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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008 Figura 4: Esperienza condotta presso il Centro di Malattie Infettive di Bologna dall’anno 2001. Confronto tra dieta ed esercizio fisico personalizzati, e trattamento farmacologico con fibrati oppure con acidi grassi polinsaturi omega-3 (PEE), nella gestione dell’iperlipidemia HIV-relata ed HAART-associata in 156 pazienti, seguiti fino a 18 mesi di follow-up [16]. bili a seguito di terapia con fibrati [15, 16]. Le attuali raccomandazioni per la scelta farmacologica iniziale nel management della dislipidemia in corso di infezione da HIV trattata con terapia antiretrovirale sono brevemente sintetizzate nella Tabella 2. Nel complesso, i benefici derivanti da un trattamento aggressivo della dislipidemia e delle alterazioni metaboliche ad essa correlate non possono non essere controbilanciati dai rischi insiti nella somministrazione di ulteriori medicamenti per periodi di tempo prolungati, nelle potenziali interazioni farmacologiche sfavorevoli, e nell’aumento del “carico” farmacologico totale (che finisce con il nuocere sulle attitudini di aderenza del paziente a regimi oggettivamente complessi, da continuare per periodi prolungati). Da questo punto di vista, un intervento “nutrizionale” quale quello operato con acidi grassi polinsaturi omega-3 per l’ipertrigliceridemia, eventualmente associato alla terapia farmacologica con statine in caso di coesistenza di ipercolesterolemia, sembra rappresentare l’approccio più ragionevole e giustificato in uno scenario così complesso, quale quello della gestione farmacologica complessiva dell’infezione da HIV. 66 RUOLO DEGLI ACIDI GRASSI POLINSATURI OMEGA- 3 NEL TRATTAMENTO COADIUVANTE DELLA DISLI- PIDEMIA, DEL DANNO CARDIOVASCOLARE E DELLA MALATTIA METABOLICA Introduzione e generalità Gli acidi grassi polinsaturi a catena lunga (omega-3) hanno un rilevante ruolo nutrizionale e metabolico nell’apporto dietetico, ai fini dell’omeostasi degli acidi grassi, ma anche per la prevenzione e per il trattamento di diversi disordini patologici. In campo cardiovascolare, ne è stata autorevolmente dimostrata la capacità di migliorare un pattern lipidico patologico, agendo in particolare sull’ipertrigliceridemia, ed in minor misura anche sull’ipercolesterolemia LDL [42-49]. Tenendo conto della potenziale tossicità intrinseca di tutte le combinazioni statine-fibrati, (principalmente a carico del muscolo scheletrico e del fegato), a fronte di una dislipidemia mista (ipercolesterolemia associata ad ipertrigliceridemia), che necessiti di terapia con statine, gli acidi grassi omega-3 rappresentano praticamente l’uni-
R. Mandrefi Gestione, trattamento e prevenzione del rischio cardiovascolare connesso con le alterazioni dismetaboliche in pazienti con infezione da HIV co presidio efficace e privo di tossicità rilevante, per una terapia di combinazione attiva e sicura [45, 50]. L’ipertrigliceridemia, soprattutto quando raggiunge valori plasmatici elevati e si associa ad altre condizioni sfavorevoli, agisce infatti come severo fattore di rischio trombotico e come fattore di rischio cardiovascolare indipendente (di infarto del miocardio, di coronaropatia, e di morte cardiaca improvvisa), oltre che rappresentare una “spia” facilmente individuabile, in grado di far presumere una sottostante malattia metabolica ed un’intolleranza al glucosio [46-48, 51]. Com’è ampiamente noto, l’ipertrigliceridemia agisce sfavorevolmente sul circolo cerebrale ed incrementa in misura significativa rischio di ictus [46, 51, 52], favorendo nel contempo complicanze a carico del pancreas (elevazione sublicnica degli enzimi pancreatici, o vera e propria pancreatite acuta) [14, 42, 43, 46]. L’attività favorevole degli acidi grassi polinsaturi omega-3 sull’eccitabilità del miocardio ne ha fatto inoltre presagire l’impiego come vero e proprio supporto antiaritmico (esteso alle aritmie potenzialmente fatali), con conseguenze molto positive in termini di prevenzione secondaria delle patologie cardiovascolari e delle aritmie post-infartuali [43, 45, 47-49, 51, 53-56], se questi presidi farmacologici vengono assunti ad una dose giornaliera non inferiore a 3 g/die. In qualità di precursori di prostaglandine e leucotrieni, gli acidi grassi omega-3 sono coinvolti anche nell’aggregazione piastrinica patologica, nei meccanismi della flogosi, e nell’ampio network di regolazione e controllo della risposta immune: un aumentato apporto dietetico di acido eicosapentanoico riduce favorevolmente la sintesi ed il rilascio di citochine proinfiammatorie (esempio interleuchine 1, 2 e 6, e tumor necrosis factor, o TNF) [47, 48, 51, 53, 55], cosicché il suo impiego può estendersi dalla prevenzione del danno e delle lesioni endoteliali alla formazione della placca ateromasica, migliorando nel contempo la reattività vascolare e riducendo ulteriormente il rischio di complicanze trombotiche [43, 45, 48, 49, 51, 54-56]. Dati i meccanismi d’azione pleiotropi degli acidi grassi polinsaturi omega-3, ne è stato proposto anche l’impiego nella terapia coadiuvante di patologie infiammatorie croniche, nella prevenzione di affezioni neoplastiche ormono-dipendenti (esempio carcinomi della mammella e della prostata), fino ad possibile ruolo terapeutico in alcune patologie neurologiche e psichiatriche (in quanto gli acidi grassi poliunsaturi svolgono un ruolo centrale nello sviluppo anatomico e funzionale del sistema nervoso centrale, anche in età evolutiva) [44, 53]. Tuttavia, molti degli studi finora effettuati su queste potenziali applicazioni terapeutiche degli acidi grassi polinsaturi omega-3 mancano al momento attuale della numerosità o della potenza statistica adeguate, oppure sono gravati da bias che non consentono di trarre conclusioni definitive [43, 54, 57-59]. Su questa linea, adeguati studi randomizzati e controllati si rendono vieppiù necessari, al fine di confermare gli effetti benefici potenzialmente individuati per gli acidi grassi polinsaturi su 67 una serie di condizioni patologiche per le quali esiste un supporto patogenetico di potenziale efficacia. E’ inoltre indispensabile individuare con maggior precisione possibile la posologia degli acidi grassi polinsaturi omega-3 nelle diverse indicazioni cliniche, e la proporzione di introduzione di acido alfa-linolenico di derivazione vegetale, rispetto ad una dieta arricchita di acidi grassi polinsaturi n-3 ed n-6 [46, 52, 60]. Acidi grassi di derivazione vegetale o a catena corta non sembrano infatti garantire i medesimi benefici preventivi e terapeutici, rispetto agli acidi grassi polinsaturi omega-3 [48, 49, 51, 60]. Applicazioni nel campo dell’infezione da HIV trattata con terapie antiretrovirali di combinazione (HAART) Le possibilità di supplementazione con acidi grassi polinsaturi e loro derivati in corso di infezione da HIV possiedono una storia terapeutica molto più prolungata rispetto alla disponibilità delle potenti terapie antivirali di combinazione (HAART), ed all’impellente necessità di ovviare a livelli di trigliceridemia frequentemente ed intensamente aumentati, ed all’associato incremento di morbilità cardiovascolare e cerebrovascolare. Già in epoca pre-HAART (in particolare, a partire dai primi anni ’90), quando la elevata morbilità e mortalità per complicazioni opportunistiche, neoplastiche, e per altre affezioni AIDS-correlate appariva elevata e difficilmente constrastabile in assenza di potenti farmaci antiretrovirali, il ruolo degli acidi grassi polinsaturi è stato ampiamente proposto e studiato, soprattutto sul versante metabolico e dell’immunoricostituzione, onde ovviare al frequente riscontro di cachessia AIDS-correlata (cosiddetta wasting sindrome, marcatore di AIDS conclamata), e di sondare possibilità di agire efficacemente sul ripristino di alcune attività del sistema immune, attraverso le azioni pleiotropiche esercitate dagli acidi grassi polinsaturi sulla stabilità e le interazioni di membrana che coinvolgono anche numerose cellule-chiave del sistema immune e su numerosi mediatori metabolici, disregolati da un’infezione da HIV in fase avanzata. I complessi e multifattoriali meccanismi responsabili della wasting syndrome vedono infatti coinvolte alterazioni multiple del network citochinico (soprattutto a carico del rilascio del tumor necrosis factor o TNF, delle interleuchine 1 e 6, dell’alfa-interferone), a loro volta responsabili dell’ipercatabolismo [61], da contrastare non soltanto con apporti nutrizionali bilanciati somministrati per via enterale e parenterale, ma anche attraverso stimolanti dell’appetito, ormone della crescita ricombinante, e modulatori del sistema citochinico ed immune, tra cui venivano ricompresi anche gli acidi grassi polinsaturi [61-63]. Sempre in epoca antecedente l’introduzione dell’HAART, in virtù delle multiple potenziali interazioni favorevoli sulla sintesi e sul rilascio di citochine proinfiammatorie (TNF ed interleuchina 1 e 6), si ipotizzava un’efficacia connessa ad un incremento
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