MOLTEPLICI ASPETTI DELLA SINDROME DI NORRIE - E. Medea

MOLTEPLICI ASPETTI DELLA SINDROME DI
NORRIE
IRCCS E. Medea
Bosisio Parini (LC)
Dr. M.Pessina
Dr R Borgatti

Nuove conoscenze su questa sindrome alla quali ha contribuito uno
studio da noi condotto, i cui risultati sono stati pubblicati sul Journal
Child Neurology
SINDROME DI NORRIE
genetica: X linked recessiva (Xp11.4) gene: codifica per la proteina
norrina. (solo maschi affetti-->descritta femmina con traslocazione
reciproca).
CLINICA: cecità bilaterale generalmente in età precoce, causata da
processi degenerativo-proliferativi (masse fibrovascolari rassomiglianti a
neoformazioni tumorali) della neuroretina, microftalmia.
Inoltre :
- 1/2 dei casi con disturbi cognitivi eventualmente associati a
problematiche psicologiche;
- 1/3 dei casi ipoacusia nella seconda decade
- in alcuni casi: scarso accrescimento
- talora epilessia.
Altri autori descrivono numerosi casi analoghi con altresì opacità vitreale,
cataratta e microftalmia con riduzione calibro nervi ottici e corpi
genicolati laterali) secondari (...tisi) alla degenerazione retinica.

• Lorenzo DN 21/05/2004
• Unicogenito
• Nato a 35^ settimane da gravidanza
caratterizzata da iposviluppo fetale, diabete
gestazionale e oligoidramnios
• Parto espletato mediante TC per SFA (cali del
battito cardiaco fetale) Peso neonatale 1260 g
(SGA), L 40 cm (

• 5 mesi: non contatto di sguardo-->microftalmia e
nistagmo, assenza riflesso fotomotore, estinti PEV-->
cecità bilaterale. Fundus: leucocoria, corpo vitreo
iperplastico, emorragia retinica posteriore, massa
necrotica.
• RM encefalo: alterazioni di segnale della SB delle
regioni sottocorticali parietali posteriori bilateralmente,
alterazione di segnale anche in sede talamica dx.
Piccole aree lacunari a livello della sostanza bianca
parietale dx al vertice
• BAEP, EEG, ECG+ ecocardiogramma, sierologia del
complesso TORCH, cariotipo e studio delle regioni
subtelomeriche, esame del liquor (chimico-fisico e
colturale), aminoacidi plasmatici e urinari, acidi
organici urinari: nella norma

• Indagine genetica per il gene NDP evidenziata
mutazione (c.182T>C, p.L61P) : diagnosi di Sindrome
di Norrie
• In seguito peggioramento con coinvolgimento non
esclusivamente del distretto oculare:
• Grave ritardo neuropsichico: cognitivo-linguisticorelazionale
(note di isolamento).
• All’EON comparsa di atassia e segni piramidali
(ipertono distale, ROT vivaci, segno di Babinski
prevalentemente a sinistra)
• A 7 anni comparsa di crisi epilettiche generalizzate
caratterizzate da perdita di coscienza e mioclonie
palpebrali.

• 7 anni: ritorna (ricovero) alla ns. attenzione per
emisindrome ad esordio subacuto.
• Presenta: Microcefalia, faccia triangolare con occhi
infossati, naso prominente, micrognazia, criptorchidismo
bilaterale. Non alterazioni ai capelli e alle unghie.
• RM encefalo 3T: “devastante”: estesa e marcata
demielinizzazione sovra e sotto-tentoriale
Numerosissime calcificazioni localizzate al fondo dei
solchi corticali (frontali,parasagittali, parieto-temporali) e
sottostante s.b. ove si associano a microcavitazioni
(cisti); analogamente a livello cerebellare e nu.base.
Infine: marcata atrofia dei nervi ottici. Microftalmia
• Conclusioni: quadro compatibile con Leucodistrofiacalcificazioni
e cisti (LCC).

• Il quadro è ulteriormente complicato da:
organomegalia e grave patologia midollare
(pancitopenia, ematofagocitosi) con riacutizzazioni
apparentemente scatenate da infezioni intercorrenti
(trigger) ed in seguito alle quali il paziente è
deceduto.
• Data la complessità del quadro apparentemente
non riconducibile alla sola s.di Norrie----> vengono
avviati studi

• 1) in ambito neurologico e neuroradiologico -----> ove si
rilevano quadri analoghi inquadrati con il termine di LCC –
Leucomalacia con calcificazioni e cisti (particolarmente
Labrune '96 -->3 pz ed altri numerosi casi dalla letteratura):
esordio nell’infanzia-->peggioramento in adolescenza--->: con
regressione neuropsicomotoria (cognitiva, neuromotoria con
comparsa di sintomi piramidali, extrapiramidali, cerebellari e
talora crisi epilettiche).
• Alla RMN/TAC: progressive calcificazioni a livello della s.bianca
cerebrale (prevalentemente sottocorticale), nuclei della base,
talamo e cervelletto-->talora associate a cisti; sono circondate
da un'accentuazione del segnale suggestiva di distruzione
della barriera ematoencefalica, e tutt'intorno una
degenerazione della sostanza bianca . (Armstrong 2009 ne
dimostra in un caso la progressione alle RMN)
• Biopsia cerebrale su 1 pz.: diffusa microangiopatia, con
riarrangiamenti simil-angiomatosi (piccoli tortuosi vasi
sanguigni) con calcificazioni--- esitanti in micro-macrocisti.
• QUADRO QUINDI SIMILE AL NS. PAZIENTE

• 2) quadri complessi in cui LCC si trova associata a patologia
oculare (forme di Coats) ed altre importanti patologie in
quadri variamente combinati
• - Tolmie '88 2 sorelle con teleangectasie retiniche, bilaterali, riferibili sul
piano oculare a Coats, che presentano altresì a livello cerebrale
calcificazioni, associano a livello obiettivo: capelli radi, displasia ungueale.
• - Nagae e Poetscherf '04 descr. 3 pz con LCC, di cui uno con Coats- like;
• - Crow '04 altri 2 pz con Coats (teleangectasie, anche in questo caso
bilaterali), che associano leucodistrofia con calcificazioni (non osservate
cisti) e: scarso accrescimento, capelli radi, distrofia cute ed unghie, difetti
scheletrici/osteopenia/patol.midollo osseo (mal.ematologiche):--> questi
quadri oculari “complessi” vengono definiti con il termine di Coats-Plus;
• - Briggs '08. 8 pz.- di cui 6 con Coats Plus e 2 con LCC, 1 pz con SGA.
Ancor più evidenti questi quadri complessi in:
• - Linnankivi '06: 13 pz, di cui 6 con LC e 5 pz LCC. - 11pz. con SGA, altri 11
con Coats-teleangectasie-angiomi retinici di cui 5 con cisti intracraniche-
Inoltre: scarso accrescimento, anomalie scheletriche ed ematologiche,
emorragie intestinali; più raramente associati capelli radi e distrofie ungueali

• Questi autori documentano il progressivo e peggiorativo coinvolgimento di
numerosi organi ed apparati, comprendente: scarso accrescimento prepostnatale
teleangectasie retiniche bilaterali con essudati intraretinici,
calcificazioni-leucodistrofia-occasionali cisti dell'encefalo, osteopenia con
tendenza a fratture, patologie del midollo osseo (ematologiche),
sanguinamenti intestinali ed varici esofagee con cirrosi-insufficienza
epatica. Meno frequentemente: capelli radi, distrofie unghie.
• L'evoluzione è in genere peggiorativa particolarmente sul piano
neurologico con ingravescenti sintomi piramidali,
extrapiramidali,cerebellari oltre ad epilessia e regressione psichica.
• Viene coniato il termine (Briggs ’08) di CRMCC: cerebro-retinal-microangiopathy
with calcifications and cysts

OPHTHALMOLOGICAL
FINDINGS
Exudative retinopathy
Retinal telangiectasias
BRAIN MRI
Cerebral calcifications
Leukoencephalopathy
Intracranial cysts
Cerebellar atrophy/hypoplasia
NEUROLOGICAL
SYMPTOMS
Developmental delay
Pyramidal/cerebellar signs
Mental Retardation
Seizures
Sensorineural hearing loss
Patient ND Coats Coats plus FEVR LCC CRMCC Revesz DKC
Bilateral
involvement
yes
yes
yes
yes
yes
no
yes
yes
yes
yes
no
Bilateral
involvement
yes
yes
no
no
no
one case
yes
one case
yes
yes
yes
Unilateral
involvement
yes
yes
no
no
no
no
no
no
no
no
no
Bilateral
involvement
yes
yes
yes
yes
yes
no
yes
yes
yes
yes
yes
Bilateral
involvement
yes
yes
no
no
no
no
no
no
no
no
no
Bilateral
involvement
yes
no
yes
yes
yes
no
yes
yes
yes
yes
yes
Bilateral
involvement
yes
yes
yes
yes
yes
sometimes
yes
yes
yes
yes
yes
Bilateral
involvement
yes
yes
yes
no
no
yes
no
no
no
no
no
Bilateral
involvement
yes
no
yes
no
sometimes
one case
yes
no
no
no
no

• Tali autori concludono:
• ----> LCC e COATS plus (noi diremmo che tutte le patologie esaminate)
rappresentano differenti manifestazioni di uno stesso spettro di malattia
avente in comune il meccanismo patogenetico di alterata angiogenesi a
carico del microcircolo.
• Nell'encefalo si manifestano con -->angiopatia ostruttiva -->alterazioni
della barriera ematoencefalica con conseguenti--> depositi di calcio, lenta
necrosi tissutale formazione di cisti con secondarie alterazioni della
sostanza bianca.
• A livello oculare: alterata o incompleta vascolarizzazione di zone più o
meno estese, della retina durante lo sviluppodeterminano fenomeni
essudativi e/o di neovascolarizzazione degenerazione retinica.
• In altri organi/apparati: vasculopatia determinante alterazioni strutturali e
fisiopatologiche.
• quadro extraoculare simile nel ns. paziente.

• 3) a livello oculare analoghi aspetti patogenetici (alterazioni
della vascolarizzazione retinica) e soprattutto comuni link
genetici nelle sindromi di Coats e Vitreoretinopatia
essudativa familiare (FEVR).
• - FEVR (soprattutto descritta da Feldman '83) detta “Vitreoretinopatia
essudativa familiare”: deficit visivo bilaterale, di entità variabile e lenta
progressione, dovuta ad incompleta vascolarizzazione della periferia
retinica--> oftalmologicamente: vitreo emorragico ed al fundus essudati
con associati fenomeni di neovascolarizzazioneconseguente distacco di
retina che può condurre alla cecità.
• - Altri lavori descrivono la COATS syndrome ,detta anche “malattia da
teleangectasie retiniche” (osservati alla fluorangiografia aneurismi
fusiformi). A differenza di altre forme di teleangectasie retiniche la Coats è
unilaterale. Malattia dovuta altresì ad un difetto di sviluppo della
vascolarizzazione retinica, conseguente anomala permeabilità vasi
microcircolo--> processi essudativi (accumulo lipidi intra-subretinici)--
>distacco di retina-->progressiva perdita della visione. Inizialmente il
processo è circoscritto ad alcuni settori della retina e la funzionalità visiva
è conservata). Esistono anche forme tardive (adulti), analoghe, ma meno
gravi .

Sul piano genetico: link tra le diverse forme oculari
- COATS:
*Black 99: descrive una donna con variante di Coats il cui figlio è affetto
da Norrie; entrambi hanno una mutazione missense del gene NDP sul
Xp11.4.
• *Viene dimostrata la mutazione del gene NDP in un altro caso clinico di
Coats , attraverso l'analisi su tessuto retinico, che risulta assente in altri
tessuti (-->ipotizzato che la norrina svolga un ruolo fondamentale nella
vasculogenesi retinica e possa essere alterata in seguito a mutazione
genetica determinatasi nel tessuto neuroectodermico---> quindi Coats
possa essere secondaria alla mutazione in NDP gene in un segmento della
retina in un precoce stadi di sviluppo)
- FEVR evidenzia una eterogenicità genetica:
• *Alvarez '05 6 pz con FEVR da mutazione del gene NDP X-p11.4
• *Feldman '83 descrive forme AD (11q 13) con mutazione geni FDZ4 - LPR5;
più raramente forme AR da mutazione gene LRP5 (in quest'ultimo caso si
associano osteoporosi-pseudoglioma sindrome)
• *Recentemente (Poulter 2010) trova una mutazione AD gene TSPAN12 sul
crom 7q31.

• Relativamente al ns. paziente occorreva chiarire la correlazione fenotipogenotipo.
• Recentissimi studi genetici hanno fornito al riguardo un prezioso
contributo.
- Anderson 2012 relativamente a COATS PLUS e
- Linnankini 2012 per la CRMCC
---> individuano una mutazione del gene CTC1: A.R. crom 17 (17p13.1).
Il gene CTC1 è parte di un complesso trimerico, costituente un sistema
intracellulare endoteliale di regolazione/protezione dell’espressione genica
(come meglio verrà si seguito illustrato)
Il ns. paziente viene quindi sottoposto ad analisi genetica di ricerca di
possibile mutazione gene CTC1-->risulta mutato.
• In particolare:

Analisi molecolare del gene CTC1: eterozigosi composta per
due mutazioni:
missense (nota) c.775G>A , pV259M
Microdelezione (nuova) c.1213delG determinante un
troncamento precoce della proteina
Lorenzo è quindi portatore di mutazioni dei geni NDP e CTC1.

• Con il nostro studio si è cercato quindi di chiarire come diversi geni,
presenti su diversi cromosomi, svolgono la loro funzione all’interno di un
comune meccanismo patogenetico.

• -NDP gene appartiene alla Wnt/B-catenin signaling transduction (sistema proteico di membrana) che
cooperando, mediante interazione e induzione, con geni FDZ4 e LPR5 svolge la funzione di attivazione della
Wnt-patway
• Il gene CTC1 fa parte del complesso trimerico CST-riparatore (sistema intracellulare endoteliale) e coopera
con un altro sistema: lo "Shelterin complex"
• ------->Wnt-patway, CST riparatore e Shelterin complex--->attraverso la NF-kB patway-regolano
l’espressione/repressione delle telomerasi (enzimi deputati al mantenimento delle sequenze telomeriche)
nel corso della vita cellulare (fattori quindi di protezione cellulare)

• In definitiva, si osserva che diversi geni, presenti su diversi cromosomi,
nell’ambito di complessi sistemi , svolgono analoga funzione
angiogenetica si rafforza quindi l'ipotesi che i diversi quadri
nosograficamente distinti, sopra citati, compongano uno spettro di
condizioni accumunate da un’analogo meccanismo patogenetico.