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48 a. ruffo e Alessandro Vescia sulla reversibilità delle interazioni fra emoglobina, ossigeno ed altre metallo-proteine di Giovanni Chieffi sugli ormoni degli invertebrati, di Luigi Califano e Gaetano Salvatore (1932-1997) sulla natura e funzioni di una nuova proteina respiratoria, l’emovanadina. E per finire una ricerca che apre la via ad una metodologia in grande sviluppo negli anni ’50, l’uso di precursori marcati per scoprire il complicato processo della sintesi degli acidi nucleici. Edoardo Scarano e Herman M. Kalckar, adoperando glicina e adenina marcate con 14 C incubate con embrioni di riccio di mare, trovarono che la glicina viene utilizzata prima dell’adenina dagli enzimi responsabili della sintesi dei nucleotidi precursori del DNA. Argomento che porterà Severo Ochoa alla scoperta del meccanismo d’azione delle polinucleotide-fosforilasi ed Enzo Leone (1917-1984) a quello della ribonucleasi ed infine verrà ripreso indipendentemente da Pietro Omodeo e Marcello Siniscalco entrambi interessati, per ragioni diverse, al metabolismo degli acidi nucleici nello sviluppo embrionale. Il volume 27, che porta la data del 1955 e che chiude questa prima serie delle Pubblicazioni, è interamente dedicato all’opera di Rinaldo Dohrn con articoli in suo onore firmati da O. H. Warburg, J. Brachet, Z. M. Bacq oltre a tanti altri illustri estimatori italiani e stranieri. 13. I cicli metabolici A questo punto mi sembra di aver toccato vari aspetti che hanno permesso di tracciare una breve e certamente incompleta descrizione dei risultati alcune volte eclatanti, che la biochimica ha realizzato tra gli anni ’30 e ’50. Ci resta ora da considerare un altro «grande problema biologico» quello che riguarda gli scambi energetici con l’ambiente ritenendo che si tratti di quello che maggiormente distingue le reazioni della materia vivente da quelle dell’ambiente in cui è contenuta. Se per un momento ricordiamo che nel corso di millenni l’evoluzione a livello molecolare delle varie specie viventi sul nostro pianeta ha trasformato le reazioni metaboliche da fermentative in ossidative si comprende perché acausa della comparsa dell’O 2 ed alla sua utilizzazione, è stata data una nuova dimostrazione di come «l’ordine biologico» si mantiene in natura. Sono le reazioni ossidative della «bioenergetica» tanto vantaggiose da realizzare il massimo rendimento con il minimo lavoro. Il vantaggio deriva soprattutto da una serie di reazioni sequenziali che hanno preso il nome di «cicli metabolici». Le reazioni più efficienti presentano la caratteristica molto originale di procedere con un andamento «ciclico» perché il«componente iniziale» reagendo con il composto che viene trasformato dà luogo ad una serie di composti differenti che alla fine rigenerano il «componente iniziale». In tal modo il ciclo funziona come un vero e proprio «catalizzatore». Ma come e quando sono stati scoperti i cicli metabolici e quale èil reale vantaggio termodinamico per cui, malgrado si costruiscano nelle cellule strutture «ordinate», le leggi fondamentali della termodinamica vengono tutte rispettate? 13.1. Ossidazione dei prodotti della glicolisi: il ciclo citrico. Nel paragrafo sul metabolismo intermedio dedicato alla glicolisi, sono stati riportati risultati che mostravano come in anaerobiosi si renda utilizzabile una minima parte,
la biochimica prima della «doppia elica» 49 circa il 10% dell’energia contenuta nella molecola del glucoso. La maggior parte viene prodotta nel successivo processo ossidativo di cui si conosceva poco fino a quando non venne chiarito il destino metabolico del piruvato (v. supra, § 2.1). A questo punto le ricerche s’incontrarono con nuovi risultati di eccezionale importanza ottenuti da Krebs e W. H. Johnson [101] che nel 1937 dimostrarono l’effetto catalitico del citrato sulla respirazione cellulare di poltiglie muscolari. Il dato nuovo dal punto di vista metabolico riguardava un meccanismo ossidativo ad andamento ciclico, secondo cui uno dei componenti delle reazioni, l’acido ossaloacetico, si condensava con una sostanza «sconosciuta» proveniente dalla demolizione dei carboidrati, per dar origine ad acido citrico che, a sua volta, tramite una serie di reazioni successive, rigenerava acido ossaloacetico, e così via! È questo un punto saliente della ricerca metabolica di quell’epoca perché per la prima volta viene indicata la via vantaggiosa della demolizione ossidativa dei carboidrati [101]. Infatti la nuova serie di reazioni ad andamento ciclico ad ogni giro riproduce un «catalizzatore», in questo caso il citrato, capace di bruciare completamente il residuo carbonioso (forse un trioso) prodotto dalla glicolisi. Sebbene non sfugga ad alcuno l’importanza di una simile scoperta, dobbiamo dire subito che non si tratta di una assoluta novità. Lo stesso Krebs anni prima [102], in condizioni sperimentali diverse, aveva trovato che la sintesi dell’urea, il noto prodotto terminale del metabolismo azotato in tutte le specie di mammiferi, si verificava nel fegato tramite un meccanismo ciclico (v. infra, § 13.2) in cui un aminoacido, l’ornitina, veniva trasformata in modo da produrre urea e quindi riformata alla fine del ciclo, agendo anche in questo caso da «catalizzatore». Pertanto i cicli dell’urea e quello citrico restano i caratteristici prototipi di questo nuovo livello di organizzazione metabolica che ottenne la definizione, ormai corrente, di «ciclo metabolico». In entrambi i casi si è svolto un processo in cui un cambiamento chimico totale, misurabile quantitativamente, è prodotto da una sequenza di reazioni di natura diversa che si succedono l’una dopo l’altra, rigenerando alla fine il componente utilizzato all’inizio. In seguito altri cicli analoghi sono stati trovati ad andamento più vasto, come quello di Calvin della fotosintesi (v. supra, § 9), quello dell’ossidazione degli acidi grassi, quello dei pentoso-fosfati, la cui importanza metabolica verrà scoperta negli anni successivi al ’50, ed infine quello del gliossilato su cui torneremo avanti a proposito della regolazione del ciclo citrico. 13.2. Il ciclo dell’ornitina. Il primo ciclo con le caratteristiche di dar luogo ad un prodotto finale, quantitativamente apprezzabile, l’urea, tramite una serie di reazioni che si succedono per rigenerare il composto iniziale è quello dell’ornitina, scoperto da Krebs e Kurt Henseleit nel 1932 [102]. Merita la nostra attenzione per il grande rilievo conseguito all’epoca per chiarire il meccanismo con cui si formava l’elevata quantità diurea con cui era noto «terminare» il metabolismo azotato in tutte le specie di mammiferi. In un uomo di 70 kg se ne producono tra 20 e 30 gr al giorno. Sulla base dei nuovi risultati sulla utilizzazione della ornitina fu possibile proporre il verificarsi di un nuovo processo caratterizzato da reazioni sequenziali che permette-
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e Alessandro Vescia sulla reversibilità delle <strong>in</strong>terazioni fra emoglob<strong>in</strong>a, ossigeno ed altre<br />
metallo-prote<strong>in</strong>e di Giovanni Chieffi sugli ormoni degli <strong>in</strong>vertebrati, di Luigi Califano e<br />
Gaetano Salvatore (1932-1997) sulla natura e funzioni di una nuova prote<strong>in</strong>a respiratoria,<br />
l’emovanad<strong>in</strong>a. E per f<strong>in</strong>ire una ricerca che apre la via ad una metodologia <strong>in</strong> grande<br />
sviluppo negli anni ’50, l’uso di precursori marcati per scoprire il complicato processo<br />
della s<strong>in</strong>tesi degli acidi nucleici. Edoardo Scarano e Herman M. Kalckar, adoperando<br />
glic<strong>in</strong>a e aden<strong>in</strong>a marcate con 14 C <strong>in</strong>cubate con embrioni di riccio di mare, trovarono<br />
che la glic<strong>in</strong>a viene utilizzata prima dell’aden<strong>in</strong>a dagli enzimi responsabili della s<strong>in</strong>tesi<br />
dei nucleotidi precursori del DNA. Argomento che porterà Severo Ochoa alla scoperta<br />
del meccanismo d’azione delle pol<strong>in</strong>ucleotide-fosforilasi ed Enzo Leone (1917-1984) a<br />
quello della ribonucleasi ed <strong>in</strong>f<strong>in</strong>e verrà ripreso <strong>in</strong>dipendentemente da Pietro Omodeo e<br />
Marcello S<strong>in</strong>iscalco entrambi <strong>in</strong>teressati, per ragioni diverse, al metabolismo degli acidi<br />
nucleici nello sviluppo embrionale. Il volume 27, che porta la data del 1955 e che<br />
chiude questa prima serie delle Pubblicazioni, è <strong>in</strong>teramente dedicato all’opera di R<strong>in</strong>aldo<br />
Dohrn con articoli <strong>in</strong> suo onore firmati da O. H. Warburg, J. Brachet, Z. M.<br />
Bacq oltre a tanti altri illustri estimatori italiani e stranieri.<br />
13. I cicli metabolici<br />
A questo punto mi sembra di aver toccato vari aspetti che hanno permesso di tracciare<br />
una breve e certamente <strong>in</strong>completa descrizione dei risultati alcune volte eclatanti, che<br />
la biochimica ha realizzato tra gli anni ’30 e ’50. Ci resta ora da considerare un altro<br />
«grande problema biologico» quello che riguarda gli scambi energetici con l’ambiente<br />
ritenendo che si tratti di quello che maggiormente dist<strong>in</strong>gue le reazioni della materia<br />
vivente da quelle dell’ambiente <strong>in</strong> cui è contenuta.<br />
Se per un momento ricordiamo che nel corso di millenni l’evoluzione a livello molecolare<br />
delle varie specie viventi sul nostro pianeta ha trasformato le reazioni metaboliche<br />
da fermentative <strong>in</strong> ossidative si comprende perché acausa della comparsa dell’O 2 ed alla<br />
sua utilizzazione, è stata data una nuova dimostrazione di come «l’ord<strong>in</strong>e biologico» si<br />
mantiene <strong>in</strong> natura. Sono le reazioni ossidative della «bioenergetica» tanto vantaggiose<br />
da realizzare il massimo rendimento con il m<strong>in</strong>imo lavoro. Il vantaggio deriva soprattutto<br />
da una serie di reazioni sequenziali che hanno preso il nome di «cicli metabolici».<br />
Le reazioni più efficienti presentano la caratteristica molto orig<strong>in</strong>ale di procedere con<br />
un andamento «ciclico» perché il«componente <strong>in</strong>iziale» reagendo con il composto che<br />
viene trasformato dà luogo ad una serie di composti differenti che alla f<strong>in</strong>e rigenerano<br />
il «componente <strong>in</strong>iziale». In tal modo il ciclo funziona come un vero e proprio<br />
«catalizzatore». Ma come e quando sono stati scoperti i cicli metabolici e quale èil<br />
reale vantaggio termod<strong>in</strong>amico per cui, malgrado si costruiscano nelle cellule strutture<br />
«ord<strong>in</strong>ate», le leggi fondamentali della termod<strong>in</strong>amica vengono tutte rispettate?<br />
13.1. Ossidazione dei prodotti della glicolisi: il ciclo citrico.<br />
Nel paragrafo sul metabolismo <strong>in</strong>termedio dedicato alla glicolisi, sono stati riportati<br />
risultati che mostravano come <strong>in</strong> anaerobiosi si renda utilizzabile una m<strong>in</strong>ima parte,
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