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R. Mandrefi Gestione, trattamento e prevenzione del rischio cardiovascolare connesso con le alterazioni dismetaboliche in pazienti con infezione da HIV
gravi condizioni di rischio, quali quelle determinate da
un’iperlipidemia severa e dalle condizioni ad essa correlate.
La scelta di una terapia farmacologica per la dislipidemia
in corso di infezione da HIV trattata con combinazioni
di farmaci antiretrovirali (HAART) appare particolarmente
problematica e richiede grande attenzione e
cautela, per le potenziali interazioni farmacologiche, la
possibile, incrementata tossicità, e la prevista, inferiore
aderenza del paziente, che ovviamente risulta inversamente
proporzionale all’incremento dei presidi farmacologici
prescritti. Come nella popolazione generale,
anche nei pazienti HIV-positivi, le statine (inibitori della
HMG-Co A redattasi) restano i composti di prima scelta
in caso di isolata o prevalente ipercolesterolemia.
Tuttavia, non si può non rammentare ancora una volta
che la maggior parte delle statine viene metabolizzata
ad opera dell’isoenzima 3A4 del citocromo epatico
P450, il che può causare interazioni ed interferenze clinicamente
sfavorevoli in caso di contemporaneo impiego
di altri agenti che siano induttori o substrati del
medesimo complesso enzimatico, tra cui ad esempio
eritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, ciclosporina,
anticoagulanti orali, e soprattutto gli stessi inibitori delle
proteasi di HIV. Simvastatina, lovastatina, ed atorvastatina
sono attivamente metabolizzate dal citocromo epatico
CYP 3A4, il che si può tradurre in un’elevazione significativa
dei livelli plasmatici delle statine stesse, con conseguente,
aumentato rischio di tossicità epatica e soprattutto
a carico del muscolo scheletrico (con esito in
aumentato rischio di epatite acuta, miopatia, e rabdomiolisi).
A questo proposito, giova ricordare che il
paziente HIV-positivo è già esposto ad un superiore
rischio di alterazioni a carico del muscolo scheletrico e
ad acidosi lattica [28-30], da attribuire per lo più alla tossicità
mitocondriale indotta dagli analoghi nucleosidici
inibitori della trascriptasi inversa di HIV (NRTI) [16, 19,
31]. D’altro canto, la fluvastatina viene invece metabolizzata
ad opera del citocromo epatico CYP 2C9, mentre
la pravastatina non è significativamente metabolizzata
dall’intero sistema dei citocromi epatici, cosicché questi
due ultimi farmaci rappresentano le molecole di scelta
nell’ambito della classe delle statine, per il loro ridotto
rischio di interazioni farmacologiche. Risulta quindi
ragionevole raccomandare l’impiego di pravastatina (a
dosi iniziali comprese tra 20 e 40 mg/die), di fluvastatina
(al dosaggio di attacco di 20-40 mg/die), oppure di
atorvastatina (alla posologia iniziale di 10 mg/die), come
terapie di prima linea dell’ipercolesterolemia nei pazienti
HIV-positivi trattati con inibitori delle proteasi, mentre
si dovrebbe evitare la somministrazione di simvastatina
e di lovastatina, per il loro elevato grado di interazione
farmacologica con gli inibitori delle proteasi [32-35]
(Tabella 2). La rosuvastatina è un inibitore della HMG-Co
A-riduttasi di più recente introduzione, che ha dimostrato
la maggiore potenza ipocolesterolemizzante rispetto
al dosaggio giornaliero medio, rispetto a tutte le altre
statine, e che possiede un metabolismo indipendente
dall’isoenzima 3A4 del citocromo epatico P450, cosic-
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ché essa appare una molecola estremamente promettente
nella gestione dei pazienti HIV-positivi in terapia
con inibitori delle proteasi, come dimostrato da uno studio-pilota
della durata di 24 settimane, condotto al
dosaggio di 10 mg/die [36, 37]. Un composto di seconda
scelta per il trattamento dell’ipercolesterolemia con
prevalenza di colesterolo LDL è l’ezetimibe, di cui non
sono però disponibili esperienze effettuate in corso di
malattia da HIV e terapia antiretrovirale.
In termini pratici, nell’eventualità in cui nel paziente
HIV-positivo trattato con HAART predomini l’ipertrigliceridemia
(situazione particolarmente frequente in
corso di trattamento con la maggior parte degli inibitori
delle proteasi), i fibrati rappresentano il trattamento
farmacologico di elezione, anche stavolta come nella
popolazione generale. Tuttavia, non si può non sottolineare
che questi ultimi composti vengono metabolizzati
dagli isoenzimi del citocromo epatico P450, ma l’isoenzima
più profondamente coinvolto è il CYP 4A, che
non interferisce sul metabolismo degli inibitori delle
proteasi di HIV. La somministrazione di gemfibrozil (alla
dose di 600 mg, due volte al giorno), e dei più recenti
bezafibrato (alla posologia di 400 mg/die) e di fenofibrato
(alla dose di 200 mg/die), determina generalmente
un sufficiente controllo dell’ipertrigliceridemia,
con qualche effetto aggiuntivo (non superiore al 10-
15%) anche su un’eventuale, concomitante ipercolesterolemia
[15, 16, 38].
Come più volte accennato, sul versante pratico appare
tuttavia rilevante la frequente coesistenza di ipercolesterolemia
e di ipertrigliceridemia marcate (iperlipidemia
mista severa), in cui il trattamento concomitante
con statine e con fibrati appare ad elevato rischio di tossicità
muscolare ed epatica, soprattutto nei pazienti con
infezione da HIV in trattamento con HAART, spesso portatori
di epatiti virali croniche, e già esposti alla tossicità
mitocondriale indotta prevalentemente dai farmaci
NRTI [28]. Anche la possibilità di alternare cicli di trattamento
con statine e con fibrati, a seconda della prevalenza
momentanea dell’una o dell’altra condizione di
iperlipidemia non appare scevra da seri rischi, sul versante
dell’aderenza terapeutica dei pazienti, e del
rischio di un’erronea, pericolosa co-assunzione di
ambedue le classi farmacologiche. Più che della niacina
(farmaco non disponibile in Italia, e potenzialmente
associato ad un aumentato rischio di iperglicemia, iperuricemia
e rash cutanei), l’iperlipidemia mista con prevalenza
di ipertrigliceridemia, quale quella correntemente
rilevata nei pazienti HIV-positivi che ricevono inibitori
delle proteasi, si può grandemente avvantaggiare
della somministrazione contemporanea di statine e di
acidi grassi polinsaturi omega-3 [15, 16, 39-41]. Per
questi ultimi derivati non esistono controindicazioni né
interferenze farmacologiche di sorta, e le esperienze
finora disponibili avrebbero dimostrato un effetto significativamente
superiore a quello della sola dieta e dell’esercizio
fisico personalizzato, anche se i livelli di caduta
dei trigliceridi sierici non raggiungono quelli otteni-