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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008 dietetico di introduzione di acidi grassi omega-3 nei pazienti HIV-positivi in fase avanzata di malattia o in presenza di severa immunodepressione, sia in età adulta [63], sia in età pediatrica [64] (in cui la malnutrizione sembrava direttamente correlata con il rilievo di bassi livelli di acidi grassi arachidonico e docoesanoico, ma non con quelli degli acidi linoleico e linolenico) [64]. Proprio alle soglie della disponibilità dell’HAART (anno 1996), venivano acquisite ulteriori evidenze relative al potenziale coinvolgimento di numerose citochine nella mediazione dell’ipercatabolismo associato alle fasi di malattia da HIV più avanzate, e sul ruolo degli acidi grassi omega-3 nel ridurre il rilascio di TNF ed interleuchine 1 e 6, e nel loro contributo nel controllo o nella reversione della cachessia che complicava le fasi terminali dell’AIDS conclamata [65]. In uno studio controllato, sia il calo ponderale sia l’eventuale concomitante ipertrigliceridemia venivano corretti dalla somministrazioni di dosi elevate di acidi grassi polinsaturi omega-3 (18 g/die di olio di pesce), anche nel corso di periodi di tempo limitati a dieci settimane [65]. Allo stesso modo, uno studio randomizzato e controllato ha confermato l’incrementato assorbimento e l’aumentata utilizzazione di acidi grassi polinsaturi somministrati come integratori dietetici in corso di infezione da HIV in fase avanzata, non riuscendo però a documentare effetti considerevoli sulla risposta immunitaria, come altresì atteso sulle base di parallele considerazioni di ordine patogenetico [66]. Ancora nell’anno 1998, tra i suggerimenti dietetici in grado di invertire il trend catabolico dell’infezione da HIV in stadio avanzato, e di contenere gli effetti dismetabolici indesiderati della terapia antiretrovirale, la supplementazione di acidi grassi polinsaturi era già ritenuta una strategia irrinunciabile [67]. Nello stesso anno, Pichard et al. a nome della Coorte Svizzera di studio dell’infezione da HIV, pubblicava interessanti dati di un lavoro prospettico, randomizzato e condotto in doppio cieco, che valutava per un periodo di sei mesi la supplementazione con acidi grassi omega-3 (alla dose di 1,7 g/die) e con arginina, studiati come potenziali agenti immunonodulanti, oltre che come integratori nutrizionali [68]. In questa esperienza, su 55 pazienti valutabili, tollerabilità ed aderenza risultavano eccellenti. Nella valutazione dei risultati, ai guadagni consistenti in termini di peso corporeo ed utilizzazione dell’energia, non corrispondevano però benefici altrettanto rilevanti sugli indici immunologici e virologici gravemente compromessi dall’infezione da HIV (all’epoca dell’arruolamento dei pazienti ancora non trattata con i potenti regimi HAART) [68]. Uno studio disegnato con modalità analoghe (implementazione nutrizionale con acidi grassi omega-3 nell’ambito di miscele peptidiche, assegnate nel corso di uno studio prospettico controllato condotto su 74 pazienti) [69], evidenziava un incremento ponderale, associato questa volta anche ad un significativo miglioramento della risposta immune (contraddistinto da un aumento della conta dei linfociti CD4+), con mantenimento di tali parametri nei tre suc- 68 cessivi mesi di follow-up [69]. Qualche anno più tardi, gli stessi Autori confermavano un vantaggio immunologico diretto conseguente alla supplementazione dietetica di acidi grassi polinsaturi omega-3, a parità di efficacia delle terapie antiretrovirali in atto, e dopo aggiustamento dei dati per età, per sesso, e per numerose altre variabili, sebbene il gruppo allo studio fosse limitato a 40 soggetti HIV-positivi [70]. Successivamente, nel corso dell’attuale decennio positivamente influenzato dall’introduzione delle potenti terapie HAART, l’infezione da HIV è divenuta una patologia facilmente controllabile e cronicizzabile, sebbene la tossicità a lungo termine dei farmaci antiretrovirali abbia nel tempo acquistato un peso sempre più rilevante, nell’influenzare negativamente l’aderenza al trattamento, ma anche la qualità di vita dei pazienti HIV-positivi. Nella corrente pratica clinica, se nella gestione dell’infezione da HIV con HAART si deve affrontare il problema di elevati livelli di colesterolo totale, di colesterolo LDL, e di colesterolo non-HDL, con trigliceridemia solo lievemente aumentata (es. al di sotto di 250 mg/dL), la terapia di scelta è costituita da una statina con scarso impatto sul citocromo epatico P450. La statina maggiormente studiata in questo particolare setting è la pravastatina [32-35, 71, 72]. La pravastatina, somministrata alla dose di 20 mg/die, riduce i livelli di colesterolemia totale del 20% circa, e l’eventuale concomitante trigliceridemia del 10-15% circa. Ciò significa che in caso di compresenza di livelli di trigliceridemia molto elevati (es. superiori a 250 mg/dL), la sola statina non può ritenersi sufficiente per normalizzare i valori di trigliceridemia. In questo caso le opzioni terapeutiche disponibili restano soltanto due: - l’aggiunta alla statina di un fibrato; - aggiunta alla statina di acidi grassi polinsaturi omega-3. Com’è ampiamente noto, i fibrati sono farmaci molto efficaci nel ridurre i livelli sierici di trigliceridi (entità stimata intorno al 45-50%) [15-17, 38], ma, in associazione al trattamento con statine, essi aumentano sensibilmente il rischio epatopatia tossica, e soprattutto di rabdomiolisi ad esito anche fatale [73] (complicazioni peraltro già potenzialmente indotte da alcuni farmaci antiretrovirali) [29-31]. Poiché le dislipidemie che si verificano in corso di HAART sono molto frequentemente di tipo misto, ma con preponderanza per frequenza e severità dell’ipertrigliceridemia, l’uso della terapia combinata (statina più fibrato) non deve essere mai considerato un trattamento di prima scelta, e deve in ogni caso essere improntata ad estrema prudenza ed attento monitoraggio enzimatico (controllo frequente di CPK sierico, aldolasi, acido lattico, etc.) [28, 29, 50]. Viceversa, gli acidi grassi polinsaturi omega-3, pur essendo lievemente meno efficaci dei fibrati sui valori più elevati di trigliceridemia [15-17], rappresentano presidi farmacologici altamente sicuri, e non presentano alcun rischio di interazione farmacologica con altri composti ad azione ipolipemizzan-
R. Mandrefi Gestione, trattamento e prevenzione del rischio cardiovascolare connesso con le alterazioni dismetaboliche in pazienti con infezione da HIV te, e con gli antiretrovirali ed altri agenti antimicrobici, anche perché la loro somministrazione rappresenta un intervento “nutrizionale” ad impatto clinico decisamente più incisivo rispetto alla dieta ed all’incremento dell’esercizio fisico [15-17, 39-41, 50, 74], che vengono costantemente consigliati a questi pazienti. I benefici derivanti dalla somministrazione di acidi grassi polinsaturi omega-3 nell’ipertrigliceridemia HAART-correlata (a dosi variabili tra 3 e 9 g/die per os), preliminarmente osservati anche nella nostra esperienza condotta a partire dall’anno 2001 [17], sono stati valutati in due recenti, ampi trial clinici, che hanno sempre dimostrato un’elevata efficacia e sicurezza clinica di questa classe di farmaci [39, 40, 74], e sono stati confermati in un ulteriore, ampio studio osservazionale [40]. In tutte le esperienze finora condotte, pur in condizioni di polifarmacoterapia, gli effetti collaterali indotti dalla somministrazione degli acidi grassi polinsaturi omega-3 sono stati per lo limitati a modesta dispepsia e ad una percezione individuale di odore e sapore di pesce [55, 59, 74], che pressoché mai sono stati di per sé responsabili di tossicità aggiuntiva e dell’interruzione del trattamento, anche in pazienti multiproblematici, di cui i soggetti HIV-positivi in terapia antiretrovirale rappresentano un paradigma. Come sopra accennato, il primo studio nel settore è stato da noi condotto su ben 156 pazienti seguiti per 18 mesi, e resta a tutt’oggi un lavoro di dimensioni e durata ineguagliate [17]. In maggior dettaglio, pazienti con infezione da HIV affetti da trigliceridemia elevata Figura 5: Riduzione della trigliceridemia in pazienti HIV-positivi in terapia con HAART, che sono stati sottoposti a trattamento con acidi grassi polinsaturi omega-3 alla dose di 2-4g/die. Modificata da Wohl DA et al. [38]. 69 (tra 200 e 500 mg/dL) in corso di terapia HAART, sono stati assegnati prospetticamente ad uno schema individualizzato di misure dietetiche ed esercizio fisico, alla terapia con diversi fibrati (fenofibrato, bezafibrato e gemfibrozil), oppure alla somministrazione di acidigrassi omega-3 ad una dose limitata a 2 g/die. In assenza di modificazioni statisticamente significative a carico della colesterolemia, l’ipertrigliceridemia risentiva in modo nettamente più favorevolmente della somministrazione di fibrati, ma anche la supplementazione con acidi grassi polinsaturi omega-3, sebbene condotta a dosaggi contenuti (soltanto 2 g/die), si rilevava nettamente superiore rispetto al solo schema dietetico e di esercizio fisico, in misura evidente già a partire dal terzo mese di follow-up, con mantenimento del risultato fino al diciottesimo mese di controllo [17] (Figura 4). In particolare, un recente studio condotto da Wohl et al. [39] ha coinvolto 52 pazienti trattati con HAART e con valori di trigliceridemia superiori a 200 mg/dL, randomizzati a ricevere un supporto dietetico e di esercizio fisico personalizzato, o alla somministrazione di acidi grassi omega-3 per un periodo di 16 settimane. La differenza nell’ambito dei livelli trigliceridemia risultava statisticamente significativa già alla quarta settimana, pur non mantenendosi alla sedicesima settimana di follow-up; a questo fa di contorno un modesto, ma presente incremento dei valori di colesterolo LDL, per cui quale la supplementazione con olio di pesce è apparsa verosimilmente poco efficace [39] (Figura 5). Un secondo studio randomizzato ed in doppio cieco ha confrontato la somministrazione di acidi grassi polinsaturi omega-3 (alla dose di 9 g/die) con placebo (olio di oliva), in soli 11 pazienti con terapia HAART stabilmente efficace, dopo aver applicato un trattamento dietetico personalizzato [40]. Effetti significativamente più favorevoli conseguenti alla somministrazione di acidi grassi omega-3 rispetto alla dieta e al placebo sono stati osservati, sebbene il gruppo di soggetti studiati fosse di ridotta entità numerica [40]. Un’ultimo studio non controllato ha consentito infine di osservare benefici sulla trigliceridemia e sull’insulino-resistenza in pazienti HIVpositivi affetti da queste alterazioni dismetaboliche, sebbene Woods et al. non si siano espressi sul dosaggio terapeutico giornaliero consigliabile di acidi grassi omega-3 in questi pazienti [41]. In Italia, la recente ed attesa modifica della cosiddetta “nota 13” dell’AIFA, relativa alla reintroduzione del regime di rimborsabilità per tutti i farmaci ipolipemizzanti nei pazienti HIV-positivi trattati con HAART (statine, fibrati, ed acidi grassi polinsaturi omega-3), dopo oltre due anni di serie difficoltà prescrittive e di forzata sospensione del trattamento da parte dei pazienti per mancata aderenza agli schemi terapeutici consigliati, consente un accesso nuovamente garantito e gratuito a questi farmaci di grande importanza preventiva e di dimostrato beneficio anche su un versante squisitamente farmacoeconomico, in soggetti con infezione da HIV divenuti ad elevato rischio cardiovascolare, in larga
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