo-mediata, come testimonia la relazione fra la loro assenza e l’aborto
spontaneo.
Il riconoscimento materno degli antigeni fetali si realizza in un gran numero di gravidanze
evolutive, infatti, anticorpi leucocitotossici anti-fetali (anti-paterni) sono stati riscontrati dal 35%
al 65% nelle pluripare e nel 25% delle primipare. Si tratta di isotipi IgG e sono diretti contro
gli antigeni MHC paterni che, sebbene potenzialmente possano essere nocivi per il feto, non
danneggiano il trofoblasto e sono presenti in molte donne normali.
Il paradigma TH1-TH2
I linfociti T helper (CD4+) si dividono in due grandi categorie TH1 e TH2. Queste due
sottopopolazioni linfocitarie producono diversi tipi di citochine, responsabili del diverso ruolo
di queste cellule nella risposta immune verso agenti patogeni. I linfociti TH1 sono in grado
di produrre IFN-gamma,TNF-beta, IL-2 e TNF-alfa. Quest’ultimo mediatore, il TNF-alfa, viene
prodotto ma in minore quantità, anche dai linfociti TH2, e dato il suo effetto citolitico a concentrazioni
elevate, viene considerata una molecola tipica della risposta TH1.
Le molecole prodotte dai TH1 sono in grado di attivare i macrofagi e di innescare la risposta
immunitaria cellulare CD8-mediata, fondamentale nella protezione da patogeni intracellulari,
agenti citotossici e tipica delle reazioni di ipersensibilità.
I linfociti TH2, invece, producono IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 ed IL-3, tutte molecole capaci di stimolare
una vigorosa risposta anticorpale B-linfocitaria, fondamentale nella protezione di patogeni
extracellulari.
Le molecole prodotte da queste due sottopopolazioni linfocitarie rivestono un ruolo reciprocamente
inibitorio, IL-10 (TH2) inibisce il richiamo dei TH1 interagendo a livello delle
APC (Antigens Presenting Cells), mentre IFN-gamma (TH1) previene l’attivazione dei TH2. Studi
condotti su specie murine ed evidenze cliniche nella razza umana, certificano che la risposta
umorale durante la gestazione sia potenziata così come accade per l’attività delle cellule NK
(Natural Killer) e la risposta a patogeni intracellulari, anche le malattie autoimmuni avrebbero
un decorso più accelerato. Tutte le evidenze suggeriscono che in gravidanza vi sia una soppressione
della reattività immunologia TH1 mediata a favore di un potenziamento della risposta
TH2.
Si assisterebbe, quindi, ad una graduale diminuzione del rapporto TH1/TH2 come testimoniano
innumerevoli studi compiuti sul ruolo del sistema immunitario nella poliabortività.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Immunità e gravidanza. A tivazione o depressione: aspetti clinici
Infatti, la risposta immunitaria materna può essere deleteria per lo sviluppo del prodotto del
concepimento come evidenzia l’elevata percentuale, circa il 31%, di aborto misconosciuto (subito
dopo impianto). Si stima, infatti, che il 40-60% degli RSA (Recurrent Spontaneus Abortions)
definiti come tre o più aborti prima del compimento della ventesima settimana di gestazione,
sono attribuiti a cause note (anomalie cromosomiche, endocrinologiche, anatomiche, infettive),
mentre un 60% rimane ancora inspiegato. Proprio su queste cause “non note” si è focalizzata
l’attenzione degli studiosi. Nel 1995 Hill e colleghi hanno dimostrato, in donne con
una storia di RSA, una maggiore responsività linfocitaria TH1 nei confronti di antigeni deciduo-coriali.
Infatti, nel 66% di queste donne era possibile isolare una attività embriotossica
(IFN-gamma,TNF-beta e TNF-alfa).
Studi più recenti hanno confermato come, in gravidanze fisiologiche concentrazioni di IL-
4, IL-5, IL-6 ed IL-10 sono molto più alte alla fine del primo trimestre ed al momento del parto
rispetto a donne con storia di RSA, dove citochine quali IL-2, INF-gamma,TNF-alfa rimangono
costantemente elevate. Inoltre, nel siero dei 2/3 di queste donne sono state rilevate
consistenti concentrazioni di IL-12, potente induttrice della risposta TH1 mediata. In gravidanze
fisiologiche Piccinni e coll., hanno dimostrato come le stesse cellule placentari siano in grado
di sostenere lo shift TH2 in virtù della produzione di IL-10 ed Il-4, potenti induttrici della
risposta TH2.
L’IL-1 sembrerebbe essere infatti una citochina critica capace di mantenere l’equilibrio
TH1/TH2 interferendo con le APC, inibendo la produzione citochinica di TH1 ed inibendo
direttamente ed indirettamente le cellule NK. Citotrofoblasto e sinciziotrofoblasto producono
tali citochine in funzione dell’epoca gestazionale.
Anche il progesterone sembrerebbe essere responsabile del mantenimento dello switch
TH1 → TH2 a livello dell’interfaccia materno-fetale. Esso, infatti, stimolerebbe i linfociti a secernere
una molecola, il PIBF (Progesterone-induced blocking factor) capace di inibire l’attivazione
dei linfociti TH1. A tale azione inibitoria sui TH1 si oppone la relaxina capace di attivare e
mantenere la risposta TH1-mediata, fondamentale per l’innescarsi del travaglio di parto. Una
alterazione dell’equilibrio tra questi due stimoli a vantaggio della relaxina sarebbe capace di
incrinare il ruolo dei TH2 favorendo l’azione dei TH1 e quindi un outcome ostetrico sfavorevole.
Una alterazione dello switch TH1 →TH2
non sarebbe solo in grado di chiarire l’eziopatogenesi
degli RSA inspiegati, ma da recenti studi sembrerebbe essere uno dei meccanismi
coinvolti nella genesi di altre complicanze ostetriche quali pre-eclampsia e parto pretermine.
LIF (Leucemia Inhibitory Factor) è un fattore prodotto dalle cellule endometriali, NK e, in
maggior quantità dai TH2, fondamentale per l’impianto e per lo sviluppo embrionale. In donne
con storia di RSA tale fattore sarebbe deficitario proprio per l’alterato switch TH1 →
TH2.
Dagli ultimi studi condotti nella specie murina emerge che il 70% delle topine con gravidanze
fisiologiche presentano elevate concentrazioni di tale fattore contro solo il 10% delle topine
con gravidanze ad alto rischio (RSA, PP, Eclampsia). Da queste recentissime evidenze di
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Immunità e gravidanza. A tivazione o depressione: aspetti clinici
laboratorio emerge il ruolo fondamentale di tale fattore soprattutto nel primo trimestre di
gravidanza.
Figura 1. L’aborto spontaneo ricorrente
RECURRENT SPONTANEOUS ABORTION
Frequenza: 25%
In conclusione
Per lungo tempo illustri studiosi hanno cercato di comprendere se la risposta immunologica
materna venga soppressa o semplicemente alterata in gravidanza e con quale meccanismo,
al fine di comprendere la tolleranza immunologica verso antigeni fetali di origine paterna.
Diversi studi clinici hanno dimostrato, in vitro, come, in realtà, l’organismo materno gravido
possieda una aumentata suscettibilità ad infezioni, soprattutto virali. Ciò sembrerebbe essere
correlato ad una diminuzione della difesa cellulo-mediata e della relativa diminuzione della
risposta TH1.Tuttavia ultimi studi non sembrerebbero confermare tali evidenze sperimentali,
garantendo all’organismo materno una totale immunoefficienza.Tuttavia nonostante l’immunità
sistemica non venga interessata dallo stato gravidico, il milieu immunologico uterino
viene radicalmente modificato. Studi condotti sia su specie murina che sulla specie umana hanno
infatti dimostrato notevole discordanza tra i monociti circolanti nel sangue periferico e
quelli residenti a livello deciduale. Infatti questi ultimi sembrerebbero essere meno responsivi
come dimostrato già nel 1987 dove l’infezione da Listeria monocytogenes indotta su utero
di topine gravide non riusciva ad essere debellata, come invece accadeva se l’infezione veniva
indotta in organi quali il fegato o la milza.Tale fenomeno è correlato ad una diminuita resposività
del sistema monocito-macrofagico locale.
Da allora tutti gli studi compiuti per caratterizzare e comprendere tali modifiche hanno
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
Eziologia:
- Malformazioni congenite
- Disordini endocrini
- Infezioni
- Alterazioni anatomiche
- CAUSE AUTOIMMUNI
- HLA-G non viene espresso dal trofoblasto
- Elevata attività NK citotossica
- Prevalenza TH1
- Elevati livelli di IL-2, IL-12, ed IFNα,TNFα,
- Ridotta produzione di IL-10
293

294
Immunità e gravidanza. A tivazione o depressione: aspetti clinici
evidenziato come, in realtà non vi sia una sostanziale differenza funzionale del sistema immunitario
fra una donna gravida e una donna fertile non gravida. Infatti alcuni studi suggeriscono
che sia l’immunità T.mediata che la funzione NK sia diminuita ma nonostante ciò la risposta
immune materna rimane inalterata come dimostrato dalla efficace risposta ai vaccini e alla
persistenza della ipersensibilità ritardata verso determinati stimoli antigenici. Inoltre da studi
sperimentali è emerso come, in gravidanza il trapianto di tessuti allogenici sia seguito da
una intensa reazione di rigetto immuno mediato.
Nonostante gli innumerevoli studi compiuti fino ad oggi, l’atteggiamento del sistema immunitario
materno nei confronti del prodotto del concepimento, rimane, per molti versi ancora
un enigma. La sua presenza e le sue modifiche a livello uterino durante l’impianto dell’embrione
garantiscono la tolleranza nei confronti di antigeni allogenici fetali. L’instaurarsi di
una gravidanza e la sua prosecuzione sono il frutto di una complessa e, per molti versi, ancora
oscura rete di interazioni cellulari e molecolari (citochine, chemochine, fattori di crescita,...)
La comprensione di tali meccanismi e delle loro alterazioni rappresenta, ad oggi, una delle
grandi sfide della scienza per riuscire a predire, e quindi, trattare precocemente eventi ostetrici
sfavorevoli, che possono mettere a rischio la salute materna e fetale.
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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296
22 PATOLOGIA AUTOIMMUNE
LES E SINDROME DA ANTICORPI
ANTIFOSFOLIPIDI:
SORVEGLIANZA MATERNO-FETALE
E TIMING DEL PARTO
S. De Carolis, A. Botta, S. Garofalo, G. Fatigante, C.Martino, F. Grimolizzi, A. Caruso.
Istituto di Ginecologia ed Ostetricia. Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Lupus eritematoso sistemico
Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia infiammatoria cronica idiopatica, ad
eziologia sconosciuta, caratterizzata dalla presenza di numerosi autoanticorpi che, in quanto
tali o in forma di immunocomplessi, sono responsabili di un danno tissutale multiorganico.Tale
danno può coinvolgere cute, articolazioni, reni, polmoni, membrane sierose, sistema nervoso,
fegato ed altri organi. Come per altre malattie autoimmuni, il decorso del LES è caratterizzato
da periodi di remissione e recidive. Perché si possa fare diagnosi di LES è necessaria la coesistenza
di almeno 4 dei 12 criteri, sia clinici che di laboratorio, previsti dalla classificazione
ARA 1 .
EFFETTO DELLA GRAVIDANZA SUL LES
Le pazienti affette da LES e i loro medici sono comprensibilmente preoccupati dai possibili
effetti della gravidanza sul decorso della malattia. La maggiore preoccupazione riguarda
l’esacerbamento o “accensione” del LES.
Recenti studi hanno chiarito la relazione della gravidanza con la frequenza ed il tipo di riesacerbamento
del LES. Complessivamente dal 15 al 60% delle donne hanno riattivazioni della
malattia in gravidanza o nel post-partum 2-4 . È stato tuttavia accertato che, se la gravidanza
insorge dopo un periodo di remissione del LES, le possibilità che la gravidanza stessa possa
procedere senza complicanze sono superiori rispetto ad una gravidanza che insorge in una
donna in fase attiva di malattia. L’attività della malattia al concepimento si correla con il numero
di perdite fetali.
Le pazienti gravide, con LES in remissione da almeno sei mesi, permangono in remissione
nei 2/3 dei casi; si verifica, invece, una ripresa della malattia in 1/3 dei casi e, di questi, solo il
10% si presenta in forma grave, ma comunque sempre reversibile. Al contrario, se il concepimento
avviene quando il LES è in fase attiva, si assiste ad un peggioramento della malattia nella
metà dei casi.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

LES e sindrome da anticorpi antifosfolipidi: sorveglianza materno fetale e timing del parto
Nel 20% circa dei casi il LES può esordire per la prima volta in gravidanza o in puerperio.
Quando il LES insorge per la prima volta in gravidanza, la malattia è caratterizzata da un decorso
particolarmente severo e richiede una terapia aggressiva.
Per quanto concerne la nefropatia lupica, le pazienti affette da LES che hanno avuto gravidanze,
non sembrano subire a lungo termine una progressione della lesione rispetto a quanto
atteso al di fuori dello stato gravidico. Si può verificare un deterioramento permanente nel
7% di tutte le gravidanze e un peggioramento transitorio nel 30% dei casi.
La remissione clinica, da almeno 6 mesi prima del concepimento, in presenza di una nefropatia
lupica, si accompagna ad una buona prognosi fetale e ciò vale anche per le forme più
severe di nefropatia; mentre il concepimento in fase attiva della malattia nei 6 mesi precedenti
predispone la paziente ad un deterioramento permanente o transitorio della funzionalità
renale, durante o dopo la gravidanza 5 .
Se la creatininemia si mantiene sui valori pari o inferiori a 1,5 mg/dl, è stata osservata una
buona percentuale di nati vivi a termine; al contrario, la percentuale dei nati vivi si riduce, se
i valori della creatininemia sono superiori a 1,5 mg/dl, con una percentuale di insuccessi ostetrici
pari al 50%.
EFFETTO DEL LES SULLA GRAVIDANZA
Complicanze materne
- Ipertensione arteriosa e pre-eclampsia: Complessivamente il 20-30% delle gravidanze con LES
presenta complicanze legate all’insorgenza di ipertensione arteriosa 6 . Una storia di malattia
renale (MR) sembra essere il principale fattore predisponente.
Nello studio prospettico di Lockshin e coll. 6 il 72% delle gravide lupiche con MR era affetto
da ipertensione contro il 22% delle pazienti con LES senza MR. L’ipertensione sistemica nel
lupus potrebbe avere multiple eziologie che includono la patologia renale parenchimale, la patologia
nefrovascolare, alterazioni della espressione genetica del sistema renina-angiotensina,
ed il trattamento farmacologico con corticosteroidi.
La prevalenza di pre-eclampsia (PE) è più elevata nelle donne con LES. Delle donne con
LES e preesistente danno renale, è stato stimato che il 63% sviluppa PE contro il 14% delle
donne che non hanno un danno renale 7 .
In conclusione, il coinvolgimento renale nel LES è un importante fattore di rischio per
l’ipertensione, la pre-eclampsia e la riattivazione della malattia, ma non rappresenta una controindicazione
assoluta alla gravidanza, come si riteneva in passato.
- Trombocitopenia: nella maggior parte dei casi si tratta di una trombocitopenia di grado medio-severo
che riconosce quattro diversi momenti eziopatogenetici: presenza di anticorpi antifosfolipidi
(aPL), presenza di LES in fase attiva, presenza di anticorpi antipiastrine, pre-eclampsia.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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298
LES e sindrome da anticorpi antifosfolipidi: sorveglianza materno fetale e timing del parto
- Patologia vascolare: la patologia vascolare arteriosa nel LES ha tra i meccanismi patogenetici:
arteriti, coagulazione intravascolare e aterosclerosi, correlati solitamente alla positività di lupus
anticoaugulant e di aPL.
Le pazienti affette da LES sono colpite precocemente da un processo di aterosclerosi accellerata,
con un prevalente coinvolgimento del distretto coronarico. Sono stati identificati diversi
fattori di rischio responsabili di tale prematura coronaropatia e tra questi i più importanti
sono l’ipercolesterolemia e l’ipertensione, associati ad una serie di fattori di rischio minori,
come obesità, terapia prolungata con corticosteroidi, durata della malattia ed anzianità.
- Tromboembolismo: gli aPL come anticorpi anticardiolipina (ACA), il lupus anticoagulant (LA)
e anti-b2 glicoproteina I giocano un ruolo molto importante nella patogenesi della trombosi
in pazienti con LES. C’è una forte correlazione fra alti titoli anticorpali e trombosi arteriose
e venose.
- Diabete gestazionale: spesso in queste pazienti insorge un diabete gestazionale, espressione
di un mancato adeguamento della funzione insulinica alla terapia cortisonica somministrata. Il
diabete gestazionale compare soprattutto in pazienti predisposte per familiarità, habitus costituzionale,
età superiore ai 35 anni e precedente dato ostetrico.
Complicanze fetali
- Perdite fetali: diversi studi, sia prospettici che retrospettivi, hanno evidenziato nelle pazienti
lupiche una maggiore incidenza di perdite fetali rispetto alla popolazione generale. La frequenza
di perdite fetali (aborti spontanei e morti endouterine) è stata stimata essere pari a 8-43%
secondo studi retrospettivi, e 11-24% secondo studi prospettici8-11 .
I fattori di rischio, implicati nell’incremento delle perdite fetali nel LES, sono i seguenti: attività
del lupus, danno renale, aPL e precedente storia con perdite fetali.
Anche l’attività della malattia e la presenza di malattia renale esercita un’influenza negativa
nei riguardi dell’esito fetale. La malattia renale attiva è un predittore statisticamente significativo
di perdita fetale (aborto spontaneo e natimortalità). Infatti in tale studio delle pazienti
con malattia renale attiva il 13% ha avuto nati vivi, il 33% perdite fetali12 .
Tutti gli ultimi studi condotti sul LES e gravidanza sono concordi nel ritenere che la presenza
degli aPL sia il fattore di rischio più importante per il danno fetale. In particolare, gli
ACA di classe IgG e il LA hanno un’alta sensibilità e specificità nell’indicare il rischio di perdita
fetale in corso di gravidanza con LES. La prevalenza media, nel LES, degli ACA è del 44%
e quella del LA è del 34% 13 . Un altro studio indica che la presenza di aPL ed una storia di perdite
fetali predice oltre l’85% delle interruzioni delle gravidanze con LES14 .
- Parti prematuri: l’incidenza del parto pretermine nelle donne affette da LES varia tra il 19%
ed il 49% contro il 7% circa della popolazione generale15,16 . In queste gravidanze sono stati ri-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

LES e sindrome da anticorpi antifosfolipidi: sorveglianza materno fetale e timing del parto
scontrati molteplici e potenziali fattori di rischio per il parto pretermine: attività del LES, malattia
renale, terapia cortisonica, presenza di aPL, ipertensione, razza nera, bassi livelli sierici di
C3, livelli sierici degli anticorpi anti-DNA.
- Ritardo di crescita intrauterino (IUGR): è frequente nelle pazienti affette da LES riscontrare un
ritardo dell’accrescimento fetale. I dati migliori a riguardo sono quelli di uno studio condotto
da Mintz e coll. 16 che hanno trovato su 86 gravidanze con LES, il 23% affette da IUGR contro
il 4% nei controlli. Altre serie riportano una percentuale compresa fra il 12 e il 32% di
neonati con ritardo di crescita 8,14,17 . Kobayashi e coll. hanno dimostrato che livelli bassi dell’attività
del complemento sierico sono significativamente associati ad una restrizione della crescita
fetale 18 . Se l’esito avverso della gravidanza si riflette in bassi o decrescenti livelli sierici del
complemento, la placenta o il letto vascolare deciduale possono essere la sede di consumo
del complemento. Inoltre le gravidanze complicate da nefrite lupica, possono avere un rischio
più alto di ritardo di crescita intrauterino come riportato da Julkunen e coll 19 .
MONITORAGGIO DELLA GRAVIDANZA COMPLICATA DA LES
Le più importanti complicanze materne correlate al LES sono: i disordini ipertensivi legati
alla gravidanza e la esacerbazione della malattia lupica 20 .
Circa il 20-30% di tutte le pazienti affette da LES svilupperà un disordine ipertensivo durante
la gravidanza tra cui il più comunemente diagnosticato è rappresentato dalla pre-eclampsia
(PE).Tale complicanza ricorre più frequentemente nelle donne con ipertensione cronica
(preesistente alla gravidanza) e in donne con insufficienza renale.
L’ipertensione gestazionale raramente insorge prima della 20 a settimana. Pertanto nel corso
del primo trimestre e delle prime settimane del secondo trimestre è possibile definire, in
una paziente affetta da LES, l’andamento pressorio di base e lo stato di funzionalità renale.
Sarebbe utile inoltre diagnosticare, nel corso del primo trimestre, la presenza di proteinuria
preesistente alla gravidanza attraverso la raccolta delle urine nelle 24h.
Dalla 20 a settimana di gravidanza in poi particolare attenzione deve essere data al monitoraggio
della pressione arteriosa ed alla ricerca di proteinuria nell’esame delle urine, da eseguire
almeno una volta ogni due settimane.
Nelle pazienti ad alto rischio, ossia quelle con ipertensione cronica o insufficienza renale,
è indicato il monitoraggio della pressione arteriosa quotidiano poiché tali pazienti possono
sviluppare PE nel corso di pochi giorni. Sarebbe inoltre prudente istruire la paziente riguardo
ai sintomi più comuni della PE quali cefalea, marcati disturbi visivi e neurologici, dolore epigastrico
o dolore addominale a barra, emorragie retiniche, rapido incremento di peso.
I disordini ipertensivi in gravidanza specie l’ipertensione gestazionale e PE possono associarsi,
oltre alle suddette manifestazioni cliniche, anche ad alterazioni ematologiche, renali ed
epatiche, che possono essere indagate con i test di laboratorio: piastrinopenia per consumo
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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LES e sindrome da anticorpi antifosfolipidi: sorveglianza materno fetale e timing del parto
da danno endoteliale, iperuricemia correlata con la severità della prognosi fetale, aumento di
AST, ALT, LDH per citolisi epatica, emoconcentrazione in assenza di emolisi grave, ipocalciuria,
aumento della creatinina, anemia emolitica microangiopatica (schistociti e consumo di aptoglobina).
I livelli di FDP, Fibrinogeno e PT e PTT sono normali o poco alterati tranne che in
presenza di CID, per lo più secondaria a complicanze ostetriche. L’ATIII invece è spesso ridotta
a differenza di quanto si osserva nell’ipertensione cronica. Questi parametri sono utili nella
diagnostica differenziale infatti piastrinopenia, emoconcentrazione, ipocalciuria, iperuricemia,
aumento di AST, ALT, LDH e riduzione di ATIII sono associate ad ipertensione gestazionale o
PE piuttosto che ad ipertensione cronica.
Il controllo periodico di questi parametri e di piastrine, LDH, aptoglobina, creatinina ed
esame urine consente invece di monitorizzare la gravità del processo ed è utile alla prognosi
materno fetale.
Il coinvolgimento renale è sempre presente nella PE con manifestazioni variabili da proteinuria
lieve fino all’insufficienza renale grave.
È utile in questi casi anche il controllo dei volumi, che può avvalersi della valutazione della
diuresi e del peso corporeo.
La sindrome HELLP è definita dalla presenza di emolisi, aumento delle transaminasi, piastrinopenia
ad esordio nel III trimestre o entro le prime settimane dopo il parto, in corso di
PE grave. Riportata nel 4-12% delle PE, è caratterizzata da elevata morbilità e mortalità materna
e fetale. La presentazione clinica è sovrapponibile a quella della PE con epigastralgie,
dolore addominale a barra e talora con subittero.Tra le alterazioni comuni alla PE più specifiche
di HELLP sono l’anemia emolitica microangiopatica, la piastrinopenia grave e la citolisi
epatica. Una CID è presente nel 30-40% dei casi. L’HELLP va dunque sospettata in presenza
di dolore a barra epigastrico o dolore all’ipocondrio destro, piastrinopenia, anemia emolitica
microangiopatica e citolisi epatica.
Posta la diagnosi di ipertensione l’ospedalizzazione ed il tipo di trattamento dipendono
dal grado di ipertensione, dalla presenza di proteinuria e dai sintomi: le raccomandazioni possono
andare da limitazione delle attività e riposo a letto a domicilio, con controlli settimanali
in day-hospital, a ricovero immediato con avvio del trattamento farmacologico. Il trattamento
farmacologico consiste in farmaci di I scelta (metildopa), farmaci di II scelta (nifedipina, labetalolo
e pindololo), farmaci di III scelta (clonidina, metildopa+farmaco di II scelta). I diuretici
sono indicati solo in presenza di malattie cardiache o renali con sodiosensibilità. Da evitare
gli Ace-inibitori e gli Antagonisti recettoriali dell’Angiotensina per la loro documentata tossicità
sul rene fetale. Non ci sono evidenze di efficacia di farmaci o misure non farmacologiche
nell’arrestare o evitare l’evoluzione della ipertensione gestazionale e della PE ma obiettivo
del trattamento farmacologico è quello di mantenere la pressione arteriosa materna entro
un accettabile range di sicurezza.
Una volta diagnosticata l’ipertensione gestazionale severa o la PE l’unica misura terapeu-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

LES e sindrome da anticorpi antifosfolipidi: sorveglianza materno fetale e timing del parto
tica efficace è l’espletamento del parto. Nella PE grave prima della 28 a settimana è indicato
indurre il parto dopo profilassi corticosteroidea dell’ARDS. Nella PE grave dopo la 34 a settimana
è indicata l’induzione del parto.Tra la 28 a e la 34 a settimana nelle PE non severe può
essere considerata una terapia conservativa sotto monitoraggio materno-fetale da interrompere
in caso di aggravamento delle condizioni materno-fetali.
Nelle nefropatiche orientano verso un’anticipazione del parto il peggioramento della funzione
renale, della proteinuria e della pressione arteriosa accanto ad un peggioramento dei
parametri fetali.
Le modalità del parto sono decise in base alle indicazioni ostetriche ed il parto va programmato
in strutture adatte a fronteggiare complicanze materno-fetali (centri di III livello).
L’ipertensione gestazionale potrebbe peggiorare o persistere dopo il parto, per cui un attento
monitoraggio clinico è suggerito in questa fase.
Per quanto concerne l’allattamento non ci sono controindicazioni durante il trattamento
materno con calcio-antagonisti, beta-bloccanti e alfa-bloccanti.
Alcuni studi hanno dimostrato che dal 15 al 60% delle donne affette possono avere una
esacerbazione del LES durante la gravidanza o nel postpartum.
L’Ostetrico dovrebbe essere attento a riconoscere i segni e i sintomi di una riaccensione
lupica. L’uso di una profilassi immunosoppressiva non è supportata da evidenze scientifiche e
rimane altamente controversa. Pertanto alcuni medici sostengono l’utilità di frequenti test di
laboratorio per riconoscere precocemente una riaccensione lupica, mentre altri ritengono sufficiente
uno stretto monitoraggio clinico.
Scoprire una riaccensione durante la gravidanza può essere difficoltoso dato che le sue le
manifestazioni tipiche possono essere reperti normali in una donna gravida; inoltre, le comuni
complicanze della gravidanza, come la PE, possono mimare la riattivazione lupica: entrambe
le condizioni possono presentare proteinuria, ipertensione e disfunzione di più organi.
Potrebbero suggerire una diagnosi di PE i seguenti dati: abbassamento dei livelli di
Antitrombina III, ipocalciuria, aumento dei livelli di fibronectina cellulare e nel plasma totale 21 ,
trombocitopenia ed incremento delle transaminasi. Al contrario in una paziente con riattivazione
lupica, potremmo aspettarci di vedere una riduzione dei fattori C3 e C4 del complemento
22 , un aumento degli anticorpi anti-DNA e l’insorgenza di leucopenia.
Per quanto riguarda le complicanze fetali del LES è stata suggerita una forte associazione
tra alti livelli di aPL e perdita fetale. Si rende evidente dunque quanto sia importante “scrinare”
le pazienti per il LA, gli ACA e gli anti-beta 2 Glicoproteina I. La prognosi fetale può infatti
migliorare in seguito ad una diagnosi preconcezionale e ad una adeguata terapia in gravidanza.
Nelle pazienti lupiche le complicanze fetali sono correlate all’insufficienza placentare, condizione
spesso associata all’ipertensione cronica e all’insufficienza renale materna. Le conseguenze
dell’insufficienza placentare, dovute ad una restrizione della disponibilità di nutrienti e
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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LES e sindrome da anticorpi antifosfolipidi: sorveglianza materno fetale e timing del parto
ossigeno per il feto, sono rappresentate da iposviluppo fetale eventualmente associato ad oligoamnios
ed insufficienza respiratoria che può portare dal distress fino alla morte fetale.
Sfortunatamente è impossibile nella maggior parte dei casi predire il grado o la severità
di insufficienza placentare che potrebbe svilupparsi, tuttavia è possibile sottoporre le pazienti
ad un accurato monitoraggio delle condizioni fetali attraverso ecografie ostetriche seriate
(ogni 3-4 settimane a partire da 28-30 settimane) per diagnosticare restrizioni della crescita
fetale ed oligoamnios, e attraverso l’utilizzo della cardiotocografia e del profilo biofisico (“nonstress
test”) per identificare segni di ipossia fetale.
Studi di velocimetria Doppler della circolazione utero-placentare e fetale hanno evidenziato
che un’alta impedenza al flusso è associata al successivo sviluppo di pre-eclampsia, IUGR
e di complicazioni correlate 23 . La flussimetria Doppler è infatti un utile strumento nella predittività
di complicanze ostetriche in tali gravidanze ad alto rischio, quando eseguita in un periodo
ideale compreso tra 22 e 24 settimane.
Nel nostro centro abbiamo dimostrato che la flussimetria Doppler delle arterie uterine,
eseguita tra la 18ª e la 24ª settimana di gravidanza, può dare una buona previsione dell’esito
della gravidanza. Un aumento delle resistenze uterine, ovvero un indice di resistenza (RI) >90°
percentile, in particolar modo dell’arteria uterina migliore (quella identificata cioé dall’indice
di resistenza più basso), si associa ad un minor peso fetale alla nascita, ad un più basso percentile
e ad una più bassa età gestazionale al parto.Viceversa un buon valore dell’indice di resistenza
delle arterie uterine si correla ad una prognosi fetale migliore.
La presenza degli anticorpi anti-Ro/SSA e anti La/SSB, anticorpi rivolti verso antigeni nucleari
estraibili (ENA), non influisce negativamente sull’esito della gravidanza nelle pazienti con
LES ma è un’importante fattore di rischio per il blocco congenito cardiaco neonatale, la manifestazione
più severa del lupus eritematoso neonatale, dovuta ad un processo flogistico che
interessa il tessuto di conduzione cardiaco e che esita in una severa forma di miocardite fetale.
Il tessuto cardiaco una volta danneggiato è sostituito da tessuto fibrotico con conseguente
perdita della sua funzionalità 24 . I danni permanenti che ne conseguono, in alcuni casi, comportano
la necessità del pacemaker al fine di garantire la sopravvivenza neonatale.
È stato dimostrato che la prevalenza del CHB nelle pazienti positive per gli anticorpi anti-Ro/SSA
e anti La/SSB è del 1,7%, con un rischio di ricorrenza nelle successive gravidanze
del 19% 24 . È importante quindi effettuare in tutte le pazienti affette da LES la ricerca dei suddetti
anticorpi e sottoporre tutte le pazienti risultate positive ad un’ecocardiografia fetale a
settimana a partire dalla 16° fino alla 26° settimana, e successivamente ad un’ecocardiografia
ogni due settimane fino alla 34° settimana. Nel caso di diagnosi di CHB si consiglia la somministrazione
di un glucocorticoide che attraversi la placenta (ad esempio desametazone, alle
dosi di 4 mg/die) per limitare ulteriori danni immunologici e flogistici al cuore fetale.
Valutazioni seriate delle frazioni del complemento possono essere utili nella prognosi e
nel “management” delle gravidanze complicate da LES. I livelli di C3 e C4 che sono o torna-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

LES e sindrome da anticorpi antifosfolipidi: sorveglianza materno fetale e timing del parto
no nel range di normalità durante la gravidanza si associano con una maggior percentuale di
nati vivi, la maggior parte dei quali sono di peso adeguato per l’epoca. Al contrario, bassi livelli
o livelli decrescenti di C3 precedono tutti gli aborti spontanei e i parti prematuri. I livelli
di C4 risultano bassi in tutti i casi di aborto spontaneo, ma solo nella metà dei parti prematuri.
Se l’esito avverso della gravidanza si riflette in bassi o decrescenti dei livelli sierici del
complemento, la placenta o il letto vascolare deciduale possono essere la sede di consumo
del complemento.
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Il termine “Sindrome da Anticorpi Antifosfoflipidi” (APS) è stato per la prima volta coniato
nel 1956 per denotare l’associazione clinica fra gli anticorpi antifosfolipidi e una sindrome
di ipercoagulabilità, caratterizzata da una storia ostetrica di aborti ricorrenti e morti intrauterine,
e da un’aumentata incidenza di trombosi arteriose o venose, infarti cerebrali, ipertensione
polmonare e piastrinopenia.
Gli anticorpi antifosfolipidi (aPL) sono una eterogenea famiglia di autoanticorpi che esibiscono
un largo spettro di “target” specifici, costituiti da varie combinazioni di fosfolipidi, proteine
leganti fosfolipidi o entrambi.
Gli aPL più comunemente studiati sono: anticorpi lupus anticoagulant (LA), anticorpi anticardiolipina
(aCL) e anticorpi anti beta2- glicoproteina I.
I dati della letteratura sono oggi concordi nel ritenere che la presenza di aPL sia associata
a patologia ostetrica. In effetti, sin dalla sua prima identificazione il LA è stato descritto come
un prolungamento dei test di coagulazione fosfolipido-dipendenti in pazienti con storia di
ripetuti aborti del 2° trimestre di gravidanza, associato o meno a fatti trombotici, spesso nell’ambito
di malattie sistemiche come il lupus eritematoso sistemico 25 . D’altra parte, negli Anni
’80, l’introduzione del test aCL ha confermato come altamente significativa l’associazione con
la patologia abortiva, sia nell’ambito della malattia lupica che in donne altrimenti sane 26 .
Gli aPL sono associati dunque ad un ampio spettro di esiti avversi della gravidanza dagli
aborti del primo trimestre, alle perdite fetali del secondo trimestre, alla PE, al ritardo di crescita
intrauterina, al parto prematuro e al distacco di placenta. L’alterazione dell’impianto placentare
ed un quadro di vasculopatia deciduale rappresentano il tratto comune a tutte queste
condizioni.Anche se genericamente il meccanismo patogenetico degli aPL viene ricondotto alla
trombofilia, è risultato chiaro nel corso degli anni che i fenomeni trombotici non sono sufficienti
a giustificare la particolare influenza di questi anticorpi sullo sviluppo della gravidanza.
È stata infatti suggerita la possibilità di un danno diretto sul trofoblasto villoso ed extravilloso
da parte degli aPL attraverso il riconoscimento di epitopi quali la fosfatidilserina esposta
nel corso della formazione del sincizio.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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LES e sindrome da anticorpi antifosfolipidi: sorveglianza materno fetale e timing del parto
Studi condotti nei nostri laboratori hanno confermato questi dati e dimostrato, attraverso
sieri ottenuti da donne con aPL e frazioni immunoglobuliniche di classe IgG, l’effetto funzionale
degli anticorpi su culture di trofoblasto primario in termini di riduzione della fusione
intercitotrofoblastica, della secrezione pulsatile di gonadotropina (hCG) e di invasività del trofoblasto
27-29 .
È peraltro noto come un’alterata angiogenesi nella fase iniziale della gravidanza contribuisca
all’incompleto rimodellamento delle arteriole spirali e all’insufficiente vascolarizzazione placentare.
Durante l’8° Simposio Internazionale sugli aPL, tenutosi a Sapporo in Giappone nell’ottobre
1998, è stato raggiunto un accordo internazionale sui criteri di classificazione per l’APS.
Lo scopo di questo sforzo è stato quello di fornire dei requisiti rigidi e inconfutabili per poter
creare dei gruppi di pazienti assolutamente omogenei, adatti anche ad un’elaborazione di
studi controllati (Tabella I).
Un paziente con APS deve avere almeno uno dei due criteri clinici (trombosi vascolare o
complicanze della gravidanza) e almeno uno dei due criteri di laboratorio (positività per gli
ACA IgG o IgM o per il LA). Una diagnosi di APS primaria (PAPS) può essere formulata se il
paziente soddisfa i criteri classificativi della APS e se può essere esclusa la contemporanea
presenza di una malattia autoimmune sistemica. L’APS si definisce secondaria (SAPS) quando
associata ad un’altra malattia reumatica. La stragrande maggioranza delle forme secondarie
sono è stata riportata in corso di LES conclamato.
Quando la patologia sistemica associata non può essere formalmente classificabile come
tale a causa della mancanza di un numero sufficiente di criteri classificativi, la maggior parte
degli autori parla di sindromi lupus-like.
EFFETTO DEGLI APL SULLA GRAVIDANZA
È stata ben documentata l’associazione tra la presenza degli aPL e storia ostetrica di aborti
ripetuti e morti intrauterine, tale per cui, in mancanza di specifico trattamento medico, il rischio
di perdita fetale si aggira intorno all’80-98%.
Le donne positive per aPL hanno un’alta prevalenza di perdite ostetriche entro il periodo
fetale (10 o più settimane di gestazione). Contrariamente, in donne non selezionate con
sporadici o ricorrenti aborti le perdite ostetriche si verificano più frequentemente nel periodo
preembrionale (meno di 6 settimane di gestazione) o nel periodo embrionale (da 6 a 9
settimane di gestazione). Comunque studi più recenti hanno esteso gli effetti deleteri degli
aPL a donne con ricorrenti perdite embrionali e preembrionali, fra le quali il 10-20% ha positività
per gli aPL senza altre manifestazioni cliniche.
Oltre agli aborti spontanei e alle perdite fetali del 2° e 3° trimestre, numerose complicanze
ostetriche materno-fetali sono associate alla sindrome: la PE-HELLP, l’insufficienza uteroplacentare,
lo IUGR (intrauterine growth retardation) ed il parto pretermine 30 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

LES e sindrome da anticorpi antifosfolipidi: sorveglianza materno fetale e timing del parto
In questo ambito, il rapporto tra aPL e pre-eclampsia è uno degli argomenti più dibattuti.
Infatti numerosi studi hanno sottolineato come l’incidenza di PE sia particolarmente elevata
in pazienti con la classica forma di APS, sia primaria che secondaria 31 . D’altra parte, anche
nella popolazione ostetrica con PE è stata osservata una elevata frequenza di pazienti con
aPL 32 , anche se non in modo univoco.
Peraltro, uno studio recente 33 , che esamina 317 pazienti gravide con storia ostetrica di preeclampsia
e quindi ritenute ad alto rischio di recidive, concludeva che aPL di classe IgG non
classici (anti-fosfatidilserina) erano associati con la pre-eclampsia severa, gli aCL di classe IgG
erano associati con lo IUGR, ma entrambi i test avevano uno scarso valore predittivo per le
citate complicazioni.
D’altra parte, anche per quanto riguarda la frequenza dello IUGR o la predittività degli
aPL verso questa complicanza ostetrica, si ricavano dalla analisi della letteratura voci contrastanti.
In effetti lo IUGR è riportato con frequenze che variano dal 30 al 12% in una serie di
studi che comunque concordano almeno su un significativo aumento di prevalenza 34 , contrariamente
ad altri che non la confermano affatto 35 .
Una certa responsabilità nel creare risultati discordanti è probabilmente attribuibile alla
non sempre rigorosa classificazione degli esiti sfavorevoli della gravidanza. Inoltre in questa ottica
è necessario non dimenticare un esame attento delle metodologie applicate dai singoli
studi alla determinazione degli aPL.
Altra complicanza ostetrica nelle pazienti affette da APS è il parto pretermine la cui prevalenza
è stata stimata attorno al 30%. Fortunatamente però, la grave prematurità è oggi infrequente
e comunque i mezzi e la capacità raggiunte nei reparti di terapia intensiva neonatale
trasformano queste nascite pretermine in esiti globalmente favorevoli nella larga maggioranza
dei casi.
Infine non si può trascurare, tra i problemi clinici delle gravidanze in pazienti con APS, la
possibilità di un evento tromboembolico.Va al riguardo sottolineata la potenziale sinergia tra
il rischio trombofilico proprio della gravidanza e/o del puerperio e quello rappresentato dagli
aPL.
MONITORAGGIO DELLA GRAVIDANZA COMPLICATA DA APS
Una storia ostetrica di ricorrenti perdite fetali, la presenza di una positività ad alto titolo
degli aPL al momento del concepimento sono tutti fattori che correlano con un esito infausto
della gravidanza, in termini di probabilità che possa ripetersi la perdita fetale o che si abbia
un peso più basso alla nascita.
Il management ostetrico delle pazienti con APS è sostanzialmente sovrapponibile a quello
che abbiamo delineato a proposito delle pazienti affette da LES.
Anche qui il più importante rischio ostetrico materno è rappresentato dall’insorgenza di
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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LES e sindrome da anticorpi antifosfolipidi: sorveglianza materno fetale e timing del parto
ipertensione gestazionale e/o PE. L’ipertensione preesistente alla gravidanza non è infrequente
in queste pazienti, probabilmente per la tendenza alla microangiopatia renale.
Anche le complicanze fetali nelle pazienti con APS sono simili a quelle riscontrate nelle
pazienti affette da LES, ma l’insufficienza placentare, soprattutto quella severa, è molto più
frequente.
A partire dalla 20° settimana è indicato un intensivo monitoraggio delle condizioni fetali
mediante ecografie ostetriche seriate, al fine di identificare disturbi della crescita fetale ed
oligoamnios. Inoltre sarebbe utile ricorrere precocemente (a partire da 28 settimane) al
“nonstress test” per valutare il benessere fetale.
Anche nelle gravidanze complicate da APS è importante sottolineare il ruolo predittivo
svolto dalla Flussimetria Doppler utero-placentare, quando eseguita nel periodo ideale compreso
tra 22 e 24 settimane.
La presenza di vasculopatia nelle arterie del letto placentare è supportata dagli studi di
velocimetria Doppler delle arterie uterine nel secondo trimestre di gravidanza. L’associazione
degli aPL con un alto indice di resistenza e/o del notch prediastolico dell’onda Doppler è
generalmente predittiva di un successivo sviluppo di pre-eclampsia, parto prematuro e basso
peso alla nascita.
Importante nelle pazienti affette da APS è il monitoraggio delle piastrine e, nel caso di
insorgenza di trombocitopenia, differenziarne le diverse forme correlate o all’insorgenza di
PE, o alla presenza di aPL o al trattamento con eparina. Quando la trombocitopenia è associata
ad episodi trombotici dovrebbe essere sospettata una APS catastrofica ossia una forma
accelerata di malattia che esita in un grave danno multiorgano (più di 3 organi, sistemi,
o tessuti interessati) ed in cui vi sia l’evidenza istopatologica di un occlusione diffusa di piccoli
vasi.
Studi recenti hanno enfatizzato un aspetto molto importante nel management delle pazienti
affette da APS in gravidanza, il solo su cui vi è accordo comune: tali pazienti devono
essere sottoposte ad un intensivo monitoraggio materno e fetale mediante un ben coordinato
approccio multidisciplinare da parte di dell’ostetrico, dell’internista, del reumatologo e
dell’ematologo.
In effetti, senza togliere nulla ai benefici dei trattamenti applicati, è necessario ricordare
che in questo particolare settore è determinante una sorveglianza ostetrica attenta che, tramite
le metodologie diagnostiche a disposizione (ecografia ostetrica, flussimetria Doppler,
cardiotocografia) finalizzate a valutare il benessere del feto, stabilisca il momento più favorevole
per espletare il parto.
Tale condotta unita ai progressi compiuti nel campo della neonatologia, che permette una
buona sopravvivenza con ridotta incidenza di handicap a distanza anche in feti prematuri, è
stata e continuerà ad essere determinante nel migliorare la prognosi ostetrica delle pazienti
affette da APS.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

LES e sindrome da anticorpi antifosfolipidi: sorveglianza materno fetale e timing del parto
Tabella I. Criteri per la diagnosi di Anticorpi Antifosfolipidi
Criteri clinici
1. Trombosi vascolari: uno o più episodi di trombosi arteriose, venose o dei piccoli vasi, in qualsiasi organo o tessuto,
confermate da tecniche di imaging, doppler o dall’istopatologia
2. Patologia ostetrica:
a) Una o più morti fetali dopo la 10 a settimana;
b) Uno o più parti prima della 34 a settimana, accompagnati da pre-eclampsia o severa insufficienza placentare;
c) Tre o più aborti prima della 10 a settimana.
Criteri laboratoristici
1. Anticorpi anticardiolipina (aCL) di classe IgG e/o IgM a titolo medio-alto, misurati con metodiche ELISA standardizzata
in due o più occasioni a meno di 6 settimane di intervallo.
2. Lupus Anticoagulant (LAC) positivo in due o più rilevazioni a meno di sei settimane di intervallo, in accordo
con le linee guida della Società Internazionale sulla Trombosi ed Emostasi
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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LES e sindrome da anticorpi antifosfolipidi: sorveglianza materno fetale e timing del parto
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

PATOLOGIA AUTOIMMUNE
IL NEONATO DA MADRE
CON PATOLOGIA AUTOIMMUNE:
DANNI DA MALATTIA
O DA FARMACI?
L.A. Ramenghi, M. Fumagalli, F. Mosca
U.O. di Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale. Ospedali Mangiagalli, Regina Elena Policlinico IRCCS Fondazione
Scientifica, Milano, Università di Milano
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
23
Le prime segnalazioni indicavano che l”autoimmunità” presente in una sindrome ben definita,
come il Lupus Eritematoso Sistemico, o rappresentata dalla produzione di sottoclassi di
autoanticorpi, potesse interferire con le capacità riproduttive della donna. In realtà la fertilità
sembra non essere così significativamente compromessa, ma, in tempi successivi è emersa una
preoccupazione prevalentemente rivolta ai potenziali effetti di tali patologie autoimmuni sul
feto, in riferimento al rischio di prematurità ed allo scarso accrescimento.
Rimane ancora difficile avere una esatta cognizione epidemiologica di quanto le malattie
autoimmunitarie, nel loro complesso, siano di per se dannose per il feto; ancor più difficile è
valutare quanto questo eventuale danno derivi dai farmaci che vengono utilizzati nella madre
per lo specifico trattamento. La cura di queste malattie è sensibilmente migliorata ed inoltre
esiste una certa variabilità di effetti tra le diverse malattie autoimmunitarie sul feto, in aggiunta
alla diversa gravità della malattia stessa che spesso però non incide sul rischio che corre il
feto (vedi oltre). Questa variabilità esiste anche per i diversi trattamenti farmacologici che non
solo dipendono dai diversi agenti che possono essere utilizzati (si intendono in prevalenza gli
steroidi), ma anche dalla diversa suscettibilità individuale (madre e poi feto) ai farmaci stessi.
Molte patologie autoimmuni non sembrano comportare particolari danni per il feto e pertanto
ci riferiremo soltanto ad alcuni esempi paradigmatici di patologie che comportano rischi,
anche subdoli, di coinvolgere la maturazione di importanti organi fetali, quali ad esempio
l’encefalo o il cuore. Si analizzeranno, inoltre, i dati di quei farmaci maggiormente utilizzati nella
cura delle problematiche autoimmuni, quali gli agenti steroidei.
Ipotiroidismo
L’ipotiroidismo grave comporta difficoltà nel concepimento e, pertanto, è molto raro durante
la gravidanza. Forme meno gravi, se non trattate, portano ad un aumentato rischio di
309

310
Il neonato da madre con patologia autoimmune: danni da malattia o da farmaci?
aborti e di nascite con feti morti attraverso meccanismi ancor oggi non ben chiariti. La diagnosi
di ipotiroidismo eseguita durante la gravidanza è comunque rara, ed infatti la maggioranza
delle donne con questo problema sono già in terapia con tiroxina (T4) da prima della
gravidanza. C’è però, secondo alcuni studi, uno specifico ipotiroidismo gravidico (autoimmunitario
o anche da assunzione subottimale di iodio) che si presenta in circa il 2.5% delle gravidanze
e che può accompagnarsi ad un ridotto sviluppo neuropsicologico del neonato e del
bambino, oltre ad essere responsabile di un aumento di complicanze ostetriche.
La disfunzione tiroidea postpartum ha una frequenza piuttosto elevata (5-9%) ed è associata
con il riscontro, nel 10% dei casi, degli anticorpi anti tiroide-perossidasi (antiTPO per gli
autori anglosassoni). Lo screening delle eventuali disfunzioni tiroidee dovrebbe essere eseguito,
attraverso le misurazioni di T4 e TSH circolanti. Nel caso di ipotiroidismo la levotiroxina
dovrebbe essere somministrata in quanto il T4 è di essenziale importanza per la maturazione
del sistema nervoso centrale del feto. Così pure, particolare attenzione va riferita alla assunzione
giornaliera di iodio, che dovrebbe essere di 200 mg al giorno.
Gli effetti di un ipotiroidismo anche subclinico possono essere particolarmente deleteri
fin dalle fasi iniziali della gravidanza, infatti il riscontro a 12 settimane di gestazione o della positività
anticorpale TPO o di un T4 libero basso si accompagna ad un significativo rischio di
deficit neurologico nel nascituro. Da queste considerazioni derivano importanti implicazioni
sulla eventuale necessità di screening durante la gravidanza.
La sindrome antifosfolipidi (APS)
La sindrome da antifosfolipidi si caratterizza per una combinazione di caratteristiche cliniche
che consistono di eventi trombotici o di altri correlati specificatamente al periodo della
gravidanza. Nel 1998 (International Consensus Preliminary Criteria) si sono definiti criteri più articolati
che prevedono la coesistenza di specifici eventi clinici insieme alla positività dei test di
laboratorio. Gli anticorpi antifosfolipidi maggiormente implicati nel determinismo di eventi
trombotici sono soprattutto gli anti-betaGP1 e gli anti-protrombina, ma i meccanismi di patogenesi
rimangono ancora incerti. Il danno endoteliale che conduce poi alla trombosi sembrerebbe
derivare da una azione sinergica tra attivazione del complemento ed anticorpi antifosfolipidi.
Aborti spontanei ripetuti, prematurità e pre-eclampsie aumentate, rappresentano
note complicanze della condizione di APS.
La sindrome da antifosfolipidi e rischio di danno cerebrale nel neonato
Sebbene esistano segnalazioni di lesioni cerebrali ischemiche legate alla sola condizione di
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Il neonato da madre con patologia autoimmune: danni da malattia o da farmaci?
APS, ci sembra di poter affermare che questa forma di trombofilia acquisita e transitoria rappresenta,
grazie ad alcuni studi, un rischio piuttosto basso per lesioni a tipo stroke e trombosi
venosa cerebrale. Il discorso si modifica sensibilmente se si considerano in aggiunta alla APS
condizioni di trombofilia congenita.
La più convincente analisi deriva da uno studio multicentrico capitanato dal gruppo di
Ulrike Nowak-Gottl. In questo studio si evidenzia come circa il 70% dei neonati con uno stroke
clinicamente identificabile presenti almeno un fattore di rischio protrombotico, in confronto
ad una popolazione controllo. Fattori “trigger” aggiuntivi come l’asfissia, la setticemia, il diabete
materno, ed una trombosi renale venosa acquisita venivano segnalati nel 54% dei casi.
In questo studio si evince l’origine multifattoriale dello stroke neonatale che comprende fattori
di rischio protrombotico, condizioni acquisite o una combinazione di condizioni acquisite
e gentiche. Questi autorevoli Autori ritengono che uno studio di screening comprensivo
dei vari fattori protrombotici sia raccomandabile in quei bambini che hanno subito insulti vascolari
sintomatici quali lo stroke.
Il nato da madre con anticorpi Anti-Ro/SSA,Anti-La/SSB
Si può arrivare ad avere anche la morte del feto quando sono presenti nel sangue materno
anticorpi Anti-Ro/SSA, isolati, o insieme ad anticorpi Anti-La/SSB.Viceversa, la presenza di
una patologia cardiaca non strutturale con “blocco completo” nel secondo trimestre di gravidanza
comporta che almeno l’85% delle gestanti con tali feti presenti le già citate anomalie
anticorpali.
La gamma delle differenti anomalie cardiache fetali vanno da una miocardite fetale, ad un
blocco atrioventricolare e all’idrope fetale, prima di esitare nel decesso del feto. È interessante
notare che il rischio per il feto è assolutamente indipendente dal fatto che ci sia un Lupus
conclamato oppure no; in altre parole è sufficiente che vi sia la presenza anticorpale. L’aspetto
più interessante però risiede nel rischio che è esclusivo del feto. Nelle gestanti con tale profilo
anticorpale non è mai stata riscontrata una patologia cardiaca, suggerendo che questi anticorpi
presentano una specifica capacità di “infiammare” il cuore fetale che è in via di sviluppo,
ma non un cuore adulto.
La sindrome da “blocco completo congenito” comporta un rischio sostanziale di mortalità
(che si aggira intorno al 20%) e di morbilità, con più del 60% dei neonati affetti sopravvissuti
che necessitano di pacemakers per il resto dei loro giorni. Con il miglioramento della
ecocardiografia fetale, blocchi di primo e di secondo grado vengono diagnosticati in utero,
aprendo pertanto una finestra di opportunità in merito al potenziale trattamento. Il registro
neonatale del Lupus ha permesso di verificare che il blocco incompleto Atrio Ventricolare può
progredire in età neonatale nonostante l’eventuale rimozione degli anticorpi materni dalla cir-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
311

312
Il neonato da madre con patologia autoimmune: danni da malattia o da farmaci?
colazione neonatale. La sfida culturale maggiore rimane quella della conoscenza dei vari passaggi
che iniziano dalla sola presenza di anticorpi, esitando poi in una irreversibile fibrosi del
tessuto cardiaco. Nonostante a livello molecolare si ipotizza che uno dei meccanismi di danno
risieda nella apoptosi di alcune linee cellulari cardiache (e che quindi alcuni target possano
essere intracellulari) rimane da chiarire come mai la maggioranza dei neonati da madri
con gli specifici anticorpi rimanga clinicamente silente e non presenti alcun blocco AV.
Lupus neonatale
IL Lupus Neonatale è una non comune malattia autoimmunitaria di tipo “passivo”, nel senso
che vi è passaggio transplacentare di antiRo/SSA e/o antiLa/SSB.Tra le caratteristiche cliniche
vi sono le malattie cardiache, il blocco di branca congenito, lesioni cutanee, e problematiche
di ordine ematologico citopenico.
Nel corso degli ultimi anni si è evidenziato come una malattia epato-biliare possa rappresentare
una manifestazione del Lupus Neonatale Eritematoso. Poiche la malattia è per definizione
data dal passaggio di anticorpi materni non è difficile immaginare che sia uno stato patologico
transitorio e non permanente. Purtroppo però la forma cardiaca può essere fatale
oppure invalidante per tutta la vita.
Farmaci/steroidi
Durante la gravidanza, la farmacocinetica dei cortisteroidi cambia, ma è noto che i corticosteroidi
non sono teratogeni. Diffuse esperienze cliniche suggeriscono una assenza di anomalie
in quei neonati da madri trattate con usuali dosi di prednisone e prednisolone durante
tutta la gravidanza, sebbene, tali farmaci, siano stati imputati dell’aumento del numero di
rotture premature delle membrane e di neonati di basso peso. Betametasone e dexametasone
sono utilizzati per trattare il feto.
Nel complesso la terapia con corticosteroidi durante la gravidanza viene considerata appropriata
per controllare malattie materne di tipo autoimmune; per trattare una cardite fetale
da Lupus e per indurre maturazione polmonare fetale al di sotto delle 34-32 settimane di
gravidanza. Molti studiosi del settore ritengono che gli effetti negativi delle già citate malattie
immunitarie sulla crescita fetale e sullo sviluppo in genere, siano altamente più dannosi dell’eventuale
danno da somministrazione di farmaci nella madre.
Pur se esula dalle finalità di questo breve trattato è noto che l’uso di ripetute dose di steroidi
prenatali, al fine di promuovere la maturazione polmonare, comporta elevati rischi di
compromissione del normale sviluppo dell’encefalo.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Il neonato da madre con patologia autoimmune: danni da malattia o da farmaci?
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
313

314
24 PATOLOGIA AUTOIMMUNE
ASPETTI ECOGRAFICI FETALI
NELLE PATOLOGIE AUTOIMMUNI
R. Natale,T. Stampalja, M. Zanette, S. Inglese, M.Vessella, R.Tercolo
Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, IRCCS Burlo Garofolo - Trieste
Introduzione
Le patologie autoimmunitarie, definite anche malattie da immunocomplessi, comprendono
un gruppo di patologie non organo specifiche che possono causare un quadro clinico generalizzato.
La caratteristica principale di tali patologie è la presenza di autoanticorpi che determinano
alterazioni immunopatologiche soprattutto del tessuto connettivo e vascolare. Ne
consegue un’infiammazione “sterile” dei tessuti colpiti come reni, vasi, articolazioni e cute. Gli
autoanticorpi provocano distruzione dei tessuti sia con meccanismo diretto, citotossico, sia
mediante la deposizione di immuno-complessi, situazione in cui il complesso antigene-anticorpo
stesso attacca il tessuto suscettibile.
È caratteristica delle patologie autoimmuni la predominanza di soggetti di sesso femminile
tra i malati adulti (ratio donna/uomo 8-10:1), che decresce tra gli anziani (ratio donna/uomo
5-7:1); da ciò si evince come la donna in età fertile rappresenti circa il 70-75% dei casi
affetti 1 . La donna con patologia autoimmune, quindi, si trova a voler pianificare o ad iniziare la
gravidanza e la patologia di base rappresenta un rischio oggettivo per gli effetti che può avere
direttamente sul feto. Fino a qualche anno fa in questi casi si sconsigliava alla donna di intraprendere
la gravidanza e si proponeva addirittura l’aborto “terapeutico”, nei casi in cui questa
fosse già iniziata. I progressi compiuti nella conoscenza dei meccanismi patogenetici di tali
eventi morbosi, insieme al perfezionamento delle metodiche diagnostiche, ma soprattutto
lo sforzo multidisciplinare nella gestione di queste gravidanze, permettono oggi di portare a
termine la gravidanza con successo in numerosi casi.
Non è chiaro se queste patologie subiscano sempre un peggioramento durante la gravidanza,
ma il drastico incremento ormonale tipico di tale condizione certamente influenza
l’espressione e la progressione di tali patologie. Wegmann ha suggerito che l’unità feto-placentare
indirizza il sistema immunitario materno verso una risposta umorale mediata da citochine
e altri mediatori dell’infiammazione quali per esempio le prostaglandine; gli ormoni,
soprattutto il progesterone ed il 17-beta-estradiolo, sono stati studiati come mediatori capaci
di modulare squilibri tra cellule Th1/Th2 contro citochine anti-infiammatorie durante la gravidanza
2 .
Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una delle patologie autoimmuni multisistemiche più
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Aspetti ecografici fetali nelle patologie autoimmuni
comuni nella donna (rapporto donna/uomo 9:1) ed è spesso presente in associazione con la
sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS). Rappresenta, inoltre, la patologia autoimmune più
frequente in gravidanza ed è responsabile di outcome riproduttivo sfavorevole, soprattutto
quando associato ad APS, potendo causare aborto, morte endouterina, parto pre-termine,
blocco cardiaco atrio-ventricolare congenito e restrizione della crescita intrauterina (IUGR).
Non è stato ancora chiarito un nesso causale tra il peggioramento degli esiti feto-neonatali e
la fase più o meno attiva della malattia, ma di sicuro il meccanismo patogenetico della patologia
autoimmunitaria (deposito di immunocomplessi con conseguente vasculopatie e vasculiti)
è legato alla compromissione fetale.
La maggior parte delle malattie autoimmuni sono caratterizzate dalla presenza di autoanticorpi
circolanti; alcune, come il LES, presentano un’ampia varietà di autoanticorpi (più di 100
tipi di complessi antigene - anticorpo ), altre, invece, sono caratterizzate dal singolo autoanticorpo
marker 3 . Nelle pazienti affette dal LES gli anticorpi anti-nucleo sono presenti in oltre il
90%, Ac anti-DNA, Ac anti-istone e anti-eritrociti nel 60-70%, Ac anti-Sm e Ac anti-RNP nel
40%, Ac anti-Ro-SS-A nel 30% e Ac anti-La-SS-B nel 10% dei casi.Tra questi sono considerati
responsabili diretti di outcome negativo gli Ac anti-Ro-SS-A e Ac anti-La-SS-B che determinano
il blocco cardiaco feto-neonatale e gli Ac anti-fosfolipidi, in particolare lupus anti-coagulant,
anti-cardiolipina e anti-beta-2 glicoproteina che causano trombosi venose e arteriose.
Il passaggio trans-placentare di anticorpi materni può causare una rara sindrome, il lupus
feto-neonatale, caratterizzata da blocco cardiaco atrio-ventricolare (BAV), lesioni cutanee e,
meno frequentemente, trombocitopenia, anemia e epatite. Da ricordare che se la maggior
parte di questi segni scompare nei primi sei mesi di vita, il BAV è irreversibile. L’origine del
BAV nelle patologie autoimmuni materne si fonda sul passaggio trans-placentare precoce di
anticorpi materni anti-Ro-SS-A e anti-La-SS-B, i cui antigeni bersaglio sono stati identificati in
tre proteine: 52KD Ro, 50 KD Ro e 48 KD La 3 .
La manifestazione clinica del LES materno non è un prerequisito per l’insorgenza del lupus
feto-neonatale. Quest’ultimo rappresenta forse la forma più grave di malattia autoimmune
acquisita che può insorgere in gravide positive per autoanticorpi circolanti (fase latente).
Similmente è stato osservato che nelle madri asintomatiche la positività per gli autoanticorpi
aPLA, associati al LES, rappresenta il miglior fattore predittivo di insuccesso ostetrico 4 .
La sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (APS) è caratterizzata da manifestazioni cliniche
diverse, legate a trombosi arteriose e venose e titolo elevato di anticorpi anti-fosfolipidi
(aPLA), un gruppo eterogeneo di anticorpi; in circa il 40% dei casi tale sindrome è presente
contemporaneamente nelle pazienti con LES. Criteri di classificazione clinici della APS includono
trombosi vascolari e aborto ricorrente, che tipicamente avviene dopo la decima settimana
di gravidanza, al contrario di ciò che avviene nella popolazione generale. La presenza di
anticorpi anti-cardiolipina (aCL) e la positività per lupus anti-coagulant (LAC) rappresentano,
invece, i criteri di classificazione di laboratorio della sindrome 5 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
315

316
Aspetti ecografici fetali nelle patologie autoimmuni
È stata provata la stretta associazione tra la presenza di questi anticorpi e la vasculopatia
deciduale, gli infarti placentari, lo IUGR, la pre-eclampsia e la perdita fetale ricorrente.
Altre malattie autoimmuni chiamate in causa meno frequentemente, ma con effetti patologici
feto-neonatali simili, sono la sindrome di Sjogren, la tiroidite autoimmune, l’artrite reumatoide,
la sclerosi sistemica progressiva e la sclerodermia.
Le premesse etiopatogenetiche sono necessarie a chiarire quali dei danni fetali, provocati
dalle patologie autoimmuni materne, è possibile diagnosticare durante la vita intrauterina.
Blocco atrio-ventricolare (BAV)
L’incidenza del BAV è stimata in 1 su 15000-22000 nati vivi 6,7 .
Il rischio per il feto di avere un BAV, quando la madre presenta una patologia autoimmune,
è di 1:60, ma aumenta a 1:20 se sono presenti in circolo anticorpi anti-Ro-SS-A 17 ; il BAV
si riscontra nel 3.6% dei neonati da madri affette da LES, con una predilezione per il sesso
femminile 8 .
La mortalità complessiva dei feti con BAV associato alla presenza di autoanticorpi materni
arriva 11-20% 5,6,14,15,16,19 .
Il rischio di ricorrenza di BAV dopo un primo figlio affetto è stato osservato da diversi
Autori in una percentuale compresa tra il 10% e il 40% 9 . Il rischio relativo (RR) per le madri
risultate positive per la presenza di autoanticorpi circolanti si aggira intorno allo 0.5%.
Embriologia
Il ritmo del cuore origina a livello del nodo seno-atriale, situato in atrio destro, che compare
nella vita embriogenetica verso la sesta settimana di amenorrea; dalle cellule di tale struttura
partono impulsi che si propagano all’atrio e al nodo atrio-ventricolare attraverso fasci di
tessuto specializzato, intorno all’ottava settimana. L’attivazione elettrica si trasmette attraverso
il tronco comune del fascio di His alle branche destra e sinistra e, infine, alle fibre ventricolari
cardiache. L’unione del nodo con il fascio di His si completa verso la decima settimana.
Un’anomalia a livello di questa giunzione può generare BAV. Gli anticorpi materni danneggiano
il miocardio provocando flogosi, fibrosi e un danno irreversibile, dato da calcificazioni
che sostituiscono il nodo atrio-ventricolare.
Il passaggio degli anticorpi materni avviene solitamente intorno alla sedicesima settimana
di gravidanza; questo è un periodo cruciale dal punto di vista embriologico, in quanto è il momento
in cui il fascio atrio-ventricolare di His comincia l’azione di connessione funzionale; modelli
sperimentali hanno scoperto che il trasferimento di anti-SS-A, con o senza anti-SS-B av-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Aspetti ecografici fetali nelle patologie autoimmuni
viene per endocitosi a livello delle cellule trofoblastiche. Alterazioni della frequenza cardiaca
fetale sono associate nel 50% di gestanti con positività per anticorpi antifosfolipidi 12 .
Gli anticorpi fissati sugli antigeni del cuore fetale inducono citotossicità diretta con reazione
infiammatoria linfocitaria. Parallelamente gli stessi anticorpi interferiscono con il trasporto
del calcio e del potassio, creando un’alterata ripolarizzazione ventricolare 10 . Recentemente è
stata dimostrata, mediante ibridizzazione con fluorescenza in situ (FISH) la presenza di cellule
materne nel miocardio fetale 11 ; tale dimostrazione proverebbe l’esistenza di una condizione
di microchimerismo, cioè di contemporanea presenza in un organo, di linee cellulari geneticamente
differenti, materne e fetali, fenomeno riscontrabile anche nelle trasfusioni ematiche
e nei trapianti d’organo.
In alcuni casi il BAV è associato fibroelastosi endocardica (EFE), una rara forma di fibrosi
del miocardio, ancora poco conosciuta che consiste in un’iperplasia del collagene e dell’elastina
ed in un diffuso ispessimento dell’endocardio che spesso progredisce fino all’ultimo stadio
dell’insufficienza cardiaca congestizia ed alla morte feto-neonatale. Sebbene il BAV può
essere associato ad EFE sono riportati casi in cui tale quadro era isolato ed associato ad anti-RO
e anti-La materni in assenza di BAV 13 .
Diagnosi
La diagnosi di BAV viene posta in presenza di bradicardia fetale e dissociazione tra frequenza
atriale e ventricolare, con quest’ultima inferiore rispetto a quella atriale.
La metodica diagnostica di scelta è rappresentata dall’ecocardiografia fetale.
Con la visualizzazione bidimensionale ad alta risoluzione, l’M-mode, il Doppler pulsato ed
il color Doppler è possibile precisare l’anomalia del ritmo e l’eventuale influenza emodinamica
sul feto. Il ruolo dell’ecocardiografia nella diagnosi delle aritmie fetali è quindi quello di valutare
le conseguenze emodinamiche del disturbo elettrofisiologico.
La valutazione ecocardiografica inizia con un completo studio bidimensionale del cuore
fetale per escludere l’eventuale presenza di anomalie cardiache strutturali. Partendo sempre
dalla scansione delle quattro camere cardiache, particolare attenzione deve essere data alla
posizione ed al diametro delle camere stesse, alla loro funzionalità, oltre che alla presenza o
assenza dell’idrope fetale. L’esame in M-mode deve sempre seguire l’esame bidimensionale. Il
cursore viene posizionato preferenzialmente sulle pareti atriale e ventricolare in modo da valutare
simultaneamente la loro attività e di seguire accuratamente l’evoluzione temporale di
questi eventi. Nei feti con BAV si osserverà una dissociazione tra le contrazioni atriali e quelle
ventricolari. La classificazione del BAV distingue I, II e II grado.
La diagnosi di BAV di I grado è puramente elettrocardiografica e, pertanto, può essere formulata
solo dopo la nascita.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
317

318
Aspetti ecografici fetali nelle patologie autoimmuni
Il BAV di II grado può essere diagnosticato anche in utero e consiste nella determinazione
di una frequenza atriale regolare e una conduzione ventricolare di 2:1, quindi una bradicardia
episodica.
Il BAV di III grado o completo, infine, consiste nella completa dissociazione tra le contrazioni
atriali e ventricolari, con frequenza atriale regolare e bradicardia ventricolare 18 .
L’esame con il Doppler pulsato e color Doppler permette di valutare l’impatto dell’aritmia
sull’emodinamica fetale. Quando il BAV è tale da compromettere la funzionalità cardiaca
nonché l’emodinamica fetale, il feto può andare incontro ad uno scompenso cardiaco congestizio.
Quest’ultimo si manifesta con una dilatazione delle camere cardiache ed una loro scarsa
contrattilità, con reflusso atrio-ventricolare e si associa spesso con idrope fetale (versamento
pleurico e pericardio, ascite, ispessimento della cute).
La diagnosi di cardiomegalia viene effettuata calcolando il rapporto tra la circonferenza
cardiaca (CC) e quella toracica (TC). Il normale rapporto CC/TC deve essere circa 0.5. Il versamento
pericardico viene diagnosticato quando il cuore appare circondato da un anello ipoecogeno
di almeno 2 mm di spessore.
Il reperto ecografico dell’EFE è quello della dilatazione del ventricolo (in genere sinistro),
con idrope fetale, mentre l’endocardio appare fortemente iperecogeno. Relativamente allo
spessore ed all’estensione del miocardio coinvolto, ecograficamente l’EFE può essere classificata
di grado minimo, moderato e severo.
Secondo diversi Autori la prognosi per i feti con BAV dipende dalla frequenza atriale e
ventricolare, oltre che dall’eventuale presenza d’idrope fetale. I feti che hanno una frequenza
ventricolare >55 bpm e una frequenza atriale > 120 bpm, senza segni d’idrope, hanno prognosi
favorevole 14-16,19 . Qualora la frequenza ventricolare scenda sotto 55 bpm si ha frequentemente
l’insorgenza d’insufficienza cardiaca congestizia e d’idrope fetale 20 . Contrariamente,
in un recente lavoro 21 , Berg pur non osservando un’associazione tra l’abbassamento della frequenza
ventricolare e l’insorgenza dell’idrope fetale con un outcome sfavorevole, concorda
con gli altri Autori che il rapporto CC/TC > 0.61 costituisca un segno prognostico sfavorevole.
Management e terapia
L’espressione clinica del BAV è ad ampio spettro, potendo mantenersi un compenso emodinamico
e, quindi uno stato fetale stazionario, o svilupparsi un’insufficienza cardiaca congestizia.
In alcune pazienti positive per anti-Ro-La è stata osservata nei feti la progressione da
una normale conduzione atrio-ventricolare ad un completo blocco cardiaco in meno di 11
giorni. Questo indica che nelle pazienti note per positività anticorpale, oltre ai controlli nel
primo trimestre ed una precoce valutazione ecocardiografica tra 14-16 settimane, il monito-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Aspetti ecografici fetali nelle patologie autoimmuni
raggio ecocardiografico dovrebbe essere settimanale nel periodo di maggiore rischio (18-25
settimane di gestazione) 22 .
Il trattamento del BAV è un processo complesso che richiede un approccio multidisciplinare.
Il trattamento di ciascun caso deve essere individualizzato, per soddisfare le necessità
del feto e della madre. Fino ad oggi vari tipi di terapie sono stati proposti nel trattamento di
BAV associato a malattia autoimmune: somministrazione di beta-agonisti (salbutamolo o isoprenalina)
ad effetto isotropo e cronotropo positivo, digossina ad effetto isotropo positivo,
corticosteroidi e/o plasmaferesi per limitare la severità del processo infiammatorio e l’impianto
del pacemaker fetale. Ma nessuno di questi protocolli è stato dimostrato essere inequivocabilmente
efficace. Nella scelta del farmaco si deve tener conto anche dello stato emodinamico
del feto ed in presenza di idrope fetale occorre essere più aggressivi e tentare di ottenere
un risultato entro tempi brevi.
I dati della letteratura riportano l’utilizzo dei simpaticomimetici nel BAV secondo vari schemi
con l’ottenimento nella maggior parte dei casi di un aumento della frequenza atriale e ventricolare
fetale 14,23,24 , nonché la risoluzione dell’idrope in alcuni casi 23,25 senza però ottenere un
miglioramento dell’outcome a lungo andare 26 . Questo effetto contraddittorio può essere spiegato
con due motivazioni. In primo luogo bisogna essere consapevoli che l’aumento della frequenza
atriale e ventricolare non ripristina la coordinazione della conduzione atrio-ventricolare
dalla quale dipende un adeguato riempimento diastolico e la gittata cardiaca. In secondo
luogo è da considerare che alcuni studi prospettici hanno dimostrato che il BAV diagnosticato
in utero può convertirsi spontaneamente senza l’ausilio terapeutico in ritmo sinusale o ad
un blocco di grado minore 27 . Di conseguenza la maggior parte degli Autori mette in dubbio
l’efficacia di tale gruppo di farmaci nel trattamento di BAV e ne consiglia l’utilizzo nei casi di
severa bradicardia fetale 23 . Non da trascurare sono anche gli effetti collaterali materni della
terapia a lungo termine con i beta-simpaticomimetici come l’ischemia miocardiaca e l’edema
polmonare 28 .
La digossina ha proprietà antiaritmiche e antiscompenso, potendo in alcuni casi determinare
un miglioramento o la risoluzione del versamento pericardico 29 , ma non un miglioramento
della frequenza ventricolare. Da sottolineare che la farmacodinamica della digitale in gravidanza
è caratterizzata da un’eliminazione più rapida del farmaco. Nel corso della terapia materno-fetale
con digitale occorrono controlli ripetuti della digossinemia e dell’ECG materni,
per sorvegliare l’effetto del farmaco.
Rimane ancora controverso l’utilizzo dei corticosteroidi nelle pazienti positive per anti-AAa-Ro
e/o anti-SS-B-La. A scopo terapeutico o preventivo dello sviluppo del blocco cardiaco
vengono usati: prednisone, prednisolone, betametasone e desametasone. Il cortisolo materno
viene convertito in cortisone da 11beta idrossi steroido deidrogenasi (11ß-HSD) per proteggere
il feto da alte concentrazioni di steroidi materni 30 . Anche il prednisone e prednisolone
vengono largamente convertiti in metaboliti inattivi da 11ß-HSD, cosi che solo circa 12%
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
319

320
Aspetti ecografici fetali nelle patologie autoimmuni
del farmaco raggiunge la circolazione fetale nella sua forma attiva 31 . Il betametasone e desametasone
somministrati alla madre vengono scarsamente metabolizzati dalla placenta e passano
prontamente nella circolazione fetale 32 .
La somministrazione profilattica degli steroidi a partire dalle epoche gestazionali precoci
potrebbe prevenire il danno infiammatorio al sistema di conduzione cardiaco fetale causato
da anti-SS-A/Ro e/o anti SS-B/La.
L’utilizzo di prednisone e prednisolone a scopo preventivo è discutibile causa la bassa percentuale
del farmaco che raggiunge nella sua forma attiva il feto. Nella recente rewiev di Breur
e coll. è stato analizzato il tasso di successo dell’utilizzo della terapia corticosteroidea a scopo
preventivo. Di 43 feti 29 erano a rischio moderato (5% d’incidenza di blocco cardiaco nelle
pazienti positive per anti-SS-A-Ro e/o anti-SSB-La) di cui 8/29 (28%) svilupparono il blocco
cardiaco durante la gravidanza. Dei rimanenti 14 feti che erano ad alto rischio per il blocco
cardiaco (16% d’incidenza di blocco cardiaco nella pazienti positive per anti-SS-A-Ro e/o
anti-SS-B-La con gravidanza precedente complicata dal blocco cardiaco) nessuno sviluppò il
blocco cardiaco totale. È da sottolineare che in 40 di questi feti è stato usato il prednisolone
o prednisone. Solo in 3 casi è stato usato il desametasone e nessuno di questi ha sviluppato
il blocco cardiaco 33 .
Nella stessa rewiev gli Autori concludono che nei feti in cui il blocco cardiaco si è già sviluppato,
la somministrazione materna dei corticosteroidi è inefficace 33 . Il trattamento del blocco
di minore entità ha ottenuto in alcuni casi un miglioramento del quadro clinico, anche se
tale miglioramento si potrebbe verificare anche in assenza di terapia. Questo suggerisce che
anche in questo gruppo di feti l’efficacia del trattamento corticosteroideo è discutibile 33 .
Contrariamente l’efficacia del trattamento con betametasone e/o desametasone è stata
provata nei casi con cardiomiopatia dilatativa, condizione ad alto rischio di mortalità associata
al blocco cardiaco fetale 34 .
La somministrazione materna degli steroidi tuttavia non è priva di rischi per il feto. IUGR
e oligoamnios sono stati associati a tale terapia 35,36 . Studi sugli animali hanno inoltre dimostrato
crescita cerebrale fetale ristretta, alterazioni dell’asse ipotalamo-pituitario-surrenalico e del
sistema immunitario, nonché alterazioni della morfologia placentare 35,36 .
Dai dati attualmente disponibili in letteratura si può dedurre che l’efficacia della terapia
steroidea materna non è stata provata nella prevenzione o trattamento del blocco cardiaco
fetale, comunque il suo utilizzo potrebbe essere considerato nella prevenzione o modulazione
dell’infiammazione miocardica, mentre inefficacie nei casi di blocco completo (blocco di III
grado) 22 .
L’unica terapia reale è rappresentata dall’impianto post-natale di un pace-maker, sebbene
sia stato tentato il pacing trans-toracico durante la vita fetale. Il management generale dipende
dall’età gestazionale e dalla maturità polmonare con possibilità di anticipare il parto per il
tempestivo impianto del pace-maker.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Aspetti ecografici fetali nelle patologie autoimmuni
Alterazioni della placenta e del liquido amniotico
Uno dei target degli autoanticorpi materni, e soprattutto degli anticorpi antifosfoloipidi
(aPL), è la placenta. Nonostante l’esame istopatologico dipende anche dall’epoca gestazionale,
le alterazioni placentari maggiori riscontrabili nelle pazienti positive per aPL sono: trombosi,
arterosi acute, diminuito numero di membrane sincizio-vascolari, aumentato numero di nodi
sinciziali e arteriopatia obliterativa. Queste lesioni non sono specifiche per la sindrome antifosfolipidi
(aPL) e a volte non correlano con l’outcome fetale 53 .
Ecograficamente la placenta nella gravidanza con patologia autoimmune materna spesso
appare di dimensioni ridotte, con iperecogenicità diffuse o focali, accentuazione della lobatura
e la presenza di lacune anecogene.Tali alterazioni ecografiche sono da imputare a modificazioni
ischemiche ed ipossiche, vasculopatia deciduale e presenza di trombi 37 .
Oligoamnios è associato spesso alle altre complicanze ostetriche.
Minaccia di parto pre-termine
Nelle gravidanze complicate da LES in fase attiva l’incidenza di parti pretermine risulterebbe
significativamente elevata, in modo particolare nelle gravide che assumono alte dosi di
prednisone 38,39 .
Da un punto di vista ecografico è ancora dibattuto il valore della misura della lunghezza
del canale cervicale (cervicometria), come segno precoce di parto pretermine, anche se il reperto
ecografico di svasamento del canale (“funneling“) in pazienti ad alto rischio ha sicuramente
un peso nella gestione clinica del caso.
Restrizione della crescita fetale (IUGR)
Una restrizione della crescita fetale intrauterina (IUGR) è comune in donne gravide affette
da malattie autoimmunitarie riscontrandosi dal 12% al 32%. In due studi prospettici 40,41 IUGR
è stato riscontrato rispettivamente nel 23% e 18% di gravidanze complicate da LES seguite a
partire dalla ventesima settimana, comparate con gruppi di controllo; i risultati di tali studi hanno
evidenziato come un esame ultrasonografico eseguito entro le 5 settimane dal parto, prevede
lo IUGR con buona accuratezza, definendo la restrizione della crescita fetale come circonferenza
addominale AC < 10th percentile.
L’individuazione dei feti a rischio di sviluppare una restrizione di crescita rappresenta uno
dei maggiori obbiettivi della medicina perinatale: il percentile del peso alla nascita è inversamente
correlato alla mortalità perinatale 42,43 e la maggior quota di esiti neonatali sfavorevoli
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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322
Aspetti ecografici fetali nelle patologie autoimmuni
si verifica nei feti con restrizione di crescita in utero e basso peso alla nascita 44 : morte neonatale,
emorragia intraventricolare e leucomalacia peri-ventricolare ed altre lesioni neonatali
correlate all’eventuale prematurità.
Aspetti flussimetrici fetali delle malattie autoimmuni
Circa il 25% delle gravidanze in donne affette da LES è complicato da pre-eclampsia 45 .La
causa dell’aumentata incidenza di pre-eclampsia potrebbe essere legata alla sottostante patologia
renale 46 . Distinguere tra un’esacerbazione del LES che coinvolge anche una nefrite attiva
e la pre-eclampsia è difficile in quanto entrambi questi quadri si possono presentare con
proteinuria, ipertensione e l’evidenza di una disfunzione multi-organo.
Circa il 50% delle donne con la sindrome antifosfolipidi sviluppa la pre-eclampsia, che può
instaurarsi già a partire dalla 15 a settimana, o un’ipertensione ingravescente 47,48 . In circa 10%
delle donne con l’instaurarsi precoce della pre-eclampsia (prima delle 34 settimane) si possono
riscontrare anticorpi antifosfolipidi.
In entrambi i casi il quadro si può associare anche alla presenza di una restrizione di crescita
fetale.
Nelle gravidanze complicate da LES materno, un aumento della resistenza nelle arterie
ombelicali è associato all’aumentato rischio di pre-eclampsia e IUGR. Kerslake et al. riportano
che l’assenza del flusso diastolico nell’arteria ombelicale è un buon predittore della necessità
di espletare il taglio cesareo nelle pazienti normotensive 49 . Non è ancora stato del tutto
chiarito se nelle pazienti con LES aumenta la resistenza al flusso nelle arterie uterine. Negli
studi di Weineret al. e Guzman et al. tale associazione non era statisticamente significativa 50,51 .
Gli Autori osservarono però che la presenza di resistenze aumentate nelle arterie uterine si
associava ad un’aumentata incidenza di restrizione di crescita e/o un outcome avverso.
La sindrome da anti-fosfolipidi è caratterizzata dalla trombosi dei vasi utero-placentari e
dall’infarcimento placentare.
Ci sono alcune evidenze che dimostrano che nelle gravidanze con sindrome anti-fosfolipidi
un aumento dell’indice di resistenza (RI) nelle arterie uterine identifica i casi che successivamente
svilupperanno pre-eclampsia e IUGR. Caruso et al. riportano che l’identificazione
di un aumento di RI delle arterie uterine tra 18 e 24 settimane di gravidanza rappresenta un
buon indice predittivo della pre-eclampsia e della restrizione della crescita fetale 52 . In questo
senso il quadro clinico dello studio con Doppler nelle gravidanze con anti-fosfolipidi potrebbe
essere simile a quello che caratterizza l’insufficienza placentare, causata dall’inadeguata invasione
trofoblastica delle arterie spirali. Similmente alla LES anche in questa sindrome lo sviluppo
della pre-eclampsia e dello IUGR è nella maggior parte dei casi preceduto da un aumento
delle resistenze nell’arteria ombelicale.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Aspetti ecografici fetali nelle patologie autoimmuni
Conclusioni
La risposta alla domanda iniziale di cosa cercare ecograficamente nella gravidanza con patologia
autoimmune, deve essere differenziata in due possibili evenienze: la prima riguarda la
donna nella quale si conosce la positività per gli autoanticorpi che inizia la gravidanza e che
dovrà pertanto essere monitorizzata cercando gli indizi delle molteplici alterazioni che la sua
patologia può provocare al feto. Una proposta di protocollo potrebbe pertanto prevedere:
8 settimane: verifica di vitalità embrionale (BCE) aPS > poliabortività
12 settimane: conferma BCF e misurazione della nelle pazienti con LES sono riportati falsi
translucenza nucale (NT) positivi al “triplo test” per s. di Down
14-15 settimane: valutazione delle 4 camere e FHR diagnosi di BAV/EFE
18-25 settimane: controllo settimanale di FHR periodo di maggior rischio per
l’insorgenza di BAV
20-22 settimane: ecocardiografia diagnosi di BAV;
(M mode, Color e Pulsed Doppler) esclusione di anomalie strutturali cardiache
flussimetria delle aa uterine aumento di RI e/o notch in aa uterine
25 settimane: FHR/biometria/valutazione LA diagnosi o monitoraggio BAV
flussimetria dei distretti fetali diagnosi IUGR precoce
flussimetria aa utrine
ogni 2 settimane: FHR/biometria/valutazione LA
flussimetria
34 settimane: FHR/biometria/flussimetria
profilo biofisico/CTG
fino a termine controllo settimanale:
FHR/biometria/flussimetria/profilo biofisico NST
Nel caso in cui la diagnosi di BAV venga fatta occasionalmente, in qualsiasi epoca di gravidanza,
la paziente dovrà essere sottoposta ad indagini del pattern anticorpale, dovrà essere
rapidamente istaurata la terapia e programmati controlli ecografici molto ravvicinati (7-8 giorni),
per il possibile peggioramento della bradicardia e la possibile insorgenza di segni di scompenso
cardiaco, che possono anticipare l’espletamento del parto.
È raccomandabile che in caso di diagnosi di BAV la paziente sia inviata in un centro di riferimento,
in cui sia possibile la gestione multidisciplinare del caso; solo la fusione delle competenze
in ambito ostetrico, ecografico, cardiologico, neonatologico ed immunologico possono
culminare in un esito favorevole della gravidanza.
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
325

326
25 PATOLOGIA AUTOIMMUNE
GESTIONE CLINICA
DELLA GRAVIDA
CON PATOLOGIA AUTOIMMUNE
N. Santangelo,V. Soini, S. Inglese, M.Vessella, E. Filippi, S. Smiroldo
Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, IRCCS Burlo Garofolo - Trieste
I recenti progressi della scienza medica hanno trasformato sostanzialmente la gestione delle
gravidanze complicate da malattie autoimmuni sistemiche; oggi le possibilità di iniziare e portare
a termine con successo una gravidanza in donne con patologia autoimmune sono di gran
lunga maggiori che in passato. L’esito della gravidanza in queste pazienti è condizionato dai rischi
particolari legati alle malattie stesse o dalle conseguenze sullo sviluppo del feto. In un passato
non molto lontano era relativamente poco frequente che donne con malattia autoimmune
sistemica pianificassero delle gravidanze. Lo sforzo di questi ultimi 20 anni è stato quello
di identificare e, quando possibile, di prevenire, nell’ambito di questa patologia, le cause di
insuccesso ostetrico e cioè di aborto, morte endouterina del feto, prematurità e patologia
neonatale 1 .
L’elemento determinante per il buon esito della gravidanza in una donna con malattia autoimmune
è uno stretto controllo della patologia, sia prima del concepimento che durante
l’intera gestazione, attraverso terapie adeguate e un’attenta valutazione della crescita e del
benessere fetale, programmando le modalità e i tempi del parto. È evidente che l’assistenza
alla donna debba essere fornita da un team multidisciplinare, che dovrebbe includere un’équipe
ostetrica dedicata, un reumatologo esperto nel trattamento durante la gravidanza, un ematologo
per la gestione delle possibili complicanze trombofiliche, un neonatologo e poi un pediatra
che conosca e sappia affrontare i particolari problemi che possono insorgere in un neonato;
un cardiologo pediatrico qualora insorgessero complicanze nel feto legate agli anticorpi
anti-Ro.
Malattie autoimmuni che determinano una condizione di gravidanza a rischio
1. Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
2. Connettiviti
Artrite reumatoide
Lupus eritematoso sistemico
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Sclerosi sistemica diffusa e limitata
Sindrome di Sjögren
Connettivite mista (MCTD)
Connettivite indifferenziata (UCTD)
Polimiosite/dermatomiosite
Policondrite recidivante
3. Vasculiti
Arterite di Takayasu
Granulomatosi di Wegener
Poliarterite nodosa
Sindrome di Churg-Strauss
Poliangiite microscopica
Porpora di Henoch-Schönlein
Crioglobulinemia mista “essenziale”
Il monitoraggio delle malattie autoimmuni in gravidanza
Le pazienti gravide con malattie reumatiche autoimmuni necessitano di una particolare assistenza
in gravidanza in quanto è necessario tenere sotto stretto controllo il loro stato di salute
con un regime terapeutico che non sia dannoso per lo sviluppo del feto 2 .
La gestione di queste gravidanze va pertanto affidata ad un team di medici che mettono
insieme diverse competenze. Il reumatologo che si occupa di queste patologie deve lavorare
al fianco di ostetrici che abbiano esperienza in gravidanze “ad alto rischio”. Dopo la nascita
del bimbo è poi indispensabile la presenza di un pediatra con competenze specifiche, soprattutto
in caso di parto pretermine, per garantire al bambino la migliore assistenza.
Alcune malattie autoimmuni si associano ad una maggiore frequenza di complicazioni gravidiche
o neonatali. Rappresentano condizioni di rischio importante le malattie autoimmuni
con presenza di anticorpi antifosfolipidi o anticorpi anti Ro/SS-A. I primi si associano, nelle pazienti
non trattate, ad un’elevata percentuale di aborti o perdite fetali, i secondi si associano,
in una percentuale molto bassa di casi, al “lupus neonatale” 3 , un quadro clinico generalmente
transitorio ma che può includere blocco cardiaco congenito. Alcuni tipi di malattie autoimmuni
possono essere negativamente influenzate dalla gravidanza. Questo può essere il caso
del lupus eritematoso sistemico, quando non adeguatamente trattato e monitorato durante
la gestazione 4 .
Si può considerare a basso rischio una gravidanza con malattia in remissione stabile, in assenza
di danno d’organo. La gravidanza è a rischio medio/alto se la malattia non è in remis-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
327

328
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
sione, in presenza di nefropatia proteinurica o insufficienza renale, in presenza di ipertensione
significativa, di trombofilia o di precedente patologia ostetrica.
I principali rischi materni sono correlati a:
- Possibilità di riattivazione della malattia
- Ipertensione e sue conseguenze
- Aggravamento di nefropatia e insufficienza renale
- Trombofilia
I principali rischi fetali sono correlati a:
- Insufficienza placentare
- Danni da farmaci
In considerazione di questi rischi, un ambulatorio dedicato è fondamentale nella gestione
delle gravidanze complicate da malattie autoimmuni. Il counselling preconcezionale riveste in
questo campo una importanza decisiva sull’esito gravidico. La gravidanza andrebbe infatti programmata
in fase di remissione della malattia da almeno 3 mesi. Compito del reumatologo è
di indicare alla donna il momento più opportuno per iniziare una gravidanza, e sconsigliarla o
procrastinarla ed eventualmente suggerire di ricorrere ad un valido metodo contraccettivo
quando la malattia è attiva o quando la paziente deve assumere farmaci per il controllo della
malattia che potrebbero risultare teratogeni per il feto. I farmaci teratogeni vanno sostituiti
almeno 3 mesi prima del concepimento, non semplicemente sospesi per il rischio di riattivazione
della malattia. Nelle ipertese gli ACE inibitori vanno sostituiti con un’altra classe di
farmaci per il rischio di tossicità fetale. Nelle pazienti trattate con anticoagulanti orali questi
vanno sospesi appena noto lo stato gravidico, e comunque entro la 10 a settimana. Le pazienti
con artrite reumatoide, pur non essendo generalmente soggette a particolari rischi in gravidanza,
assumono trattamenti spesso non compatibili con la gravidanza, per cui risulta necessario,
prima del concepimento, un opportuno aggiustamento terapeutico.
Il calendario delle visite per le pazienti con malattie autoimmuni è abbastanza stretto, tuttavia
ciò è reso necessario dalla complessità della patologia.
A scadenza mensile va effettuato un controllo:
- laboratoristico
- internistico/immunologico
- ostetrico.
Il controllo dei valori pressori va effettuato ogni 2 settimane, nei primi tre mesi, e dal 4
mese ogni settimana a domicilio, o quotidianamente se insorgono problemi. Il monitoraggio
ostetrico prevede la valutazione della crescita fetale, da effettuarsi mensilmente dalle 18-20
settimane, ed ogni 2 settimane dalla 32 a settimana; inoltre l’identificazione di una condizione
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
di insufficienza placentare prevede l’esecuzione della velocimetria Doppler dell’arteria ombelicale
dalle 20-24 settimane. La gestione ottimale prevederebbe che una paziente vista dal reumatologo
abbia la possibilità, se lo richiede la sua situazione, di essere valutata, nella stessa occasione,
anche dall’ostetrico e viceversa; nella stessa giornata è poi auspicabile che la paziente
possa effettuare esami di laboratorio, inclusi quelli della coagulazione. Gli esami strumentali
ostetrici, che di solito hanno un loro calendario, possono essere effettuati estemporaneamente,
se ritenuti necessari al momento della visita.
Il monitoraggio delle pazienti non si esaurisce con il parto. L’ultima visita in ambulatorio
va effettuata circa un mese dopo la nascita, per escludere che non siano insorte complicazioni
nel puerperio.
IL LABORATORIO NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI
Durante la gravidanza le donne affette da malattie autoimmuni devono eseguire frequenti
controlli laboratoristici. Gli esami fondamentali nelle malattie autoimmuni in gravidanza includono
l’emocromo con formula per la ricerca di anemia, leucopenia e trombocitopenia, gli
indici di fase acuta (proteina C reattiva, ferritina, aptoglobina, ipergammaglobulinemia), gli indici
di funzionalità renale ed epatica, oltre ad esami specifici per le singole malattie. Emocromo,
glicemia e prove di funzionalità renale andrebbero ripetuti mensilmente. In presenza di una
condizione di anemia il test di Coombs diretto e indiretto consente di individuare una anemia
emolitica autoimmune che richiede spesso un potenziamento della terapia. Il complemento
andrebbe monitorato periodicamente, e riduzioni progressive e costanti costituiscono un
segnale di allarme. In alcune pazienti è utile la ricerca di una condizione di trombofilia genetica,
come iperomocisteinemia, deficit di ATIII, proteina C e proteina S, mutazione G20210A
della protrombina, fattore V Leiden.
La ricerca e la quantificazione di autoanticorpi è diventata una componente importante
nella diagnosi e nel trattamento di malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide, il LES, le
vasculiti sistemiche, la sclerodermia 5 . Ciascuna di queste malattie è associata alla presenza di
un particolare autoanticorpo o gruppo di autoanticorpi. L’impiego di questi autoanticorpi come
test diagnostici presenta tuttavia numerose limitazioni: vanno usati come parte di un pannello
diagnostico piuttosto che come marker indicativi di una particolare malattia. Molti di questi
markers non hanno correlazione con l’attività della malattia, e possono essere riscontrati
anche in soggetti sani. Il loro utilizzo dovrebbe essere ristretto alla valutazione iniziale e non
ripetuto ad ogni controllo. Altri markers invece correlano con l’attività della malattia e possono
essere utilizzati per monitorare l’attività della malattia. Ad esempio, gli anticorpi antidsDNA
sono da controllare periodicamente, perché il loro aumento può indicare una riattivazione
della malattia, viceversa gli ANA e gli ENA tendono a rimanere stabili nel tempo. La
determinazione degli anticorpi antifosfolipidi è essenziale per la valutazione e il monitoraggio
della gravidanza e del rischio ostetrico, in quanto tipicamente si associano ad aborti e perdi-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
329

330
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
te fetali. Qui di seguito è illustrato un pannello di esami utili per il monitoraggio laboratoristico
delle malattie autoimmuni.
Tabella 1. Pannello di esami di laboratorio utili nelle malattie autoimmuni
Emocromo con formula e piastrine Proteine totali ed elettroforesi
Sideremia e transferrina IgG, IgM, IgA
Ferritina Immunofissazione sierica
Aptoglobina Complemento C3, C4
Test di Coombs (diretto/indiretto) Fattore reumatoide
Anticorpi antipiastrine Antinucleo (ANA)
LDH Anti-dsDNA
VES (utilità limitata in gravidanza) Anti ENA
Proteina C reattiva Anticardiolipina
Glicemia Anti beta2 glicoproteina
Creatinina ANCA (PR3, MPO)
Uricemia Crioglobuline
Na Anticorpi antitessutali:
K tiroidei (Tg,TPO)
Ca mucosa gastrica
P muscolo liscio
AST ALT mitocondri
Fosfatasi alcalina LKM
gammaGT Anticorpi anti virali
Bilirubina totale e diretta Virus epatite B
CK Aldolasi Virus epatite C
Colesterolo, HDL,Trigliceridi Virus HIV
Omocisteina Anticorpi anti-Borrelia
Tempo di Quick (INR), APTT
Resistenza alla proteina C attivata Esame urine completo
Fibrinogeno Proteinuria (24 ore)
Proteina C Proteina S Bence Jones urinaria
Anticoagulante lupico Elettroforesi proteine urinarie
Fattore V (genetica)
Protrombina (genetica)
IL RUOLO DELL’IMMUNOLOGO/INTERNISTA
Dal punto di vista immunologico, la gravidanza rappresenta un periodo vulnerabile a causa
delle ripercussioni sul sistema immunitario dell’adattamento materno al prodotto del concepimento.
Il ruolo dell’immunologo nelle gravidanze complicate da malattie autoimmuni, consiste
nell’individuazione, monitoraggio e terapia delle principali condizioni che configurano un
aumento di rischio gravidico. I principali fattori di rischio in queste gravidanze sono la presenza
di malattia all’esordio o in fase attiva, la presenza di anticorpi antifosfolipidi, la presenza di
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
anticorpi anti-Ro/SS-A 6 . Compito dell’immunologo è anche stabilire il rischio teratologico dei
trattamenti farmacologici in corso e consigliarne la sospensione o la modificazione prima del
concepimento.
L’attività e il tipo di malattia
L’outcome gravidico è condizionato dal tipo di malattia autoimmune e dal grado di attività
della malattia. È noto che alcune malattie autoimmuni rappresentano una condizione di
rischio significativo per la gravidanza (es. la sindrome da anticorpi antifosfolipidi), ed è anche
noto che la gravidanza determina un peggioramento di alcune malattie autoimmuni (es. il
LES) ma non interferisce o determina addirittura un miglioramento di altre (es. l’artrite reumatoide).
Esistono alcune condizioni preesistenti alla gravidanza che possono determinare un aumento
del rischio gravidico, come la presenza di ipertensione, nefropatia e trombofilia.
L’ipertensione cronica complica frequentemente la gravidanza nel LES, nella sindrome da anticorpi
antifosfolipidi e nelle vasculiti, ma può insorgere anche per la prima volta nel corso
della gestazione.
L’ipertensione compare nel 20-30% delle pazienti affette da LES, e può assumere le caratteristiche
dell’ipertensione maligna nelle crisi renali della sclerodermia. Un’ipertensione gestazionale
severa può avere sequele gravissime come stroke, insufficienza cardiaca, insufficienza
renale, eclampsia o morte.
Alla base della condizione ipertensiva esiste spesso il danno renale. Le donne con insufficienza
renale da moderata a severa hanno una elevata probabilità di sviluppare pre-eclampsia,
che a sua volta può causare un peggioramento della funzionalità renale. In alcune pazienti
la gravità della condizione rende necessario il ricorso alla emodialisi in gravidanza e all’espletamento
immediato del parto.
Una condizione di trombofilia genetica può sovrapporsi ad una trombofilia acquisita e
creare una condizione di rischio gravissimo nelle donne affette.
La riattivazione della malattia autoimmune o “flare” è un possibile effetto della gravidanza
sulla malattia. Le riattivazioni possono essere di gravità variabile, da lieve, nella maggioranza
dei casi, a severa e pericolosa per la vita. Non esiste una profilassi efficace, pertanto l’immunologo
deve avvalersi di un monitoraggio clinico intensivo e di alcuni test di laboratorio
per individuare precocemente una riattivazione.
Le malattie in remissione al momento del concepimento hanno un outcome migliore delle
malattie in fase di attività. L’attività di una malattia autoimmune si stabilisce in base alla presenza
o al peggioramento dei sintomi, all’impiego di cortisonici a dosaggi elevati o di farmaci
immunosoppressori e in base ad alcuni dati di laboratorio.
Esistono molte scale per la valutazione del grado di attività delle malattie autoimmuni al
di fuori della gravidanza, ma stabilire il grado di attività di una malattia autoimmune in gravi-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
331

332
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
danza non è altrettanto semplice, perché alcune fisiologiche modificazioni della gravidanza
possono mimare forme lievi di riesacerbazione delle malattie autoimmuni, e possono limitare
la validità di alcuni riscontri clinici e biochimici. Pertanto l’impressione clinica globale dell’immunologo
ha valore pari se non superiore a quello degli indici proposti per la valutazione
dell’attività delle malattie autoimmuni 7 .
In Tabella II è illustrata la scala di attività LAI-P (Lupus Activity Index- Pregnancy), una delle
più utilizzate per la valutazione dell’attività del LES in gravidanza. Si parla di “flare” in caso di
aumento di 0.25 del punteggio 8 .
Tabella II. LAI-P score
Lupus Activity Index- Pregnancy (LAI-P) score
Gruppo I: Febbre 0 1 (a) media:
manifestazioni cliniche minori Rush 0 2
Artrite 0 2 3
Sierosite 0 1 2 3
Gruppo 2: Neurologici 0 3 (b) massimo:
manifestazioni cliniche maggiori Renali 0 2 3
Polmonari 0 3
Ematologici 0 1 2 3
Vasculite 0 3
Miosite 0 2
Gruppo 3: Prednisone, FANS, idrossiclorochina 0 1 2 3
variazioni della terapia Immunosoppressori 0 3 (c) media:
Gruppo 4: Proteinuria 0 1 2 3 (d) media:
dati di laboratorio Anti-dsDNA 0 1 2
C3, C4 0 1 2
LAI-P score= (a+b+c+d)/4
Gli anticorpi antifosfolipidi
Gli anticorpi antifosfolipidi sono una famiglia eterogenea di anticorpi diretti, per lo più,
verso proteine che legano i fosfolipidi, che in vivo si associano a ricorrenti episodi trombotici.
Questi anticorpi includono il lupus anticoagulant, gli anticorpi anticardiolipina e gli anticorpi
anti beta2-glicoproteina I.
La presenza di questi anticorpi costituisce un rischio concreto per la gravidanza indipendentemente
dal contesto della malattia materna nella quale siano rilevati. Da quando questi
anticorpi sono stati identificati la strategia terapeutica è di limitarne le conseguenze contrastandone
l’effetto trombofilico con l’uso di farmaci anticoagulanti o antiaggreganti 9 . L’esito
della gravidanza, prima estremamente sfavorevole, è stato completamente sovvertito dopo
l’individuazione della sindrome.
Resta da stabilire quanto a questo cambiamento abbia contribuito la farmacoterapia e
quanto invece abbiano contribuito la sorveglianza ostetrica, il timing del parto e i progressi
della terapia intensiva neonatale 10 .
In Tabella III sono riassunte le principali indicazioni per la ricerca di questi anticorpi.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Tabella III. Indicazioni per la ricerca degli anticorpi antifosfolipidi
Aborti spontanei ricorrenti
Morte fetale inspiegabile del secondo o del terzo trimestre
Pre-eclampsia severa ad insorgenza < 34 settimane
Trombosi venosa inspiegabile
Trombosi arteriosa inspiegabile
Stroke inspiegabile
TIA o amaurosi fugace inspiegabile
LES o altre malattie autoimmuni
Trombocitopenia autoimmune
Anemia emolitica autoimmune
Livedo reticularis
Chorea gravidarum
Falsa positività di un test sierologico per la sifilide
Inspiegabile prolungamento dei test di coagulazione
IUGR severo inspiegabile
Anticorpi anti Ro/SS-A
Nel counselling della paziente con patologia autoimmune che vuole intraprendere una gravidanza
dovrebbe essere inclusa la ricerca degli anticorpi anti Ro/SS-A e anti La/SS-B. Questi
anticorpi, caratteristici del LES, della Sindrome di Sjögren e della connettivite indifferenziata
(UCTD), espongono il neonato al rischio di lupus neonatale 11 , una sindrome caratterizzata da
manifestazioni transitorie quali rush cutaneo fotosensibile, epatopatia colestatica, citopenia e
della temuta manifestazione permanente del blocco cardiaco congenito.
Il blocco cardiaco congenito è stato correlato alla presenza di anticorpi anti Ro/SS-A materni
in base all’osservazione che la larghissima maggioranza delle madri di bambini affetti risulta
positiva a questi anticorpi. Inoltre il periodo in cui il blocco diviene rilevabile in utero,
corrispondente ad un’epoca gestazionale compresa tra le 18 e le 22 settimane, coincide con
un periodo in cui comincia a verificarsi un consistente passaggio transplacentare di immunoglobuline
materne. Per una paziente con malattia autoimmune anti Ro/SS-A positiva, il rischio
di avere bimbi affetti da blocco cardiaco congenito è di circa il 5% 12 .
L’antigene Ro consiste in proteine di 52 e 60 kDa. La presenza nella madre di anticorpi
diretti verso la componente 52 kDa dell’antigene Ro e/o verso l’antigene La conferisce un
maggior rischio di blocco cardiaco per il neonato 13 .
I trattamenti farmacologici
Molte malattie autoimmuni sono attive o si riattivano durante la gravidanza perciò le pazienti
devono essere trattate. I dati sugli effetti dei farmaci sui bambini di donne con malattie
autoimmuni sono incompleti. Per ogni farmaco si devono considerare i possibili effetti sulla
progressione della gravidanza, la teratogenicità, la tossicità fetale/neonatale, gli effetti a lungo
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
333

334
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
termine sui bambini 14,15 . Nelle Tabelle seguenti sono illustrati i possibili rischi fetali e le controindicazioni
in gravidanza ed allattamento per i principali analgesici, antireumatici ed immunosoppressori
impiegati nelle malattie autoimmuni.
Tabella IV. Analgesici e antinfiammatori in gravidanza
Farmaco Impiego principale Possibili rischi Controindicazioni Controindicazioni
nelle malattie per il feto in gravidanza nell’allattamento
autoimmuni
Paracetamolo Analgesico (lieve) Improbabili No No
Codeina Analgesico Depressione respiratoria,
sindrome da astinenza
No (cautela) Cautela
Aspirina Anticoagulante Rischio minimo con i bassi No No
dosaggi, ma emorragia
neonatale e ipertensione
polmonare con gli alti dosaggi
(basse dosi) (basse dosi)
Ibuprofene FANS lieve per Anomalie renali Cautela in fase No (basse dosi)
l’artrite reumatoide Chiusura prematura del dotto preconcezionale,
e altre artriti arterioso, ipertensione nel primo e terzo
polmonare, aborti trimestre
Indometacina FANS potente Aborti, malformazioni Si (utilizzare gli steroidi Si (utilizzare gli steroidi
per la spondilite congenite, prolungamento
della gestazione,
ipertensione polmonare
in sostituzione) in sostituzione)
Tabella V. Farmaci antireumatici in gravidanza
Idrossiclorochina Lupus eritematoso No, ma anomalie oculari No No
sistemico
(artrite reumatoide)
e auricolari con la clorochina (basse dosi) (basse dosi)
Sulfasalazina Artrite reumatoide Possibile kernicterus No No (evitare gli alti
(non confermato). Dare
supplementi di acido folico
per ridurre i rischi
dosaggi)
Sali d’oro Artrite reumatoide Non confermati No No
(basse dosi) (basse dosi)
D-penicillamina Artrite reumatoide Anomalie del tessuto connettivo Si Si
Tabella VI. Farmaci immunosoppressivi in gravidanza
Prednisolone Artrite reumatoide, Labio-palatoschisi, IUGR, No, cautela con No, cautela con
lupus eritematoso iposurrenalismo, natimortalità gli alti dosaggi gli alti dosaggi
sistemico, vasculiti con dosaggi >20 mg/die
Azatioprina Lupus eritematoso Non definiti No, cautela con Cautela, dati
sistemico, artrite
reumatoide, vasculiti
gli alti dosaggi conflittuali
Ciclosporina A Artrite reumatoide, Ritardo di crescita Cautela Si
lupus eritematoso (non teratogeno (dati limitati)
sistemico, vasculiti negli animali)
Metotrexate Artrite reumatoide, Anomalie facciali Si Si
lupus eritematoso
sistemico, psoriasi
e scheletriche
Ciclofosfamide Lupus eritematoso Anomalie facciali, Si Si
sistemico, cutanee, degli arti
vasculiti e viscerali
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
IL RUOLO DELL’OSTETRICO
Il ruolo dell’ostetrico nelle gravidanze complicate da malattie autoimmuni, consiste nella
prevenzione e nel trattamento delle principali complicanze gravidiche.Tali complicanze sono
essenzialmente l’aborto, la morte endouterina del feto, la prematurità, la PROM, il ritardo di
crescita endouterino e la pre-eclampsia 16 .
È stato osservato che le gravidanze che decorrono in pazienti con lupus eritematoso sistemico
registrano una percentuale di aborti e morti endouterine più alta che di norma 17 .
Il rischio è più elevato nelle pazienti con malattia attiva al concepimento e funzione renale
compromessa, mentre le donne con malattia stabilizzata e funzione renale discretamente
conservata hanno una buona prognosi riproduttiva. Il rischio di perdita fetale è elevato anche
nelle vasculiti in fase attiva.
Il fattore predittivo più importante di perdita fetale è però la sindrome da anticorpi antifosfolipidi.
La sindrome da anticorpi antifosfolipidi comporta anche un rischio aumentato di
IUGR, pre-eclampsia e parto prematuro.
Una significativa percentuale di aborti e soprattutto di parti pretermine sono segnalati nelle
pazienti con sclerosi sistemica progressiva 18 .
Le gravidanze che insorgono nelle fasi precoci e di acuzie di questa malattia, con coinvolgimento
renale o cardiaco, comportano un rischio elevato e andrebbero rimandate ad una
fase di stabilità della malattia.
Nella sclerodermia diffusa la percentuale di morte fetale è probabilmente del 2-5% quindi
sembra opportuna una sorveglianza fetale intensiva.
A differenza di altre malattie autoimmuni, l’artrite reumatoide non richiede un monitoraggio
ostetrico intensivo, la malattia presenta addirittura un miglioramento in gravidanza e l’outcome
gravidico è favorevole nella grande maggioranza dei casi.
I principali rischi fetali nelle malattie autoimmuni sono correlati all’insufficienza placentare,
una condizione conseguente all’ipertensione cronica o gestazionale. Le conseguenze dell’insufficienza
placentare sono correlate al ridotto rifornimento di ossigeno e nutrienti al feto, e
possono determinare un ritardo di crescita intrauterino, distress fetale e morte endouterina.
L’ostetrico che si occupa di queste gravidanze deve effettuare frequenti controlli della crescita
e del benessere fetale attraverso valutazioni ecografiche seriate dalla 18 a -20 a settimana,
flussimetria delle arterie uterine e dell’arteria ombelicale, non stress test dalla 30 a -32 a settimana.
In Tabella VII sono sintetizzati i fattori di rischio nel LES per le principali complicanze gravidiche.
Da questi dati si può osservare che i maggiori determinanti dell’outcome fetale in pazienti
con malattia autoimmune sono il grado di attività della malattia al concepimento e la
presenza di anticorpi antifosfolipidi.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Tabella VII. Complicanze ostetriche e fattori di rischio nel LES
Complicanza Fattori di rischio nel LES
Aborto Ipertensione al concepimento
Quantità di steroidi assunti nell’anno precedente
Morte endouterina del feto Numero di riesacerbazioni prima della gravidanza
Parto pretermine Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Alto titolo di anti-dsDNA
PROM Score di attività del LES nei sei mesi precedenti la gravidanza
IUGR Ipertensione al concepimento
Pre-eclampsia LAC
Il monitoraggio ostetrico intensivo è finalizzato alla determinazione del migliore timing del
parto. Per pianificare il tipo di parto e per prevenire possibili complicanze è opportuno il coinvolgimento
di un anestesista verso la 36 a settimana di gestazione. La paziente affetta da malattie
autoimmuni rappresenta spesso una sfida anche per l’anestesista a causa delle particolari
caratteristiche delle singole malattie e degli effetti collaterali delle terapie. I principali problemi
sono instabilità/anchilosi di segmenti scheletrici di interesse anestesiologico, come la colonna
cervicale (importante per l’intubazione tracheale) o la colonna lombare (rilevante per
l’anestesia spinale), le anomalie delle vie aeree e/o la disfunzione dello sfintere esofageo superiore
(dermatomiosite) che in pazienti che vanno sottoposte ad anestesia generale possono
compromettere l’intubazione tracheale e/o la ventilazione o determinare aspirazione del
contenuto gastrico; disfunzioni dei sistemi cardiovascolare o respiratorio, che possono alterare
la normale risposta agli anestetici o alla ventilazione meccanica; disfunzione renale; e alla fine
alterazioni ematologiche dovute sia alla malattia (sindrome da anticorpi antifosfolipidi) o
ai farmaci utilizzati, come acido acetilsalicilico, FANS, corticosteroidi, eparina 19 .
Oggi è possibile giungere ad un outcome favorevole nella maggioranza delle malattie autoimmuni.
Questo progresso è stato possibile solo attraverso un counselling attento e un monitoraggio
intensivo e soprattutto grazie alla collaborazione di tutti gli specialisti coinvolti nella
gestione di queste gravidanze ad alto rischio.
Lupus eritematoso sistemico
Il Lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune in cui tessuti e cellule sono
danneggiati da autoanticorpi e immunocomplessi diretti verso uno o più componenti del
nucleo cellulare.
Il LES si verifica in una donna su 1000 e nel 6% dei casi coesiste un’altra malattia autoimmune,
come la sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi secondaria (APS).
Il lupus è molto variabile nella sua presentazione clinica, decorso e outcome. Si riscontrano
frequentemente malessere, febbre, artrite, mialgia, calo ponderale, rush cutaneo, fotosensibilità,
pleuropericardite, anemia e disfunzioni cognitive. Almeno metà dei pazienti presentano
coinvolgimento renale 20 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Diagnosi
I criteri della American Rheumatism Association (1997) per la diagnosi di LES sono elencati
di seguito. La diagnosi di lupus richiede 4 o più criteri presenti serialmente o simultaneamente
21 .
Criteri della American Rheumatism Association (1997) per la diagnosi di LES.
Rush malare
Rush discoide
Fotosensibilità
Ulcere orali
Artrite (non erosiva, coinvolgente 2 o più articolazioni periferiche)
Sierosite (pleurite o pericardite)
Disordini renali (proteinuria > 0.5 g/die o cilindri)
Disordini neurologici (convulsioni o psicosi sine causa)
Disordini ematologici (anemia emolitica, leucopenia o linfopenia, trombocitopenia)
Disordini immunologici (anticorpi anti-dsDNA o anti-Sm,VDRL falsamente positiva, livelli anormali di anticorpi
anticardiolipina IgM o IgG o lupus anticoagulant)
Anticorpi antinucleo
I test sierologici immuni impiegati nella diagnosi di LES includono gli anticorpi antinucleo
(ANA), riscontrati in oltre il 90% dei casi ma non specifici per il lupus; gli anticorpi anti-DNA
a doppia elica (anti-dsDNA) trovati in quasi l’80% dei casi e gli anticorpi contro antigeni nucleari
estraibili (ENA) trovati in circa il 30% dei casi. Gli ANA a basso titolo possono essere
presenti in individui normali, in altre malattie autoimmuni, in infezioni virali acute ed in processi
infiammatori cronici, inoltre molti farmaci possono causare una positivizzazione della reazione.
Gli anti-dsDNA sono specifici per il lupus e mostrano la migliore correlazione con l’attività
della malattia. Gli ENA (extractable nuclear antigens) sono anticorpi diretti contro un
gruppo di antigeni nucleari estraibili con soluzione salina, sono dotati di bassa specificità e non
sono correlati con l’attività della malattia; essi comprendono gli anticorpi anti-Ro ed anti-La (i
più rilevanti dal punto di vista clinico), gli anticorpi anti-Sm e gli anticorpi anti-RNP. Gli anticorpi
anti-Sm sono relativamente specifici per il lupus.
In Tabella VIII sono elencati i principali anticorpi riscontrabili nel LES e le loro associazioni
cliniche.
Tabella VIII.
Anticorpo Incidenza Associazioni cliniche
ANA 98
Anti-dsDNA 80 Associato a nefrite e attività clinica
Anti-Sm 30 Specifico per il lupus
Anti-RNP 40 Polimiosite, sclerodermia, lupus, connettivite mista
Anti-Ro (SS-A) 30 Sindrome di Sjögren, lupus cutaneo, lupus neonatale, lupus
ANA negativo, blocco cardiaco congenito
Anti-La (SS-B) 10 Sindrome di Sjögren
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
337

338
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Antiistone 70 Comuni nel lupus indotto da farmaci
Antifosfolipidi 50 Lupus anticoagulant e anticardiolipina associati con trombosi,
perdita fetale, trombocitopenia
Anti-eritrociti 60
Anti-piastrine - Trombocitopenia
Complicazioni del LES in gravidanza
Complicazioni materne
I principali fattori che incidono sull’outcome materno nelle gravidanze complicate dal LES
sono l’attività della malattia all’inizio della gravidanza, la coesistenza di altri disordini medici o
ostetrici, la presenza e il titolo degli autoanticorpi, la presenza di anticorpi antifosfolipidi e il
trattamento in corso 22 .
Non è ancora chiaro se la gravidanza e il puerperio predispongano alla riesacerbazione o
“flare” del LES 23,24 , in letteratura sono infatti descritte percentuali variabili tra il 15 e il 60%.
Quando si verifica un “flare”, nella maggior parte dei casi si tratta di manifestazioni cutanee
trattate facilmente con basse dosi di glucocorticoidi. In alcuni casi invece si tratta di riesacerbazioni
gravi 25 . In Tabella IX sono riassunte tali caratteristiche.
L’ipertensione si sviluppa in circa il 20-30% delle gravidanze con LES, ed è frequentemente
precoce e severa. La pre-eclampsia è favorita da una nefropatia severa, dall’ipertensione
preesistente, dalla sindrome da anticorpi antifosfolipidi, da un trattamento con corticosteroidi
ad alte dosi. La nefropatia lupica tende a peggiorare in un quarto dei casi, ed in circa il 10%
dei casi questo danno renale è permanente.
Esiste una forte correlazione tra severità dell’insufficienza renale prima del concepimento
e rischio di peggioramento durante la gravidanza ed il post-partum. Le condizioni cliniche possono
aggravarsi rapidamente e spesso senza avvertimenti clinici o biochimici. In alcuni casi il
LES può diventare pericoloso per la vita, a causa del coinvolgimento renale e cardiaco, della
comparsa di pre-eclampsia severa e delle complicanze correlate alla sindrome da anticorpi
antifosfolipidi.
Tabella IX. Caratteristiche delle riesacerbazioni del LES in gravidanza
Riesacerbazione lieve/moderata Riesacerbazione severa
Comparsa o peggioramento della malattia cutanea Comparsa o peggioramento dei sintomi neurologici
Ulcere nasofaringee Vasculite
Pleurite Nefrite
Pericardite Miosite
Artrite Anemia emolitica
Febbre attribuita al LES Trombocitopenia (< 60000/ml)
Aggiunta di FANS o idrossiclorochina Aggiunta di ciclofosfamide, azatioprina, metotrexate
Aumento di prednisone fino a 0.5 mg/kg/die Aumento del prednisone > 0.5 mg/kg/die
Ospedalizzazione per manifestazioni correlate al LES
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Complicazioni fetali e neonatali
Il LES è associato ad un aumento del numero di aborti, morti fetali endouterine e parti
pretermine 17 . Nelle pazienti con LES la frequenza delle perdite fetali che includono gli aborti
spontanei (prima della 10 a settimana di gestazione) e le morti endouterine del feto (dopo la
10 a settimana) varia dall’11 al 24%. La perdita della gravidanza è correlata ad attività della malattia,
nefropatia severa e presenza di anticorpi antifosfolipidi. L’outcome gravidico è condizionato
anche dalla significativa frequenza di parti pretermine (24-59%) e di ritardo di crescita
intrauterino (IUGR) (12-32%). Fattori di rischio per il parto pretermine sono l’attività della
malattia, l’utilizzo di una terapia con prednisone a dosaggi > 20 mg/die, la malattia renale e
l’ipertensione. I cortisonici aumentano anche il rischio di rottura prematura delle membrane.
Fattori di rischio per IUGR sono la malattia renale, la pre-eclampsia e la sindrome da anticorpi
antifosfolipidi.
La presenza di anticorpi anti-Ro e, in grado minore, di anticorpi anti-La è associata con lo
sviluppo di sindromi lupiche fetali o neonatali in circa il 5-10% dei bambini 26,27 . La condizione
fetale e neonatale più seria è il blocco cardiaco congenito completo (CCHB) che si verifica
in circa il 2% dei feti e può essere identificato in utero dalla 18 a settimana di gestazione come
una bradicardia fetale persistente. Questa condizione è permanente e può risultare in insufficienza
cardiaca fetale e morte endouterina. In questi casi è spesso inevitabile il parto pretermine
a causa di insufficienza cardiaca fetale, e il 70% dei neonati sopravvissuti richiederà
l’applicazione di un pace-maker 28 . La ricorrenza di questa condizione in una successiva gravidanza
è compresa tra il 16 e il 25%, aumentando al 50% con due precedenti gravidanze affette.
Altri aspetti della sindrome lupica neonatale includono rush cutaneo, trombocitopenia,
epatite colestatica, polmoniti ed emolisi. Queste condizioni raramente richiedono un trattamento
e sono transitorie, scomparendo entro alcune settimane di vita.
Donne con LES senza coinvolgimento renale, APS o anticorpi anti-Ro non hanno un rischio
aumentato di complicazioni durante la gravidanza. Attualmente la gestione multidisciplinare
di queste donne ha migliorato notevolmente l’outcome gestazionale: è possibile in centri
specializzati raggiungere una percentuale di nati vivi superiore all’80%, di cui poco più del
20% pretermine, con una percentuale di morti endouterine del 5%.
Management
Management prenatale: monitoraggio della malattia materna
Prima di intraprendere la gravidanza, le donne con LES dovrebbero sottoporsi ad un counselling
preconcezionale per la valutazione dei rischi medici ed ostetrici della gravidanza. In questa
occasione si dovrebbero valutare la funzionalità renale ed i parametri ematologici. Il pannello
di test consigliati include creatininemia, proteinuria delle 24 ore, clearance della creatinina
ed emocromo con formula e piastrine, inoltre si dovrebbe effettuare la ricerca degli an-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
339

340
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
ticorpi antifosfolipidi. Prima del concepimento le pazienti affette da LES devono sospendere
FANS e farmaci citotossici. Alle donne con malattia attiva viene consigliato di posticipare la
gravidanza, poiché la riesacerbazione del LES è meno comune in donne che sono state in remissione
o stabili con un trattamento minimo per oltre 6 mesi.
Complessivamente il rischio gravidico può essere stimato valutando diversi parametri:
- score di attività del LES al concepimento
- numero di “flare” nell’anno precedente il concepimento
- nefropatia concomitante
- corticosteroidi nell’anno precedente alla gravidanza (più o meno di 50 mg/settimana)
- ipertensione al momento del concepimento
- coesistenza di sindrome da anticorpi antifosfolipidi
- lupus anticoagulant
- anticorpi anticardiolipina
- anticorpi anti Ro/SS-A e anti La/SS-B
- anticorpi anti-dsDNA (alto titolo).
La paziente LES gravida dovrebbe essere visitata ogni due settimane nel corso del primo
e secondo trimestre e ogni settimana successivamente. È fondamentale la collaborazione tra
ostetrico e reumatologo. Ad ogni visita si devono valutare segni e sintomi di attività della malattia
ed i valori pressori. Durante la gravidanza ed il puerperio vanno effettuate frequenti valutazioni
ematologiche, poiché si possono sviluppare leucopenia, trombocitopenia ed emolisi,
con test di Coombs positivo. La funzionalità renale va valutata con l’esame urine standard
e dosando urea ed elettroliti sierici materni, proteinuria delle 24 ore, clearance della creatinina
e rapporto albumina/creatinina urinaria. È spesso difficile distinguere nefrite lupica e preeclampsia
perché entrambe le condizioni si possono presentare con ipertensione, proteinuria,
edema e trombocitopenia. La diagnosi differenziale tra nefrite lupica e pre-eclampsia è suggerita
da parametri sierologici, come la diminuzione del complemento e l’aumento del titolo
di anti-dsDNA nel LES e il deficit di ATIII nella pre-eclampsia, da parametri ematologici, come
l’anemia emolitica Coombs positiva e la leucopenia nel LES e l’anemia emolitica microangiopatica
nella pre-eclampsia, da parametri urinari, come la presenza di globuli rossi e cilindri cellulari
nel LES e l’ipocalciuria nella pre-eclampsia, e da parametri epatici, come la ipertransaminasemia
nella pre-eclampsia.
La diagnosi definitiva di nefrite lupica a volte è possibile solo con la biopsia renale, che però
viene raramente effettuata in donne gravide. In molti casi la diagnosi è effettuata in modo
retrospettivo dopo la risposta ai farmaci steroidei o dopo il parto, quando la pre-eclampsia
si risolve, a differenza della nefrite lupica. Non è chiaro quali siano gli indici laboratoristici più
affidabili per identificare un peggioramento dell’attività del LES. Non è dimostrata infatti l’utilità
di una diminuzione dei livelli del complemento o dell’aumento del titolo degli anticorpi
anti-DNA.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
La terapia del LES include quattro categorie di farmaci: FANS, antimalarici, corticosteroidi
e citotossici. I farmaci anti-infiammatori non steroidei dovrebbero essere evitati in gravidanza,
come anche i farmaci citotossici come ciclofosfamide e metotrexate.
I corticosteroidi sono considerati abbastanza sicuri in gravidanza. Quelli più impiegati nel
trattamento del LES sono l’idrocortisone, il prednisone e il prednisolone, che attraversano sono
in minima parte la placenta. Gli effetti collaterali materni dei corticosteroidi includono
osteopenia, alterata tolleranza ai carboidrati, infezioni, ritenzione idrica ed ipertensione, inoltre
i corticosteroidi aumentano il rischio di diabete gestazionale, pre-eclampsia, rottura prematura
delle membrane e IUGR.
I vantaggi degli steroidi nelle donne affette da LES superano ampiamente questi rischi. Per
controllare i sintomi deve comunque essere impiegata la dose efficace più bassa. Nelle donne
in trattamento con idrossiclorochina la sospensione di questo farmaco in gravidanza è controindicata
perché può causare una riesacerbazione della malattia.
Le riattivazioni della malattia sono in genere lievi e vanno trattate con analgesici a base di
paracetamolo, corticosteroidi e idrossiclorochina. Una nefrite lupica severa può richiedere un
trattamento con azatioprina o anche ciclofosfamide a basse dosi.
I dettagli sul trattamento del LES in gravidanza sono illustrati nel capitolo “LES - complicanze
severe materne: prevenzione e terapia”.
Management prenatale: sorveglianza fetale
A causa del rischio di insufficienza utero-placentare, l’esame ecografico del feto dovrebbe
essere compiuto ogni 4-6 settimane ad iniziare dalla 18 a -20 a settimana. La crescita fetale va
seguita attentamente, specialmente in caso di sviluppo di ipertensione materna, per individuare
precocemente l’insorgenza di IUGR. Il monitoraggio fetale (conteggio MAF quotidiano, cardiotocografia
e controllo del liquido amniotico settimanale) dovrebbe cominciare dalla 30 a -
32 a settimana. Nelle pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi secondaria può essere
giustificato il controllo del feto a partire dalla 24 a -25 a settimana.
Alcuni Autori raccomandano lo screening degli anticorpi anti Ro/SS-A e anti La/SS-B nel
LES in gravidanza. Nelle donne positive per questi anticorpi si effettua un esame ecografico
fetale dettagliato nel secondo trimestre con ecocardiografia fetale, e la frequenza cardiaca fetale
è monitorata strettamente nella fase tardiva della gestazione. In alcuni casi il blocco cardiaco
congenito può essere revertito in utero attraverso la somministrazione alla madre di
desametasone. È raccomandato che i feti affetti da CCHB siano seguiti in un centro di medicina
fetale e il timing del parto dipenderà dal grado di compromissione cardiaca fetale.
Management intrapartum
Nei casi di LES non complicati, non è necessario indurre il travaglio. Nei casi con coinvolgimento
renale la donna va trattata in base alla presenza di pre-eclampsia, prendendo in con-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
siderazione tutti i parametri materni e fetali per decidere il timing e il tipo di parto. Le donne
con coesistente sindrome da anticorpi antifosfolipidi sono trattate in relazione all’anamnesi
ostetrica (vedere il paragrafo sulla sindrome da anticorpi antifosfolipidi). Le donne che sono
state trattate con prednisolone ≥10 mg/die per tre settimane prima del parto o più a lungo,
devono ricevere idrocortisone endovena in travaglio in “dosi da stress”, ad esempio idrocortisone
100 mg ogni 8 ore per 3 volte durante il travaglio o un bolo di cortisone al momento
del parto cesareo.
Figura 1. Algoritmo per il management del lupus eritematoso sistemico in gravidanza
Una donna con diagnosi di lupus eritematoso sistemico
desidera una gravidanza
Counselling preconcezionale con un ostetrico e un reumatologo: valutazione
dell’attività del LES (funzionalità renale e parametri ematologici) ricerca degli
anticorpi antifosfolipidi sospensione dei farmaci teratogeni
Ritardare la gravidanza finché il LES non è in remissione da almeno 6 mesi
GRAVIDANZA
Monitoraggio clinico Test diagnostici
Visite prenatali ogni 2 settimane nel primo
e nel secondo trimestre, poi ogni settimana.
Controllo della pressione arteriosa
e dell’attività della malattia
Visita reumatologica ogni 2-4 settimane.
Trattamento delle esacerbazioni del LES
Esame urine, emocromo e prove
di funzionalità renale ogni 2 settimane.
Screening degli Ab anti Ro e anti La.
Ecografia ostetrica ogni 4-6 settimane
dalla 18 a -20 a settimana
Valutazione del benessere fetale
settimanalmente dalla 30 a -32 a settimana
o prima se indicato
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Management postnatale: malattia materna
Le riattivazioni post-partum sono comuni e dovrebbero essere trattate prontamente e in
modo aggressivo. Non è consigliabile l’impiego di steroidi nel puerperio a scopo profilattico,
poiché non prevengono le riattivazioni; invece le riattivazioni postnatali dovrebbero essere
trattate come nel periodo prenatale, con alcune cautele se la madre allatta.
Il prednisolone in dosi >30 mg/die è associato con soppressione della ghiandola surrenale
neonatale, ed in questi casi può essere necessario sospendere l’allattamento al seno.
Sebbene precedentemente esistessero preoccupazioni riguardo alla soppressione immune
neonatale con l’azatioprina, evidenze crescenti sostengono che questo farmaco è sicuro durante
l’allattamento.
Management postnatale: sorveglianza neonatale
Se il feto presenta un CCHB, il parto dovrebbe avvenire in un’unità con il servizio di cardiologia
pediatrica. Sebbene non esistano controindicazioni al parto vaginale, la cardiotocografia
intrapartum non è interpretabile ed in pratica la maggior parte dei bambini nascono
con taglio cesareo.Alcuni studi riportano un tasso di mortalità neonatale del 20-30% con questa
condizione, ma per quei neonati che sopravvivono l’outcome a lungo termine è generalmente
buono 26,29 .
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) è una condizione autoimmune caratterizzata
dalla produzione di anticorpi antifosfolipidi e da una combinazione di caratteristiche cliniche
che includono fenomeni trombotici arteriosi o venosi, trombocitopenia autoimmune e
aborti spontanei ricorrenti del primo trimestre (tre o più) o outcome gravidico avverso 30,31 .
La APS si distingue in primaria, se non si riconoscono altri disordini autoimmuni, o secondaria,
se diagnosticata in soggetti con una malattia autoimmune nota.
Diagnosi
I criteri preliminari per la diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi sono stati stabiliti
nell’International Consensus Statement on Preliminaty Criteria for the Classification of the
Antiphospholipid Syndrome nel 1999 30 .Tali criteri sono stati rivisti nel 10° International Congress
on Antiphospholipid Antibodies tenutosi a Taormina nel 2002.
Criteri per la diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Criteri clinici Criteri laboratoristici
Trombosi arteriosa o venosa Lupus anticoagulant risultato positivo in due rilevazioni
a 6 o più settimane di intervallo
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Morbilità gravidica: Anticorpi anticardiolipina (IgG o IgM) a titolo medio-alto,
- 3 o più aborti consecutivi

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
ria retinica, la succlavia, le arterie digitali, e possono causare amaurosi fugace, infarto del miocardio,
TIA o stroke. Complessivamente la gravidanza ed il puerperio si associano ad un rischio
di trombosi del 5-12% 33,34 . Altre complicazioni della sindrome includono anemia emolitica
autoimmune, livedo reticularis, chorea gravidarum, mielite traversa, endocardite e valvulopatie,
ulcere cutanee, danno renale, ipertensione polmonare. In donne con APS secondaria
si può osservare una esacerbazione della malattia autoimmune concomitante durante la gravidanza.
Occasionalmente la APS ha un decorso fulminante con trombosi progressive e insufficienza
multi-organo (“catastrophic” antiphospholipid syndrome), scatenata da infezioni, procedure
chirurgiche, complicanze ostetriche o sospensione della terapia anticoagulante 35 . Questa
condizione è gravata da un tasso di mortalità di circa il 50% nonostante il trattamento.
Tabella X. Manifestazioni cliniche della APS
Organo/sistema Manifestazioni cliniche
Arteriose Trombosi dell’aorta o dell’arteria ascellare, carotidea, epatica, ileofemorale, mesenterica,
pancreatica, poplitea, splenica
Cardiache Angina, infarto del miocardio, vegetazioni valvolari, anomalie valvolari, trombi intracardiaci,
endocardite trombotica non batterica (Libman-Sacks), embolizzazione periferica
o aterosclerosi
Cutanee Tromboflebite superficiale, ischemia cutanea distale, ulcere cutanee, livedo reticularis,
anetoderma
Endocrine Infarto o insufficienza surrenalica, necrosi o insufficienza ipofisaria
Gastrointestinali Sindrome di Budd-Chiari, infarti epatici, intestinali o splenici, perforazione esofagea,
colite ischemica, pancreatite
Ematologiche Trombocitopenia, anemia emolitica autoimmune
Neurologiche TIA, accidenti cerebrovascolari (embolici o trombotici), chorea, epilessia, mielite trasversa,
emicrania, trombosi venosa cerebrale, mononeuriti multiple
Ossee Osteonecrosi
Ostetriche Aborto, morte endouterina del feto, IUGR, HELLP syndrome, insufficienza placentare,
pre-eclampsia
Oftalmologiche Trombosi dell’arteria o della vena retinica, amaurosi fugace
Polmonari Embolia polmonare, ipertensione polmonare, trombosi dell’arteria polmonare,
emorragia alveolare
Renali Trombosi della vena o dell’arteria renale, infarto renale, ipertensione, insufficienza renale
acuta o cronica, proteinuria, ematuria o sindrome nefrosica
Venose Trombosi venose profonde degli arti o della vena surrenalica, epatica, mesenterica,
portale, splenica o della cava inferiore
Complicazioni fetali
Oltre all’aborto, molti disordini ostetrici sono associati alla APS. Le gravidanze esitate in
nati vivi sono frequentemente complicate da pre-eclampsia-HELLP, IUGR, insufficienza placentare
e parto pretermine. In assenza di trattamento si stima che la percentuale di gravidanze
portate a termine sia modesto e si attesti intorno al 10%.
L’associazione tra APS ed aborto ricorrente è chiaramente riconosciuta 36,37 ed è anche comune
l’aborto del secondo trimestre. Il tasso di perdita fetale prospettico nella APS primaria
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
345

346
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
è del 50-75%. In donne con LES ed APS secondaria alcuni studi suggeriscono una percentuale
del 90%, sebbene questa sia probabilmente una stima eccessiva. È stato osservato che la
APS causa aborti nel periodo fetale, mentre l’associazione con aborti pre-embionali o embrionali
non è significativa. Donne con aborti embrionali possono avere titoli bassi di anticorpi
antifosfolipidi, ma non presentano generalmente le manifestazioni classiche della sindrome.
In gravidanze che non esitano in aborto o morte endouterina del feto, si osserva un’alta
incidenza di pre-eclampsia spesso severa e ad insorgenza precoce 38 .Tale associazione giustifica
la ricerca di anticorpi antifosfolipidi in donne con pre-eclampsia grave

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
gliorare l’outcome materno e fetale riducendo i rischi di perdita della gravidanza, pre-eclampsia,
insufficienza placentare e parto pretermine e dovrebbe ridurre o eliminare il rischio trombotico
materno. Le principali opzioni terapeutiche in gravidanza includono aspirina, eparina,
steroidi e warfarin 41,42.
L’aspirina andrebbe iniziata in fase preconcezionale in donne con diagnosi di sindrome da
anticorpi antifosfolipidi. Si discute se proporre l’aspirina in monoterapia in caso di sola positività
degli anticorpi antifosfolipidi a titolo medio-alto, in assenza di precedenti trombotici ed
ostetrici. Non è invece raccomandata alcuna terapia in donne con titolo basso di anticorpi
antifosfolipidi. Due studi randomizzati hanno confrontato l’aspirina da sola con aspirina più
eparina per il trattamento dell’aborto ricorrente correlato alla APS, ed entrambi hanno riportato
outcome più favorevoli con l’aspirina in combinazione con l’eparina 43,44 .
L’eparina è attualmente considerata il trattamento di scelta nella APS. Di solito si utilizzano
eparine a basso peso molecolare (LMWH), come la enoxaparina, la dalteparina e la nadroparina
calcica, a causa dei minori effetti collaterali e della maggiore emivita. In donne con
anticorpi antifosfolipidi ed una storia di aborto ricorrente, l’eparina va utilizzata ad un dosaggio
profilattico. Le donne con una storia di trombosi devono effettuare terapia eparinica a
dosaggio terapeutico per tutta la gravidanza ed il puerperio. Con eparina non frazionata si
deve ottenere un aumento del PTT di 1.5-2.5 volte la norma, mentre con le LMWH vanno
monitorati ogni trimestre i livelli di anti-fattore Xa. Il dosaggio ottimale di eparina in donne
con pregressa morte endouterina o neonatale a causa di una pre-eclampsia severa o di insufficienza
placentare, ma senza precedenti tromboembolici, è controverso. Queste donne sono
a rischio di malattia tromboembolica e dovrebbero ricevere una tromboprofilassi a dosaggio
intermedio, solitamente una LMWH in monosomministrazione fino alla 16 a settimana
e due somministrazioni successivamente.
L’eparina va iniziata dopo la conferma di un embrione vitale (tra la 5 a e la 7 a settimana) e
va continuata per 6 settimane dopo il parto. I possibili effetti collaterali dell’eparina includono
sanguinamento, trombocitopenia e osteoporosi, che aumentano con l’aumentare del dosaggio.
In donne che hanno episodi trombotici nonostante la tromboprofilassi eparinica, occorre
anticoagulare con dosi terapeutiche di eparina o di warfarin. Il warfarin è potenzialmente
teratogeno, producendo un’embriopatia caratteristica nel 2-4% dei feti, ma in casi particolari
viene utilizzato dalla 14 a alla 34 a settimana di gestazione.
Un altro rischio è il sanguinamento intravascolare fetale che si può verificare in qualsiasi
momento della gestazione durante il periodo di somministrazione del warfarin alla madre.
Sembra esistere un’incidenza di complicazioni più elevata in donne gravide che assumono >5
mg/die.
Nel passato sono stati utilizzati anche i corticosteroidi a dosaggi medio-alti. Donne trattate
con prednisone hanno un aumentato tasso di complicanze ostetriche come rottura prematura
delle membrane, parto pretermine e pre-eclampsia, ed anche di diabete gestaziona-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
le ed ipertensione. Attualmente la terapia cortisonica viene prescritta solo in caso di APS associata
a LES o nei casi poco frequenti di trombocitopenia autoimmune. Poiché eparina e aspirina
a basse dosi hanno meno effetti collaterali, sono raccomandate come terapia di prima linea
in donne con APS. I trattamenti con immunoglobuline i.v. sono riservati ai casi di fallimento
della terapia eparinica o all’insorgenza di complicanze come una severa trombocitopenia.
Management prenatale: sorveglianza fetale
A causa dell’alta incidenza di aborto in questa popolazione, è raccomandata un’ecografia
precoce in gravidanza. Dopo la 17 a -20 a settimana l’esame ecografico del feto ogni 3-4 settimane
consente di individuare i primi segni di ritardo di crescita e oligoamnios. La flussimetria
Doppler delle arterie uterine nel secondo trimestre può essere utile nell’identificazione delle
donne con APS che possono sviluppare complicazioni in gravidanza. Il monitoraggio del benessere
fetale (conteggio quotidiano dei MAF, cardiotocografia e controllo del liquido amniotico
settimanale) andrebbe iniziato dalla 30 a -32 a settimana o anche prima (26 a -28 a settimana)
se si sospetta una condizione di insufficienza placentare. La cardiotocografia può mostrare decelerazioni
spontanee già nel secondo trimestre in gravidanze complicate dalla APS. Uno stretto
monitoraggio ostetrico è fondamentale per evitare complicanze e determinare il timing del
parto.
Management intrapartum
Le donne con una sfavorevole anamnesi ostetrica di solito sono indotte a 37-38 settimane
di gestazione, ma molto spesso si deve ricorrere ad un parto pretermine iatrogeno. Le
donne che assumono dosi profilattiche di eparina dovrebbero interrompere il trattamento il
giorno dell’induzione o all’inizio del travaglio spontaneo. Nei casi in cui la donna riceva una
terapia anticoagulante a dosaggio pieno con warfarin, questo va sospeso circa 10 giorni prima
del parto elettivo e va iniziata un’infusione endovenosa di eparina non frazionata o LMWH
in dosi terapeutiche sottocute. Questo consente un tempo sufficiente per la clearance del
warfarin sia dalla madre che dal feto. Dovrebbe essere fatto ogni tentativo per evitare una rapida
reversione della terapia anticoagulante con warfarin con vitamina K al momento del parto,
poiché questo rende difficile una successiva terapia anticoagulante nel periodo postnatale,
ma ciò può essere necessario in casi imprevedibili come il distacco di placenta.
Management postnatale: malattia materna
In donne con anamnesi di aborti ricorrenti la profilassi eparinica va proseguita per 3-5 giorni
post-partum. In donne con pregressa morte endouterina del feto o pre-eclampsia severa
e/o con un pregresso episodio trombotico, la terapia anticoagulante va proseguita per 6 settimane
dopo il parto. La terapia anticoagulante postnatale può essere effettuata anche con il
warfarin, cominciando 2-3 giorni dopo il parto per minimizzare il rischio di emorragia secon-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
daria del post-partum. Nel frattempo, dovrebbero essere usate dosi profilattiche di LMWH
o eparina non frazionata. Dopo il parto le donne con APS dovrebbero effettuare una consulenza
reumatologica per valutare il rischio di complicanze non ostetriche, come la trombosi
e l’insorgenza di una malattia autoimmune. In donne con sindrome da anticorpi antifosfolipidi
e un pregresso episodio trombotico che ha messo a rischio la vita, la terapia anticoagulante
orale andrebbe proseguita per tutta la vita, ad un dosaggio terapeutico (INR ≥ 3).
Figura 2. Algoritmo per il management della sindrome da anticorpi antifosfolipidi in gravidanza (da Branch, 2003)
Una donna con diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi
desidera una gravidanza
Counselling preconcezionale con un ostetrico e un reumatologo:
iniziare aspirina a basse dosi
Ecografia transvaginale per confermare la presenza di un embrione vitale
a 5.5-6.5 settimane gestazionali
Iniziare il trattamento eparinico
Monitoraggio clinico Test diagnostici
Visite prenatali ogni 2-4 settimane fino a 20-24
settimane gestazionali poi ogni 1-2 settimane.
Monitoraggio per diagnosi precoce di morte
fetale, pre eclampsia e IUGR
Visita reumatologica ogni 2-4 settimane
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
Ecografia ostetrica ogni 3-4 settimane dalla
17 a -20 a settimana.
Valutare crescita fetale e volume del liquido
amniotico. Flussimetria delle arterie uterine a
20-24 settimane
Valutazione del benessere fetale
settimanalmente dalla 30 a -32 a settimana
o prima se si sospetta insufficienza placentare
349

350
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Management postnatale: complicazioni neonatali
Tra le complicazioni neonatali della APS, le più frequenti sono l’alta incidenza di prematurità
e restrizione della crescita fetale, che richiedono un’adeguata assistenza neonatale. Sono
stati descritti rari casi di insorgenza di trombosi in neonati di madri affette da APS, specialmente
trombosi arteriose nel distretto cerebrale, pertanto la ricerca di anticorpi antifosfolipidi
andrebbe sempre eseguita in neonati di madri affette. È possibile un passaggio transplacentare
di anticorpi dalla madre al feto, ma non è escludibile una sintesi de novo di alcuni autoanticorpi,
anche perché spesso si riscontra una discrepanza tra madre e feto nei livelli e negli
idiotipi degli autoanticorpi. Sono stati anche ipotizzati disordini dello sviluppo neurologico
nei neonati di madri con APS, come difficoltà dell’apprendimento, ma non è ancora chiaro se
tali disturbi siano semplicemente attribuibili alla prematurità o siano correlati alla sindrome 45 .
Artrite reumatoide
L’artrite reumatoide è una malattia infiammatoria cronica che colpisce prevalentemente
le articolazioni e si manifesta soprattutto tra i 35 e i 50 anni. L’aspetto caratteristico è la sinovite
che coinvolge le articolazioni periferiche e può determinare distruzione della cartilagine,
erosioni ossee e deformità articolari. Altre manifestazioni extraarticolari sono l’astenia,
la malattia pleurica, la pericardite, i noduli sottocutanei e la fibrosi polmonare 46 .
È stato osservato un effetto protettivo della gravidanza sullo sviluppo dell’artrite reumatoide.
Diagnosi
In accordo con la classificazione della American Rheumatism Association del 1987 47 , per la
diagnosi di AR devono essere presenti almeno 4 dei 7 criteri elencati in Tabella. L’artrite deve
essere presente per almeno 6 settimane.
Criteri della American Rheumatism Association (1987) per la diagnosi di AR
- Rigidità mattutina prolungata (oltre 1 ora)
- Artrite di >3 sedi articolari
- Artrite delle articolazioni tipiche delle mani
- Tumefazione simmetrica delle medesime sedi (destra e sinistra)
- Noduli reumatoidi
- Fattore Reumatoide (FR) serico
- Alterazioni radiologiche (erosioni o decalcificazione ossea iuxta-articolare)
Gli esami del sangue dimostrano spesso la positività del Fattore reumatoide (FR), anticorpi
generalmente del tipo IgM diretti contro la porzione Fc delle immunoglobuline. La forma
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
IgM è presente nel 90% dei pazienti con artrite reumatoide. IgG, IgA e IgE sono presenti nel
65% dei casi.All’esordio dell’artrite reumatoide solo la metà dei pazienti, presenta il FR, e può
essere osservata positivizzazione in un ulteriore 20% nel corso del primo anno di malattia. Il
FR presenta elevata sensibilità, ma scarsa specificità per la diagnosi di artrite reumatoide. Esiste
correlazione tra una elevata concentrazione sierica del FR e sintomi sistemici, vasculite e decorso
più severo della malattia, ma l’impiego del FR nel monitoraggio dell’attività della malattia
e della risposta al trattamento resta controverso.
Recentemente sono stati studiati anche gli anticorpi anti-CCP (cyclic citrullinated peptide),
diretti contro residui di citrullina. Questi anticorpi presentano una elevata specificità (98%) e
una moderata sensibilità (68%) per l’artrite reumatoide. La concentrazione di questi anticorpi
potrebbe essere utile insieme al fattore reumatoide come marker di prognosi o severità
della malattia 48 .
Complicazioni in gravidanza
Complicazioni materne
L’artrite reumatoide non influenza la fertilità. Durante la gravidanza il 70% delle pazienti
riferisce un miglioramento dei sintomi che inizia già nel primo trimestre e si protrae fino al
parto. Questo miglioramento consiste principalmente in una riduzione del dolore e della rigidità
articolare, ed anche i noduli reumatoidi sottocutanei possono scomparire. In alcuni casi
però l’artrite reumatoide si riacutizza nel post-partum 49 .
Alcuni Autori osservano solo una modesta riduzione obiettiva dell’attività dell’artrite reumatoide
in gravidanza; solo il 16% delle pazienti ha una remissione completa, mentre almeno
il 25% non mostra miglioramento o presenta addirittura un peggioramento; nel post-partum
aumenta significativamente il numero delle articolazioni colpite 50,51 .
Sembra che la gravidanza influenzi poco la prognosi della malattia. Analogamente l’artrite
reumatoide non ha effetti negativi sul decorso della gravidanza.
La possibilità che l’artrite reumatoide esordisca in gravidanza è bassa, mentre è più frequente
che compaia poco dopo il parto: la gravidanza ha un “effetto protettivo” sull’insorgenza
della malattia, mentre la probabilità di insorgenza della malattia è 6 volte più elevata nei
primi tre mesi post-partum 49 .
Complicazioni fetali e neonatali
La percentuale di perdita della gravidanza sembra lievemente aumentata in donne affette
da artrite reumatoide o che svilupperanno la malattia in futuro, ma questo non preclude l’esito
favorevole della gravidanza nella grande maggioranza di donne con artrite reumatoide.
Il rischio di pre-eclampsia, prematurità e ritardo di crescita fetale non sembra aumentare
nell’artrite reumatoide.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
351

352
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Management
La gravidanza non comporta rischi particolari per le donne affette da artrite reumatoide,
ma la questione fondamentale in gravidanza è ottenere un buon controllo della malattia con
una terapia farmacologica che riduca al minimo i rischi fetali con il più basso dosaggio terapeutico.
La gravidanza andrebbe programmata nel periodo di quiescenza della malattia. Il metotrexate
va sospeso almeno 6 mesi prima del concepimento.
I FANS sono controindicati nel primo trimestre a causa del rischio di aborto e sono controindicati
nelle ultime settimane di gravidanza per il rischio di chiusura precoce del dotto arterioso
fetale.
Altri farmaci possono invece essere assunti in gravidanza con una ragionevole tranquillità
(cortisone, idrossiclorochina, ciclosporina). I sali d’oro sono stati impiegati in gravidanza, ma i
loro effetti sul feto sono in gran parte sconosciuti. Azatioprina e ciclofosfamide non sono comunemente
impiegati in gravidanza.
Nel complesso le donne gravide con artrite reumatoide possono essere tranquillizzate
sull’outcome gravidico. Ogni paziente dovrebbe sottoporsi a visita medica ogni 2-4 settimane
per tutto il tempo della gravidanza, soprattutto se la malattia non è in remissione. Il riposo
è un aspetto importante del trattamento dell’artrite reumatoide ed anche la fisioterapia
può essere utile allo scopo di mantenere una buona mobilità articolare. Se necessario, durante
la gravidanza si può ricorrere a infiltrazioni locali di steroidi. Il parto non richiede precauzioni
particolari, a meno che una grave artrite deformante non costituisca un impedimento
meccanico al parto vaginale.
Se esiste un coinvolgimento del tratto cervicale del rachide si deve porre particolare attenzione
perché la gravidanza predispone al rischio di sublussazione a causa della lassità articolare.
Nelle donne con malattia di lunga data o sintomi cervicali può essere utile una radiografia
della colonna cervicale a collo flesso per escludere una sublussazione, e vanno evitate eccessive
manipolazioni del collo durante l’anestesia generale.
L’interessamento dell’articolazione temporo-mandibolare e della laringe, comune anche
nelle pazienti giovani, può causare difficoltà all’intubazione se si deve ricorrere all’anestesia generale.
Sindrome di Sjögren
La Sindrome di Sjögren è una malattia autoimmune sistemica coinvolgente le ghiandole
esocrine, caratterizzata da un infiltrato linfoplasmacellulare che conduce alla perdita progressiva
della funzionalità ghiandolare 52 . Si classifica in:
primaria: coinvolgimento delle ghiandole esocrine con o senza interessamento sistemico;
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
secondaria: in associazione con altre malattie autoimmuni (es. artrite reumatoide, LES, sclerodermia,
vasculiti).
La prevalenza della Sindrome di Sjögren nella popolazione generale è di circa 0.3-1.5%.
La malattia si manifesta più frequentemente in donne di età compresa tra i 40 e 50 anni
(rapporto femmine: maschi di 9:1).
Le manifestazioni cliniche all’esordio possono essere aspecifiche e comparire molti anni
prima della diagnosi definitiva. Esse consistono in: secchezza oculare, secchezza delle fauci,
artralgie/artriti, fenomeno di Raynaud (35% dei pazienti), febbre, astenia, dispareunia, interessamento
polmonare e renale.
Diagnosi
La diagnosi di sindrome di Sjögren richiede la presenza di 4 o più criteri dell’American-
European Consensus Group 53 .
Criteri della American-European Consensus Group Classification per la Sindrome di Sjögren
I Sintomi oculari: una risposta positiva ad almeno una delle seguenti domande
Ha una sensazione giornaliera e fastidiosa di secchezza oculare da almeno 3 mesi?
Ha una sensazione ricorrente di sabbia negli occhi?
Fa uso di lacrime artificiali più di tre volte al giorno?
II. Sintomi orali: una risposta positiva ad almeno una delle seguenti domande
Ha una sensazione giornaliera di secchezza orale da almeno 3 mesi?
Ha avuto in età adulta episodi ricorrenti e persistenti di tumefazione delle ghiandole salivari?
È costretto a bere frequentemente quando mangia cibi secchi?
III. Segni oculari: evidenza di impegno oculare documentato dalla positività di almeno uno dei seguenti test:
Test di Schirmer I (4 secondo van Bijsterveld)
IV. Istopatologia: un focus score >1 nelle ghiandole salivari minori:
V. Impegno delle ghiandole salivari: positività del flusso salivare non stimolato (

354
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Management
Management prenatale: monitoraggio della malattia materna
La malattia di Sjögren non controindica la gravidanza. Come con il lupus e le vasculiti, è
importante che la paziente continui la terapia con i farmaci appropriati come basse dosi di
steroidi, idrossiclorochina e/o azatioprina, ed eviti la gravidanza quando la malattia è attiva.
Sono utili il trattamento sintomatico della secchezza oculare e orale, e la prevenzione delle
complicanze attraverso una accurata igiene orale, visite oculistiche periodiche e l’umidificazione
degli ambienti.
Management prenatale: sorveglianza fetale
Nella sindrome di Sjögren è raccomandano lo screening degli anticorpi anti Ro/SS-A e anti
La/SS-B. Questi anticorpi possono attraversare la placenta e causare lesioni infiammatorie
del cuore, della cute e di altri organi fetali. Sono associati a blocco cardiaco congenito. Questa
complicanza è particolarmente frequente in pazienti con sindrome di Sjögren (1:20) per la
forte associazione con antigeni HLA-DR3 e anticorpi anti-Ro 54 .
È opportuno che le donne con sindrome di Sjögren eseguano controlli ecografici ostetrici
ogni 2 settimane, a partire dalla 18 a settimana e che la frequenza cardiaca fetale sia monitorata
attentamente nella fase tardiva della gestazione.
Il trattamento del feto con desametasone somministrato alla madre può revertire il blocco
congenito se iniziato in una fase precoce. Se il feto presenta un blocco cardiaco congenito,
il parto dovrebbe avvenire in un’unità con il servizio di cardiologia pediatrica.
Sclerosi sistemica
È un disordine multisistemico ad etiologia sconosciuta, caratterizzato da fibrosi della pelle,
dei vasi sanguigni e degli organi interni. Si distinguono due forme 55 :
- sclerosi sistemica limitata o sindrome CREST (calcificazioni della cute coinvolta, fenomeno
di Raynaud, ipomotilità esofagea, sclerodattilia e teleangectasia);
- sclerosi sistemica diffusa (rapido sviluppo di ispessimento cutaneo simmetrico di estremità
prossimali e distali, faccia e tronco, ad alto rischio di coinvolgimento viscerale precoce).
Alcuni studi hanno dimostrato che la presenza di cellule fetali chimeriche nei tessuti materni
potrebbe in seguito predisporre alla sclerosi sistemica 56 . Comunque la persistenza di cellule
fetali nella madre dopo la gravidanza (microchimerismo) non è ristretta a pazienti con la
sclerosi sistemica e può essere riscontrata in individui sani.
Diagnosi
La diagnosi di sclerodermia non presenta particolari difficoltà in presenza di un fenomeno
di Raynaud associato a lesioni cutanee tipiche e ad interessamento viscerale.
La manifestazioni cliniche della sclerosi sistemica sono molteplici:
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
- cutanee: edema seguito da fibrosi cutanea, teleangectasie, calcinosi, fenomeno di Raynaud
- articolari: artralgie/artrite
- gastroenteriche: ipomotilità esofagea, ipofunzione intestinale
- polmonari: fibrosi polmonare interstiziale, ipertensione polmonare, alveolite
- cardiache: pericardite, cardiomiopatia, alterazioni della conduzione
- renali: ipertensione, crisi renale/insufficienza renale
Gli anticorpi ANA si riscontrano nel 95% dei pazienti, la metà presenta crioglobuline sieriche.Tra
i pazienti con sclerodermia cutanea limitata e variante CREST sono comuni gli anticorpi
anti-centromero. Il 20-40% dei pazienti possiede anticorpi anti-scl-70, diretti contro la
DNA topoisomerasi I. I pazienti con questi anticorpi sono generalmente più giovani dei pazienti
con anticorpi anti-centromero, e sono spesso affetti da fibrosi polmonare.
Complicazioni in gravidanza
Complicazioni materne
L’outcome della gravidanza in donne affette da sclerosi sistemica è generalmente favorevole
e la fertilità è sovrapponibile a quella della popolazione generale.
La sclerosi sistemica può comparire per la prima volta in gravidanza o nel post-partum,
ma solitamente non peggiora durante la gravidanza se la condizione è stabile al momento del
concepimento 57 . I sintomi della sclerodermia generalmente restano stabili o migliorano durante
la gravidanza, ma possono riacutizzarsi nel post-partum.
Il fenomeno di Raynaud tende a migliorare, in particolare con l’aumento della gittata cardiaca
nella seconda metà della gravidanza.Tendono invece a peggiorare o a comparire per la
prima volta il reflusso gastroesofageo e la disfagia, le aritmie cardiache, l’artrite. Si può osservare
un deterioramento delle modificazioni sclerodermiche cutanee nella sclerosi sistemica
diffusa, specialmente nel post-partum.
Probabilmente la gravidanza è sicura nelle pazienti senza coinvolgimento renale, cardiaco
o polmonare. Le pazienti con coinvolgimento viscerale diffuso devono invece affrontare un
aumentato rischio di morbilità e mortalità.
Le principali complicanze della sclerosi sistemica sono le crisi renali, caratterizzate da ipertensione
maligna e insufficienza renale progressiva. Lacerazioni di Mallory-Weiss si possono
verificare in donne con sclerosi sistemica con malattia esofagea e possono causare emorragie
pericolose.
Le principali cause di morte in gravidanza in donne affette da sclerosi sistemica sono l’ipertensione,
l’insufficienza renale o le complicanze cardio-polmonari.
Complicazioni fetali e neonatali
La sclerosi sistemica è stata storicamente associata con un’aumentata incidenza di aborti
prima e dopo l’insorgenza della malattia, comunque dati più recenti mostrano che solo le don-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
355

356
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
ne con sclerodermia diffusa di lunga durata, spesso affette da malassorbimento o insufficienza
renale, hanno un effettivo aumento della percentuale di aborti 58 . Il parto pretermine è la
complicanza ostetrica più frequente (circa 30% delle gravidanze), ma fino ad oggi resta inspiegabile.
Con il management attuale, l’incidenza di IUGR è solo lievemente aumentata, mentre la
mortalità perinatale è aumentata solo in pazienti con sclerosi sistemica diffusa tardiva. Come
con il LES, è importante che la malattia materna sia stabilizzata prima della gravidanza al fine
di ridurre i rischi di complicanze materne e fetali.
Management
Management prenatale: monitoraggio della malattia materna
Nelle donne affette da sclerosi sistemica il counselling preconcezionale è importante per
determinare la funzionalità renale, polmonare e cardiaca. Le donne vanno invitate ad affrontare
la gravidanza solo quando la malattia è stabile da 3-5 anni. Sfortunatamente non esiste
un trattamento efficace per questa patologia. La terapia è sintomatica e diretta al danno dei
singoli organi.
Nella valutazione della paziente gravida si dovrebbero includere, oltre agli esami richiesti
per la maggioranza delle malattie autoimmuni, anche una consulenza pneumologica e cardiologica,
includendo le prove di funzionalità respiratoria e l’ecocardiografia. Il polmone è un organo
bersaglio di questa malattia e in alcune pazienti la progressiva fibrosi interstiziale polmonare
determina fatica respiratoria anche per sforzi modesti e può instaurarsi una cardiopatia
secondaria all’ipertensione polmonare.
Il rischio maggiore in gravidanza per la madre e il feto deriva però dalle crisi renali; esse si
presentano con ipertensione severa ad insorgenza acuta, spesso con trombocitopenia e peggioramento
quotidiano dei valori della creatinina sierica in donne con sclerodermia diffusa da
meno di 5 anni 58 . Le crisi renali devono essere distinte dalla pre-eclampsia. Un aumento giornaliero
della creatinina sierica e l’assenza di proteinuria negli stadi precoci fanno propendere
per la crisi renale della sclerosi sistemica, mentre il peggioramento dei test di funzionalità epatica
è presente solo nella pre-eclampsia. Gli ACE inibitori che non sono consigliati in gravidanza
diventano essenziali nel controllo dell’ipertensione e delle crisi renali in pazienti gravide
con sclerosi sistemica 59 . A differenza della pre-eclampsia, il parto non influenza il decorso
dell’ipertensione e della crisi renale.
In pazienti con malattia stabile e storia di una crisi renale prima della gravidanza è possibile
mantenere il controllo pressorio con nifedipina, ma se la pressione o i valori di creatininemia
cominciano a peggiorare dovrebbe essere ripreso un ACE inibitore dopo una appropriata
discussione con la paziente. Con un management attento l’anamnesi di una pregressa
crisi renale non è una controindicazione per future gravidanze purché la malattia sia stata sta-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
bile per 3-5 anni prima della gravidanza. La nifedipina può essere somministrata per un fenomeno
di Raynaud severo in gravidanza, ma i vasodilatatori dovrebbero essere sospesi in assenza
di ipertensione. I corticosteroidi possono essere utili in casi selezionati.
Management prenatale: sorveglianza fetale
Il possibile rischio di ritardo di crescita e di morte fetale richiede controlli ecografici seriati.
Alla 30 a -32 a settimana di gravidanza, o anche prima se la situazione lo richiede, si deve
iniziare il controllo del benessere fetale.
Management intrapartum
La sclerosi cutanea e dei vasi sanguigni rende difficoltosi i prelievi, gli accessi venosi e le
misurazioni pressorie. Le ferite possono costituire un problema nelle pazienti con malattia
avanzata o trattate con steroidi, perciò gli interventi chirurgici richiedono una scrupolosa attenzione.
È consigliabile una consulenza anestesiologica all’inizio della gravidanza a causa dei problemi
tecnici, in particolare per la difficoltà dell’intubazione endotracheale nell’anestesia generale,
perché le donne affette da sclerodermia possono avere severe limitazioni all’apertura della
bocca e si può quindi riscontrare difficoltà alla visualizzazione dell’orofaringe. A causa della
disfunzione esofagea aumenta anche il rischio di reflusso esofageo e sindrome da aspirazione,
per cui è sempre preferibile l’anestesia epidurale. Nelle pazienti con significative manifestazioni
polmonari, cardiache o renali può essere necessaria l’ammissione al reparto di terapia
intensiva nell’immediato post-partum.
Connettivite indifferenziata (UCTD)
Le connettiviti indifferenziate sono condizioni paucisintomatiche caratterizzate da manifestazioni
cliniche suggestive di connettiviti (CTD), ma non sufficienti per la diagnosi di una definita
CTD (come sindrome di Sjögren, sclerosi sistemica, polimiosite-dermatomiosite). La
UCTD può restare indifferenziata o evolvere in una CTD definita dopo un periodo di tempo
variabile 60 . L’evoluzione è più comune nei primi 2 o 3 anni dopo l’insorgenza dei sintomi,
ed è rara dopo 5 anni. L’insorgenza della UCTD solitamente si verifica prima dei 40 anni ed
è perciò relativamente comune in gravidanza 61 .
Diagnosi
La diagnosi della malattia è fatta in base ai seguenti criteri: segni e sintomi di una CTD,
senza soddisfare i criteri di classificazione esistenti per una definita CTD, e presenza di ANA
determinata in almeno 2 occasioni 62 . La diagnosi di UCTD deve essere riconfermata ad ogni
osservazione clinica durante la gravidanza.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Complicazioni in gravidanza
Complicazioni materne
Le pazienti affette da UCTD generalmente hanno un buon outcome gravidico.
Nel 24% delle pazienti affette da UCTD si osserva una riattivazione della malattia durante
la gravidanza o il post-partum.
Le manifestazioni cliniche durante le riattivazioni sono generalmente lievi: artrite, febbre e
rush cutaneo. È anche possibile che la UCTD evolva in una CTD definita durante la gravidanza,
generalmente il LES.
La principale complicanza materna della UCTD è l’ipertensione transitoria; è stato descritto
un caso di coagulazione intravascolare disseminata nel post-partum.
Complicazioni fetali e neonatali
Sono stati segnalati parto pretermine e IUGR in gravidanze complicate da UCTD. In uno
studio 61 non sono descritte complicanze neonatali; in particolare non è stato osservato nessun
caso di lupus neonatale in pazienti positive per anti-Ro/SS-A e anti-La/SS-B. Invece, in uno
studio prospettico sul blocco cardiaco congenito completo 63 un neonato che ha sviluppato
un blocco cardiaco congenito completo è nato da una madre con UCTD positiva per anti-
Ro/SS-A.
Management
Le pazienti affette da UCTD devono essere seguite in gravidanza da un team multidisciplinare,
consistente in un reumatologo e un ostetrico esperto, a causa della possibile riattivazione
della malattia e/o evoluzione in una CTD definita, e delle possibili complicanze ostetriche
e neonatali.
Nel counselling preconcezionale di queste pazienti deve essere discussa la possibilità che
la gravidanza possa favorire l’evoluzione di una UCTD in una CTD definita.
Dal momento che l’evoluzione della UCTD si verifica prevalentemente nei primi 3-5 anni
dall’insorgenza della malattia, le pazienti con una durata della malattia inferiore a 5 anni devono
essere avvertite del maggior rischio di sviluppare una CTD definita durante o subito
dopo la gravidanza. Le pazienti con malattia di durata superiore ai 3 anni restano generalmente
stabili durante la gravidanza.
Per il trattamento delle pazienti con UCTD durante la gravidanza dovrebbe essere considerato
un approccio simile a quello adottato per le pazienti con LES lieve, cioè basse dosi
di prednisone e/o idrossiclorochina.
Le pazienti con UCTD positive per Ab anti-Ro/SS-A possono avere una frequenza lievemente
superiore di perdita di gravidanza di quelle anti-Ro/SS-A negative e vanno monitorate
più attentamente.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Connettivite mista (MCTD)
La connettivite mista è una malattia reumatica autoimmune caratterizzata dalla coesistenza
di aspetti clinici di diverse connettivopatie come LES, sclerosi sistemica, polimiosite e artrite
reumatoide, associate con positività agli anticorpi anti U1-RNP, solitamente a titolo elevato
64 . Manifestazioni cliniche caratteristiche di questa malattia sono fenomeno di Raynaud, poliartrite,
tumefazione delle mani o sclerodattilia, alterazioni della funzionalità esofagea, fibrosi polmonare,
miopatia infiammatoria. L’interessamento renale è presente in circa il 25% dei casi.
Complicazioni in gravidanza
Sono disponibili solo pochi studi sull’outcome di gravidanze in pazienti affette dalla MCTD
e i risultati sono contraddittori.
Gli studi più vecchi mostravano un alto tasso di complicanze materne e fetali. In uno studio
più recente 65 non è stato osservato nessun caso di riesacerbazione durante la gravidanza
o nel post-partum e la conclusione è che i rischi di complicanze fetali e di peggioramento
della malattia materna sono bassi nelle pazienti con MCTD, anche se con alto titolo di anticorpi
anti-U1-RNP.
Management
Poiché la MCTD ha una prognosi relativamente buona, non sono necessarie variazioni della
terapia durante la gravidanza a meno che la paziente non stia assumendo un farmaco teratogeno.
Le riesacerbazioni della malattia, particolarmente se con coinvolgimento renale, dovrebbero
invece essere trattate aggressivamente con gli stessi farmaci e schemi posologici utilizzati
nelle pazienti con LES severo.
Polimiosite/dermatomiosite
La polimiosite è un malattia reumatica autoimmune caratterizzata da infiammazione dei
muscoli striati.
Nella dermatomiosite l’infiammazione muscolare è associata a caratteristiche manifestazioni
cutanee (macchie eliotrope e papule di Gottron). La malattia si manifesta con debolezza
della muscolatura prossimale e dei muscoli flessori del collo, disfagia, dispnea, disturbi cardiaci
(difetti di conduzione, tachiaritmie, cardiomiopatia) e sintomi sistemici come febbre, malessere,
calo ponderale, artralgie e fenomeno di Raynaud. In un terzo dei casi la
polimiosite/dermatomiosite (PM-DM) è associata ad un’altra malattia del tessuto connettivo,
come artrite reumatoide, LES, MCTD o sclerodermia. Circa il 15% degli adulti che sviluppano
dermatomiosite ha una neoplasia maligna. La PM-DM ha due picchi di incidenza in età infantile
e oltre i 45 anni, quindi le donne in età fertile sono raramente affette. Questo spiega
la rarità delle gravidanze in pazienti affette da polimiosite/dermatomiosite PM-DM.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
359

360
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Diagnosi
La diagnosi di polimiosite/dermatomiosite è suggerita dalla presenza di astenia muscolare,
aumento di CK ed anomalie dell’EMG. I criteri diagnostici secondo Bohan e Peter consistono
in 66 :
- aumento degli enzimi muscolari (CK, aldolasi, transaminasi, LDH)
- debolezza dei muscoli prossimali
- alterazioni elettromiografiche
- istologia muscolare alterata
- rush cutaneo caratteristico
La biopsia è di solito necessaria per porre la diagnosi ed escludere altre miopatie. Nel 50%
dei pazienti affetti da polimiosite e nel 15% di quelli con dermatomiosite sono presenti autoanticorpi
anti-Jo-1. Questi anticorpi sono diretti contro una famiglia di aminoacil-tRNA sintetasi
e correlano con l’attività della malattia.
Complicazioni in gravidanza
Complicazioni materne
I dati disponibili su gravidanze in donne con PM-DM sono scarsi 67 . La frequenza di riattivazioni
della malattia è piuttosto alta (40%) in donne gravide con insorgenza di PM-DM in
età infantile, anche se in remissione da lungo tempo, invece la frequenza di riattivazioni è bassa
in donne gravide con PM-DM ad insorgenza in età adulta. Sono stati segnalati fino ad oggi
due casi morte materna in donne affette da PM-DM in gravidanza.
Complicazioni fetali e neonatali
Le principali complicanze della PM-DM sono parto pretermine e nati-mortalità 68 . La prognosi
fetale dipende dall’età di insorgenza della PM-DM e dall’attività della malattia. In donne
con insorgenza della malattia in età infantile la percentuale di nascite a termine è di circa il
70%, mentre diminuisce a circa il 50% in donne con insorgenza in età adulta prima della gravidanza.
Quando la malattia è inattiva durante la gravidanza la percentuale di nati a termine è elevata
e non si riscontra un aumento delle morti endouterine, mentre in pazienti con malattia
attiva la probabilità di un parto pretermine è del 50% e la probabilità di morte endouterina
del feto e IUGR è elevata.
Sono stati segnalati pochi casi di insorgenza di PM-DM durante la gravidanza. La maggioranza
dei casi diagnosticati nel primo trimestre sono risultati in morte endouterina del feto
o mortalità neonatale, mentre la maggioranza di quelli diagnosticati nel secondo e terzo trimestre
sono risultati in nati vivi a dispetto dell’alta frequenza di parti pretermine.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Management
Management prenatale: monitoraggio della malattia materna
Nelle donne affette da PM-DM si deve valutare accuratamente l’attività della malattia e
il coinvolgimento cardiopolmonare.
In presenza di debolezza muscolare, la spirometria consente di valutare il coinvolgimento
dei muscoli respiratori. L’aspirazione cronica dovuta a debolezza della muscolatura faringea
può portare a deficit di diffusione polmonare, così in fase prenatale possono risultare
utili l’emogasanalisi e una radiografia del torace. Un ECG è necessario per escludere anomalie
della conduzione e aritmie.
Nel caso di riattivazione della PM-DM durante la gravidanza, il trattamento deve essere
iniziato il prima possibile. Come in donne non gravide, il prednisone andrebbe iniziato alla
dose di 1 mg/kg/die e mantenuto a questo dosaggio fino alla normalizzazione dei livelli di
CK sierici. Se la risposta al prednisone è insufficiente dovrebbe essere associata ciclosporina
A o azatioprina.
Plasmaferesi e immunoglobuline ev. sono altre opzioni terapeutiche non controindicate
in gravidanza, comunque non è stata dimostrata l’efficacia di questi due trattamenti in pazienti
con PM-DM durante la gravidanza. Quando la PM-DM insorge in gravidanza, il corso
della malattia è più severo e si richiede un trattamento più aggressivo, con azatioprina o ciclofosfamide.
Se la miosite è attiva al momento del parto è necessario ricorrere ad un parto
assistito.
Management prenatale: sorveglianza fetale
In considerazione dell’alta percentuale di ritardo di crescita intrauterino e di parto pretermine
è necessario un monitoraggio prenatale intensivo.
Management intrapartum
La PM-DM può comportare alcune problematiche anestesiologiche se non vengono considerate
alcune caratteristiche della malattia. In caso di ricorso all’anestesia generale esiste
un rischio significativo di reflusso esofageo e di aspirazione polmonare del contenuto gastrico
a causa della debolezza della muscolatura faringea. In caso di anestesia spinale si deve
prevenire una eccessiva diffusione cefalica degli anestetici che possono peggiorare ulteriormente
la funzione dei muscoli intercostali.
Management postnatale: sorveglianza neonatale
Alti livelli sierici di creatinina chinasi (CK) sono stati riportati in due bambini nati da madri
con diagnosi di PM-DM durante la gravidanza.
I livelli di CK di entrambi i neonati altrimenti sani, sono rimasti elevati per alcuni mesi dopo
la nascita 69 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
361

362
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Policondrite recidivante
È una patologia di tipo infiammatorio, episodica e distruttiva, che coinvolge la cartilagine
e gli altri tessuti connettivi, compresi l’orecchio, le articolazioni, il naso, la laringe, la trachea,
l’occhio, le valvole cardiache, il rene e i vasi sanguigni.
La mortalità a 5 anni dall’esordio può raggiungere il 30% e il decesso è generalmente
dovuto o a collasso delle strutture cartilaginee di supporto della laringe e della trachea o a
coinvolgimento dell’apparato cardiovascolare sotto forma di aneurismi dei grossi vasi, insufficienza
valvolare o vasculiti sistemiche.
Diagnosi
La diagnosi viene posta clinicamente se il paziente sviluppa almeno tre delle seguenti condizioni:
condrite bilaterale dell’orecchio esterno, poliartrite infiammatoria, condrite nasale, infiammazione
oculare, condrite del tratto respiratorio o disfunzione dell’apparato uditivo o
vestibolare.
La biopsia del tessuto cartilagineo coinvolto può confermare la diagnosi.
Complicazioni e management in gravidanza
I dati a disposizione su questa patologia in gravidanza sono molto scarsi 70,71 . L’evoluzione
della policondrite non risulta essere influenzata dalla gravidanza, né la gravidanza dalla policondrite.
Su 25 gravidanze sono stati osservati sette episodi acuti, per due dei quali è stato
necessario un potenziamento delle dosi terapeutiche. Non sono stati osservati casi di policondrite
neonatale.
I casi di lieve entità possono rispondere al trattamento sintomatico con aspirina, indometacina
o altri FANS. I casi più gravi vengono generalmente trattati con prednisone e in rari
casi si deve ricorrere ad un farmaco immunosoppressivo come metotrexate o ciclofosfamide.
Il monitoraggio dei segni di restringimento tracheale è importante, poiché può predisporre
a infezioni o anche portare all’emergenza di un collasso tracheale, in cui può risultare necessaria
una tracheostomia o uno stent.
GRAVIDANZA NELLE VASCULITI
Le vasculiti sistemiche costituiscono un ampio gruppo di patologie polimorfe che hanno
come comune denominatore la presenza di una lesione infiammatoria di un vaso, di calibro
e sede variabili.
La presenza di alcune caratteristiche cliniche e biologiche ha portato alla redazione di diverse
classificazioni, tra cui quella dell’American College of Reumatology (ACR) 72 e la Consensus
Conference di Chapell-Hill (CHCC) 73 che si basa essenzialmente su criteri anatomo-patologici,
in particolare il calibro del vaso interessato.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Classificazione della American College of Reumatology (1990)
Poliarterite nodosa
Sindrome di Churg-Strauss
Granulomatosi di Wegener
Vasculiti da ipersensibilità
Porpora di Schonlein-Henoch
Arterite temporale a cellule giganti
Arterite di Takayasu
Classificazione della Consensus Conference di Chapell-Hill (1994)
Arterite a cellule giganti Arterite granulomatosa dell’aorta e dei suoi rami principali
con predilezione per i rami extracranici della carotide.
Spesso interessa l’arteria temporale, di solito in soggetti di età
superiore a 50 anni, spesso associata a polimialgia reumatica
Arterite di Takayasu Infiammazione granulomatosa dell’aorta e delle sue maggiori
diramazioni di solito in pazienti di età inferiore a 50 anni
Poliarterite nodosa Infiammazione necrotizzante delle arterie di medio calibro
e delle piccole arterie
Malattia di Kawasaki Arterite che insorge abitualmente nel bambino sotto i 5 anni di età
che interessa le arterie di piccolo medio e grosso calibro, associata
ad interessamento cutaneo mucoso e linfoghiandolare
Granulomatosi di Wegener Infiammazione granulomatosa che interessa il tratto respiratorio
con evoluzione necrotizzante che interessa le arterie di piccolo-medio
calibro, i capillari e le venule; una glomerulonefrite necrotizzante è comune
Sindrome di Churg-Strauss Vasculite granulomatosa eosinofila con infiltrati polmonari, associata ad asma
ed eosinofilia
Poliangiite microscopica Vasculite necrotizzante con assenza o modesti depositi immuni che interessa
i piccoli vasi (capillari, venule ed arteriole) ma talvolta anche le arterie di medio
calibro; una glomerulonefrite necrotizzante è molto comune, talvolta associata
a capillarite polmonare
Porpora di Schonlein-Henoch Vasculite con depositi immuni di IgA che interessano i piccoli vasi (capillari
venule ed arteriole) con tipico interessamento cutaneo, intestinale
e renale con artralgie o artrite
Crioglobulinemia mista Vasculite con depositi immuni di crioglobuline che interessa i piccoli vasi
“essenziale” (capillari, venule, arteriole) associata a presenza di crioglobulinemia;
la cute ed i glomeruli sono spesso interessati
Vasculiti cutanee Interessamento cutaneo isolato senza interessamento glomerulare e senza
leucocitoclastiche vasculite sistemica
La classificazione delle vasculiti continua comunque ad evolvere. Gli attuali schemi di classificazione
riconoscono circa 20 forme primarie di vasculiti e diverse categorie di vasculiti secondarie,
e sono in continua rielaborazione.
Considerazioni importanti nella classificazione delle vasculiti sono:
- aspetti epidemiologici, come la fascia di età di insorgenza (arterite a cellule giganti oltre i
50 anni, malattia di Kawasaki in bambini di meno di 5 anni);
- aspetti anatomo-patologici, come il tropismo d’organo, la presenza di infiammazione granulomatosa,
la deposizione di complessi immuni (nella granulomatosi di Wegener, nella sindrome
di Churg-Strauss e nella poliangioite microscopica non si ritrovano immunocom-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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364
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
plessi: questa assenza o modesta quantità di depositi immuni distingue le vasculiti pauciimmuni
dalle vasculiti da immunocomplessi);
- l’associazione di specifiche infezioni (epatite B o epatite C);
- la presenza di autoanticorpi, come gli ANCA, anticorpi diretti contro il citoplasma dei polimorfonucleati
neutrofili. Gli ANCA sono strettamente associati con tre categorie principali
di vasculite dei piccoli vasi: granulomatosi di Wegener, poliangioite microscopica, sindrome
di Churg-Strauss. L’immunofluorescenza indiretta produce due quadri principali,
ANCA citoplasmatici ed ANCA perinucleari, e gli studi immunoistochimici dimostrano due
specificità antigeniche: antimieloperossidasi (MPO-ANCA) ed antiproteinasi 3 (PR3-AN-
CA). Il 90% degli ANCA citoplasmatici sono PR3-ANCA, mentre il 90% degli ANCA perinucleari
sono MPO-ANCA. I primi sono tipici della granulomatosi di Wegener, mentre i
secondi si riscontrano in pazienti con sindrome di Churg-Strauss o poliangioite microscopica.
Il test per gli ANCA, insieme con altri markers immunopatologici come depositi vascolari
di IgA e crioglobuline sieriche facilita la diagnosi e la categorizzazione delle vasculiti dei piccoli
vasi.
Tabella XI. Caratteristiche diagnostiche differenziali di alcune forme di vasculite dei piccoli vasi
Caratteristiche Porpora Crioglobulinemia Poliangioite Granulomatosi Sindrome di
di Schonlein-Henoch microscopica di Wegener Churg-Strauss
Segni e sintomi + + + + +
di vasculite dei piccoli vasi
Immunodepositi di IgA + - - - -
Crioglobuline nel sangue - + - - -
o nei vasi
ANCA nel siero - - + + +
Granulomi necrotizzanti - - - + +
Asma ed Eosinofilia - - - - +
In Letteratura esistono informazioni insufficienti riguardo la sicurezza e l’outcome della gravidanza
in pazienti con vasculiti 74 . Con l’eccezione della arterite di Takayasu e della malattia di
Behcet, i dati riguardanti la gravidanza in altre vasculiti sono principalmente aneddotici. Il management
di una gravidanza complicata da una vasculite deve tenere in considerazione gli effetti
della vasculite sulla gravidanza, gli effetti della gravidanza sull’attività della malattia e gli effetti
collaterali dei farmaci impiegati 75 .
È possibile stimare il rischio gravidico in pazienti con vasculite attraverso:
- valutazione dell’attività della malattia al momento del concepimento;
- valutazione degli effetti della gravidanza sull’attività della vasculite (attraverso uno studio
dei dati presenti in letteratura);
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
- considerazione degli effetti fisiologici della gravidanza sulla malattia cronica (ipertensione,
insufficienza renale, compromissione vascolare);
- considerazione dei rischi durante il parto (pervietà delle vie aeree, circolazione sanguigna,
pressione arteriosa);
- valutazione del rischio di riesacerbazione nel post-partum.
L’outcome materno e fetale è ottimizzato se ad interessarsi della donna è un team multidisciplinare
costituito da un ostetrico esperto in gestione di gravidanze a rischio e da tutti
gli specialisti che hanno esperienza nei campi delle possibili complicanze.
Il ruolo del team multidisciplinare è di fornire una valutazione preconcezionale, di monitorare
la progressione della gravidanza e di valutare l’attività della vasculite. Il timing e il tipo
di parto devono essere pianificati in anticipo. Nel puerperio è necessaria una attenta sorveglianza
delle riesacerbazioni della malattia e degli effetti neonatali dei farmaci richiesti durante
la gravidanza.
Pianificare il momento del concepimento garantisce una maggiore sicurezza della gravidanza.
Anche se i dati disponibili sono limitati, sembra che l’outcome della gravidanza sia favorevole
se il concepimento si verifica in una fase di remissione della patologia. La determinazione
dell’attività della malattia richiede una sintesi di dati, inclusa l’anamnesi e l’esame clinico,
la valutazione di esami di laboratorio e le tecniche di imaging. Sono preferibili le misure
meno invasive, ma se le tecniche di imaging non sono evitabili, è obbligatoria un’appropriata
schermatura.
Quando la vasculite non è in remissione, le pazienti sono a rischio di danno d’organo e
anche di morte.
L’impatto di una vasculite attiva sulla gravidanza dipende dalle manifestazioni della malattia,
dallo stato di salute della madre, dallo stadio della gravidanza e dai farmaci necessari per
trattare la malattia. Il trattamento dovrebbe essere individualizzato in base agli organi coinvolti
e alla severità della malattia.Tutti i farmaci immunosoppressivi usati per trattare le vasculiti
sono potenzialmente tossici in gravidanza.
Fattori critici per l’esposizione fetale sono il dosaggio, il tipo di farmaco, la durata del trattamento
e il timing durante la gravidanza. Il trattamento di malattie severe e minacciose per
la vita dovrebbe avere la precedenza e può richiedere misure pericolose per il feto.
Le vasculiti autoimmuni che costituiscono una condizione di gravidanza a rischio sono:
- Arterite di Takayasu
- Granulomatosi di Wegener
- Poliarterite nodosa
- Sindrome di Churg-Strauss
- Poliangioite microscopica
- Porpora di Henoch-Schönlein
- Crioglobulinemia mista “essenziale”
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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366
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Arterite di Takayasu
È una vasculite granulomatosa che colpisce i grossi vasi come l’aorta, i suoi rami principali
e le arterie polmonari 73,76,77 . Di tutte le vasculiti, l’arterite di Takayasu è quella che più frequentemente
si può riscontrare in gravidanza, perché si verifica con maggiore incidenza nelle
donne durante gli anni riproduttivi.
Diagnosi
La diagnosi di arterite di Takayasu è molto probabile in presenza di almeno tre dei 6 criteri
stabiliti dall’American College of Rheumatology nel 1990 78 , e cioè insorgenza ad un’età ≤ 40
anni, claudicatio di un’estremità, diminuito polso arterioso brachiale, differenza della pressione
sistolica tra le braccia maggiore di 10 mm Hg, un rumore patologico sull’arteria succlavia
o sull’aorta ed evidenza arteriografica di un restringimento o un’occlusione dell’intera aorta,
dei suoi rami principali, o delle grosse arterie nella zona prossimale delle estremità superiori
o inferiori. Non sempre è possibile confermare la diagnosi con dati istologici.
Il decorso della malattia può essere valutato con l’esame clinico, con gli indici di flogosi e
con tecniche di imaging come l’angiografia, la RMN o l’ultrasonografia Doppler.
Complicazioni in gravidanza
Complicazioni materne
La gravidanza non sembra influenzare il decorso della malattia, infatti non è stato dimostrato
un peggioramento dell’attività della malattia materna durante la gravidanza 79 . I due terzi
delle donne con TA sviluppano complicanze in gravidanza, principalmente ipertensione severa
e pre-eclampsia, ma sono state descritte anche ischemia cerebrale nel primo trimestre,
complicanze cardiovascolari fino allo scompenso cardiaco in fase perinatale, progressione dell’insufficienza
renale e sepsi post-partum 79-81 .
Complicazioni fetali e neonatali
L’outcome della gravidanza è condizionato dal numero e dalla severità delle complicanze,
come ipertensione, pre-eclampsia, insufficienza aortica e aneurismi arteriosi, e dalla precocità
del trattamento della malattia materna. Sono stati segnalati aborti spontanei nell’8-16 %
dei casi con complicanze come ritardo di crescita intrauterino e parto prematuro nel 40%
dei casi 79,81 . È stata anche segnalata da alcuni autori un’alta incidenza di morti endouterine
(21%). Non è stato invece osservato un aumento delle morti neonatali o delle anomalie congenite
80 .
Management
L’incidenza di complicanze in gravidanza è aumentata in donne con coinvolgimento aortico
ed ipertensione, pertanto la funzionalità cardiaca dovrebbe essere valutata all’inizio della
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
gravidanza e ricontrollata durante la gestazione. È difficile misurare la pressione arteriosa quando
sono interessate le arterie brachiali, la misurazione della pressione può allora essere effettuata
agli arti inferiori, ad eccezione che in travaglio, quando può rivelarsi necessaria una
tecnica più invasiva.
L’ecografia vascolare dei tronchi sovraaortici e l’ecocardiografia (per escludere ipertrofia
ventricolare, aneurismi dell’aorta ascendente e dell’arco aortico, insufficienza valvolare aortica
ed ipertensione polmonare) andrebbero inclusi nella valutazione iniziale della paziente gravida.
L’ipertensione dovrebbe essere trattata aggressivamente in gravidanza, con alfa-metildopa,
calcio antagonisti o idralazina. Alla nascita è inoltre raccomandata la profilassi antibiotica
contro l’endocardite infettiva.
La gravidanza dovrebbe essere sconsigliata in donne con una valvulopatia aortica severa
e con aneurisma aortico, a causa del grave rischio di mortalità materna 80 . In pazienti gravide
con queste complicanze andrebbe discussa l’interruzione terapeutica della gravidanza. Gli
aneurismi aortici sono a rischio di rottura e se si verificano nella porzione addominale la compressione
dell’utero gravido può favorire la trombosi.
Se durante la gravidanza si verifica una riattivazione della vasculite, è raccomandato un trattamento
con cortisonici a dosaggio moderato, generalmente prednisone 1 mg/kg/die fino al
controllo della malattia, poi il dosaggio può essere ridotto fino alla dose efficace più bassa, generalmente
10 mg/die. Gli agenti citotossici dovrebbero essere evitati, ma se necessari è raccomandata
la azatioprina.
Il tipo di parto andrebbe discusso con la paziente durante la gravidanza. La TA è stata associata
con un aumentato rischio di emorragia cerebrale intrapartum, correlata a ipertensione
e precedente ischemia cerebrale. Durante il secondo stadio del travaglio la pressione materna
aumenta significativamente e può essere richiesto il monitoraggio arterioso centrale nel
periodo intrapartum, specialmente in pazienti con precedente emorragia cerebrale. La ventosa
potrebbe essere utile per accorciare il secondo stadio del travaglio in pazienti con ipertensione
severa. In pazienti con TA con malattia estesa e in quelle in cui la terapia medica non
è riuscita a controllare la pressione, è raccomandato il taglio cesareo. In questo caso è raccomandata
l’anestesia epidurale. Sono ovviamente controindicati tutti i farmaci vasocostrittori e
gli ergot-derivati.
Granulomatosi di Wegener
La granulomatosi di Wegener è una vasculite necrotizzante che interessa principalmente
le vie respiratorie superiori e inferiori ed il rene 82 .
Il picco di incidenza della malattia è dopo i 40 anni, perciò la gravidanza è poco comune
in donne con la WG. La letteratura presenta solo pochi casi di granulomatosi di Wegener in
gravidanza.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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368
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Diagnosi
La granulomatosi di Wegener viene diagnosticata in base a elementi clinici, sierologici e
anatomopatologici caratteristici 73 . È necessaria la dimostrazione di una vasculite granulomatosa
necrotizzante (all’esame bioptico di tessuti appropriati) in pazienti con interessamento clinico
delle vie respiratorie superiori ed inferiori, associato a glomerulonefrite.
La diagnosi richiede manifestazioni cliniche in almeno due di questi sistemi: apparato respiratorio,
rene e sistema vascolare.
La biopsia renale determina l’entità delle lesioni renali.Talvolta, la biopsia polmonare permette
di raggiungere la diagnosi.
Raggruppamenti compatti di cellule atipiche possono essere presenti nell’espettorato dei
pazienti con interessamento polmonare. È opportuno ricercare sempre la presenza di c-AN-
CA ed effettuare una radiografia del torace.
Complicazioni in gravidanza
Complicazioni materne
Le pazienti con malattia attiva al concepimento o con insorgenza della malattia durante la
gravidanza sono ad alto rischio di outcome sfavorevole per morte materna o fetale 83-85 .La
pre-eclampsia e il peggioramento della funzionalità renale sono le principali complicanze materne
della WG 86 .
Nella donne con malattia in remissione al momento del concepimento la riattivazione si
verifica approssimativamente nel 25% dei casi, ma esistono troppo pochi report per determinare
l’esatta frequenza delle riattivazioni.
Il rischio di riattivazione non correla con l’iniziale severità della malattia, è imprevedibile e
si può verificare anche dopo alcuni anni di inattività. La riattivazione si può verificare anche
nel post-partum o dopo aborto spontaneo o terapeutico 87 .
Complicazioni fetali e neonatali
In donne gravide con WG attiva si può verificare morte del feto in una alta percentuale
dei casi.
L’incidenza di prematurità è elevata tra i figli di donne con WG, particolarmente tra quelle
con riattivazione della malattia durante la gravidanza 85 . Un problema importante è il rischio
teratogeno dei farmaci utilizzati per il controllo della malattia.
Management
Nelle pazienti con granulomatosi di Wegener la gravidanza dovrebbe essere pianificata solo
dopo alcuni anni dalla completa scomparsa dei segni di attività della malattia.
A causa dell’alta incidenza di complicanze materne e fetali, in caso di malattia diagnosticata
in gravidanza può essere consigliata l’interruzione terapeutica della gravidanza. Esistono da-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
ti limitati riguardo al ruolo degli anticorpi citoplasmatici antineutrofili in gravidanza, ma come
in pazienti non gravide, non dovrebbero essere utilizzati nella valutazione dell’attività della malattia.
Più utili a questo scopo sono la PCR, le prove di funzionalità renale e il titolo di ANCA -
antiproteinasi 3. Una consulenza otorinolaringoiatrica e la radiografia del torace vanno eseguite
per valutare l’interessamento delle vie aeree superiori ed inferiori.
Le donne con WG con peggioramento della funzionalità renale durante la gravidanza devono
essere distinte da quelle con pre-eclampsia. Entrambe presentano proteinuria e aumento
dei livelli di creatinina, ma l’ipertensione è più comune nella pre-eclampsia, mentre un sedimento
urinario attivo è indicativo di WG. Le due patologie possono però coesistere. La
biopsia renale può essere dirimente, e non va esclusa a priori in gravidanza data l’estrema
gravità della patologia. Il trattamento per le riattivazioni della malattia durante la gravidanza
dipende dal tipo e dalla severità delle manifestazioni della malattia, dal sito coinvolto e dallo
stadio della gravidanza. La malattia limitata alle vie aeree superiori può essere trattata con terapie
locali, glucocorticoidi nasali, antibiotici o glucocorticoidi orali a basse dosi.
Malattie sistemiche richiedono una terapia più aggressiva. Le pazienti trattate con un’associazione
di corticosteroidi (prednisone orale ad alte dosi o in alternativa pulse di metilprednisolone
i.v.) e farmaci immunosoppressori hanno un outcome gravidico migliore di donne
trattate con soli corticosteroidi 85 .
È importante che il ricorso agli immunosoppressori non sia ritardato, poiché l’outcome
della gravidanza è sfavorevole in caso di undertreatment. L’azatioprina è l’immunosoppressore
più sicuro, ma solitamente non induce remissione. La ciclofosfamide è un noto teratogeno,
anche se alcuni report non segnalano danni fetali se utilizzata nel secondo e terzo trimestre.
Il metotrexate non ha un ruolo terapeutico in gravidanza a causa dell’effetto antifolati.
Sono state anche utilizzate immunoglobuline endovena o l’associazione di plasmaferesi e immunoglobuline
i.v. in aggiunta a steroidi e azatioprina.
Una stenosi sottoglottide nelle donne gravide può complicare il parto e richiede cure specializzate.
La stenosi sottoglottide non risponde favorevolmente al trattamento medico e la
dilatazione broncoscopica non è consigliabile in gravidanza, pertanto un otorinolaringoiatra
dovrebbe essere consultato sulla necessità di ricorrere alla tracheotomia per proteggere le
vie aeree.
Poliarterite nodosa (Panarterite nodosa)
La poliarterite nodosa è una vasculite necrotizzante e progressiva che interessa le arterie
muscolari di medio e piccolo calibro di rene, fegato, tratto gastroenterico, nervi periferici, cute
e cuore. È caratterizzata clinicamente da febbre, perdita di peso, artralgie, mialgia, neuropatia,
disordini gastrointestinali, ipertensione e nefropatia 88 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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370
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Esistono pochi dati in letteratura di gravidanze complicate da PAN 89 . In alcuni casi l’interpretazione
è complicata dalla presenza di epatite B e dalla inclusione di pazienti che ora sarebbero
considerate affette da poliangiite microscopica.
Diagnosi
La poliarterite nodosa deve essere considerata come possibile diagnosi, qualora siano presenti
febbre inspiegabile, dolore addominale, insufficienza renale e ipertensione o quando un
paziente con nefrite o un disturbo cardiaco ha sintomi inspiegabili, quali artralgia, dolore e
astenia muscolari, noduli sottocutanei, eruzioni cutanee tipo porpora, dolori addominali o degli
arti e ipertensione acuta.
Un terzo dei pazienti mostra positività per HBsAg o HBsAb.
La diagnosi definitiva è possibile con una biopsia degli organi coinvolti con la dimostrazione
angiografica di tipici aneurismi a carico dei vasi di medio calibro.
Complicazioni in gravidanza
Complicazioni materne
La prognosi materna e fetale dipende dall’attività della PAN e dall’esistenza di patologia
renale. Non sembra che la gravidanza favorisca la ripresa evolutiva della PAN e la PAN in remissione
non sembra influenzare la gravidanza se non per i suoi postumi renali. La mortalità
materna è elevata se il concepimento si verifica in una fase di attività della malattia, poiché si
possono sviluppare manifestazioni sistemiche ingravescenti.
In donne con diagnosi di PAN effettuata in gravidanza avanzata o nell’immediato post-partum,
è stato osservato un outcome sfavorevole, con elevata mortalità materna per uremia,
emorragia gastrointestinale, coma o insufficienza respiratoria. In donne con diagnosi di PAN
precedente alla gravidanza e che concepiscono durante la fase di remissione, l’outcome è favorevole,
con il 100% di sopravvivenza materna, rare riattivazioni della malattia e nessuna riattivazione
nel post-partum.
Le riattivazioni in gravidanza sono caratterizzate da aggravamento dell’ipertensione arteriosa
e dell’insufficienza renale.
Complicazioni fetali e neonatali
La PAN in remissione porta alla nascita di neonati sani, anche se spesso pretermine e di
basso peso. La riattivazione della PAN in gravidanza si può associare a morte fetale. L’esame
istologico della placenta dimostra infarti placentari e una franca vasculite.
Management
In donne con diagnosi di PAN effettuata durante la gravidanza può essere presa in consi-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
derazione l’interruzione terapeutica della gravidanza a causa dell’elevato rischio di morte materna.
Purtroppo il trattamento di questa vasculite è in gran parte inefficace, ed anche con
corticosteroidi ad alte dosi e trattamento immunosoppressivo, quasi la metà delle pazienti
muore entro un anno dalla diagnosi. Il peggioramento di una PAN non severa in gravidanza
può essere trattato efficacemente con soli glucocorticoidi. Casi di malattia che mettono a rischio
la vita, particolarmente quando caratterizzati da infarto intestinale, malattia del sistema
nervoso centrale o cardiopatia richiedono corticosteroidi ad alto dosaggio con l’aggiunta di
ciclofosfamide. Esistono segnalazioni di PAN cutanea in neonati di madri affette 90 .
Sindrome di Churg-Strauss
La sindrome di Churg-Strauss è una vasculite granulomatosa che interessa in particolare
il polmone; è caratterizzata da asma, rinite allergica, eosinofilia periferica, infiltrati tessutali eosinofili
91 . La fase vasculitica di solito si sviluppa entro tre anni dall’inizio dell’asma.
Diagnosi
Secondo la American Rheumatism Association (1990), la diagnosi di sindrome di Churg-
Strauss (CSS) richiede almeno 4 criteri tra i seguenti 92 : asma, eosinofilia > 10%, infiltrati polmonari,
mono o polineuropatia, anormalità dei seni paranasali, infiltrato eosinofilo extravascolare
alla biopsia. A questi criteri andrebbe aggiunta la presenza di una vasculite sistemica interessante
due o più organi 93 . In oltre la metà dei pazienti sono inoltre presenti p-ANCA (MPO-
ANCA).
Complicazioni in gravidanza
Complicazioni materne
La riattivazione della CSS si verifica nel 50% delle donne che concepiscono mentre la malattia
è in remissione 87 . Durante la riattivazione, le manifestazioni prevalenti sono il peggioramento
dell’asma, la comparsa di rush cutaneo e di mononeuriti multiple 94,95 . La riattivazione
della CSS si può verificare anche nel post-partum. La CSS diagnosticata in gravidanza è associata
ad una prognosi sfavorevole. Le cause di morte materna sono correlate ad arresto cardiaco
e cardiomiopatia.
Complicazioni fetali e neonatali
Su otto casi di CSS in remissione in gravidanza, sette gravidanze hanno portato alla nascita
di neonati sani, una è esitata in morte endouterina. L’incidenza di parto pretermine è elevata
in caso di CSS diagnosticata durante la gravidanza o durante le riattivazioni della CSS in
gravidanza 94-96 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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372
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
Management
La prognosi materna e fetale dipende dall’attività della malattia all’inizio della gravidanza e
in particolare dalla presenza di una patologia viscerale grave. Rispetto ad altre vasculiti, la sindrome
di Churg-Strauss interessa meno frequentemente e meno severamente il rene, ma causa
più spesso neuropatia e cardiomiopatia, per cui vanno monitorate le manifestazioni neurologiche
e soprattutto cardiovascolari in gravidanza.
Il trattamento della CSS durante la gravidanza consiste generalmente in corticosteroidi a
cui può essere aggiunta azatioprina. Le pazienti con CSS dovrebbero essere sorvegliate per
il possibile peggioramento del broncospasmo che può essere trattato con glucocorticoidi ad
alto dosaggio.
Un caso fulminante è stato trattato con successo con steroidi e ciclofosfamide nel terzo
trimestre. In casi selezionati può essere presa in considerazione l’interruzione terapeutica della
gravidanza.
Poliangioite microscopica
La poliangioite microscopica è una vasculite sistemica necrotizzante dei vasi di piccolo calibro
che interessa il glomerulo renale e i polmoni 73 . Presenta lo stesso spettro di manifestazioni
della granulomatosi di Wegener, ma non vi è infiammazione granulomatosa. Inizialmente
è stata considerata una varietà di poliarterite nodosa da cui può essere difficile distinguere.
A differenza della PAN, però, la maggior parte delle donne con poliangioite microscopica sviluppano
una nefropatia severa ed emorragie polmonari.
Diagnosi
L’esame istologico rivela una arterite necrotizzante che è istologicamente identica a quella
causata dalla poliarterite nodosa. Con l’approccio propugnato dalla Consensus Conference
di Chapel Hill, la poliarterite nodosa e la poliangioite microscopica sono patologicamente distinte
dalla assenza di vasculite in vasi diversi dalle arterie nella poliarterite nodosa e dalla
presenza di vasculite in vasi più piccoli (arteriole, venule, capillari) nella poliangioite microscopica.
Oltre l’80 % dei pazienti sono positivi per gli ANCA, generalmente con pattern perinucleare
(MPO-ANCA). La positività degli ANCA e la negatività dei test sierologici per l’epatite
B aiuta nella diagnosi differenziale con la poliarterite nodosa.
Complicazioni e management in gravidanza
In Letteratura sono descritti solo pochi casi di donne con poliangioite microscopica in gravidanza
97,98 . La malattia può esordire con una emorragia polmonare e una glomerulonefrite
necrotizzante, positiva per pANCA e negativa per ANA e anticorpi antimembrana basale (anti-GBM).
La poliangioite microscopica può presentarsi anche con dispnea ed emottisi in gra-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
vidanza. L’insorgenza asintomatica, la positività dell’esame urine per proteine ed emazie e il
quadro radiologico polmonare, diffuso piuttosto che focale, aiutano nella diagnosi differenziale
con la causa più frequente di emottisi in gravidanza, che è l’embolia polmonare. A volte,
per giungere ad una diagnosi, è necessario ricorrere alla biopsia renale in gravidanza.
Il monitoraggio della malattia è possibile con le prove di funzionalità renale, il controllo del
titolo di pANCA, la PCR e l’esame clinico.
La poliangioite microscopica che causa un grave danno d’organo deve essere trattata con
una combinazione di corticosteroidi ed agenti citotossici. La capillarite alveolare con emorragia
polmonare è una complicanza pericolosa per la vita e deve essere prontamente trattata
con terapia combinata ed eventualmente con la plasmaferesi. La glomerulonefrite è solitamente
a rapida progressione e va trattata con alte dosi di steroidi (metilprednisolone 1 g/die
per tre giorni) associati a ciclofosfamide, che inducono la remissione in circa l’80% delle pazienti.
La ciclofosfamide può essere somministrata in boli mensili, e sostituita dopo 3 mesi con
azatioprina. Successivamente il controllo della malattia si può mantenere con prednisone orale.
Il più grande fattore di rischio per una sfavorevole evoluzione della malattia renale è l’inizio
tardivo del trattamento, quando l’insufficienza renale si è già manifestata.
È possibile che, come per la PAN o altre vasculiti, le pazienti con diagnosi di poliangioite
microscopica precedente alla gravidanza abbiano un outcome migliore, senza necessità di ricorrere
a trattamenti aggressivi che possono aumentare il rischio di morte materna e fetale.
Porpora di Henoch-Schönlein
La porpora di Henoch-Schönlein è una vasculite sistemica mediata dal deposito di IgA, che
interessa i vasi di piccolo calibro 93 . La porpora vascolare è solitamente confinata agli arti inferiori
ed è associata a coinvolgimento articolare, gastrointestinale e renale di grado variabile.
Diagnosi
Nel 1990, l’American College of Rheumatology 99 ha definito i criteri per la diagnosi di porpora
di Henoch-Schönlein. Per porre la diagnosi occorrono almeno 2 dei seguenti criteri: età
di insorgenza della malattia ≤ 20 anni, porpora palpabile, dolore addominale acuto, infiltrazione
granulocitaria nella parete di arteriole e venule. Marker della porpora di Henoch-Schönlein
sono i depositi vascolari di IgA 73 .
Complicazioni in gravidanza
Non esistono molti dati sulla porpora di Henoch-Schönlein in gravidanza 100,101 . Questa malattia
può essere scatenata o esacerbata da numerosi disordini, tra cui le malattie infiammatorie
croniche intestinali, alcune infezioni batteriche e le infezioni virali da HBV, HCV o HIV.
Gli effetti della gravidanza sul decorso di una porpora di Henoch-Schönlein preesistente
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
373

374
Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
devono essere chiariti, infatti in alcuni casi è stato descritto un aggravamento della malattia,
in altri un miglioramento o anche una scomparsa dei sintomi. Nelle pazienti con anamnesi di
porpora di Henoch-Schönlein in età pediatrica si può verificare la riattivazione della malattia.
Le complicanze ostetriche più importanti sono l’insorgenza di ipertensione e delle sue possibili
conseguenze (pre-eclampsia, eclampsia) e la progressione del danno renale. Se i reni non
sono interessati dalla malattia la prognosi ostetrica è buona. La percentuale di abortività e
prematurità non sembra significativamente aumentata.
L’insorgenza della malattia in gravidanza è molto rara, la sintomatologia non è caratteristica
e la diagnosi può essere difficile senza l’effettuazione di una biopsia della cute interessata.
Quando il coinvolgimento renale, articolare e gastrointestinale precede le manifestazioni cutanee,
molti aspetti della malattia, come ipertensione, sindrome nefrosica, dolore addominale,
cefalea e convulsioni, possono mimare la pre-eclampsia o l’eclampsia. In letteratura sono
descritti solo pochi casi, di cui oltre il 50% ha un outcome sfavorevole con nefropatia importante,
eclampsia, aborti spontanei o morte fetale.
Management
L’ipertensione e l’insufficienza renale progressiva possono complicare la gravidanza e pertanto
vanno monitorate attentamente. Il ruolo dei corticosteroidi nel trattamento della malattia
è controverso, infatti questi farmaci non sembrano modificare il decorso della malattia
cutanea, anche se sono stati dimostrati effetti benefici in caso di malattia ulcerativa o estesa,
mentre modificano il decorso della artrite e dei disturbi gastrointestinali ed hanno un effetto
protettivo sulla nefrite. Il trattamento con corticosteroidi va pertanto riservato alle forme severe
di porpora di Henoch-Schönlein con coinvolgimento articolare o gastrointestinale, in cui
può rapidamente migliorare il decorso della malattia. Nei casi più gravi si può ricorrere alla
plasmaferesi.
Crioglobulinemia mista “essenziale”
È una malattia da immunocomplessi caratterizzata da porpora, astenia ed artralgie, dal fenomeno
di Raynaud e da patologie d’organo quali la nefropatia e la neuropatia periferica. Il
quadro sintomatologico è assai variabile, potendo palesarsi con fenomeni attenuati o manifestazioni
cliniche severe, come la glomerulonefrite rapidamente progressiva e la vasculite sistemica
102 . La vasculite è provocata dal deposito di crioglobuline miste nelle pareti vascolari,
che causa un’infiammazione acuta. Nella maggior parte dei pazienti si osserva l’associazione
con un’infezione da HCV.
Diagnosi
La diagnosi deriva dal riscontro delle crioglobuline, un gruppo di immunoglobuline carat-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune
terizzate dalla proprietà di precipitare reversibilmente a temperatura inferiore a 37°C. Le crioglobuline
sono classificate in tre sottogruppi:
- Crioglobuline di tipo I, costituite da una sola immunoglobulina monoclonale, tipiche del
mieloma multiplo, nella macroglobulinemia di Waldenström ed altre affezioni mielodisplastiche
/ linfoproliferative;
- Crioglobuline di tipo II e di tipo III, costituite da due diverse immunoglobuline: una policlonale
(solitamente IgG) e l’altra monoclonale (generalmente IgM) con attività di fattore
reumatoide (FR) nel tipo II ed entrambe policlonali, di cui una (solitamente IgM) con attività
di FR nel tipo III. Le crioglobuline di tipo II e III possono comparire nel corso di malattie
infettive o autoimmuni oppure rappresentare un’entità distinta, non associata a fattori
causali evidenti, denominata “crioglobulinemia mista essenziale”.
La dimostrazione di immunocomplessi circolanti nel sangue si associa alla presenza di livelli
molto bassi di C4 con C3 normale o appena ridotto nel 90% dei pazienti.
Complicazioni e management in gravidanza
In gravidanza è possibile un aggravamento del danno renale, con aumento dei valori di
creatininemia, comparsa di sindrome nefritica acuta o sindrome nefrosica e progressione verso
l’insufficienza renale cronica 103 .
Se la malattia è modesta, con porpora ed artralgie, è sufficiente un trattamento con FANS,
mentre la presenza di glomerulonefrite è un’indicazione alla terapia steroidea associata a citotossici,
che migliorano sia il decorso della nefrite che la porpora, le artralgie e gli altri sintomi
vasculitici. La plasmaferesi ha una validità incerta.
Nella crioglobulinemia di tipo I è possibile il passaggio transplacentare di IgG monoclonali,
che possono causare lesioni neonatali. Nella crioglobulinemia mista essenziale da IgM non
si verificano lesioni neonatali
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
379

380
26 TROMBOEMBOLIA E COAGULOPATIE
COAGULAZIONE, FIBRINOLISI
E STATI TROMBOFILICI
NELLA GRAVIDA
M. Costantini, M. Bernardon, R.Tercolo,V. Soini, P. Bogatti, GP Maso, S. Alberico
Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, IRCCS Burlo Garofolo,Trieste
La gravidanza è una condizione associata a profondi cambiamenti nel dinamico equilibrio
che regge i rapporti tra i fattori pro-coagulanti, anticoagulanti e fibrinolitici dell’emostasi, estrinsecandosi
in un effetto dominante procoagulante. Queste alterazioni fanno parte di quel complesso
gruppo di adattamenti necessari a sostenere la circolazione utero-placentare durante
la gestazione ed a garantire una pronta emostasi nel parto e nel secondamento. A tal fine, in
gravidanza si assiste a significativi cambiamenti in tutti gli aspetti della classica triade di Virchow
(stasi venosa, danno endoteliale e stato di ipercoagulabilità), ad una progressiva emodiluizione
e ad un rialzo della concentrazione di alcuni fattori della coagulazione (II,VII,VIII, IX, X), del
fibrinogeno, dei PDF (prodotti di degradazione del fibrinogeno), ad un graduale aumento della
resistenza all’eparina, mentre il tasso di plasminogeno rimane invariato.
Tutto ciò non va interpretato come un reale stato di ipercoagulabilità ma nel senso che
in gravidanza deve risultare più rapido ed efficace il sistema della coagulazione quando le condizioni
lo richiedano.
Sistema pro-coagulante
La coagulazione consta di un sistema a cascata che ha come fine ultimo la produzione di
fibrina, la quale agisce a livello endoteliale stabilizzando il coagulo piastrinico. Classicamente,
nel sistema coagulativo si distinguono due vie: intrinseca ed estrinseca, clinicamente testate
dal APTT (activeted partial thromboplastin time) e dal PT (prothrombin time) rispettivamente.
Il sistema coagulativo è regolato da quello anticoagulante e fibrinolitico che cooperando garantiscono
l’omeostasi emostatica.
La via intrinseca inizia quando il sangue viene a contatto con una superficie carica negativamente,
risultando nell’attivazione del fattore XII a fattore XIIa, che a sua volta attiva il fattore
XI, il quale converte il fattore IX a IXa. La funzione principale della via intrinseca sta nell’amplificare
l’attività coagulativa innescata dalla via estrinseca.
Fattore scatenante la via estrinseca è il TF (tissue factor), proteina di membrana espressa
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Coagulazione, fibrinolisi e stati trombofilici nella gravida
sulla superficie di cellule che normalmente non si trovano a contatto con il plasma.
L’esposizione al plasma di tali cellule dà inizio al processo coagulativo a livello dell’endotelio
vasale danneggiato; anche le cellule endoteliali possono esprimere TF se stimolate da endotossine,TNF
o IL-1, e ciò risulta essere predisponente alla formazione di trombi in condizioni
patologiche.
Il TF si complessa al fattore VII in presenza di fosfolipidi e calcio e ciò dà inizio ad una serie
di reazioni proteolitiche che vanno ad attivare, in un sistema a cascata, i diversi fattori della
coagulazione (Figura I), conducendo alla formazione di fibrina 1 .
La trombina attua il clivaggio del fibrinopeptide A dalla catena a del fibrinogeno e del fibrinopeptide
B da quella b, generando monomeri di fibrina che spontaneamente polimerizzano
e vengono resi insolubili dall’azione del fattore XIIIa.
Durante una gravidanza normale si assiste all’aumento dei livelli di protrombina 2 , fattore
VII 2,3 , fattore X 2,4,5 , fattore XII 4,5 , fibrinogeno 2 , fattore VIII 2 e IX 2,4,5 .
È facile dedurre come qualsiasi alterazione che comporti un’aumentata espressione di queste
proteine sia un fattore predisponente all’instaurazione di un processo trombotico, mentre un loro
deficit conduca ad una condizione di aumentato rischio emorragico.
Sistema anticoagulante
Nucleo centrale del sistema anticoagulante sono la proteina C e la proteina S, enzimi vitamina
K dipendenti prodotti dal fegato. Quando la trombomodulina si lega alla trombina for-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
381

382
Coagulazione, fibrinolisi e stati trombofilici nella gravida
ma un complesso che attiva la proteina C a proteina C attivata (APC).
La proteina S si trova sia in forma libera (40%), quota capace di attivare la proteina C, che
in forma legata alla frazione C 4b del complemento; ciò fa si che qualsiasi stato che induca un
aumento della frazione C 4b (gravidanza, infiammazione o stress chirurgici), causi una diminuzione
di attività della proteina S.
La APC inattiva sia il fattore VIIIa che il Va. Proprio una mutazione puntiforme del gene che
codifica per il fattore V (fattore V Leiden), è il maggior responsabile dell’insorgenza di APCR
(APC Resistance), condizione caratterizzata da un’eccessiva formazione di trombina 7 , con conseguente
aumento del rischio trombotico.
Un altro importante componente del sistema anticoagulante endogeno è l’antitrombina
III (ATIII), che legando la trombina previene la conversione del fibrinogeno in fibrina. AT possiede
anche un sito di legame per l’eparina: tale unione aumenta di circa 1000 volte l’attività
anticoagulante dell’AT. AT può anche inattivare i fattori Xa, IXa e VIIa; per tale ruolo il deficit
di AT è una ben riconosciuta causa di trombofilia ereditaria e sebbene la sua incidenza sia
bassa (0.02%) è associato ad un rischio 50 volte aumentato di tromboembolismo venoso.
In gravidanza i livelli di proteina C sembrano essere stabili o solo lievemente aumentati 8 ,
con un aumento significativo di attività solo nel primo periodo post-partum; invece c’è una
diminuzione progressiva della proteina S totale e libera 9 . Pertanto APCR mostra un progressivo
aumento in gravidanza, che si correla con le alterazioni a carico dei fattori procoagulanti
elencati precedentemente.
I primi studi condotti sull’AT suggerivano una sua diminuzione in gravidanza, mentre altri
più recenti rilevano una stabilità nei livelli plasmatici, con un aumento dopo il parto.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Coagulazione, fibrinolisi e stati trombofilici nella gravida
Sistema fibrinolitico
La fibrinolisi agisce bilanciando il sistema coagulativo, prevenendo un eccessiva formazione
di coagulo; è mediata dal TPA (tissue-type plasminogen activator) che attiva il plasminogeno
a plasmina, enzima proteolitico in grado di degradare la fibrina.
L’attivazione della plasmina è inibita dal PAI-I (plasminogen activator inhibitor-I) e dal più recentemente
descritto TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor).
Alcuni studi hanno dimostrato che la concentrazione degli attivatori del plasminogeno, t-
PA 11 e u-PA 12 , aumenta in gravidanza, bilanciando l’elevazione del livello di PAI-I e la produzione
placentare di PAI-2 11 . Questi ultimi deprimono la fibrinolisi in gravidanza, ma questa aumenta
rapidamente dopo il secondamento.
Gli elevati livelli di prodotti di degradazione del fibrinogeno (PDF) che si riscontrano nella
seconda metà della gravidanza sembrano in contraddizione con quanto appena descritto:
durante una gravidanza fisiologica i livelli di D-dimero aumentano proporzionalmente all’età
gestazionale e subiscono un ulteriore incremento nell’immediato periodo post-partum 13 .
Questa condizione inficia il significato diagnostico di tale test, ma una sua negatività permette
di escludere la possibilità che si sia instaurato un evento tromboembolico.
L’emostasi nella circolazione utero-placentare
Nella circolazione utero-placentare il sistema emostatico deve soddisfare la necessità di
mantenimento della fluidità ematica all’interfaccia materno-fetale e, al tempo stesso, contrastare
l’emorragia che si sviluppa al momento del distacco della placenta.
Studi sull’ultrastruttura del letto placentare hanno dimostrato che l’endotelio delle arterie
spirali è in larga parte sostituito da uno strato intimale citotrofoblastico, la cui lamina elastica
interna è sostituita da una matrice amorfa contenente fibrina e citotrofoblasti.
Il processo di trofoblastizzazione si estende dalla decidua ai segmenti miometriali delle arterie
uteroplacentari. Queste modificazioni permettono l’espansione del lume vasale per rispondere
all’aumentato flusso ematico tipico della gravidanza.
Nella gravidanze patologiche questo equilibrio risulta perturbato: il numero di vasi trofoblastizzati
è diminuito 14 , e l’invasione trofoblastica è poco profonda, non andando oltre il tratto
deciduale; questa è la spiegazione delle alterazioni di flusso evidenziabili tramite tecnica doppler
nelle donne con pre-eclampsia e IUGR.
Istologicamente la lesione assume il quadro di una necrosi fibrinoide, con placche intimali
contenenti lipidi, cellule muscolari lisce e fibrina, e risulta essere questo il razionale su cui si
basa l’utilizzo della prostaciclina in gravidanza. La alterata morfologia coinvolge anche il versante
venoso con erosioni endoteliali.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
383

384
Coagulazione, fibrinolisi e stati trombofilici nella gravida
Studi sull’emostasi nella circolazione utero-placentare sono limitati dalla difficoltà di ottenere
campioni rilevanti: trombi vascolari sono documentati nel 3-5% delle gravidanze fisiologiche
15 e pertanto se la trombofilia ereditaria media un aumento delle trombosi uteroplacentari
ciò dovrebbe manifestarsi all’esame istologico.
Ma a proposito di questo in letteratura si evidenzia una mancata omogeneicità di risultati.
Al fine di avere una visione generale l’AJOG 10 ha recentemente pubblicato una review delle
indagini condotte sull’associazione tra trombofilia e la perdita fetale ricorrente, la pre-eclampsia,
il ritardo di crescita endouterino e il distacco di placenta.
Dallo studio condotto è risultato che i disordini trombofilici sono associati con un aumentato
rischio di perdita fetale nella maggior parte degli studi di coorte e caso-controllo analizzati,
che il rischio è aumentato durante tutta la gravidanza, ma in particolar modo nel II e III
trimestre, e che una profilassi anticoagulante può migliorare l’outcome di questi soggetti, mentre
non emerge una considerevole associazione con la pre-eclampsia, il ritardo endouterino
di crescita ed il distacco di placenta.
Trombofilia ereditaria
Il tromboembolismo venoso rappresenta a tutt’oggi la maggiore causa di mortalità materna
nel Mondo Occidentale e, come dimostrato nell’UK Confidential Enquires into Maternal
Deaths 16 , la maggior parte di questi decessi sono da imputare al mancato riconoscimento di
fattori di rischio per il tromboembolismo venoso, alla mancata attuazione di una terapia o di
una profilassi adeguata e alla mancata diagnosi clinica di una trombosi venosa profonda (VTE).
Risulta pertanto di fondamentale importanza conoscere quali siano i fattori di rischio predisponesti
a uno stato trombofilico, siano essi ereditari o acquisiti, temporanei o permanen-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Coagulazione, fibrinolisi e stati trombofilici nella gravida
ti. Uno o più difetti trombofilici si riscontrano in almeno il 50% dei casi di VTE in gravidanza;
i principali sono quelli che coinvolgono le proteine anticoagulanti, proteina C, proteina S e antitrombina
III e i fattori della coagulazione, quali la mutazione del fattore V Leiden (FVL) e della
protrombina (PT) 17 .
Il fattore V Leiden risulta da una mutazione puntiforme del gene del fattore V al sito di clivaggio
della proteina C (Arg506Glu), per questo funzionalmente si manifesta come resistenza
alla proteina C attivata (APCR) e un effetto potenzialmente ipercoagulante. Questo tratto
trombofilico si riscontra nel 20-40% delle donne che sviluppano una VTE associata alla gravidanza
18 .
È interessante anche notare che APCR, in assenza di FV°L, viene acquisita nel 40% circa
delle gravidanze, probabilmente come risultato dei cambiamenti del sistema coagulativo causati
dalla gravidanza.
L’APCR si riscontra anche in altre condizioni trombofiliche ereditarie o acquisite: presenza
di anticorpi anti-fosfolipidi, del fattore V Cambridge o dell’aplotipo HR2; quest’ultimo, relativamente
comune, sembra comportare un ulteriore aumento del rischio trombotico 19 ed essere
associato allo sviluppo di eventi trombotici in giovane età 20 .
Possiamo pertanto affermare che lo sviluppo di un’aumentata resistenza alla proteina C
attivata sia il fenotipo tramite cui si esprimono condizioni genetiche o acquisite che si esplicano
comunque con una riduzione dell’attività anticoagulante della proteina C.
È interessante notare che la presenza della mutazione del FVL comporta un aumento di
evento tromboembolico, con ridotta evoluzione dello stesso verso la tromboembolia 21 .
Questo fenomeno è diverso da quello osservato nei casi con altre mutazioni (tipo
Protrombina, ove l’evento trombotico evolve con maggior frequenza verso la embolia).
Il meccanismo per cui questo accade non è chiaro, forse il FVL è associato alla formazione
di un trombo più stabile, capace di intensificare la produzione locale di trombina che riduce
la possibilità di embolizzazione.
La mutazione G20210A del gene della protrombina si associa all’aumento dei livelli di protrombina
nel plasma e comporta il triplicarsi del rischio di VTE 22 ; si trova in circa il 6% dei pazienti
con VTE ed è riportata in almeno il 20% di quelli con un’importante anamnesi familiare
positiva per tale problema.
L’iperomocisteinemia può essere associata con l’omozigosi del gene della metilentertraidrofolato
reduttasi (MTHFR C677T), variante genotipica presente nel 10% della popolazione
dell’Europa Occidentale e predisponente a trombosi arteriose e venose in concomitanza
con un deficit di vitamina B 23 . L’omocisteina è un aminoacido prodotto dal metabolismo della
metionina; il ruolo patogenetico della iperomocisteinemia non è ancora chiaro, sembra indurre
un danno vascolare, riducendo la compliance vasale, causando un’alterazione in senso
procoagulante dell’endotelio e attivando le piastrine.
Il deficit di antitrombina III è ereditato come tratto autosomico dominante, ad alta pene-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Coagulazione, fibrinolisi e stati trombofilici nella gravida
tranza negli eterozigoti, ed è incompatibile con la vita negli omozigoti. L’eccezione è rappresentata
da quelle mutazioni che interessano il sito di legame con l’eparina, nelle quali anche
gli omozigoti presentano un quadro clinico simile a quello degli eterozigoti per mutazioni più
importanti 24 . Il deficit di AT III risulta essere probabilmente il difetto più severo tra le trombofilie
ereditarie e per questo se diagnosticato dopo un evento tromboembolico è solitamente
indicazione alla terapia anticoagulante per tutta la vita; fortunatamente è trattabile con terapia
sostitutiva.
Altri caratteri da indagare per individuare lo stato di rischio trombofilico di una paziente
sono il dosaggio della proteina C, della proteina S, del fibrinogeno, del fattore VIII, la presenza
di anticorpi antifosfolipidi, anticardiolipina e del lupus anti coagulant (LAC).
Inoltre nel monitorare il rischio trombofilico di una donna in gravidanza bisogna attuare
un attenta anamnesi personale e familiare e valutare la presenza anamnestica o obiettiva dei
fattori di rischio riportati dalla Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) nell’ultima
stesura delle linee guida per la profilassi del tromboembolismo venoso in gravidanza
e puerperio 25 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Coagulazione, fibrinolisi e stati trombofilici nella gravida
Trombofilia acquisita e gravidanza
Altri fattori conducono ad uno stato di ulteriore ipercoagulabilità: colite ulcerosa, diabete
mellito, pre-eclampsia, sindrome nefrosica, iperstimolazione ovarica e soprattutto la sindrome
da anticorpi antifosfolipidi.
La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APLAS) è un complesso disordine multisistemico,
definito dall’associazione di trombosi vascolari e morbidità ostetrica dovuta alla presenza
di anticorpi antifosfolipidi (aPL) e/o lupus anticoagulant (LAC). (In questa sede tratteremo questa
patologia per le ripercussioni che essa è in grado di determinare sulla coagulazione materna.
In altra parte di questo testo la stessa è trattata nella sua configurazione clinica più ampia).
Il LAC è stato inizialmente identificato in pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES);
il nome deriva dal fatto che in vitro questi anticorpi sono associati con un prolungamento del
tempo di coagulazione, mentre in vivo si associano a trombosi. Il LAC test va a valutare l’abilità
di APL di prolungare la formazione del coagulo dipendente dalla presenza di fosfolipidi.
Affinché tale test sia positivo è necessario che 26 :
- Prolungamento del tempo di coagulazione in almeno un test che usi plasma povero di piastrine:
aPTT (prolonged activated partila thromboplastin time) o dRVVT (diluite Russell’s viper
venom time).
- Non correzione del prolungamento del tempo di coagulazione in seguito al miscelamento
del plasma del paziente con plasma normale.
- Accorciamento del tempo di coagulazione con l’aggiunta di un eccesso di fosfolipidi o piastrine.
- Esclusione di altre coagulopatie
APLAS è la più comune causa di trombofilia acquisita in gravidanza e richiede un approccio
multidisciplinare che coinvolga ostetrico, internista, ematologo e reumatologo. Perdita fetale
ricorrente, pre-eclampsia, IUGR, morte endouterina e trombosi sono le manifestazioni
cliniche di tale patologia: un’appropriata diagnosi e il relativo trattamento farmacologico e di
sorveglianza clinica della paziente durante la gestazione sono alla base di un concreto miglioramento
dell’outcome materno-fetale.
Il riscontro di una positività verso gli anticorpi antifosfolipidi impone un approfondimento
diagnostico verso altre patologie, perchè APLAS può essere primitiva o sovrapporsi al Lupus
Eritematoso Sistemico (LES), patologia autoimmunitaria caratterizzata dalla presenza di anticorpi
antinucleo (ANA), che causano lesioni connettivali a livello di derma, glomeruli renali,
articolazioni, sierose e vasi sanguinei.
Da un lato, la gravidanza predispone alla riesacerbazione del LES con lo sviluppo di edemi,
proteinuria ed ipertensione, segni di uno stato pre-eclamptico, dall’altro il deposito di immunocomplessi,
che caratterizza questa patologia, conduce ad un danneggiamento del trofoblasto,
dei vasi utero-placentare ed alla distruzione immunomediata del tessuto di conduzione cardiaco
(anticorpi antiRo), causando il cosiddetto blocco cardiaco A-V congenito del feto.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Coagulazione, fibrinolisi e stati trombofilici nella gravida
Viste le considerazioni fatte, la gravidanza risulta essere una situazione che espone la donna
ad un aumentato rischio tromboembolico; pertanto si rivela di fondamentale importanza
la valutazione e la stratificazione delle pazienti in classi di rischio, in modo da poter gestire i
singoli casi nel modo più consono possibile. A tal fine l’Ostetrico deve eseguire un’attenta
anamnesi familiare e personale della paziente e nel caso riscontri eventi che suggeriscono il
rischio di una trombofilia deve attuare le indagini immunologiche e genetiche necessarie.
Devono essere considerati elementi anamnestici a rischio non solo precedenti trombosi
venose profonde, embolie polmonari, ictus e infarti del miocardio, ma anche outcomes ostetrici
sfavorevoli, come la perdita fetale ricorrente, una precedente pre-eclampsia, un nato piccolo
per l’età gestazionale, un distacco di placenta, una precedente morte endouterina.
Il Royal College of Obstetricians and Gynaecologists 25 (RCOG) afferma che la gravidanza è
associata ad un rischio 10 volte aumentato per lo sviluppo di VTE, comparato con il rischio
di donne non gravide e pertanto ritiene opportuno che sia valutato anamnesticamente il rischio
trombotico individuale, idealmente prima della gravidanza o in fase precocissima. I fattori
di rischio che vanno ricercati sono quelli elencati in tabella 1.Tale condotta è solo suggerita
dal gruppo londinese con grado di raccomandazione di classe C, avendo un livello d’evidenza
IV. Il National Screening Committee UK, ha infatti concluso che non esiste evidenza per
supportare lo screening per la trombofilia ereditaria in tutte le donne di età fertile, che veniva
eseguito con la ricerca del fattore V Leiden.Tale posizione, definita nel 2000, è stata confermata
nel Marzo del 2004 e sarà sottoposta a nuova verifica nel 2006 27 .
Pertanto, vista l’incongruità esistente in letteratura circa la validità dell’esecuzione di uno
screening trombofilico, non esistono protocolli validati che indichino il tipo di analisi da compiere.
Possiamo quindi suggerire di indagare accuratamente l’anamnesi personale e familiare della
paziente e nel caso sia presente un precedente evento di carattere tromboembolico o una
familiarità per tale patologia, oppure ci siano uno o più fattori di rischio tra quelli indicati in
Tabella 1, è opportuno eseguire uno screening atto ad individuare la presenza di una predisposizione
genetica o acquisita.
Tra le indagini da eseguire ricordiamo:
- Ricerca mutazione PT
- Proteina C
- Proteina S
- APCR
- AT III
- Omocisteinemia.
- Ricerca anticorpi anticardiolipina
- LAC
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Coagulazione, fibrinolisi e stati trombofilici nella gravida
È possibile eseguire in prima battuta l’APCR e l’omocisteinemia e solo se queste risultano
aumentate andare a valutare se sono presenti i condizionanti genetici di queste alterazioni:
rispettivamente la presenza del fattore V Leiden e la mutazione della MTHFR. Una volta
ottenuto lo stato di rischio della paziente è necessario stabilire quale sia l’iter terapeutico più
opportuno.
In Letteratura esistono diverse linee guida a riguardo, noi abbiamo considerato di esporre
in questa sede quelle della RCOG del gennaio 2004 25 e dell’American College of Chest
Physician (ACCP) 28 del settembre 2004, che per completezza risultavano essere le più appropriate.
RCOG 25
Tromboprofilassi in gravidanza e puerperio:
Tipologia paziente Profilassi in gravidanza Profilassi post-partum
non trombofiliche, No LMWH a dosi profilattiche
con precedente VTE per 6 settimane*
non trombofiliche, LMWH dosi profilattiche* LMWH a dosi profilattiche*
con precedente VTE per 6 settimane
“estrogeno-correlata” o BMI>30
con più di una precedente VTE/ LMWH dosi profilattiche* LMWH a dosi profilattiche*
con una precedente VTE+ per 6 settimane
anamnesi familiare positiva/
con precedente VTE in sede “insolita”
trombofiliche con precedente VTE LMWH dosi profilattiche* LMWH a dosi profilattiche*
per 6 settimane
trombofiliche senza precedenti VTE LMWH dosi profilattiche* LMWH dosi profilattiche*
stratificazione del rischio: per 6 settimane
Eterozigoti composti (FVL+PT)
Omozigosi FVL
Omozigosi PT
Deficit AT III
Altre condizioni+fattore no LMWH dosi profilattiche*
di rischio associato (Tabella 1) /warfarin per 6 settimane
con APLAS e precedenti trombosi LMWH dosi profilattiche* LMWH dosi profilattiche
per 6 settimane*
con APLAS e precedenti ostetrici negativi LDA LMWH dosi profilattiche
per almeno 3-5gg*, soprattutto se
esistono fattori di rischio associati
con 3 o + fattori di rischio (Tabella1) LMWH dosi profilattiche* LMWH dosi profilattiche
per almeno 3-5gg*
con 2 fattori di rischio (Tabella1) No LMWH dosi profilattiche
per almeno 3-5gg*
* si intendono i valori riportati in Tabella II
Il RCOG pone l’accento sulle donne obese, affermando la necessità di rivalutare la donna
prima o durante il travaglio per il rischio di VTE; l’età superiore ai 35 anni, un BMI > 30, o
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
389

390
Coagulazione, fibrinolisi e stati trombofilici nella gravida
un peso superiore ai 90 Kg sono importanti fattori di rischio indipendenti per VTE anche dopo
un parto per via vaginale. La combinazione di uno di questi con un qualsiasi altro fattore
di rischio (es. pre-eclampsia o immobilità), o la presenza d’altri due fattori di rischio persistenti
può indurre il clinico a considerare l’uso di LMWH per 3-5gg nel post-partum.
ACCP 28 :
Prevenzione del tromboembolismo venoso in gravidanza:
Tipologia paziente Profilassi in gravidanza Profilassi post-partum
Precedente VTE associato a Clinical surveillance Postpartum anticoagulants
fatt. rischio momentaneo,
non più presente
Precedente VTE Prophylactic LMWH Postpartum anticoagulants
“estrogeno-associato” o presenza
di altri fattori di rischio (es. Obesità)
Precedente VTE idiopatica Clinical surveillance Postpartum anticoagulants
or prophylactic LMWH
Precedente VTE e trombofilia Prophylactic/intermediate- Postpartum anticoagulants
o anamnesi familiare positiva dose LMWH
Deficit AT III/eterozigoti Intermediate-dose LMWH Postpartum anticoagulants
composti (FVL+PT)/omozigosi
FVL/omozigosi PT + precedente VTE
Episodi ripetuti di VTE o pz Adjusted-dose LMWH Riprendere terapia
in terapia anticoagulante cronica anticoagulante cronica
Deficit AT III/ doppi Prophylactic LMWH Postpartum anticoagulants
eterozigoti/omozigoti FVL/omozigoti
PT senza precedenti VTE
Altre alterazioni trombofiliche Clinical surveillance Postpartum anticoagulants
congenite senza precedenti VTE or prophylactic LMWH
Trombofilia congenita LDA+ prophylactic LMWH Postpartum anticoagulants
+ aborti ricorrenti/aborto
del II trimestre/ pre-eclampsia/
distacco di placenta
APLAS e ≥2 aborti precoci/ ≥1 LDA+ prophylactic LMWH no
MEU/ pre-eclampsia/ IUGR/
distacco placenta
APLAS + storia di VTE Adjusted-dose LMWH + LDA Riprendere la terapia
in terapia anticoagulante cronica anticoagulante cronica
APLAS senza storia di VTE Clinical surveillance or prophylactic no
o outcome ostetrici sfavorevoli LMWH and/or LDA (75-162mg/die)
Omozigosi MTHFR Folic acid supplements no
Prophylactic LMWH: enoxaparina 40 mg sc/die (sebbene il dosaggio possa richiedere delle modificazioni
in caso di pesi estremi)
Intermediate-dose LMWH: enoxaparina 40 mg sc/12 h
Adjusted-dose LMWH: dose aggiustata sul peso della pz; enoxaparina 1 mg/kg/12 h.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Coagulazione, fibrinolisi e stati trombofilici nella gravida
Postpartum anticoagulants: warfarin per 4-6 settimane con INR tra 2.0-3.0, con iniziale somministrazione
di LMWH fino a che INR non sia ≥2.0.
Surveillance: vigilanza clinica e indagini aggressive per donne con sintomatologia sospetta per
trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
L’ACCP suggerisce anche l’utilizzo di gambaletti elastici a compressione graduata a tutte
le donne con precedenti episodi di trombosi venosa profonda.
Anche il RCOG 25 suggerisce che tutte le donne con precedente VTE o trombofilia siano
incoraggiate ad indossare gambaletti elastici a compressione graduata di II classe in gravidanza
e per 6-12 settimane dopo il parto, mentre quelli di I classe risultano essere i più adatti
per pazienti ricoverate ad aumentato rischio di VTE (immobilità), e nel caso che una donna
in gravidanza debba volare.
Riteniamo in merito che l’elastocompressione in gravidanza sia una misura preventiva a
basso costo da consigliare comunque a tutte le gravide in modo particolare quando compare
un fattore di rischio specifico per tromboembolia!
Trattamento di una donna in tromboprofilassi durante il travaglio ed il parto:
Il RCOG 25 afferma che al momento del travaglio la terapia eparinica non deve più essere
autogestita dalla donna, ma dallo staff medico:
- Donne in profilassià continuare LMWH durante il travaglio ed il parto.
- Donne in trattamento terapeutico a sospendere la terapia o ridurla ad un dosaggio profilattico
il giorno prima dell’induzione del travaglio o del taglio cesareo elettivo.
- Per ridurre al minimo il rischio d’ematoma epidurale, tecniche d’anestesia regionale devono
essere evitate nelle 12 h successive la somministrazione di una dose profilattica di
LMWH, e nelle 24 h successive ad un dosaggio terapeutico. La dose successiva di LMWH
non deve essere somministrata per almeno 4 ore dalla rimozione o l’inserimento del catetere
epidurale, il quale non va rimosso entro le 10-12 h dall’ultima dose di LMWH.
- Per quanto concerne il TC, la donna riceve l’ultima dose profilattica il giorno precedente
l’intervento; la dose successiva va somministrata 3 ore dopo l’operazione, o 4 ore se è
stato utilizzato un catetere epidurale.
- Per donne ad elevato rischio emorragico è utile l’uso di UFH che ha un’emivita minore di
LMWH e per la quale l’esperienza con il solfato di protamina è maggiore.
Altra questione dibattuta in letteratura è la profilassi in gravidanza per portatrici di valvole
cardiache meccaniche; l’American Heart Association 29 nel 2003 ha concluso che tali pazienti
necessitano di uno stretto monitoraggio della terapia con warfarin in gravidanza e che tale
molecola sostituita con UFH iv tra le 6 e le 12 settimane e nelle ultime due settimane di
gravidanza è associata ad un basso tasso di embriopatia da warfarin e di sanguinamento nella
mamma e nel bambino. In tale documento è riportato che donne che ricevono dosi di war-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
391

392
Coagulazione, fibrinolisi e stati trombofilici nella gravida
farin ≤5 mg, risultano essere a basso rischio per sviluppare l’embriopatia e possono condurre
tale terapia per tutta la gravidanza, anche se sono necessari ulteriori studi su tale argomento;
inoltre viene affermato che l’eparina sottocute e LMWH non sono raccomandabili al momento,
per tali pazienti.
In contrasto con ciò le linee guida dell’ACCP31 suggeriscono in donne gravide portatici
di protesi meccaniche cardiache adjiusted-dose di LMWH 2 volte al giorno, mantenedo un
livello di anti-Xa a 4h di 1.0-1.2 U/ml, oppure UFH sc ogni 12 h in modo tale da ottenere un
aPTT in range terapeutico per tutta la gravidanza, oppure l’uso di UFH o LMWH fino alla 13 a
settimana, sostituiti con warfarin fino alla prima metà del terzo trimestre, per poi tornare nuovamente
a UFH o LMWH, con il ritorno alla terapia anticoagulante a lungo termine dopo il
parto. Queste linee guida suggeriscono anche l’aggiunta di LDA (75-162 mg/die) in caso di
alto rischio.
Questo è quanto riportano le più recenti linee guida internazionali in ambito di patologia
tromboembolica. In letteratura sono reperibili anche le linee guida canadesi e australiane, che
qui sono state omesse perché quelle riportate in precedenza sono apparse le più complete
e specifiche.
Per quanto ci riguarda, volendo riassumere in un breve schema le indicazioni alla tromboprofilassi
in gravidanza possiamo dire:
1. elastocompressione a tutte le gravide con anamnesi personale o familiare positiva per
eventi tromboembolici in giovane età o estrogeno correlata, o in caso di immobilità e disidratazione,
e per tutte le classi successive
2. dosi profilattiche di LMWH in gravidanza e per le 6 settimane post partum: donne con
trombofilia congenita “maggiore” (deficit AT III, omozigosi FVL, omozigosi per la mutazione
della PT, eterozigoti composti), senza precedenti eventi tromboembolici;
3. altri stati trombofilici, in assenza di precedenti eventi tromboembolici: sorveglianza clinica
o LMWH a dosi profilattiche in gravidanza e profilassi eparinica nelle 6 settimane successive
al parto;
4. pazienti con trombofilia e precedente evento tromboembolico: LMWH a dosi profilattiche
in gravidanza e nelle 6 settimane post partum (è indicato anche un dosaggio più alto
in caso di stati trombofilici “maggiori”: 40 mg ogni 12 h);
5. pazienti non trombofiliche, con precedente VTE “estrogeno associato”, o BMI >30, o anamnesi
familiare positiva: LMWH dosi profilattiche in gravidanza e nelle 6 settimane post partum;
6. pazienti non trombofiliche con precedente VTE idiomatico, o associato a condizioni momentanee,
non più presenti: sorveglianza clinica in gravidanza e profilassi eparinica nelle 6
settimane successive al parto;
7. pazienti trombofiliche con precedenti ostetrici negativi (aborti ricorrenti, aborti del II trimestre,
pre-eclampsia, distacco di placenta): LDA (low dose aspirin)+ LMWH dosaggio
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Coagulazione, fibrinolisi e stati trombofilici nella gravida
profilattico in gravidanza e nelle 6 settimane successive al parto;
8. pazienti con APLAS e precedenti outcome ostetrici negativi: LDA e LMWH dosaggio profilattico
in gravidanza e LMWH per 3-5gg nel post-partum;
9. pazienti con APLAS e precedenti VTE (in terapia anticoagulante cronica): LMWH
1mg/kg/12h e LDA in gravidanza, ripresa della terapia cronica nel post partum;
10.pazienti con iperomocisteinemia o variante tremolabile omozigote C677T della MTHFR:
supplementazione di acido folico in gravidanza (5mg/die) 30 .
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

TROMBOEMBOLIA E COAGULOPATIE
EMERGENZE TROMBOTICHE
IN GRAVIDANZA:
EPARINIZZAZIONE/TROMBOLISI
E TIMING DEL PARTO
A. Sartore, M. Costantini, G. Russo, S. Smiroldo, E. Filippi, M. Zanette, P. Bogatti
Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, Università di Trieste, I.R.C.C.S. “Burlo Garofolo”,Trieste
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
27
Introduzione
L’embolia polmonare rappresenta la causa più frequente di mortalità materna 1,2 e il tromboembolismo
venoso in gravidanza costituisce un’importante causa di morbidità non solamente
per il periodo gravidico o puerperale ma anche sul lungo termine 3 . È stata riportata
un’incidenza variabile in un range di 0.5-3/1000 gravidanze 4 che si manifesterebbe in maniera
pressoché sovrapponibile nei tre trimestri e nel post partum 5 . Le successive due tabelle riportano
i fattori predisponenti (Tabella 1) e i fattori di rischio (Tabella II) della gravidanza e
del puerperio associati alle manifestazioni tromboemboliche.
Una volta manifestatosi l’evento tromboembolico, un immediato ed adeguato trattamento
deve essere instaurato per ridurre la morbidità e la mortalità materne associate all’embo-
Tabella 1. Fattori di rischio predisponenti associati alla gravidanza 6
IPERCOAGULABILITA’ STASI ENDOTELIALI TROMBOFILIA ALTRI
Aumento dei fattori II,V,
VII,VIII, IX, X, XII, fibrinogeno
Aumento aggregazione
piastrinica
Diminuzione proteina S,
attivatore tissutale del plasminogeno,
fattori XI e
XIII
Aumentata resistenza
della proteina C attivata
Antitrombina normale
o ridotta
Ridotto tono venoso
e aumento
distensibilità vasi
venosi
Flusso venoso
ridotto del 50%
negli arti inferiori
nel III trimestre
L’utero causa un
impedimento meccanico
al ritorno
venoso
Danno vascolare al
momento del
parto (taglio cesareo
o parto vaginale)
CONGENITA
- Deficit di proteina
C o S
- Fattore V Leiden
- Deficit
Antitrombina III
-
Iperomocisteinemia
- Variante del gene
della protrombina
- Deficit plasminogeno
ACQUISITA
- Sindrome anticorpi
antifosfolipidi
- Sindrome nefrosica
(bassi livelli At III)
- Pregressa embolia
- Età > 35
- Obesità
- Infezioni
- Allettamento
- Shock
- Taglio cesareo
- Parto operativo
- Chirurgia pelvica
nel peri partum
395

396
Emergenze trombotiche in gravidanza: eparinizzazione/trombolisi e timing del parto
Tabella II. Fattori di rischio per tromboembolismo venoso in gravidanza e nel puerperio 7
PREESISTENTI TRANSITORIE O AD ESORDIO EX NOVO
- pregressa tromboembolia
- trombofilia congenita
- deficit antitrombina
- deficit proteina C
- deficit proteina S
- fattore V Leiden (resistenza alla proteina C attivata)
- variante del gene della protrombina
- sindrome da anticorpi antifosfolipidi
- lupus anticoagulant
- anticorpi anticardiolipina
- età materna > 35 anni
- obesità (BMI > 30)
- parità > 4
- grosse varici
- paraplegia
- malattie infiammatorie croniche
- sindrome nefrosica
- malattie mieloproliferative (ex. policitemia vera, trombocitosi
essenziale)
- procedure chirurgiche in gravidanza o in puerperio
- iperemesi
- disidratazione
- iperstimolazione ovarica
- infezione severa (ex. pielonefrite)
- immobilità (allettamento > 4 giorni)
- pre-eclampsia
- eccessiva perdita ematica
- viaggi aerei intercontinentali
- travaglio prolungato
lia polmonare, per ridurre l’estensione della trombosi venosa profonda e per ridurre la morbidità
associata alla sindrome post-trombotica 8 . È chiaro, quindi, che un’efficace prevenzione
primaria ed un corretto management dell’evento acuto gravidico costituiscono l’obiettivo principale
da realizzare nell’ottica di limitare al massimo le sequele materne e feto-neonatali cui
tale patologia è associata.
I cumarinici attraversano la placenta e il loro uso in gravidanza è controindicato 1 , in quanto
associato a teratogenesi ed emorragia 9 .
Per molti anni le eparine non frazionate (UFH: unfractionated heparin) hanno costituito il
gold standard profilattico e terapeutico anticoagulante in gravidanza 10 . Attualmente, le eparine
a basso peso molecolare (LMWH: low-molecular-weight heparin) hanno sostituito le UFH
sia nella prevenzione che nel management dell’episodio embolico acuto in gravidanza 11 , sebbene
la maggior parte degli studi inerenti alla loro efficacia derivi da popolazioni di non gravide
1,12 .
I vantaggi delle LMWHs rispetto alle UFH sono molteplici. Innanzitutto, determinano un
minor rischio di sanguinamento perché aumentano il rapporto fra fattore antitrombotico anti-Xa
e fattore anticoagulante anti-IIa; sono stabili e prevedibili da un punto di vista farmacocinetico
avendo un’aumentata biodisponibilità ed emivita plasmatiche e rendendo la somministrazione
terapeutica più agevole e con un monitoraggio terapeutico meno indaginoso; l’at-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Emergenze trombotiche in gravidanza: eparinizzazione/trombolisi e timing del parto
tivazione piastrinica è minore con un ridotto legame al fattore 4 piastrinico, che induce raramente
trombocitopenia 13,14 . Inoltre, con le LMWHs si abbatte la quota del 2% di fratture patologiche
su base osteoporotica eparino-indotte 13,15 .
La maggior parte delle linee guida internazionali sulla prevenzione e trattamento del tromboembolismo
venoso in gravidanza indicano nelle LMWHs il gold standard farmacologico e
l’eparina a basso peso molecolare maggiormente utilizzata è l’enoxaparina 1 . A tale molecola,
quindi, si farà riferimento successivamente nella trattazione dell’approccio terapeutico dell’evento
acuto.
Pochissimi dati sono invece disponibili in letteratura riguardo l’utilizzo di agenti trombolitici
in gravidanza, tanto che la gravidanza e il post partum sono generalmente considerati una
controindicazione alla trombolisi 16 . Saltuarie segnalazioni possono essere trovate sull’utilizzo
di cateteri guidati a livello del trombo con iniezione locale di attivatore tissutale del plasminogeno
ricombinante umano, con successiva angioplastica ed eventuale posizionamento di
stent, ma tale presidio terapeutico è tutt’ora nella fase di studio pilota 16 .
Diagnosi
Evento tromboemobolico
Qualsiasi donna con segni e sintomi suggestivi di tromboembolia acuta deve essere valutata
subito con test diagnostici adeguati per evitare rischi, inconvenienti e costi di un trattamento
anticoagulante inappropriato. Ogni presidio ospedaliero dovrebbe disporre di protocolli
concordati a livello interdisciplinare per una diagnosi obiettiva di un evento tromboembolico
sospetto (grado di raccomandazione B) 17 . La valutazione clinica soggettiva di trombosi
venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) è inaffidabile, poiché meno della metà delle
donne cui è stata sospettata tale patologia ha una conferma diagnostica strumentale.
- Segni e sintomi di TVP: dolore o discomfort all’arto inferiore interessato, specie il sinistro,
che risulta tumefatto e caldo; dolore addominale nei quadranti inferiori; leucocitosi
- Segni e sintomi di EP: dispnea, collasso, emottisi, astenia, aumento della pressione venosa
centrale, segni focali a livello polmonare, segni e sintomi di TVP.
Dal momento che questi segni e sintomi sono comuni in una gravidanza fisiologica, per
evitare un inutile trattamento in un falso positivo si dovrebbe prontamente ricorrere alla diagnostica
per immagini (ultrasonografia Doppler o venografia) e ad una radiografia del torace,
che, qualora risultasse sospetta, dovrebbe essere completata da un’indagine più approfondita
(RMN, scintigrafia polmonare, angiografia).
Evento trombotico
Se la dopplersonografia risultasse suggestiva per TVP, la terapia anticoagulante dovrebbe
essere iniziata immediatamente. Nel caso di fondato sospetto clinico senza conferma stru-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
397

398
Emergenze trombotiche in gravidanza: eparinizzazione/trombolisi e timing del parto
mentale, la terapia dovrebbe essere mantenuta per una settimana, per ripetere il Doppler venoso;
se quest’ultimo risultasse ulteriormente negativo, la terapia potrebbe essere sospesa 18
(livello di evidenza IV).
L’utilizzo del D-dimero come test di screening nelle donne non gravide è attualmente accettato
grazie al suo elevato valore predittivo negativo. In gravidanza, solamente bassi livelli di
D-dimero consentono una diagnosi di esclusione o di scarsa probabilità, mentre valori elevati
devono spingere ad approfondimenti diagnostici, ma non sono dirimenti per una diagnosi
di certezza.
Trattamento iniziale dell’evento tromboembolico
In un sospetto clinico di TVP o EP il trattamento con UFH o con LMWH dovrebbe essere
somministrato fino ad avere una diagnosi di esclusione con test strumentali, a meno che
la terapia non sia fortemente controindicata (grado di raccomandazione A) 17 .
I regimi terapeutici dovrebbero prevedere le seguenti modalità di somministrazione: infusione
endovenosa continua di UFH, iniezioni sottocutanee di UFH o iniezioni sottocutanee di
LMWH.
Infusione endovenosa continua di UFH
Costituisce il metodo tradizionale di terapia dell’evento acuto e rimane il trattamento
d’elezione nei casi di massiva EP per il suo rapido effetto e per la ricchezza di studi a suo carico
12,19,20 . Il regime di somministrazione dovrebbe essere il seguente:
- dose carico di 5000 UI, seguite da un’infusione continua di 1000-2000 UI sulla base dei
test laboratoristici eseguiti almeno quotidianamente (il monitoraggio dovrebbe essere attuato
tramite l’APTT, che deve essere mantenuto a 1.5-2.5 volte rispetto i valori dei controlli
21 ; il range da ottenere per il livello dell’anti Xa dovrebbe essere in questa situazione
0.35-0.70 UI/ml);
- iniziale concentrazione di infusione di 1000 UI/ml;
- misurazione dei livelli di APTT ogni 6 ore dopo la dose di carico; dopo almeno una volta
al giorno. Il dosaggio dovrebbe essere aggiustato per raggiungere il target terapeutico entro
24 ore.
Come detto, l’utilizzo della UFH in gravidanza potrebbe determinare fratture osteoporotiche
e reazioni cutanee allergiche.
Somministrazione sottocutanea di UFH.
La somministrazione sottocutanea di UFH è altrettanto efficace rispetto all’infusione endovenosa
nel management iniziale del tromboembolismo (grado di raccomandazione A) 17 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Emergenze trombotiche in gravidanza: eparinizzazione/trombolisi e timing del parto
LMWH
Le LMWH sono più efficaci rispetto alle UFH con minore tasso di mortalità e minori complicazioni
emorragiche nelle donne non gravide nel trattamento delle TVP ed altrettanto efficaci
rispetto alle UFH nel trattamento dell’EP (grado di raccomandazione A) 17 . La conferma
di quanto riportato viene da uno studio randomizzato e controllato 22 , da due metanalisi di
studi randomizzati 23,24 e da una recentissima review 1 . Riguardo alla sicurezza, i dati inerenti al
trattamento acuto sono desunti dal largo impiego che ormai si fa come profilassi in gravidanza,
sebbene, come capita spesso per farmaci utilizzati in gravidanza, non vi sia ancora un’indicazione
specifica 25 . I dati più corposi sono a carico dell’enoxaparina (Clexane®) e a questa
molecola si farà riferimento per ciò che concerne il trattamento.
Nelle donne non gravide viene raccomandato un regime terapeutico che preveda la somministrazione
di 1.5 mg/kg di enoxaparina in unica somministrazione giornaliera. Per ciò che
concerne la gravidanza, a causa di alcune modificazioni di farmacocinetica, viene raccomandato
un dosaggio di 1 mg/kg di enoxaparina due volte al dì.
In linea di massima, la dose iniziale di enoxaparina può essere quella illustratata nella Tabella
III. L’enoxaparina è presente in siringhe da 40, 60, 80 e 100 mg, per cui dovrebbe essere selezionato
il dosaggio più vicino al peso pregravidico o al peso ad inizio gravidanza della paziente
da trattare.
Tabella III. Dosaggio iniziale di enoxaparina nel trattamento degli eventi tromboembolici acuti durante la gravidanza
Peso pre-gravidico Dosaggio iniziale di enoxaparina
< 50 kg 40 mg due volte al dì
50-69 kg 60 mg due volte al dì
70-89 kg 80 mg due volte al dì
> 90 kg 100 mg due volte al dì
NB: si ricorda che 1 mg = 100 UI
Nel management iniziale di una TVP, gli arti inferiori dovrebbero essere alzati e sottoposti
a compressione elastica graduata. Importante, naturalmente, la mobilizzazione. Se viene
espletato il parto, soprattutto nelle donne con eventi tromboembolici ricorrenti, può essere
utilizzato un filtro cavale temporaneo, cui si può ricorrere nel caso di controindicazioni all’utilizzo
dell’anticoagulante. In alcuni centri attrezzati, la terapia trombolitica, la frammentazione
del trombo con catetere percutaneo o l’embolectomia chirurgica possono essere prese in
considerazione, ma attualmente non vi sono indicazioni sul loro utilizzo in gravidanza.
Naturalmente, nel caso di TVP con rischio di gangrena, il ricorso alla chirurgia potrebbe non
essere differibile.
VALUTAZIONE DI BASE PRIMA DI INIZIARE UN TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE
Esame emocromocitometrico con conta dei leucociti, prove emogeniche complete e
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
399

400
Emergenze trombotiche in gravidanza: eparinizzazione/trombolisi e timing del parto
screening trombofilico dovrebbero essere eseguiti prima di iniziare un trattamento anticoagulante.
Accanto a queste prove mirate, è fondamentale la valutazione della funzionalità renale
(dosaggio dell’azotemia), epatica e degli elettroliti, poiché un’alterazione a questo livello
può compromettere il successo terapeutico. Sebbene i risultati dello screening trombofilico
non alterino la condotta terapeutica dell’evento acuto, possono modificare l’impostazione dei
dosaggi totali e della durata sul medio-lungo termine.
TRATTAMENTO DI MANTENIMENTO PER TVP O EP
- Terapia anticoagulante orale in gravidanza
Dopo l’iniziale eparinizzazione dei pazienti affetti da tromboembolia, nelle donne non gravide
la terapia anticoagulante viene mantenuta per os. Gli anticoagulanti orali attraversano in
modo brillante la placenta, determinando una caratteristica embriopatia nel I trimestre (ipoplasia
nasale), anomalie del sistema nervoso centrale ed emorragia fetale. È chiaro ed evidente
che la terapia orale in qualsiasi trimestre della gravidanza è da proscrivere.
- Terapia di mantenimento con eparina
La terapia sottocutanea con UFH o LMWH è altrettanto efficace rispetto alla terapia orale
nel trattamento di mantenimento di un episodio tromboembolico (grado di raccomandazione
A) 17 .
DURATA DELLA TERAPIA
Nelle donne non gravide la durata della terapia con anticoagulanti è in genere di 6 mesi.
Dal momento che la gravidanza è associata ad uno stato protrombotico per le modificazioni
emodinamiche soprattutto a carico del circolo venoso e della cascata coagulativa, è prudente
estendere la terapia di mantenimento a questo intervallo. Se l’evento tromboembolico
si è manifestato precocemente nella gravidanza e i test sierologici non hanno evidenziato
uno stato trombofilico, il dosaggio della UFH o delle LMWH può essere portato a livelli di
profilassi (ad ex. 40 mg di enoxaparina una volta al giorno o 10.000 UI di UFH ripartite in
due somministrazioni giornaliere). Dopo il parto il trattamento dovrebbe proseguire per almeno
6-12 settimane. È possibile uno shift verso la terapia orale (ad ex. Warfarin), poiché
non è controindicata con l’allattamento.
TERAPIA ANTICOAGULANTE DURANTE IL TRAVAGLIO DI PARTO
La donna deve essere avvisata che la terapia anticoagulante deve essere sospesa una volta
che la donna si presenta in sala parto. Se un travaglio di parto viene indotto, è opportuno
ridurre ad un dosaggio profilattico la terapia anticoagulante il giorno prima dell’induzione e
continuare tale dosaggio fino all’espletamento del parto, per poi riportarsi ai dosaggi terapeutici.
Un’eventuale analgesia epidurale deve essere presa in considerazione solo dopo consul-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Emergenze trombotiche in gravidanza: eparinizzazione/trombolisi e timing del parto
to con un’anestesista esperto. Nel caso di un taglio cesareo elettivo, si opta per un dosaggio
profilattico il giorno prima dell’intervento, tralasciando la somministrazione del mattino (quando
la donna viene operata) che va somministrato dopo 3-4 ore dal taglio cesareo. Il dosaggio
terapeutico va ripristinato alla sera, a fronte di un rischio di ematoma della ferita di circa
il 2%. Per tale motivo, è utile lasciare in sede un piccolo drenaggio e chiudere la breccia cutanea
con agraphes.
PREVENZIONE DELLA SINDROME POST-TROMBOTICA
La compressione graduata con calza elastica deve essere mantenuta sull’arto affetto per
almeno due anni dall’episodio acuto.
Conclusioni
RACCOMANDAZIONI CHIAVE 17
Qualsiasi donna con segni e sintomi suggestivi di TVP e/o EP dovrebbe essere rapidamente
sottoposta a test diagnostici per evitare i rischi, gli inconvenienti ed i costi di un inappropriato
trattamento anticoagulante. Ogni ospedale dovrebbe avere un protocollo ad hoc (grado
di raccomandazione B).
Nel sospetto clinico di una TVP e/o EP il trattamento anticoagulante con UFH o LMWH
dovrebbe essere iniziato, a meno che non vi siano forti controindicazioni, finchè i test diagnostici
non abbiano escluso l’evento (grado di raccomandazione A).
L’UFH sottocutanea è altrettanto efficace rispetto alla UFH somministrata a livello endovenoso
(grado di raccomandazione A).
Le LMWH sono più efficaci rispetto alle UFH perché presentano un minor tasso di mortalità
e minori complicazioni emorragiche nei soggetti non in gravidanza. Sono altrettanto efficaci
nel trattamento dell’EP (grado di raccomandazione A).
Durante la gravidanza le LMWH e le UFH in somministrazione sottocutanea sono altrettanto
efficaci nella terapia di mantenimento di un tromboembolismo venoso rispetto alla terapia
orale, senza i devastanti effetti collaterali fetali cui quest’ultima è associata (grado di raccomandazione
A).
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

TROMBOEMBOLIA E COAGULOPATIE
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
DELLA CID
V. Soini, R.Tercolo, M. Costantini, P. Lanza, S. Inglese, M.Vessella, S. Sacco
Dipartimento Ostetricia e Ginecologia, IRCCS Burlo Garofolo - Trieste
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
28
Introduzione
Il primo vero problema nei riguardi della CID (coagulazione intravascolare disseminata) è
la definizione. Si tratta di una patologia che ogni medico deve conoscere e temere, in considerazione
del fatto che solo una diagnosi tempestiva e corretta può salvare la vita del paziente.
Si verifica in un’ampia varietà di complicanze ostetriche ed è caratterizzata da un disordine
trombo-emorragico associato a sindromi organiche ben definite e alterazione dei parametri
della coagulazione, con attivazione di sostanze ad azione procoagulante, attivazione del
sistema fibrinolitico e consumo dei fattori della coagulazione. La possiamo meglio definire come
una sindrome caratterizzata dall’attivazione massiva del sistema coagulativo, con formazione
di grandi quantità di trombina e precipitazione del fibrinogeno sottoforma di trombi di
fibrina. Nella CID si ha quindi la coesistenza da un lato, di una coagulazione intravasale patologica
e dall’altro, un’esaltata fibrinolisi a livello della microcircolazione periferica. Il risultato è
un grave difetto emocoagulativo aggravato dall’azione anticoagulante degli FDP. A seguito del
consumo dei fattori della coagulazione e dell’attivazione del sistema fibrinolitico, tale condizione
può esitare, paradossalmente, in gravissime complicanze emorragiche, con consumo del
fibrinogeno, delle piastrine e di altri fattori della coagulazione. È da sottolineare il fatto che la
CID è sempre un fenomeno secondario, che segue sempre all’innesco di un’attività coagulativa
generalizzata. Come vedremo più avanti, le manifestazioni cliniche possono oscillare da
lievi disordini della coagulazione, evidenti solo ai test di laboratorio, ad emorragie massive ed
incontrollabili, con livelli molto bassi di fibrinogeno e piastrine. La mancata prevenzione o diagnosi
precoce di CID rappresenta una delle cause principali di inadeguato trattamento nelle
donne che muoiono di emorragia ostetrica e, nonostante i progressi dell’assistenza ostetrica
e dei servizi di ematologia, l’emorragia associata a CID rappresenta una delle maggiori cause
di mortalità e di morbilità materna.
Incidenza
A causa della vastità delle complicanze ostetriche che possono accompagnarsi ad una CID
403

404
Gestione multidisciplinare della CID
e della variabilità della gravità del fenomeno, è impossibile citare una incidenza media della
patologia, ma l’incidenza di CID grave con emorragia incontrollabile è stimata intorno allo 0,1%
di tutte le gravidanze.
Non esistono studi basati sulla popolazione o studi controllati sulle coagulopatie in gravidanza,
a causa dei piccoli numeri che vengono osservati da ciascun dipartimento. L’incidenza
di CID in rapporto alle varie complicanze è molto variabile, poiché vengono utilizzati spesso
criteri diagnostici differenti.
Etiologia
La gravidanza può costituire una condizione predisponente alla CID in quanto si realizzano
fisiologiche modificazioni della crasi ematica e coagulativa che aumentano la probabilità
d’insorgenza e la gravità di una CID.
Il meccanismo patogenetico della CID in ostetricia può essere innescato da molteplici cause:
la presenza in circolo di sostanze ad azione procoagulante, un danno endoteliale dei piccoli
vasi o la presenza di fosfolipidi procoagulanti, che vengono liberati in risposta ad emolisi
intravascolare, sono pertanto tre i fattori che giocano un ruolo importante nell’etiologia della
CID.
Condizioni cliniche non ostetriche correlate alla CID in base al meccanismo
eziopatogenetico
1. Immissione in circolo di attivatori della protrombina:
- Condizioni ostetriche (embolia di liquido amniotico aspirato dopo il parto, distacco precoce
di placenta, atonia con emorragia post-partum, aborto settico, ritenzione di feto morto,
aborto da cloruro di sodio, ecc);
- Interventi su organi ricchi di trombochinasi, per es. sul polmone, pancreas, prostata, placenta
(4P);
- Emolisi grave, per es. per incompatibilità trasfusionale;
- Veleno di serpente;
- Stati neoplastici terminali con liberazione in circolo di sostanze tromboplastinosimili, nelle
leucemie.
2. A tivazione della coagulazione tramite mediatori:
- Endotossine di batteri gram negativi in gravide;
- Sindrome di Waterhouse Friderichsen (coagulopatia da consumo con emorragia cutanea,
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione multidisciplinare della CID
shoch, rigidità nucale ed emorragie cutanee e surrenali nella sepsi da Meningococco);
- Coagulopatia da consumo nella setticemia da batteri gram negativi;
- Porpora fulminante: affezione acuta, con microtrombi vasale post-infettiva con emorragie
cutanee estese e simmetriche della cute e necrosi centrale e CID.
Condizioni ostetriche
Danno dell’endotelio vascolare
- Pre- eclampsia
- Shock ipovolemico
- Shock settico
Rilascio di fattori tromboplastinici tissutali
- Distacco di placenta normoinserita
- Embolia di liquido amniotico
- Ritenzione di feto morto
- Corionamnionite
- Mola idatiforme
- Placenta accreta
- Soluzione fisiologica ipertonica per indurre un aborto
- Statosi epatica acuta
Produzione di fosfolipidi procoagulanti
- Emorragia feto- materna
- Incompatibilità trasfusionale
- Setticemia
- Emolisi intravascolare
In definitiva, la penetrazione in circolo di fattori tromboplastinici, la presenza di fosfolipidi
procoagulanti o un danno endoteliale provocano la conversione della protrombina circolante
a trombina, quindi la precipitazione del fibrinogeno sotto forma di trombi di fibrina specialmente
nei piccoli vasi periferici di tutti gli organi e tessuti.
La presenza di tali microtrombi attiva localmente i processi fibrinolitici, che attaccano enzimaticamente
la fibrina e tendono a restaurare la pervietà vascolare.
Una volta che la CID è iniziata, si innesca un circolo vizioso, con ulteriore consumo dei
fattori della coagulazione, delle piastrine e peggioramento del sanguinamento, fino a che non
si corregge la causa scatenante.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
405

406
Gestione multidisciplinare della CID
Rischi
I rischi materni e fetali da coagulopatia, in termini di mortalità e morbilità sono paragonabili
a quelli che si riscontrano nelle emorragie ostetriche maggiori.
Rischi materni:
- Morte: 5,5 casi per milione di gravidanze. Questo rischio aumenta con la parità e l’età materna
sino a 20 per milione di gravidanze nel gruppo di età superiore a 35 anni.
- Morbilità maggiore.
- Morbidità iatrogena da sovraccarico idrico, da reazioni avverse alle trasfusioni, dal cateterismo
venoso centrale. L’errore medico più comune, tuttavia, deriva da una sottostima della
perdita ematica, con conseguente insufficiente apporto di liquidi nelle fasi iniziali.
- Anemia.
- Sindrome di Sheehan in quanto una grave emorragia può provocare ipopituitarismo permanente
per necrosi avascolare dell’ ipofisi.
- Riduzione della fertilità per diverse cause: isterectomia, lesioni del tratto genitale che hanno
richiesto altri interventi chirurgici, formazione di aderenze uterine ed infezioni secondarie
con occlusione delle tube. A causa dell’ esperienza traumatica, inoltre, molte di queste
pazienti non vogliono portare avanti un’ altra gravidanza, anche quando la CID ha portato
a decesso del nascituro.
Rischi fetali:
- Mortalità dovuta ad asfissia
- Ipossia cerebrale
- Complicanze associate alla prematurità
Qui di seguito faremo un cenno delle principali cause ostetriche che possono creare un
substrato per l’instaurarsi dei una CID mentre nel capitolo inerente la terapia prenderemo in
esame il trattamento terapeutico di ciascuna causa qui sotto riportata.
DISTACCO DI PLACENTA
Il DIPNI resta la causa più comune di coagulopatie in ostetricia e si correla al grado di separazione
placentare ed allo shock ipovolemico. Nei distacchi gravi con morte del feto, si osserva
grave ipofibrinogenemia (stadio 3 della CID) nel 35%-38% dei casi e questa incidenza
è molto inferiore in caso di feto vivo. Gli stadi precoci di CID sono molto comuni in presenza
di distacchi lievi e moderati, ma possono di solito essere corretti se si procede rapidamente
all’ espletamento del parto per via addominale.
Il meccanismo iniziale è rappresentato dal rilascio di sostanze tromboplastiniche, ma nei
casi di shock ipovolemico da distacco grave, la situazione è peggiorata dai livelli elevati di prodotti
di degradazione della fibrina, che agiscono essi stessi da anticoagulanti. Il 10% delle pa-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione multidisciplinare della CID
zienti con DIPNI mostrano anormalità coagulative significative, lo stillicidio continuo o sanguinamento
dal naso e dalle gengive può far sospettare la complicanza coagulativa. L’emorragia
postpartum è la causa più frequente di morte nelle pazienti con DIPNI.
Alcuni studi hanno dimostrato che la valutazione ecografica ed il dosaggio della trombomodulina
(che risulta aumentata) risultano essere a volte mezzi diagnostici. Gli FDP sono importanti
perché hanno un’azione anticoagulante, inibiscono l’attività miometriale, hanno un effetto
cardiotossico in dosi elevate ed infine sono associati ad emorragia postpartum severa
soprattutto in donne con DIPNI.
In ogni caso è controindicata l’anestesia locale o analgesia perché può peggiorare la condizione
di ipovolemia causando l’espansione del letto vascolare degli arti inferiori risultante
dal blocco regionale.
EMBOLIA DI LIQUIDO AMNIOTICO
Questo disastro ostetrico avviene per lo più durante il travaglio con sacco amniotico integro,
talora durante un taglio cesareo o immediatamente dopo il parto. Comporta una mortalità
materna superiore al 60% nelle pazienti sintomatiche ed è la causa del 10-20% di tutte
le morti materne (5° causa di morte materna nel Regno Unito, 3° causa in Francia). In un’alta
percentuale (oltre il 50%) le sopravvissute presentano sequele neurologiche. Si ritiene che
il liquido amniotico penetri in circolo attraverso soluzioni di continuo della placenta e/o del
segmento uterino inferiore, provocando trombi piastrinici nei vasi polmonari e grave insufficienza
cardio-respiratoria. In questa fase la mortalità è molto elevata, ma se la paziente supera
l’insulto iniziale svilupperà una CID massiva, con livelli ematici non dosabili dei fattori della
coagulazione. La diagnosi può essere confermata postmortem tramite il rilevamento di liquido
amniotico e squame fetali all’interno del circolo polmonare materno, e pertanto l’incidenza
dei casi a prognosi infausta è difficile da definire, dal momento che la diagnosi è solo suggestiva
e non può essere provata.
In realtà il riscontro di materiale fetale a livello dei vasi polmonari non è più patognomonico
di embolia polmonare da quando si sono avuti casi di riscontro dello stesso in pazienti
non andate incontro ad embolia polmonare da liquido amniotico. Occasionalmente sostanze
di origine fetale possono essere aspirate dal catetere PVC o rilevate a livello dello sputum
materno. L’obiettivo terapeutico principale è mantenere la circolazione sistemica fino a che la
risposta fibrinolitica dell’endotelio non elimina la trombina intravascolare a livello polmonare.
RITENZIONE DI FETO MORTO
Dopo il riscontro diagnostico di una morte intrauterina si osserva una graduale riduzione
dei fattori della coagulazione, che sono rilevabili ai test di laboratorio dopo circa 3- 4 set-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
407

408
Gestione multidisciplinare della CID
timane. Circa l’80% della pazienti con un feto morto ritenuto andrà incontro a travaglio spontaneo
entro 3 settimane, ma il 30% di quelle che non partoriscono entro 4 settimane andrà
incontro ad una CID di basso grado (compensata), che può però sfociare in una forma tromboemorragica
acuta.Tessuto necrotico fetale e sostanze di tipo tromboplastinico, provenienti
dall’autolisi fetale, vengono rilasciate nella circolazione sistemica materna determinando l’
attivazione dei sistemi coagulativo e fibrinolitico con conseguente CID e coagulopatia da consumo.
La condizione è oggi molto più rara, dal momento che la conferma della morte endouterina
viene effettuata tramite ecografia, i test della coagulazione sono controllati regolarmente
e l’induzione del travaglio viene effettuata molto prima che siano trascorse 3- 4 settimane.
In queste pazienti a travaglio avviato viene consigliata la rottura del sacco amniotico perché
si è visto che c’è un rischio aumentato di travaglio precipitoso ed embolia da liquido amniotico.
In caso di ritenzione di singolo feto morto in gravidanze pretermine plurigemine per
condizioni cliniche di vario genere (esempio: disordini genetici, sindrome di trasfusione fetofetale)
la discoagulopatia in realtà riguarda il feto rimanente più che la madre. La risoluzione
ad eventuale insorgenza, seppur di fasi iniziali, di CID è sicuramente una diagnosi precoce di
morte fetale e successivamente espletamento del parto
PRE-ECLAMPSIA
Sebbene etiologia e patogenesi di questa condizione non siano ben definite, lo sviluppo
della sindrome conosciuta come pre-eclampsia sembra derivare da un danno endoteliale generalizzato,
provocato da fattori rilasciati in circolo dalla placenta. Lo stimolo per il rilascio di
tali fattori è dato dall’insufficienza utero- placentare e dall’ ischemia placentare ed il danno endoteliale
diffuso spiega la varietà di organi coinvolti, compreso il sistema della coagulazione.
I disturbi precoci sono rappresentati da una riduzione della conta piastrinica in una paziente
altrimenti asintomatica, a causa del danno endoteliale, del consumo delle piastrine materne
ed aumento degli FDP.
A seconda della severità del quadro clinico avremo approcci diversi.
SEPSI
Questa è una complicanza ostetrica che sta scomparendo però, se non riconosciuta e
prontamente trattata, può portare a decesso della paziente.
Lo shock endotossico può seguire a corionamnionite, aborto settico, infezioni endouterine
del post- partum e quindi scatenare una discoagulpatia imporatnte. I germi isolati comunemente
sono Gram negativi, sebbene si possano anche incontrare Clostridium welchi e
Bacteroides soprattutto in corso di aborto settico.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione multidisciplinare della CID
In tale condizione una CID può attivarsi attraverso due meccanismi diversi, a seconda che
i germi in causa siano Gram+ oppure Gram-. Nel primo caso si realizza una distruzione granulocitaria
con liberazione di elastasi e di tromboplastina che determinano, rispettivamente,
riduzione dell’ attività dell’ antitrombina III e attivazione della coagulazione. In caso di sepsi
da Gram-, il danno è mediato da endotossine, con distruzione leucocitaria, lesione vasale endoteliale
e conseguente aggregazione piastrinica, attivazione della coagulazione ed eventuale
CID.
Successivamente, possono comparire emolisi intravascolare secondaria, con ematuria ed
oliguria caratteristiche, emolisi microangiopatica con il possibile sviluppo di lesioni cutanee simili
alla porpora. Sepsi, ipotensione ed anomalie della coagulazione sono segni prognostici negativi
per l’ instaurarsi di una coagulopatia da consumo.
La trasfusione di sangue ha effetto quasi nullo in questa condizione rispetto a quello che
accade nelle condizioni ostetriche complicate da CID scatenata dallo shock ipovolemico.
PURPURA FULMINANS
È una rara condizione che si presenta per lo più in puerperio ed è aggravata solitamente
da una setticemia da Gram negativi. Si pensa ci sia un’attivazione del sistema coagulativo con
deposizione di trombi di fibrina a livello dei vasi cutanei e di altri organi; si manifesta inizialmente
a livello del volto e degli arti sotto forma di macchie color porpora a margini frastagliati
eritematosi che istologicamente sono sede di vasculite leucocitoclastica. La rapida evoluzione
di questa patologia porta a shock, tachicardia, febbre ed anche a morte, se non trattata
per tempo, anche se le pazienti sopravvissute sono comunque a rischio di andare incontro
ad amputazione di dita o arti a seguito di lesioni gangrenose e necrosi degli stessi.
L’associazione CID e leucocitosi è segno laboratoristico di purpura fulminans. Non appena
si ha il sospetto di questo tipo di diagnosi si dovrebbe iniziare una terapia con eparina per
evitare l’ ulteriore consumo dei fattori della coagulazione.
Altri fattori di rischio
Altre condizioni rare, in gravidanza, ma che possono essere associate a CID e ad alterazioni
della coagulazione comprendono l’ aborto indotto con soluzione fisiologica ipertonica,
la steatosi epatica acuta gravidica ed altri disordini epatici.
La mole idatiforme e la placenta accreta si associano a CID in seguito alla perdita dell’ integrità
della decidua basale, che facilita il passaggio di liquido amniotico e di altre sostanze
tromboplastiniche nel circolo materno.
L’ accretismo placentare, che rappresenta un altro fattore di rischio, (condizione frequen-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
409

410
Gestione multidisciplinare della CID
temente associata a placenta previa o casi di pregresso taglio cesareo e quindi cicatrice uterina)
si manifesta nella quasi totalità dei casi con emoraggia massiva, durante un secondamento
difficoltoso, da cui appunto si può innescare il meccanismo della CID. Il trattamento consiste
nell’isterectomia d’urgenza o nell’embolizzazione arteriosa, metodo quest’ultimo conservativo
ma utilizzato in rari casi.
Ricordiamo inoltre la trasfusione di sangue incompatibile, le vaste emorragie feto-materne
e altre cause di emolisi intravascolare, quali reazioni a farmaci e uso di altri liquidi di mantenimento.
La statosi epatica gravidica (AFLP) è associata frequentemente ai diversi stadi della CID;
la diagnosi e il suo trattamento precoce sono essenziali per il miglioramento della sopravvivenza
della madre e del feto. Si è notato che prima dell’insorgenza dei sintomi conclamati della
malattia si ha la comparsa di alterazioni dei parametri ematochimici (trombocitopenia con
neutrofilia) tra i quali si evidenziano valori molto bassi di ATIII. In effetti il trattamento dell’
ALFP e della conseguente CID comprende la somministrazione di ATIII concentrata; in tali
condizioni la somministrazione di eparina può essere molto dannosa.
CLINICA
Il quadro clinico della CID dipende dall’entità del disturbo emocoagulativo, dalla velocità
con cui si instaura, nonché dallo stadio e dalla severità della sindrome.
Dal punto di vista clinico particolarmente temibile in ostetricia è la sintomatologia emorragica,
secondaria appunto a coagulopatia da consumo. Può trattarsi di un sanguinamento subdolo,
persistente (tipico delle sindromi a prevalente componente fibrinolitica), oppure di una
complicanza emorragica acuta.
Il sanguinamento può pervenire da vie vascolari aperte come la cavità uterina dopo il distacco
della placenta, totale o parziale, da lacerazioni occorse durante il parto, da incisioni chirurgiche
oppure dalle sedi di esecuzione di punture.
Emorragie possono insorgere anche spontaneamente sotto forma di petecchie, ecchimosi,
epistassi, ematuria.
Il malato presenta shock, polso piccolo e frequente, agitazione, pallore, sudorazione fredda
e labbra cianotiche; possibilmente ha delle petecchie e/o porpora emorragica, ossia delle
macchie che sembrano “piccoli nevi puntiformi” diffusi in tutto il corpo, mentre si manifestano
emorragie. Più raramente possiamo avere acrocianosi periferica, trombosi e alterazioni pregangrenose
delle dita, del naso e dei genitali aree in cui il flusso sanguigno è ridotto dal vasospasmo
o dai microtrombi.
A seconda dei distretti interessati possiamo inoltre avere sintomi:
- neurologici: coma, delirio, convulsioni
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Gestione multidisciplinare della CID
- renali: oliguria, anuria
- gastrointestinali: ematemesi, melena
- epatici: ittero
- polmonari: dispnea
La CID in ostetricia può presentarsi in forma latente, in assenza di sintomatologia e di deficit
emostatico o in forma manifesta oppure associata a complicanze gravi o a shock.
Nella CID riscontriamo tre fasi:
1. Fase pre-CID: presenza di malattie e stati a rischio
2. Fase della CID: alterazioni di laboratorio e diatesi emorragica
3. Fase post-CID: ipercoagulabilità reattiva, ma via via non si rilevano i prodotti di degradazione
del fibrinogeno che in un primo memento sono presentati ad alto dosaggio.
Nel luglio 2001, l’International Society on Thrombosis and Haemostasis ha proposto un algoritmo
per valutare se il paziente è affetto da CID:
1 Disordine sottostante già noto associato a CID SI NO
2 continua stop
3 Conta piastrinica: >100=0; se 1g/l= 0; se 5 → CID manifesta e si ripete la valutazione,
- Se < 5 ma > 0 →
CID non confermata, si ripete al entro 1, 2 giorni.
Nelle forme acute si osservano emorragie profuse (uterine, cutanee o mucose), incoagulabilità
del sangue secondaria a diminuzione del fibrinogeno circolante con ditruzione quasi
completa mentre nelle forme croniche o sub-acute i fenomeni emorragici sono scarsi o addirittura
assenti.
I STADIO II STADIO III STADIO
Forma compensata Forma scompensata Forma altamente scompensata
(pre-eclampsia e sdr correlate) (DIPNI, pre-eclampsia grave) (DIPNI, eclampsia, embolia di liquido amniotico)
Nessuna manifestazione Nessuna manifestazione Emorragia in atto
emorragica emorragica
> FDP > FDP > FDP
> Fibrinopeptide A > Fibrinopeptide A > Fibrinopeptide A
< Fibrinogeno < Fibrinogeno
< PLT < PLT
< Fattore V Diminuzione di tutti i fattori
< Fattore VII della coagulazione
< ATIII < ATIII < ATIII
< Proteina C < Proteina C < Proteina C
< Proteina S < Proteina S < Proteina S
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Gestione multidisciplinare della CID
Nelle forme acute si osservano emorragie profuse (uterine, cutanee o mucose), incoagulabilità
del sangue secondaria a diminuzione del fibrinogeno circolante con distruzione quasi
completa mentre nelle forme croniche o sub-acute i fenomeni emorragici sono scarsi o addirittura
assenti. Solitamente gli stadi I e II hanno un decorso sub-acuto o cronico però possono
evolvere repentinamente ed in breve tempo al III stadio.
Nei casi in cui l’esordio è improvviso e il decorso è grave ci si può trovare di fronte subito
al III stadio senza che ci sia un vero passaggio dallo stadio I, II, III.
Diagnosi
È la fase più delicata della CID e presuppone che un medico abbia il sospetto clinico di
ciò che cerca e presuppone l’attenta ed umile valutazione del malato.
La diagnosi di una CID acuta è prospettabile in base al quadro clinico delle emorragie profuse.
Se c’è CID la paziente sanguina da più di un organo o tessuto ed anche dalla zona ove
vengono fatte le iniezioni. Di fronte ad un paziente con grave emorragia in atto, l’urgenza non
consente di perdere tempo in complessi studi della coagulazione; invece ci si deve limitare a
pochi esami praticabili senza indugio ed a prelevare un abbondante campione di sangue prima
di iniziare ogni tipo di terapia, campione che verrà sottoposto in un secondo tempo agli
esami più complessi a scopo di documentazione e chiarimento diagnostico dettagliato. Non
appena si osserva un sanguinamento preoccupante da qualunque sede bisognerebbe prelevare
10-20 ml di sangue per le prove crociate e per le indagini di laboratorio, prima di iniziare
la rianimazione.
Per evitare risultati inattendibili è importante:
- Attuare un prelievo rapidamente
- Attuare il prelievo in modo poco traumatico (per evitare aggregazione piastrinica)
- Non lasciare applicato il laccio emostatico tanto tempo prima della veni puntura (perché
la prolungata stasi venosa può provocare attivazione locale della fibrinolisi)
- Non effettuare il prelievo da cateteri o cannule venose
Nelle forme sub-acute e croniche il problema diagnostico è meno presente; qui la situazione
emocoagulativa può essere più agevolmente precisata nella sua patogenesi e documentata
nella sua evoluzione, sfruttando metodi laboratoristici più complessi. Si valuteranno: FDP,
fibrinopeptide A, ATIII e le prove dell’attività fibrinolitica.
Laboratorio
Come sopra citato in caso di un sanguinamento preoccupante bisognerebbe prelevare im-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione multidisciplinare della CID
mediatamente 10-20 ml di sangue per le prove crociate e le indagini di laboratorio, e successivamente
procedere al trattamento rianimatorio.
Il tempo di trombina è il test più rapido di efficienza emostatica, dal momento che tale
valore risulta aumentato in caso di ipofibrinogenemia e di aumento dei frammenti di degradazione
della fibrina (FDP). Il prelievo dovrebbe essere utilizzato anche per il dosaggio degli
FDP, dal momento che il loro aumento in fase acuta testimonia la presenza di CID; il test però
dovrebbe essere posticipato fino alla fine dell’emergenza, dal momento che il risultato non
è utile per il trattamento acuto.
I test di screening dovrebbero essere ripetuti ad intervalli regolari durante tutto il periodo
di rianimazione per valutare la necessità di somministrare emocomponenti specifici quali
le piastrine.
Esami dirimenti da eseguire in corso di emorragia massiva
Emocromo < continua delle PLT (anche nel giro di 30, 40 minuti)
Fibrinogeno < veloce
ATIII < veloce
FDP >
D-Dimero >
PT <
PTT >
Indicativi di CID
< Fibrinogeno
> PT
> PTT
< PLT
< ATIII
Indicativi per una condizione di pre-CID
< ATIII
< alfa2 antiplasmina
Nelle forme latenti si osserva da una parte una riduzione del fibrinogeno, delle PLT, dell’attività
dell’ATIII e dall’altra un aumento degli FDP, del D- dimero, del PT e del PTT con presenza
di schistociti circolanti.
Nelle forme conclamate, con deficit emostatico evidente, si possono rilevare analoghe, ma
più marcate, alterazioni dei parametri coagulativi.
Un’alterazione di almeno tre o quattro dei sopraccitati parametri (soprattutto la riduzione
del fibrinogeno, delle piastrine e un concomitante aumento di PT e PTT) devono far supporre
ad una diagnosi di CID.
Notevole valore diagnostico è stato riconosciuto al dosaggio del D-dimero (che risulta
aumentato), soprattutto se associato al dosaggio dell’ATIII (diminuito), del fibrinopeptide A,
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Gestione multidisciplinare della CID
marcatore del danno endoteliale e degli FDP (che risultano entrambi aumentati).
Il D-dimero può essere considerato un indice globale di attivazione emostatica, in quanto
è il prodotto finale di una sequenza di reazioni comprendenti: la proteolisi selettiva del fibrinogeno
ad opera della trombina, la stabilizzazione della fibrina da parte del fattore XIII ed
infine la degradazione della fibrina stabilizzata ad opera della plasmino, perciò è sempre indice
di fibrinoformazioene e quindi, ad alti livelli, di rischio trombotico.
Elevati FDP Elevato consumo di fibrinogeno NO CID
Basso D-Dimero Normale formazione di fibrina
Elevati FDP Elevato consumo di fibrinogeno SOSPETTA CID
Elevato D-Dimero E formazione di fibrina
La determinazione di uno solo dei parametri non è invece sufficiente a dare indicazioni
valide in caso di sospetta CID.
Quindi il dosaggio di tali parametri ematochimici consente di identificare precocemente
forme latenti di CID.Tale diagnosi precoce, in ostetricia, è di cruciale importanza, in quanto
rappresenta uno dei principali fattori in grado di influenzare favorevolmente la prognosi. La
normalità di ATIII esclude una CID. Nel 60% delle pazienti con CID acuta osserviamo un aumento
del PT e PTT aspetti questi che osserviamo più raramente in un quadro di CID cronica.
Comunque il parametro che meglio indica la presenza di CID è la diminuzione dell’ATIII
indicativa che il consumo dei fattori della coagulazione supera la produzione.
Opzioni terapeutiche
È una terapia spesso e volentieri drammatica in quanto tale sindrome, sebbene a volte caratterizzata
da un decorso torpido, può causare emorragie fatali e può richiedere una terapia
d’emergenza; il trattamento della malattia scatenante è imperativo.
Il principio fondamentale del trattamento è l’identificazione e la rapida correzione della
causa di base.
Nel trattamento della CID in ostetricia possono essere attivati tre ordini di terapia: ostetrica,
medica e chirurgica. Bisognerà tenere conto dell’età della paziente, della causa della CID
e, soprattutto, del prevalere della componente trombotica, della componente emorragica, o
dei danni d’organo. In ostetricia, la situazione clinica da affrontare è, quasi sempre, di tipo emorragico.
Sarà quindi necessario attivare contemporaneamente:
- Una terapia ostetrica specifica, evidenziando tempestivamente le fonti del sanguinamento,
con successiva revisione delle vie del parto e sutura accurata di eventuali lesioni. Dove
necessario si dovrà procedere a tamponamento stipato utero- vaginale e all’uso di uterotonici,
per favorire un’emostasi meccanica.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione multidisciplinare della CID
- Una terapia medica di sostegno della volemia e/o di correzione dell’anemia, mediante infusione
di plasma, sangue fresco, plasma expanders, emazie concentrate.
- Una terapia sostitutiva dei fattori della coagulazione consumati
- Un trattamento medico di blocco dell’attivazione della CID, che si avvale dell’eparina calcica,
dell’ATIII.
- Protocollo profilattico per prevenire le recidive in caso di CID cronica
Il ricorso alla terapia chirurgica va preso in considerazione nei casi in cui l’utero è l’evidente
e persistente punto di partenza delle sostanze attivanti la CID (aborto settico, distacco
placentare con apoplessia utero-placentare), oppure nei casi in cui si ritiene necessario eliminare
la fonte di sanguinamento di maggior entità.
È chiaro comunque che la prognosi di una CID conclamata, risulta condizionata in modo
cruciale, dal tempestivo riconoscimento della sua fase patogenetica clinica. È questa diagnosi
precoce che consente poi di programmare una terapia mirata. Se l’emorragia è grave, è indicata
una terapia sostitutiva: concentrati di piastrine per correggere la trombocitopenia (e anche
come fonte del fattore V piastrinico); crioprecipitati per reintegrare il fibrinogeno e il fattore
VIII; plasma fresco congelato per aumentare il tasso del fattore V e di altri fattori della
coagulazione e come fonte di ATIII, che può anch’essa risultare ridotta a seguito di una CID.
Il trattamento, quindi, comprende:
1. Aggressiva terapia della causa scatenante la coagulopatia
2. Supporto con emoderivati in presenza di sanguinamento o alto rischio
- PLT se piastrinopenia < 50.000
- Plasma fresco congelato:15 cc/kg
3. Antibiotico terapia nei casi opportuni (cefalosporine di terza generazione in prima battuta
e successiva antibiotico terapia mirata dopo antibiogramma)
Distintamente dalla fase della CID il trattamento comprende:
Nella fase pre-CID:
- come profilassi si impiegano eparina a 500 UI/ora in pompa infusionale, riducendo se necessario,
monitorizzando la coagulazione.
Durante la CID:
- si impiega un prodotto concentrato a base di ATIII, in quantità necessario per un ripristino
normale dell’ATIII (circa 3000-5000 di ATIII)
- plasma fresco per integrare il fibrinogeno ridotto; se il tempo di Quick è ridotto e se il
PTT sale, almeno 500 ml nelle prime due ore; qui non si impiega eparina
Nella fase di post-CID:
- eparina per ridurre l’ipercoagulabilità
- ATIII se la sua attività scende al di sotto dell’ 80%.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Gestione multidisciplinare della CID
Nel caso di CID acuta è opportuno se non è presente una perdita ematica, dare eparina
a piccole dosi anche se generalmente non è indicata a bloccare la CID, se la malattia causale
può essere prontamente controllata.
Tuttavia, la somministrazione di eparina può essere appropriata qualora i rilievi clinici suggeriscano
lo sviluppo di complicanze trombotiche e consumo di fibrinogeno (per esempio,
quando si vada manifestando un’oliguria progressiva nonostante la P.A. e il volume vascolare
siano normali, va considerata seriamente la possibilità di una progressiva deposizione di fibrina
nel letto capillare glomerulare; oppure quando una cianosi ingravescente e la freddezza
delle dita delle mani e dei piedi depongono per un’incipiente gangrena). L’eparina non è assolutamente
da utilizzare in presenza di grave emorragia come nel terzo stadio della CID qui
è più utile impiegare un concentrato di ATIII.
Nella CID al I-II stadio ed anche in quella al III stadio dopo la cessazione dell’emorragia,
l’eparina può essere impiegata con profitto sia al dosaggio “pre-anticoagulante” sia anche a
dosi piene.
L’uso di eparina nel trattamento del sanguinamento sembra tutt’ora controverso. Sebbene
il suo utilizzo sia un modo logico per ridurre la produzione di trombina e per prevenire un
ulteriore consumo dei fattori della coagulazione, essa dovrebbe essere riservata a pazienti con
trombosi o a quelli che, nonostante l’ energico trattamento con plasma e piastrine, continuano
a sanguinare.
Il trattamento profilattico con eparina può prevenire la progressione della CID.
Si conclude però che non esistono prove definitive che suggeriscano che l’eparina fornisca
un qualche beneficio rispetto alla terapia di supporto.
Molti autori suggeriscono che l’eparina sia controindicata in caso di circolo non intatto,
compreso il distacco di placenta. È possibile che l’eparina abbia un ruolo nel trattamento di
patologie quali l’embolia di liquido amniotico e la sepsi e numerosi piccoli studi controllati
hanno riferito di pochi casi trattati con successo.
Quindi l’uso di eparina deve essere generalmente riservato ai casi in cui risulti predominante
l’occlusione microvascolare piuttosto che l’emorragia.
Farmaco molto importante nella correzione di questa coagulopatia è l’ATIII soprattutto in
pazienti con un livello inferiore al 60% grave emorragia.
Concentrati di proteina C attivata hanno mostrato beneficio clinico in alcuni pazienti con
meningococcemia e CID.
L’irudina, inibitore del fattore tissutale, e gli inibitori delle proteasi a serina sono oggetto
di studio.
L’uso di antifibrinolitici non è da proporre sicuramente nel I e II stadio, mentre nel III stadio
possono essere indicati dopo aver controllato gli aspetti più gravi dell’emergenza emorragica
e solo se persistono sanguinamenti. Con l’utilizzo di questi farmaci esiste il rischio che
questi impediscano l’allontanamento dal circolo dei trombi microvascolari da organi quali il
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione multidisciplinare della CID
cervello e reni, una volta risolta la CID, provocando sequele a lungo termine.
Solo di rado è necessario somministrare altro fibrinogeno dal momento che è sufficiente
quello presente nel plasma fresco congelato che contiene inoltre i fattori V, VIII e la ATIII in
concentrazioni più elevate.
Ricordiamo sempre che, quando l’intervento terapeutico è tempestivo ed il disordine
emocagulativo non è ancora molto pronunciato, la rimozione del fattore etiologico iniziale è
quasi sempre sufficiente da solo a risolvere la condizione.
La scelta del trattamento va programmata in base alla condizione emocoagulativa; comunque
il principale pericolo cui sono esposte le pazienti con grave emorragia ostetrica è l’ipovolemia.
La priorità iniziale è quella di mantenere il volume circolante e la perfusione tissutale e
pertanto la rianimazione con cristalloidi e colloidi deve essere iniziata non appena possibile.
Il reintegro della volemia è decisivo, solitamente lo si esegue con sangue intero, plasma fresco,
sospensioni concentrate di entrambe in associazione a Ringer Acetato più Emagel.
Il plasma fresco congelato contiene tutti i fattori della coagulazione compreso il fibrinogeno,
ma viceversa non possiede piastrine (le quali riflettono sia il grado di CID che di sangue
somministrato) per cui se le PLT sono inferiori a 50000 è necessario somministrare in associazione
un concentrato piastrinico.
Un rapido ed adeguato rimpiazzo del volume circolante permetterà inoltre di evitare il
danno renale ed aiuterà l’eliminazione degli FDP attraverso il fegato, contribuendo al ripristino
della normale attività emostatica.
La localizzazione ed il trattamento della sede di sanguinamento è fondamentale e deve
essere fatto ogni sforzo per tentare di limitare le perdite ematiche, inoltre è d’obbligo mantenere
l’utero contratto e limitare il sanguinamento del letto placentare.
Qui di seguito riportiamo degli schemi terapeutici applicabili in base alla causa che ha scatenato
la discoagulopatia:
Terapia della CID nel DIPNI
1. Correzione dell’ipovolemia
2. Espletamento del parto (mediante Taglio cesareo)
3. Mantenimento della P.V.C.
4. Somministrazione di fattori della coagulazione
Terapia della CID in corso di embolia da liquido amniotico
1. Mantenere il circolo sistemico
2. Espletamento del parto (mediante taglio cesareo)
3. Monitoraggio PVC
4. Infondere plasma fresco
5. Eparina (5000 UI ev in bolo, quindi infusione in pompa)
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Gestione multidisciplinare della CID
6. Controllo dei parametri vitali
diuresi> 25ml/h
P.A.S.>90 mm/Hg
pO2>60 mm/Hg)
L’obiettivo terapeutico principale è mantenere la circolazione sistemica fino a che la risposta
fibrinolitica dell’endotelio non elimina la trombina intravascolare a livello polmonare.
Gestione della condizione clinica allertando il rianimatore:
- Mantenere la ventilazione (O2) con maschera o con intubazione
- Rapida infusione di cristalloidi (2-3 volte rispetto al volume di liquidi perso)
- Esami di laboratorio: emocromo, test della coagulazione, EGA
- Rx torace, ECG
- Somministrazione di fenilefrina e di dopamina; digitalizzazione rapida
- Somministrazione di plasma fresco congelato (FFP), di emazie concentrate e di piastrine
- Se possibile clinicamente, porre un catetere nell’ arteria polmonare per il corretto management
emodianamico
- Aspirazione del sangue per la ricerca di eventuali elementi fetali
- Se la paziente sopravvive al fatto acuto, la degenza successiva dovrà proseguire in un’Unità
di Terapia Intensiva.
Conduzione ostetrica:
- Estrazione del feto prima possibile (taglio cesareo)
- Accurata descrizione del quadro clinico e dei provvedimenti adottati nella cartella clinica
- Nei casi venuti a morte richiedere riscontro autoptico, con particolare riguardo al circolo
polmonare (ricerca di elementi di origine fetale)
Terapia della CID in caso di feto morto ritenuto
1. Diagnosi precoce
2. Espletamento del parto (mediante taglio cesareo)
3. Eventuale antibioticoterapia
Terapia della CID in corso di sepsi
1. Risoluzione dell’infezione
2. Cefalosporina di III generazione in prima battuta
3. Esecuzione di emocolture e antibiogramma, quindi antibioticoterapia mirata
4. Reidratazione
5.Trasfusione di sangue (?)
6. Eparina (?)
Trattamento della CID in corso di pre-eclampsia
1.Trattamento antipertensivo
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Gestione multidisciplinare della CID
Idralazina
Labetalolo
Nifedipina
2. Espletamento del parto (per via addominale)
3. Ripristino della volemia
4. Solfato di Mg (?)
Conclusioni
L’evento emorragico è sicuramente quello che, in ostetricia, genera la maggior preoccupazione
ed è spesso difficile individuarne rapidamente la causa e porvi rimedio.
Il sospetto viene avvalorato dai dati di laboratorio che ci dimostrano deficit coagulativi assoluti
o relativi all’efficienza emostatica, e nei casi più gravi, da successive compromissioni d’organo.
In realtà, in ostetricia, solo raramente siamo in grado di diagnosticare con certezza una
CID con tutte le sue peculiarità cliniche e di laboratorio, poiché si vedono abitualmente solo
gli effetti finali di una CID e cioè l’emorragia e l’incoagulabilità, eventi, questi che possono
però derivare da altre cause.
Accade così che di fronte a sanguinamenti persistenti che non si giovano delle abituali misure
di terapia ostetrica, si ipotizzi un deficit coagulativo secondario ad una CID e si etichetti
il caso appunto come CID.
Il trattamento della paziente ostetrica emorragica è il medesimo in presenza o meno di
alterazioni della coagulazione e presuppone la presenza di un protocollo terapeutico predefinito
in ogni dipartimento di ostetricia.
La novità attuale è la possibilità di individuare preventivamente, con dati oggettivi, i casi a
rischio di CID e di comportarsi di conseguenza.
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GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

TROMBOEMBOLIA E COAGULOPATIE
TROMBOEMBOLISMO VENOSO:
FARMACI E COMPLICANZE
P. Bogatti, GP Maso, M. Piccoli, M.Vessella, S. Inglese, M.Costantini
Dipartimento Ostetricia e Ginecologia, IRCCS Burlo Garofolo - Trieste
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
29
Obiettivi primari della moderna ostetricia nel campo della patologia trombo-embolica vengono
considerati lo screening dei casi a rischio su cui utilizzare una adeguata profilassi e, rispettivamente,
il corretto inquadramento diagnostico della patologia tromboembolica in atto
con l’instaurazione della opportuna terapia. Su questa linea quindi all’ostetrico viene sempre
di più richiesto di utilizzare farmaci attivi sui processi coagulativi con una approfondita conoscenza
dei loro meccanismi d’azione e dei possibili effetti collaterali.
I farmaci cui fare riferimento sono tradizionalmente rappresentati dalle eparine -eparina
non frazionata (UFH) ed eparina a basso peso molecolare (LMWH)- e dagli anticoagulanti
orali.
In riferimento a questi ultimi va subito detto che la loro embrio e feto tossicità, connessa
al passaggio transplacentare, che condiziona anche l’azione anticoagulante sul feto, diretta
e non monitorabile, ne sconsigliano l’uso in gravidanza.
Unica eccezione a questa regola è da taluni concessa per la gravida portatrice di protesi
valvolari cardiache di tipo meccanico in cui la profilassi con LMWH, anche a dosi aggiustate,
non offre sempre risultati soddisfacenti. In tali casi l’utilizzo di anticoagulanti orali viene talora
proposto dalla 12 settimana (fuori periodo organogenetico critico) e fino alla 35 settimana
per non creare interferenze in prossimità del parto sulla base di una anticoagulazione fetale
potenzialmente dannosa in tali circostanze.
L’utilizzo degli anticoagulanti orali, quando sia richiesta una profilassi da iniziare o protrarre
in puerperio o quando si voglia ritornare ad una assunzione farmacologica che la paziente
attuava già precedentemente e che era stata sospesa per la gravidanza, è invece compatibile
con l’allattamento.
In tali circostanze la paziente è generalmente già ritornata alle competenze dello specialista
di trombosi ed emostasi dal quale viene generalmente gestita la terapia anticoagulante
orale. Per tali considerazioni non tratteremo di questa classe di farmaci, peraltro di delicata
gestione, limitandoci a sottolineare che, sempre, il loro utilizzo deve iniziare embricato con
l’eparina per le ben note azioni inibenti sui fattori vitamina K dipendenti in cui rientrano a pieno
titolo le proteine anticoagulanti C ed S. Dal momento che l’azione di interferenza con le
proteine C ed S si instaura più rapidamente rispetto a quella sugli altri fattori K dipendenti
(II, VII, IX e X) nelle fasi di avvio della terapia anticoagulante orale si induce sempre un au-
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Tromboembolismo venoso: farmaci e complicanze
mento del rischio trombotico che deve essere controllato dalla eparina. Allorchè si sia stabilmente
raggiunto il range terapeutico degli anticoagulanti orali (INR terapeutico per 2-3 giorni)
la somministrazione eparinica può venire sospesa.
Del pari non tratteremo dei farmaci trombolitici il cui uso è indicato nel paziente critico
con embolia polmonare con o senza instabilità emodinamica o anche nel paziente non critico,
ma con disfunzione del ventricolo destro. Pur essendo riportato l’utilizzo di tali farmaci
anche in rari casi di donne gravide, gli enormi rischi di sanguinamento placentare ad essi connesso
non li fanno rientrare tra i farmaci di competenza dell’ostetrico.
Esistono svariate altre classi di farmaci potenzialmente utili nel trattamento del tromboembolismo
venoso. Di questi gli inibitori dell’avvio della coagulazione, che hanno come obiettivo
il complesso fattore VIIa/tromboplastina tissutale hanno appena raggiunto la sperimentazione
di fase II.
Gli inibitori della propagazione della coagulazione che bloccano il fattore IXa e Xa o i loro
cofattori fattore VIIIa e fattore Va sono in vari stadi di sperimentazione. Solamente gli inibitori
indiretti del fattore Xa, Fondaparinux e Idraparinux, sono attualmente in uso.
Tra gli inibitori diretti della formazione della trombina, l’irudina, l’argatroban e la bivalirudina
sono stati immessi sul mercato in Nord America per indicazioni limitate. I primi due sono
stati approvati per la terapia della piastrinopenia indotta da eparina, mentre il terzo è utilizzato
come alternativa all’eparina, per i pazienti sottoposti ad interventi coronarici percutanei.
Lo Ximelagatran è il primo inibitore trombinico diretto assumibile per via orale.
Un riferimento a questi farmaci verrà fatto a proposito del trattamento della piastrinopenia
da eparina.
L’eparina è un miscuglio eterogeneo di glicosaminoglicani, dotata di attività anticoagulante
indiretta in quanto necessita, per la sua azione, del fattore plasmatico antitrombina III (AT
III). Il legame dell’eparina con il sito lisinico dell’AT III produce in quest’ultima un cambiamento
sterico che la trasforma da lento e progressivo inibitore trombinico in una forma molto
rapida.
L’arginina del centro reattivo presente sulla molecola di AT si lega in modo covalente alla
serina del sito attivo della trombina e di altri enzimi coagulativi, inibendo così in modo irreversibile
la loro attività procoagulante. È scoperta recente che il legame tra eparina e AT
avviene tramite un’unica unità glicosaminica contenuta all’interno di una sequenza pentasaccaridica.Tale
sequenza è stata sintetizzata e costituisce un promettente anticoagulante di nuova
creazione. Lo sviluppo delle eparine a basso peso molecolare negli Anni ’80 ha portato al
concetto che l’inattivazione della trombina e delle altre proteine coagulanti attivate è dipendente
dalla lunghezza della catena saccaridica, mentre per l’inattivazione del fattore X attivato
è solo richiesta la presenza del pentasaccaride ad alta affinità.
L’eparina è eterogenea rispetto al peso molecolare, attività anticoagulante e farmacocinetica.Il
peso molecolare varia da 3000 a 30000 daltons (media 15000) e solo 1/3 della dose
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Tromboembolismo venoso: farmaci e complicanze
somministrata si lega all’AT comportando l’attività anticoagulante. I rimanenti 2/3 della dose
hanno una minima attività anticoagulante a concentrazioni terapeutiche, ma a concentrazioni
superiori l’eparina sia a bassa che ad alta affinità catalizza l’effetto antitrombinico di una seconda
proteina: il cofattore eparinico II (HCII). A concentrazioni ancora maggiori l’eparina a
bassa affinità ostacola la formazione di fattore X attivato attraverso meccanismi indipendenti
dall’AT e dal cofattore eparinico II.
Il compleso eparina/AT inattiva la trombina, il fattore Xa, IXa, XIa e XIIa, essendo i primi
due quelli più sensibili alla inattivazione (la trombina addirittura 10 volte di più del fattore Xa).
L’eparina inibisce la trombina legandovisi direttamente (tramite un effetto aspecifico di carica)
o indirettamente tramite il legame ad alta affinità tra il pentasaccaride e l’AT. Le molecole
di eparina con meno di 18 saccaridi perdono la possibilità di legarsi simultaneamente
all’AT e alla trombina e perciò sono incapaci di catalizzare l’inibizione trombinica. Di contro
frammenti eparinici molto piccoli che contengano il pentasaccaride ad alta affinità catalizzano
l’inibizione del fattore Xa tramite l’AT. Inattivando la trombina, l’eparina non solo inibisce la
formazione di fibrina, ma anche l’attivazione piastrinica e dei fattori V e VIII indotta dalla trombina.
L’inattivazione trombinica mediata dal fattore eparinico II è carica dipendente, pentasaccaride
indipendente, peso molecolare dipendente, dal momento che richiede un minimo
di 24 residui saccaridici e può operare anche in caso di severo deficit di ATIII.
La terza via anticoagulante dell’eparina risulta in una modulazione della generazione di fattore
Xa indipendente dall’AT e dal HCII. È carica dipendente e mediato dal legame eparinico
con il fattore IXa. Richiede dosi molto elevate del polisaccaride solfato.
L’effetto anticoagulante dell’eparina è eterogeneo perché solo 1/3 delle molecole epariniche
contiene il pentasaccaride ad alta affinità e perché il profilo anticoagulante e la clearance
dell’eparina sono influenzate dalla lunghezza della catena polisaccaridica delle molecole.
Così le catene a più alto peso molecolare sono allontanate dalla circolazione più rapidamente
di quelle a basso peso, che si accumulano con un progressivo decremento nel rapporto
tra attività anti IIa/anti Xa.
Le frazioni epariniche ad alto peso molecolare, con bassa affinità per l’AT, hanno un maggiore
effetto sulla funzionalità piastrinica rispetto alle frazioni epariniche a basso peso ed alta
affinità per l’AT.Tali interazioni con le piastrine e le cellule endoteliali contribuiscono ai sanguinamenti
indotti dall’ eparina in maniera indipendente dall’effetto anticoagulante.
Oltre all’effetto anticoagulante l’eparina aumenta la permeabilità vascolare, sopprime la
proliferazione delle cellule muscolari lisce della parete vascolare e degli osteoblasti e attiva gli
osteoclasti con una complessiva perdita di osso. Le vie di somministrazione dell’eparina non
frazionata comprendono quella endovenosa e quella sottocutanea. Quest’ultima prevede un
aumento del 10% circa rispetto all’ ultimo dosaggio endovenoso per superare la ridotta biodisponibilità
ad essa connessa. Quando l’eparina è somministrata per via sottocutanea a dosi
anticoagulanti l’effetto è ritardato di circa 1 ora e livelli plasmatici di picco sono raggiunti in
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Tromboembolismo venoso: farmaci e complicanze
approssimativamente 3 ore. Dopo la sua entrata in circolo l’eparina si lega a molteplici proteine
plasmatiche che ne riducono l’attività, con ciò contribuendo alla variabilità della risposta
anticoagulante e al fenomeno laboratoristico della resistenza eparinica. L’eparina si lega
anche all’endotelio e ai macrofagi con ciò complicando la sua farmacocinetica. La resistenza
all’eparina è un termine che definisce quei pazienti che richiedono dosaggi abnormemente
elevati per spostare l’aPTT a livelli terapeutici.
Vari meccanismi di resistenza includono deficit di AT, aumentata clearance eparinica, aumento
delle proteine leganti e aumenti del fibrinogeno e del fattore VIII. In tali casi esiste una
dissociazione tra l’effetto anticoagulante dell’eparina misurato dall’APTT e rispettivamente dai
livelli di eparina misurati dalla attività anti Xa. I risultati clinici indicano che in pazienti con TEV
resistenti all’eparina (richiedenti cioè >40000 U/die per raggiungere un aPTT terapeutico) risultati
clinici equivalenti vengono ottenuti anche a dosaggi inferiori aggiustati sul raggiungimento
di livelli di eparina (misurati come attività anti Xa) di 0,35-0,7 IU/ml. La clearance eparinica
si effettua tramite un meccanismo rapido a saturazione (legato al legame con l’endotelio
ed i macrofagi che la depolimerizzano) ed un meccanismo lento, non saturabile, prevalentemente
renale. Dal momento che, a dosaggi terapeutici, il primo meccanismo interessa una larga
parte dell’eparina, si comprende la non linearità della risposta anticoagulante la cui durata
ed intensità aumentano in modo non lineare all’aumentare delle dosi. Pertanto l’apparente
emivita biologica dell’eparina aumenta da 30 minuti per boli endovena di 25 U/kg, a 60 minuti
per boli di 100 U/kg a 150 minuti per boli di 400 U/kg.
Le LMWH sono glicosaminoglicani polisolfati con peso molecolare di 1/3 circa rispetto
all’UFH, che derivano da differenti metodi di depolimerizzazione della UFH.Tale depolimerizzazione
conduce quindi a frammenti a basso peso molecolare dotati di minor capacità legante
a proteine o componenti cellulari da cui derivano quelli che sono considerati i vantaggi
delle LMWH rispetto alla UFH da intendere soprattutto in termini di riduzione delle complicanze:
- minor legame con la trombina e minor rapporto di attività anti IIa/anti Xa: da questo profilo
non emerge un vantaggio clinico noto
- minor legame con le proteine plasmatiche e quindi elevata (80-90%) biodisponibilità (svincolata
da una cinetica di saturazione) con maggior predicibilità di effetto anticoagulante ad
una data dose: sul piano clinico questo rende il monitoraggio dell’effetto anticoagulante
non necessario e minori le complicanze emorragiche
- minor legame con i macrofagi e conseguente clearance renale: ne consegue una maggiore
emivita con possibilità di somministrazione monodose
- minor legame piastrinico con minore incidenza di formazione di anticorpi indotta dall’eparina:
ne consegue una ridotta incidenza di piastrinopenia da eparina
- minore legame con gli osteoblasti e quindi ridotta attivazione degli osteoclasti con minore
incidenza di osteopenia.
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Tromboembolismo venoso: farmaci e complicanze
LMWH sono preparate dall’eparina seguendo metodi differenti di depolimerizzazione chimica
o enzimatica che conducono a molecole con diverse proprietà farmacocinetiche e profilo
anticoagulante: ciò le rende non perfettamente intercambiabili sul piano clinico. Hanno un
peso molecolare medio di 4000-5000 daltons con una distribuzione del peso da 1000 a
10000. Solo le LMWH con un minimo di 18 residui saccaridici (compresa la sequenza pentasaccaridica
specifica) possono creare un complesso ternario tra eparina, AT III e trombina
: ne consegue che solo quelle LMWH con peso molecolare al di sopra di tale soglia sono in
grado di inattivare la trombina.Al contrario tutte le LMWH che contengono la sequenza pentasaccaridica
ad alta affinità possono inattivare il fattore Xa. La conseguenza di ciò è che le
preparazioni commerciali di LMWH hanno rapporti di attività anti fattore Xa : anti fattore IIa
variabili da 4:1 a 2:1 a seconda della loro distribuzione di pesi molecolari. Al contrario tutte
le molecole di UFH possiedono almeno 18 residui saccaridici e mostrano un’attività anti Xa
anti IIa di 1:1.
Le complicanze emorragiche della terapia eparinica
L’emorragia rappresenta indubbiamente la principale complicanza della terapia anticoagulante.
Essa viene definita maggiore se in sede intracranica o retroperitoneale, se mortale o se
richiedente la trasfusione o l’ospedalizzazione. L’eparina esplica la sua azione pro-emorragica
inibendo la coagulazione, alterando la funzionalità piastrinica e aumentando la permeabilità
capillare.
Il sanguinamento da anticoagulanti avviene solitamente in sedi dove l’integrità vascolare è
alterata (come ad esempio dopo chirurgia), in associazione con neoplasie o calcoli renali, ma
può avvenire anche spontaneamente in sedi dove non vi è apparentemente compromissione
della integrità vascolare. In realtà tali compromissioni sarebbero di minima entità, ma sarebbero
esacerbate dall’anticoagulante. Questo meccanismo può spiegare la predisposizione
al sanguinamento intracranico dell’anziano o del paziente con pregressa malattia cerebrovascolare.
Il profilo del rischio emorragico del singolo paziente è multifattoriale e determinato dall’età,
dalla condizione clinica che richiede la terapia, dal tipo di farmaco usato, dal dosaggio, dal
metodo di monitoraggio laboratoristico, dall’utilizzo concomitante d’altri farmaci e dalla coesistenza
d’altre condizioni patologiche, attuali o pregresse, prime fra tutte quelle che hanno richiesto
una recente chirurgia o che sono state associate a traumi o l’insufficienza renale.
Tra le molteplici condizioni patologiche che possono richiedere l’utilizzo dell’eparina a dosaggi
terapeutici (malattia vascolare ischemica cerebrale, sindromi coronariche ischemiche,
trombosi arteriose degli arti, cardiochirurgia ) quella che focalizza l’interesse ostetrico è rappresentata
principalmente dalla malattia tromboembolica venosa. In queste circostanze l’inci-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Tromboembolismo venoso: farmaci e complicanze
denza delle complicanze emorragiche è stata riportata da studi randomizzati, non su popolazioni
ostetriche, che hanno paragonato l’uso d’UFH in infusione venosa continua con quella
intermittente, UFH in infusione venosa con UFH sottocute, UFH endovenosa per un periodo
di 7-10 gg con terapie brevi di 4-5 gg, UFH endovenosa continua e anticoagulanti orali
con anticoagulanti orali solamente, UFH endovenosa somministrata in base al peso con approcci
standardizzati (5000 U in bolo, 1000U/ora) e con monitoraggio basato o sulla valutazione
dell’aPTT o dell’eparinemia, e infine UFH endovena con LMWH sottocute. Per quanto
concerne l’uso in gravidanza, data la pochezza dei dati disponibili, le raccomandazioni derivano
da estrapolazioni di dati su popolazioni non ostetriche, da case reports, e da serie di casi
ostetrici.
L’incidenza della complicanza emorragica maggiore in gravide, trattate con UFH a dosi terapeutiche,
è stimata intorno al 2%.
Durante la gravidanza la risposta dell’aPTT alla terapia eparinica è spesso attenuate per
un’eparino-resistenza dovuta ad un aumento del fattore VIII e del fibrinogeno. UFH a dosi aggiustate
per via sottocutanea possono causare un effetto anticoagulante persistente al parto
che ne complica l’uso prima del travaglio. Un effetto anticoagulante è stato osservato anche
per 28 ore dopo l’ultima iniezione sottocutanea di UFH a dose aggiustata con un allungamento
dell’aPTT persistente al parto di incerta origine. Le complicanze emorragiche appaiono essere
molto rare con l’utilizzo di LMWH.
Riduzione del rischio emorragico
LMWH terapeutica è somministrata in dosi rapportate al peso senza necessità di monitoraggio
laboratoristico. Non esistono tuttavia trials rivolti alla individuazione del dosaggio corretto
in popolazioni speciali, quali le donne obese, e nell’insufficienza renale. In tali circostanze
è stata suggerita l’opportunità del monitoraggio laboratoristico.
Il test raccomandato in questi casi è il dosaggio dell’attività anti Xa con test cromogenico.
Non esistono chiare evidenze sulla relazione tra attività anti Xa e l’outcome clinico. Lo sviluppo
e la propagazione della trombosi sono inversamente collegati con l’attività anti Xa, ma
il livello minimo richiesto resta incerto.
Dopo una somministrazione sottocutanea di LMWH a dose aggiustata, l’attività anti Xa
raggiunge il picco a 4 ore quando appunto è consigliato il suo dosaggio. Il livello varia tra le
diverse LMWH per questioni farmacocinetiche, ma un range terapeutico conservativo è considerato
tra 0,6 e 1 UI/ml per le pazienti con VTE trattate con due somministrazioni al giorno.
Il range è meno chiaro nel caso di monosomministrazione, ma è probabilmente >1 UI/ml
per l’enoxaparina169, 0,85UI/ml per la tinzaparina, 1,3UI/mi per la nadroparina e 1,05 UI/ml
per la dalteparina.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Tromboembolismo venoso: farmaci e complicanze
Nel caso della paziente obesa la volemia non ha una relazione lineare con il peso e pertanto
una somministrazione rapportata al peso potrebbe condurre a sovradosaggio con conseguente
rischio emorragico. Dati recenti su pazienti con body mass index (BMI) >30 non
mostrano tuttavia aumento delle complicanze emorragiche dopo somministrazioni calibrate
sul peso. Dal momento che però sono poche le pazienti studiate con peso superiore ai 150
kg sembra ragionevole sottoporre a controllo laboratoristico tali soggetti.
Di converso le somministrazioni profilattiche a dosaggio fisso, per lo stesso principio, potrebbero
risultare sottodosate e pertanto, nelle obese, è preferibile una somministrazione profilattica
comunque rapportata al peso. In mancanza di dati definitivi è prudente un aumento
del 25% del dosaggio profilattico di LMWH nelle pazienti molto obese (ad esempio 40 mg
di enoxaparina 2X al dì).
Per quanto concerne l’insufficienza renale non vi sono dati sulla somministrazione a dosi
standard di LMWH dal momento che tale condizione è generalmente motivo di esclusione
dai trials randomizzati. Tuttavia è ormai assodato che la clearance dell’attività anti Xa delle
LMWH è correlata alla clearance creatininica anche se con variazioni a seconda della specifica
LMWH. L’accumulo di attività anti Xa dopo multiple dosi terapeutiche è di particolare
preoccupazione, in particolare per una clearance creatininica

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Tromboembolismo venoso: farmaci e complicanze
A tale riguardo estrema attenzione deve essere posta alla somministrazione concomitante
di altri farmaci capaci di influenzare altre componenti del sistema coagulativo quali gli antinfiammatori
non steroidei, che sovente rientrano nei regimi di analgesia postoperatoria. A
questo proposito ricordiamo la specifica controindicazione ministeriale all’utilizzo contemporaneo
di LMWH e ketorolac trometanolo (Lixidol), che ne potenzia enormemente il rischio
di complicanze emorragiche
Trattamento del sanguinamento associato all’eparina
La gestione del sanguinamento in eparino-terapia dipende dalla sede e dalla entità dello
stesso. In tutti i casi, tranne quelli veramente poco rilevanti, il trattamento consiste nella immediata
sospensione della terapia e nella gestione della origine dell’emorragia. L’intervento
chirurgico o endoscopico può rappresentare talora una scelta obbligata, specialmente quando
il sanguinamento persista dopo il termine dell’effetto anticoagulante dell’eparina.
Il solfato di protamina si lega con grande affinità all’eparina in virtù della sua forte carica
negativa e ne neutralizza l’azione.Tale effetto è immediato, ma si può osservare un rebound
anticoagulativo legato alla clearance più rapida del solfato di protamina rispetto all’eparina.
Nella somministrazione del farmaco bisogna porre molta attenzione ai pazienti allergici allo
iodio, al pesce o all’insulina zinco-protamina.
Il dosaggio della protamina si calcola in base alla stima della concentrazione eparinica in
circolo.
1 mg di protamina neutralizza approssimativamente 100 unità di eparina e quindi, se un
paziente ha ricevuto 5000 unità di eparina in bolo seguite da un’infusione di 1000 unità/ora
per 3 ore, si dovrebbero somministrare all’incirca 25 mg di protamina, basandosi sulla stima
di un’emivita eparinica di 1 ora
Per un paziente che riceve una infusione stabile a 1250 U/ora sono richiesti circa 30 mg
di portamina. L’emivita della protamina è minore di quella dell’eparina e pertanto somministrazioni
ripetute possono essere richieste nei pazienti con alta eparinemia. Un calo dell’aPTT
può servire per confermare l’avvenuta neutralizzazione dell’eparina. I rischi di severe reazioni,
come ipotensione e bradicardia, possono essere ridotti da una somministrazione endovenosa
lenta in 1-3 minuti.
Per quanto concerne LMWH fin dai primi studi è emersa una minore incidenza di emorragia
rispetto a UFH confermata da recenti metanalisi che suggeriscono minore incidenza di
emorragie in pazienti trattati con LMWH per trombosi profonda rispetto a queli in terapia
con eparina standard.
La gestione del paziente con emorragia in corso di trattamento con LMWH è problematica.
Il solfato di protamina neutralizza tutta l’attività anti fattore IIa, ma solo il 75% dell’attivi-
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Tromboembolismo venoso: farmaci e complicanze
tà anti fattore Xa di LMWH per una ridotta capacità di legame con la stessa. Il resto dell’attività
anti Xa non è neutralizzabile dalla protamina.
Il solfato di protamina andrebbe comunque somministrato ad un paziente in anticoagulazione
con LMWH che sviluppi una complicanza emorragica maggiore, predisponendo tuttavia
per una valutazione chirurgica o endoscopica.
Entro le 8 ore dalla somministrazione di LMWH la dose di portamina richiesta è di 1
mg/100 U anti-Xa per l’enoxaparina. Se il sanguinamento persiste si può somministrare una
seconda dose di 0,5 mg di portamina /100 U. Dosi ridotte sono richieste dopo le 8 ore dalla
somministrazione di LMWH. Inoltre dosi sequenziali di protamina possono essere richieste,
particolarmente quando LMWH è stata somministrata per via sottocutanea,a causa del
prolungamento dell’emivita.
Complicazioni trombotiche della terapia anticoagulante
Le eparine ed i dicumarolici sono le due classi più utilizzate di farmaci anticoagulanti.
Ironicamente entrambi possono occasionalmente indurre sindromi protrombotiche: la trombocitopenia
da eparina (HIT) e la necrosi cutanea da dicumarolici.
Approssimativamente il 3% dei pazienti non ostetrici che utilizzano UFH sviluppano HIT.
Questa percentuale è maggiore per UFH bovina, a sua volta maggiore rispetto a quella di UFH
porcina, a sua volta maggiore di quella di LMWH. Anche la tipologia della popolazione condiziona
la frequenza (pazienti chirurgici> pazienti medici>pazienti gravide).
La HIT è una delle più comuni reazioni immunomediate da farmaci. Il ruolo centrale svolto
in questi casi dalla generazione di trombina offre il razionale per una trattamento rivolto
appunto alla riduzione della formazione trombinica (danaparoid, irudina ricombinante, argatroban).
Si caratterizza in vivo per una attivazione piastrinica causata da IgG la cui produzione viene
indotta dall’eparina e rappresenta un fattore di rischio indipendente per trombosi venosa
e arteriosa anche in pazienti a basso rischio di base. Comporta generalmente la formazione
di trombi piastrinici in vasi venosi o arteriosi di grande calibro. La sua evenienza non dipende
dal dosaggio eparinico e pertanto vi possono essere soggetti anche quei pazienti che assumono
il farmaco in via profilattica. Un consensus report ha raccomandato che il termine
HIT venga utilizzato in riferimento esclusivo alla malattia mediata da anticorpi: si tratta pertanto
di una sindrome clinico patologica in cui la diagnosi può essere fatta con accuratezza
quando uno o più eventi clinici (trombocitopenia, trombosi, lesioni cutanee, reazioni sistemiche
acute) coesistano con anticorpi specifici dimostrabili. Di converso, il termine trombocitopenia
non immune associata all’eparina dovrebbe essere usato nei casi di trombocitopenia in
corso di trattamento eparinico, non associata a specifici anticorpi. Spesso tale situazione si rea-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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Tromboembolismo venoso: farmaci e complicanze
lizza per altre cause (emodiluizione perioperatoria, risposta infiammatoria sistemica) sebbene
un effetto diretto di attivazione piastrinica da eparina, non immunomediato, può essere
causa in alcuni pazienti. A differenza della HIT non vi è modo di inquadrare con sicurezza il
ruolo dell’eparina nella trombocitopenia non immune associata alla somministrazione eparinica.
L’attitudine dell’eparina a provocare la secrezione piastrinica di alfa granuli in cui è contenuto
fattore piastrinico 4 (PF4), e di legarvisi, condiziona la comparsa di un sito antigenico
modificato sul PF4 (dopo ed in virtù del legame eparinico) contro il quale può venire diretta
la risposta anticorpale. Questo modello è compatibile con il riscontro che altri carboidrati
solfati, non eparinici, possono precipitare reazioni analoghe e con il riscontro di minore incidenza
di HIT con LMWH , dal momento che solo molecole epariniche di almeno 14 zuccheri
possono legarsi a PF4.
Gli anticorpi così formati possiedono potente capacità di attivazione piastrinica con generazione
di microparticelle piastriniche procoagulanti, attivazione endoteliale con l’espressione
sulla superficie di tromboplastina tissutale e neutralizzazione della attività anticoagulante dell’eparina
da parte del PF4 che giustifica l’eparino-resistenza spesso riscontrata in questi pazienti.
La situazione clinica preesistente condiziona poi la tipologia della trombosi, che va a manifestarsi
essendo tipico il tromboembolismo venoso nei pazienti ortopedici, quello arterioso
nei pazienti sottoposti ad interventi cardiovascolari, mentre nei pazienti con cateteri venosi
centrali è tipica la trombosi degli arti superiori.
I pazienti con HIT mostrano tipicamente un calo piastrinico del 50% rispetto ai valori precedentemente
determinati che inizia tra i 5 ed i 10 giorni dall’avvio della somministrazione
eparinica. Talora l’esordio è più precoce, entro 24 ore, qualora vi sia stata una precedente
esposizione all’eparina (generalmente entro i 3 mesi precedenti). In tal caso vi può essere una
immediata ricorrenza della trombocitopenia alla reintroduzione dell’eparina, causata dalla presenza
di anticorpi circolanti e non come conseguenza di risposta anamnestica.Anche una conta
piastrinica con valori che scendono al di sotto delle 150.000 piastrine/ml va valorizzata per
la diagnosi.
L’entità della trombocitopenia è tuttavia generalmente lieve o moderata con valori minimi
di 50-60.000 piastrine /ml. In meno del 5-10% dei pazienti la conta scende al di sotto delle
20.000 piastrine/ml, livelli, al contrario, frequenti in più della metà dei casi con trombocitopenia
immune da altri farmaci. Ecchimosi e petecchie sono generalmente assenti anche nei
casi più severi, dal momento che il rischio più rilevante è effettivamente quello trombotico e
non quello emorragico. La trombosi è frequente nella HIT indipendentemente dalla conta piastrinica
e può avvenire in casi con calo piastrinico che conduca ad una conta non inferiore alle
150.000 piastrine/ml.
Le complicanze sono rappresentate per il 50% dalla trombosi venosa profonda, per il 25%
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Tromboembolismo venoso: farmaci e complicanze
dall’embolia polmonare, per meno del 3% da trombosi dei seni cerebrali, per il 5-10% da trombosi
aorto-iliaca, per il 3-5% da accidenti vascolari acuti cerebrali, per il 3-5% da infarto miocardio,
in meno del 3% da trombosi degli arti superiori, renali, mesenteriche, spinali o di altri
distretti arteriosi. Il 25% dei pazienti sensibilizzati che ricevono eparina sottocute può mostrare
lesioni cutaneee; percentuale analoga può mostrare reazioni sistemiche acute (febbre, brividi,
vampate, ipertensione, tachicardia, e trombocitopenia acuta entro 5-30 minuti da un bolo
eparinico endovenoso. Un infarto emorragico surrenalico interessa l’1-3% dei pazienti complicati.
Più rari (

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Tromboembolismo venoso: farmaci e complicanze
sono disponibili due agenti: il danaparoid sodium e l’iruduna ricombinante (lepirudina) ciascuno
con vantaggi e svantaggi .
Il danaparoid sodium (Orgaran) è un mix di glicosaminoglicani anticoagulanti con attività
prevalente anti Xa (attività anti Xa/anti IIa = 22/1).Tale attività si esplica catalizzando l’inattivazione
trombinica e del fattore Xa mediata dall’ATIII come nel caso dell’eparina. Alcuni di
questi costituenti sono in grado di interagire con gli anticorpi anti HIT dal momento che, a
seconda della sensibilità del test usato, dal 10 al 40% dei sieri con HIT mostrano in vitro un
certo grado di cross reattività con il Danaparoid. Questa cross reattività in vitro è tuttavia insignificante
clinicamente e non deve distogliere dall’uso di questa terapia che consente un trattamento
efficace in circa il 90% dei pazienti senza insorgenza di nuovi episodi trombotici.
L’attività anticoagulante del Danaparoid si misura con l’attività anti Xa, che tuttavia non è
richiesta dal momento che l’effetto anticoagulante è largamente prevedibile per somministrazioni
aggiustate sul peso. Dopo un carico intravenoso di 2 fiale (1500 U) fino a 60 Kg, 3 fiale
tra 60 e 75 Kg, 4 fiale tra 75 e 90 Kg o 5 fiale per >90 Kg, il mantenimento è di 400U/ora
per 4 ore, poi di 300 U/ora per altre 4 ore e poi di 150-200 U/ora. L’attività anticoagulante
è ottenuta nel giro di pochi minuti dalla somministrazione.
Dopo la dose di carico iniziale il mantenimento può essere somministrato anche per via
sottocutanea a 1500 U ogni 8 o 12 ore. La profilassi si attua con 750 U sottocute ogni 8 o
12 ore.
La principale complicanza della terapia con Danaparoid è rappresentata dal sanguinamento
che però, nell’animale da esperimento, risulta meno frequente che con la terapia con
LMWH. Mancano dati sull’uomo. L’attività del Danaparoid sul fattore IIa può essere parzialmente
neutralizzata dal solfato di portamina, che però non esercita alcuna azione sulla attività
anti Xa. Pertanto un sanguinamento in corso di terapia è di gestione problematica data anche
la lunga emivita dell’attività anti Xa (24 ore). Il Danaparoid sodium non passa la placenta
e pertanto può essere usato in gravidanza.
La Lepiridina (Refludan) è un derivato ricombinante dell’irudina che inibisce la trombina
con un legame non covalente ad alta affinità, pressochè indissolubile. La sua clearance è prevalentemente
renale il che consiglia estrema cautela nei pazienti con insufficienza renale.
L’emivita plasmatica è di 40 minuti dopo somministrazione endovena e di 120 minuti per via
sottocutanea. È approvata per la HIT complicata da trombosi. Dopo un bolo iniziale endovenoso
di 0,4 mg/kg, l’infusione di mantenimento si attua a 0,15 mg/kg/ora. L’effetto anticoagulante
si monitorizza con l’aPTT ratio che dev’essere mantenuto tra 1,5 e 2,5. Sovente vi è la
formazione di anticorpi anti lepirudina che paradossalmente aumentano l’attività anticoagulante.
Questo farmaco può dare un allungamento dell’INR e creare con ciò problemi per il
dosaggio di anticoagulanti orali eventualmente associati. Non ha un antidoto specifico e, passando
la placenta, è di uso problematico in gravidanza.
L’Argatroban (Novastan) è un antitrombinico sintetico, metaboilizzato per via epatica, in-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Tromboembolismo venoso: farmaci e complicanze
dicato nel trattamento della HIT senza o con trombosi. Il dosaggio è di 2 microgr/kg/min con
incrementi volti a mantenere un aPTT di 1,5-3 volte il valore iniziale. Ha breve emivita ( 0,1%;
- per i pazienti che iniziano l’eparina e che la hanno già assunta entro i 3 mesi precedenti,
il controllo va fatto già nelle prime 24 ore;
- in caso di sintomi acuti di tipo infiammatorio, cardiorespiratorio, neurologico o inusuali entro
30 minuti da un bolo endovenoso, una conta piastrinica va istituita immediatamente;
- per tutti i pazienti che assumono eparina, o che l’hanno assunta nei 15 giorni precedenti,
una HIT va esclusa se compare calo piastrinico >50% e/o insorge un evento trombotico;
- per i pazienti con HIT diagnosticata o sospettata seriamente va istituita terapia con un anticoagulante
alternativo, non eparinico, quale lepirudina, argatroban, bivalirudina o danaparoid;
- anticoagulanti orali non vanno usati, per l’effetto di abbassamento sulla proteina C anticoagulante
che in questi casi genera conseguenze drammatiche, fino a ripristino stabile e
completo della conta piastrinica ed embricati, a dosi basse, con l’anticoagulante alternativo,
per almeno 5 giorni, e fino al raggiungimento di un INR terapeutico per almeno 2 giorni;
- per i pazienti con diagnosi di HIT durante la somministrazione di anticoagulanti orali, l’effetto
di questi ultimi va neutralizzato con vitamina K (5-10 mg per via orale o endovenosa);
- trasfusioni piastriniche vanno accuratamente evitate. I casi con sanguinamento attivo meritano
considerazioni a parte.
Osteoporosi indotta da eparina
Le eparine sono generalmente utilizzate per brevi periodi di trattamento, mentre per anticoagulazioni
di lunga durata si preferisce fare ricorso agli anticoagulanti orali.
In gravidanza tuttavia tali farmaci sono controindicati e pertanto si assiste ad utilizzi prolungati
di eparine.
Cali significativi della densità ossea sono stati osservati in questi casi nel 30% dei pazienti,
mentre fratture vertebrali sintomatiche si osservano nel 2-3% dei pazienti trattati per più di
un mese.
La demineralizzazione è dose dipendente e si associa ad un calo del 50% nel numero degli
osteoblasti e della matrice osteoide, ma pure ad un aumento della superficie degli osteo-
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
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434
Tromboembolismo venoso: farmaci e complicanze
clasti con incremento del riassorbimento osseo. Dopo la sospensione del trattamento eparinico
i fenomeni osteoporotici non sono rapidamente reversibili dal momento che l’eparina
resta sequestrata per lunghi periodi nell’osso, legata a proteine della matrice ossea.
Le LMWH comportano un minor rischio di osteoporosi per il minor legame con i componenti
cellulari e proteici ad esse associato.
FARMACI POSOLOGIA NOTE
SOLFATO DI PROTAMINA 1 mg ev ogni 100 U di Per infusioni stabilidi circa 1250 U/h
eparina UFH sono richiesti circa 30 mg di farmaco
(va considerato T/2 di 60 h)
SOLFATO DI PROTAMINA 1 mg ogni 100 U di LMWH Ridurre il dosaggio per latenze più
entro 8 ore dalla dose lunghe
DANAPAROID SODIUM 1fl=750 U: dose aggiustata al peso Fino a 60 kg =2 fl
–– mantenimento ev –– 400 U/h per 4h poi 60-75 kg = 3 fl
300 U/h per 4h poi 75-90 kg = 4 fl
150-200 U/h > 90 kg = 5 fl
–– mantenimento sottocute –– 1500 U ogni 8-12h
(dopo dose di carico ev)
–– profilassi –– 750 U sottocute ogni 8-12h
LEPIRUDINA Bolo iniziale ev 0,4 mg/kg Monitorare con valori di APTT
Mantenimento 0,15 mg/kg/h mantenuti tra 1,5-2,5
ARGATROBAN 2µg/kg/minuto con incrementi
per mantenere APTT terapeutico
di 1,5-3
Letture consigliate
1. Colman R et al. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Fourth Edition. Lippincott 2001 Williams
and Wilkins.
2. CHEST, 2004;126/ Nr 3 Supplement. September 2004. The VII ACCP Conference on antithrombotic and thrombolitic
therapy.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

TROMBOEMBOLIA E COAGULOPATIE
COSA CERCARE
ECOGRAFICAMENTE
NELLA GRAVIDANZA
CON PATOLOGIA
TROMBOTICO-EMORRAGICA
A. Grasso, S. Revesz, P. Bogatti, M.Vessella, S. Inglese,T. Stampaljia
Unità di Diagnosi Prenatale, UDPEG, IRCS Burlo Garofolo-Trieste
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
30
Per patologia trombotico-emorragica si intende convenzionalmente una sindrome conseguente
ad un’accelerazione comunque indotta del processo emocoagulativo nel sangue circolante,
con consumo dei fattori della coagulazione, della fibrina e delle piastrine, con massiva
deposizione di fibrina e possibile ostruzione dei microvasi e alterazione secondaria della
fibrinolisi.Tale sindrome definita in unico termine come coagulazione intravascolare disseminata
o CID è sempre un fenomeno secondario innescato da una serie di meccanismi che comprendono
il rilascio di agenti tromboplastinici in circolo, i fosfolipidi procoagulanti, che vengono
liberati in risposta ad emolisi intravascolare e possibile danno endoteliale dei piccoli vasi.
Le principali condizioni cliniche ostetriche che possono associarsi ad una CID sono:
- La preeclampsia
- Il distacco di placenta
- L’embolia di liquido amniotico
- La ritenzione di feto morto.
Tutti questi quadri clinici possono configurarsi nell’ambito di una paziente con alterazioni
emocoagulative su base genetica sia in senso tromboembolico (vedi paziente trombofilico)
che in senso emorragico.
La malattia tromboembolica è la causa principale di mortalità materna negli Stati Uniti.
La preeclampsia, il ritardo di crescita intrauterino, il distacco di placenta e il parto pretermine
complicano dello 0,2/3% delle gravidanze e sono le principali cause di morbidità e mortalità
perinatale.
L’esame istologico dei vasi utero-placentari e dell’architettura intervillosa nelle placente delle
gravidanze complicate da questa patologia, dimostra un aumento dei depositi di fibrina, trombosi
e alterazioni endoteliali e del trofoblasto associata alla conseguente ipossia 5 . La presenza
di trombofilia congenita o acquisita è stata recentemente considerata la causa principale di
eventi trombotici materni e messa in relazione con un outcome perinatale sfavorevole.
435

436
Cosa cercare ecograficamente nella gravidanza con patologia trombotico-emorragica
Le trombofilie congenite più comuni e clinicamente più significative sono rappresentate
dalla mutazione eterozigotica del fattore V di Leiden, la mutazione della protrombina
G20210A e la variante termolabile della Metilentetraidrofolato reduttasi, causa più comune
della iperomocisteinemia. Le trombofilie più rare sono rappresentate da deficienza autosomica
dominante dell’AT III, della Proteina C e della Proteina S. La principale causa di trombofilia
acquisita è rappresentata da sindrome da anticorpi antifosfolipidi.
Questi disordini sono responsabili di oltre la metà di tutti eventi tromboembolici materni
come la TVP e l’EP con una incidenza di 1 su 1000 e comportano un aumento del rischio
da 3 a 4 volte di sviluppare preeclampsia, IUGR, distacco di placenta e parto pretermine sebbene
complessivamente presenti nel 15% della popolazione europea.
Le condizioni emorragiche più rilevanti clinicamente in gravidanza sono rappresentate dalla
porpora trombocitopenica idiopatica o Morbo di Werlhof e delle piastrinopenie congenite
o Morbo di Willembrandt e dalla emofilia.
Parliamo di trombocitopenia nella condizione in cui la conta piastrinica diventa inferiore
a 150 x 10 9 /l. Da un punto di vista pratico la donna gravida con una conta piastrinica inferiore
a questi valori viene sottoposta ad ulteriore valutazione clinica e di laboratorio.
Le prinicipali cause di trombocitopenia in gravidanza sono.
Consumo o distruzione di piastrine
Sequestro splenico di piastrine
Produzione midollare insufficiente
La trombocitopenia gestazionale è responsabile di circa il 70% dei casi di trombocitopenia
materna al momento del parto. La causa sembra essere sconosciuta. In genere questa patologia
si sviluppa nel terzo trimestre di gravidanza. La trombocitopenia gestazionale può essere
difficile da distinguere dalla trombocitopenia autoimmune lieve.
La trombocitopenia autoimmune (AITP) è causata da autoanticorpi diretti generalmente
contro le glicoproteine della superficie piastrinica e può essere idiopatica o secondaria ad altra
patologia. Il sito principale di distruzione piastrinica è costituito dalla milza. LA AITP può
presentarsi acutamente con porpora ed emorragie mucose autolimitanti.
È stato stimato che la AITP si verifica nello 0,14% delle donne gravide al momento del
parto, per le quali è responsabile del 3% dei casi di trombocitopenia 34 .
I rischi materni sono correlati all’emorragia spontanea prima della nascita ed al momento
del parto.
I rischi fetali sono legati alla possibilità degli anticorpi IgG anti-piastrine di attraversare la
placenta dando origine a trombocitopenia fetale, con possibili emorragie fetali o neonatali.
Studi retrospettivi dimostrano che circa la metà dei neonati di madri affette da AITP erano
trombocitopenici alla nascita ed il 12% presentava una morbilità significativa secondaria ad
emorragie 36 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Cosa cercare ecograficamente nella gravidanza con patologia trombotico-emorragica
Ampi studi prospettici pubblicati all’inizio degli anni ’90 chiariscono che il rischio per il feto
ed il neonato nelle madri con AITP di emorragie secondarie a trombocitopenia è estremamente
basso. Questi studi riportano come incidenza totale di trombocitopenia il 10-30%,
dove la trombocitopenia severa era meno comune e le emorragie intracraniche rare 33-35 .
Dal punto di vista materno nelle gravide con AITP è dibattuto se sia opportuno espletare
il parto per via vaginale.
Un’altra patologia emorragica importante da non sottovalutare in gravidanza è la malattia
di von Willebrand data da un deficit ereditario di fattore VIII della coagulazione. I livelli di
fattore VIII tendono ad aumentare durante la gravidanza nelle donne normali. Possiamo riscontrare
un miglioramento della tendenza emorragica nelle donne con malattia di von
Willebrand tipo 1, nel tipo 2 non si verifica alcun miglioramento clinico mentre nel tipo 3 la
gravità della patologia aumenta. Il rischio di sanguinamento per le portatrici di emofilia A e
per casi di malattia von Willebrand risultano maggiori nel periodo post-partum. Le procedure
invasive effettuate nel primo trimestre (come ad es.il prelievo dei villi coriali) si caratterizzano
da un aumentato rischio di sanguinamento, soprattutto perché in questa fase della gravidanza
non si verifica un’incremento sostanziale del fattore VIII.
Il rischio fetale quindi per un feto maschile da una madre portatrice definita di emofilia A
o B è 50% di possibilità di risulatare affetto. Sanguinamenti spontanei neonatali documentati
esistono dopo un parto traumatico che deve essere evitato, mentre le decisioni relative al taglio
cesareo devono essere prese unicamente sulla base di eventuali problemi ostetrici.
Nelle pazienti con gravi patologie a rischio emorragico quali pre-eclampsia, trombofilia, sono
state riportate emorragie intracraniche a prognosi peggiori come le subependimali con
versamento emorragico intraventricolare, dilatazione ventricolare ed estensione al parenchima
cerebrale. L’ecografia può dare un valido aiuto nella diagnosi precoce delle emorragie intracraniche
(intra-ventricolare, intra-cerebellare) fetali. Infatti le scansioni seriate ultrasonografiche
hanno potuto dimostrare l’evoluzione da un quadro anatomico intracraniale normale ad
una ventricolomegalia o ad una poroencefalia, in associazione con patologie emorragiche materne
31 . Le condizioni a rischio per lesioni del sistema nervoso centrale sono: IUGR, HELLP,
parto pretermine, traumatismi materni. L’incidenza dell’emorragia intracranica è stimata a 1-
5/10.000 parti. Una predisposizione materna/fetale può essere dimostrata in meno di metà
dei casi 32 .
L’aspetto ecografico dell’emorragia cerebrale è quello di un’area iperecogena irregolare
localizzata nella parenchima cerebrale o nel sistema ventricolare dilatato. Le emorragie parenchimali
possono andare incontro ad un processo progressivo di colliquazione con esito in
cisti porencefalica. L’emorragia appare inizialmente come una massa solida che progressivamente
assume un aspetto cistico con interposte aree ecogene.Tale quadro leucomalacico può
essere preceduto quindi da una ecodensità periventricolare, che può essere visualizzata precocemente
mediante ecografia transvaginale in feto in presentazione cefalica 43 . Estremamente
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
437

438
Cosa cercare ecograficamente nella gravidanza con patologia trombotico-emorragica
più rare sono le emorragie subdurali localizzate tra la calotta cranica e parenchima cerebrale,
esse in genere presentano le stesse cause delle emorragie intracraniche o sono secondarie
a traumi materni.
La risonanza magnetica viene indicata per la conferma dei casi a rischio.
Da una condizione trombotica emorragica come finora descritto, ne consegue una molteplicità
di patologie in gravidanza che coinvolgono la madre, il feto e gli annessi fetali e che
possono essere valutabili ecograficamente.
Il ruolo dell’ecografia in quest’ambito è multidisciplinare e dovrebbe essere rivolto ad identificare
in gravidanza precoce alcuni fattori di rischio che da soli o associati siano tali da definire
la probabilità di sviluppare le complicanze sia materne come l’EP, la TVP, la preeclampsia,
emorragia post TC che fetali come la IUGR severa e le emorragie intracraniche.
Pertanto gli ecografisti coinvolti nella gestione della gravida a rischio di patologia trombotico
emorragica saranno di provenienza ostetrica, chirurgico-vascolare e cardiologica.
L’ecografia ostetrica potrà avvalersi dell’utilizzo della flussimetria Doppler che dà importanti
informazioni sulla circolazione fetale e uteroplacentare. Abbiamo già ricordato che le alterazioni
trombotiche placentari evidenziate nelle pazienti affette da trombofilia sono alla base
del meccanismo fisiopatologico che conduce alla preeclampsia ed al ritardo di crescita intrauterino
9 .
È stato ipotizzato che queste anormalità vascolari sono responsabili del decremento della
velocità del flusso diastolico e dell’aumento dell’impedenza di flusso a livello delle arterie
uterine. Con l’ecografia transvaginale già a partire dalla 12ª-16ª settimana di gestazione è possibile
evidenziare la presenza di notch diastolico o di aumento della RI (indice di resistenza)
in entrambe le arterie uterine.
Poiché la fisiologica trasformazione delle arterie radiali e spirali è completa tra la 20ª e la
24ª settimana di gestazione, l’impedenza vascolare e uteroplacentare decresce gradualmente
fino a stabilizzarsi dopo la 24ª settimana. La persistenza del notch diastolico o dell’aumento
della resistenza al flusso a 24 settimane è in stretta relazione con lo sviluppo di una IUGR e/o
preeclampsia a termine di gravidanza 2 .
Il reale valore predittivo in realtà non è ancora chiaro ma anche da studi recenti si evince
che la presenza di notch bilaterale precoce alla 12ª-16ª settimana che persiste alla 20ª settimana
di gestazione ha un alta sensibilità (dall’81 all’87%) nella predizione di parti pretermine
(

Cosa cercare ecograficamente nella gravidanza con patologia trombotico-emorragica
vena poplitea viene studiata con la paziente prona o in decubito laterale con il trasduttore
posto posteriormente nella fossa poplitea media e mosso lentamente dalla fossa poplitea verso
il basso fino alla triforcazione delle vene del polpaccio. Con il trasduttore si comprime quindi
il lume di tutto il sistema venoso prossimale fino alla triforcazione. Nelle paziente sintomatiche
la incompleta compressibilità del lume venoso è segno di presenza di TVP prossimale.
Se le vene risultano compressibili e non si visualizza lume residuo, si può escludere la presenza
di TVP sia nella vena femorale comune che nella poplitea. Una CUS normale però non
esclude un TVP prossimale ma il test andrà ripetuto a distanza di una settimana per escludere
la possibilità di una estensione del trombo verso la parte più distale della vena poplitea 12 .
Se il test diviene anormale è segnale di presenza di una TVP prossimale.
La CUS ha un’alta sensibilità per la TVP prossimale sintomatica (97%) e una specificità del
94% nella popolazione generale 21 . La CUS però da sola è inadeguata per la diagnosi della trombosi
isolata della vena iliaca. Poiché quest’ultimo è ad alto rischio di EP. Quando la sintomatologia
della paziente (gonfiore dell’intera gamba con dolore posteriore) ci fa sospettare una
trombosi della vena iliaca è opportuno eseguire ulteriori indagini diagnostiche come la pletismografia
ad impedenza (IPG), il dosaggio dei D-dimeri, MRV (magnetic resonance venography),
doppler pulsato o CT scan 12 .
Ecocardiografia nella diagnosi di EP in gravidanza
Nella paziente gravida con segni clinici sospetti di EP (dispnea, tachicardia, dolore toracico)
ed in fase non acuta di emergenza della patologia, la tecnica diagnostica più utilizzata è la
scintigrafia ventilo-perfusionale. Solo 1/3 di tutte le pazienti sottoposte a questa indagine ha
un quadro scintigrafico decisivo mentre nei 2/3 la scintigrafia è incerta. In quest’ultimo caso
se persiste il sospetto di PE ancora una volta, la CUS può avere un ruolo decisivo nella diagnosi
di TVP asintomatica che potrebbe essere presente in concomitanza ad una EP.
L’ecocardiografia transtoracica transesofagea che coinvolge lo specialista cardiologo nel
management della paziente a rischio tromboembolico, non ha in realtà un ruolo clinico stabilito
nella diagnosi di EPA e non è raccomandata come test di routine nella diagnosi di sospetta
embolia polmonare 37 .
Tuttavia segni ecocardiografici indiretti come la ipocinesia ventricolare dx o la valutazione
del rigurgito tricuspidale, la persistente ipertensione polmonare e il libero sbandieramento
del trombo possono aiutare a stimare la gravità di un episodio embolico già diagnosticato con
altri mezzi 23 .
Inoltre l’ecocardiografia può essere d’aiuto nel guidare una trombolisi o una embolectomia
e successivamente nel monitorare l’effetto del trattamento mediante studi seriati della
funzione ventricolare 37 .
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
439

440
Cosa cercare ecograficamente nella gravidanza con patologia trombotico-emorragica
Ulteriori studi in futuro chiariranno e definiranno più precisamente l’utilizzo ed i limiti
dell’ecocardiografia nel management dell’embolia polmonare.
Lo studio ecografico delle pazienti gravide a rischio di patologia trombotico emorragica
è di fondamentale importanza per i seguenti motivi:
1. Lo studio Doppler delle arterie uterine e delle arterie ombelicali fetali in gravidanza iniziale
permette di identificare le pazienti che svilupperanno successivamente una preeclampsia
e/o un IUGR severo e che sono a rischio di parto pretermine con un valore
predittivo positivo dal 57 all’87% 1 . Questo consente di sottoporre le pazienti ad una sorveglianza
più stretta del benessere materno fetale ma soprattutto di instaurare misure
profilattiche terapeutiche come aspirina a bassa dose con lo scopo di migliorare l’outcome
prenatale.
Una recente review sistematica ha evidenziato come l’aspirina a basse dosi ha un effetto
statisticamente significativo nel risolvere l’incidenza di preeclampsia nelle donne con
alterata flussimetria delle arterie uterine diagnosticate nel secondo trimestre 7 .
2. L’ecografia transvaginale nelle pazienti a rischio permette di diagnosticare precocemente
i casi di emorragia intraventricolare fetale permettendo di sospettare una causa traumatica
verificatasi in epoca pre-partale. Il riscontro di un reperto di questo tipo assume
oggi una rilevanza medico legale fondamentale in caso di danno cerebrale neonatale.
Questo dato infatti in casi di manifestazione patologica neonatale tardiva (1 anno di vita
del bambino) dimostra che la noxa patogena all’origine dell’ handicap psicomotorio,
non si è realizzata per un’asfissia intra-partum, non documentata, ma in epoca precedente
al travaglio di parto, scagionando quindi l’incolpevole ostetrico, che ha assistito quel
determinato travaglio di parto.
3. L’ecografia addominale rappresenta un’indagine importante nel controllo delle patologie
del post-partum di tipo emorragico, con relativo quadro ipotensivo materno. In queste
puerpere infatti, al di là del quadro clinico più o meno eclatante è possibile evidenziare
la presenza di una raccolta ematica patologica, con la sua precisa collocazione: sottocutanea,
sottofasciale, endocavitaria sino ad un quadro di emoperitoneo importante. È possibile
in questi ultimi casi anche valutare l’estensione addominale dello stesso. È quindi di
fondamentale importanza non limitarsi alla osservazione della pelvi, ma allargare l’indagine
a tutto l’addome, con lo scopo di evidenziare eventuali raccolte a livello della loggia
splenica e/o epatica.
4. La CUS permette di diagnosticare una TVP con un’alta sensibilità e specificità e quindi di
trattare le pazienti affette con lo scopo di prevenire le complicanze tromboemboliche e
ridurre quindi i tassi di morbilità e mortalità materna. Nelle pazienti con diagnosi di TVP
il regime terapeutico ottimale tiene conto della sicurezza del farmaco, sia per il feto che
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

Cosa cercare ecograficamente nella gravidanza con patologia trombotico-emorragica
per la madre, dell’efficacia e del dosaggio che serve nella fase acuta, nel mantenimento e
nel post partum. Nella donna con TVP acuta sono raccomandate dosi elevate di eparina
a basso peso molecolare (LMWH) per 5 giorni con aggiustamento della dose nel corso
della gravidanza e sospensione con 12/24 ore prima del parto e ripresa dopo il parto
per 6 settimane 17 . Nella donne affette da trombofilia nelle quali si evidenzia un’aumento
del rischio di TVP e un’associazione con pre-eclampsia, IUGR e aborti ripetuti, la raccomandazione
è quella di utilizzare o aspirina a basse dosi più minidose di eparina oppure
LMWH a dosi profilattiche. Questi aspetti sono trattati più ampiamente in altri capitoli
di questo testo
5. L’ecocardiografia oltre che come momento diagnostico in caso di sospetta EP, può essere
utilizzata per una valida e accurata valutazione del rischio nelle donne con diagnosi di
EP severa 37 .
Le tecniche ecografiche descritte finora di facile esecuzione e non invasive ci permettono
di identificare precocemente quei fattori di rischio associati a complicanze tardive sia materne
che fetali.
La diagnosi precoce dell’alterazione del flusso nelle arterie uterine e della presenza di
una TVP ci impone di attivare misure di prevenzione e/o di controllo intensivo per migliorare
l’outcome fetale e per la prevenzione delle complicanze materne quali l’EP e la preeclampsia.
L’ecografia inoltre offre un valido aiuto nel monitorare il benessere fetale.
La semplicità di esecuzione e il basso costo delle tecniche ci può fare riflettere sulla possibilità
di educare gli ostetrici già esperti nel campo degli ultrasuoni ad utilizzare metodiche
come la CUS. Per l’ecocardiografia su pazienti sintomatiche o a rischio tromboembolico il
discorso è più difficile, specialistico e complesso e quindi possono ipotizzarsi valutazioni su
quadri di emergenza in assenza di un cardiologo.
In questi casi l’entità delle anomalie del cuore destro può aiutare a confermare il sospetto
di EP, anche da un operatore che non possiede una specializzazione specifica.
È chiaro che le relative competenze specialistiche nella consulenza ecografica devono essere
privilegiate, ma in alcuni casi o per carenze strutturali del centro ostetrico ove la paziente
è ricoverata o per motivi di urgenza clinica, può essere vitale possedere cognizioni
ecografiche, che prescindono dal limite ostetrico, e consentono di ottenere un’informazione
più completa del quadro clinico nella donna in gravidanza con un conseguente miglioramento
della sua prognosi.
Riteniamo simpatico chiudere questo nostro capitolo con una “poesiola”, che ricorda in
rima i momenti procedurali della diagnostica della tromboembolia polmonare.Talvolta questi
anagrammi scientifici possono costituire un “memento” in momenti di stress operativo.
GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM
441

442
If PE you want to detect,
And ECHO is what you select,
Why did you not plan
Ct or lung scan
To prove there’s a blood flow defect?
Once diagnosis is secure,
The ECHO itself is no cure.
For prognostication,
Risk stratification,
Bibliografia:
Cosa cercare ecograficamente nella gravidanza con patologia trombotico-emorragica
ECHO can guide treatment for sure!
You’re still hesitating, I see
Not certain about the RV?
For more precise measure
Than simply blood pressure,
Just say “ECHOCARDIOGRAPHY”.
(Samuel Z. Goldhaber, MD, FCCP. Echocardiography in the
Diagnosis and Management of Pulmonary Embolism).
Li H, Gudnason H, Olofsson P, Dubiel M, Gudmundsson S. Increased uterine artery vascular impedance is related to adverse
outcome of pregnancy but is present in only one third of late third-trimester pre-eclamptic women. Ultrasound Obstet
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