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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008 Tabella 2. Raccomandazioni su cui basare la scelta del trattamento farmacologico iniziale della dislipidemia in corso di infezione da HIV trattata con terapie antiretrovirali di combinazione (HAART). Alterazioni dell’assetto lipidico plasmatico Rialzo dei livelli di colesterolo LDL, oppure rialzo del colestesterolo non- HDL, in presenza di trigliceridemia elevata (200-500 mg/dL) Ipertrigliceridemia elevata (livelli plasmatici superiori a 500 mg/dL) intervenendo quindi indirettamente sulla prevenzione del rischio cardiovascolare globale. Pazienti in condizioni di sovrappeso od obesità, dovrebbero operare una restrizione dell’apporto calorico e soprattutto lipidico e di zuccheri semplici, e rientrare per quanto possibile nel loro peso-forma ideale. La sostituzione di grassi saturi con grassi insaturi non idrogenati, un’aumentata introduzione di acidi grassi polinsaturi omega-3 derivati da pesce, olio di pesce, o vegetali (o provenienti da preparazioni farmacologiche) [16, 17], e l’implementazione di una dieta ricca di frutta, verdura, legumi, e cereali interi, con introito contenuto di farine raffinate, gioca un ruolo favoreovole sulla prognosi cardiovascolare. Più discutibile la riduzione dell’introito di latte e derivati, che se da una parte contribuisce a ridurre il carico di lipidi saturi, d’altra parte non contribuisce alla correzione di altri evento indesiderato a lungo termine dell’infezione da HIV e dell’HAART, quali l’osteopenia e l’osteoporosi [18]. Nel complesso, l’insieme degli interventi programmati e “centrati” sulle abitudini di vita del singolo paziente, basati su consigli dietetici e su un incremento pianificato dell’esercizio fisico, sono in grado di generare una caduta significativa della colesterolemia totale (compresa tra l’10% ed il 25% rispetto al baseline) [19, 20]. Spesso purtroppo tali interventi non sono in grado di modificare in misura rilevante il rischio di eventi vascolari, per l’elevata iperlipidemia, e per la concomitanza di una terapia HAART che continua a favorire tale condizione dismetabolica. Diverse esperienze hanno inoltre dimostrato che rimpiazzando un inibitore delle proteasi (IP) con gli NNRTI nevirapina ed efavirenz, o con i recenti analoghi nucleosidici/nucleotidici abacavir e tenofovir in pazienti con situazione viro-immunologica controllata nel corso del precedente regime HAART l’efficacia clinica può essere favorevolmente mantenuta nel tempo, controllando nel Terapia di prima scelta (grado di evidenza*) Statine (B1): - pravastatina, 20-40 mg/die - atorvastatina, 10 mg/die - fluvastatina, 20-40 mg/die Fibrati (B1): - gemfibrozil, 600 mg due volte al giorno - fenofibrato, 200 mg/die - bezafibrato, 400 mg/die 64 Alternative (grado di evidenza*) Fibrati (C1), oppure niacina (C3) Acidi grassi polinsaturi omega-3 (B1), oppure niacina (C3) *Grado di evidenza: - forza della raccomandazione: B: evidenza moderata; C: evidenza modesta - qualità dell’evidenza: 1: evidenza basata su uno o più studi randomizzati controllati; 2: evidenza basata su uno o più studi clinici ben disegnati, ma non randomizzati, effettuati su studi caso-controllo, o su molteplici studi osservazionali (casistiche); 3: raccomandazioni derivanti dal parere esperto di opinion leader del settore contempo l’eventuale dislipidemia, e per lo più migliorando l’aderenza del paziente, attraverso la somministrazione di un minor numero di pillole, da assumere in meno dosi quotidiane refratte. Tuttavia, il rischio di fallimento virologico e quello di induzione e diffusione di resistenze (soprattutto in corso di impiego di farmaci dotati di inferiore potenza antiretrovirale intrinseca), rappresenta un’entità da non sottovalutare nei pazienti in cui già il regime di base non risultava virologicamente del tutto soppressivo [21, 22]. In una interessante metanalisi pubblicata nell’anno 2003, Bucher et al. [22] hanno confrontato efficacia e sicurezza della continuazione di un’HAART basata su inibitori delle proteasi, nei confronti di uno switch dagli inbitori delle proteasi verso abacavir, nevirapina o efavirenz. Il più rilevante beneficio sui lipidi plasmatici si è registrato nei soggetti che sono passati da IP al nucleosidico abacavir, ma proprio tale cambio terapeutico era gravato dai più elevati rischi di fallimento virologico, in particolare nei pazienti con pregressa terapia antitretrovirale di attività subottimale [22]. Significativi miglioramenti dell’assetto lipidico venivano segnalati anche dopo sostituzione dell’analogo nucleosidico stavudina con abacavir o con tenofovir [23-25], o dopo aver rimpiazzato gli inibitori delle proteasi di precedente generazione con l’atazanavir, un nuovo IP azapeptidico, in genere associato ad un profilo di lipidi plasmatici significativamente più favorevole rispetto a tutti i predecessori di questa classe farmacologica [26, 27] (Figura 3). In caso di fallimento o di esito insoddisfacente delle strategie sopra menzionate, l’inserimento di una terapia ipolipemizzante diviene ineludubile quando le modificazioni dello stile di vita, della dieta, l’incremento dell’attività fisica, e la modificazione dell’HAART si siano dimostrati inefficaci, siano irrealizzabili, o a rischio di fallimento terapeutico o di tossicità aggiuntiva, ed in presenza di
R. Mandrefi Gestione, trattamento e prevenzione del rischio cardiovascolare connesso con le alterazioni dismetaboliche in pazienti con infezione da HIV gravi condizioni di rischio, quali quelle determinate da un’iperlipidemia severa e dalle condizioni ad essa correlate. La scelta di una terapia farmacologica per la dislipidemia in corso di infezione da HIV trattata con combinazioni di farmaci antiretrovirali (HAART) appare particolarmente problematica e richiede grande attenzione e cautela, per le potenziali interazioni farmacologiche, la possibile, incrementata tossicità, e la prevista, inferiore aderenza del paziente, che ovviamente risulta inversamente proporzionale all’incremento dei presidi farmacologici prescritti. Come nella popolazione generale, anche nei pazienti HIV-positivi, le statine (inibitori della HMG-Co A redattasi) restano i composti di prima scelta in caso di isolata o prevalente ipercolesterolemia. Tuttavia, non si può non rammentare ancora una volta che la maggior parte delle statine viene metabolizzata ad opera dell’isoenzima 3A4 del citocromo epatico P450, il che può causare interazioni ed interferenze clinicamente sfavorevoli in caso di contemporaneo impiego di altri agenti che siano induttori o substrati del medesimo complesso enzimatico, tra cui ad esempio eritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, ciclosporina, anticoagulanti orali, e soprattutto gli stessi inibitori delle proteasi di HIV. Simvastatina, lovastatina, ed atorvastatina sono attivamente metabolizzate dal citocromo epatico CYP 3A4, il che si può tradurre in un’elevazione significativa dei livelli plasmatici delle statine stesse, con conseguente, aumentato rischio di tossicità epatica e soprattutto a carico del muscolo scheletrico (con esito in aumentato rischio di epatite acuta, miopatia, e rabdomiolisi). A questo proposito, giova ricordare che il paziente HIV-positivo è già esposto ad un superiore rischio di alterazioni a carico del muscolo scheletrico e ad acidosi lattica [28-30], da attribuire per lo più alla tossicità mitocondriale indotta dagli analoghi nucleosidici inibitori della trascriptasi inversa di HIV (NRTI) [16, 19, 31]. D’altro canto, la fluvastatina viene invece metabolizzata ad opera del citocromo epatico CYP 2C9, mentre la pravastatina non è significativamente metabolizzata dall’intero sistema dei citocromi epatici, cosicché questi due ultimi farmaci rappresentano le molecole di scelta nell’ambito della classe delle statine, per il loro ridotto rischio di interazioni farmacologiche. Risulta quindi ragionevole raccomandare l’impiego di pravastatina (a dosi iniziali comprese tra 20 e 40 mg/die), di fluvastatina (al dosaggio di attacco di 20-40 mg/die), oppure di atorvastatina (alla posologia iniziale di 10 mg/die), come terapie di prima linea dell’ipercolesterolemia nei pazienti HIV-positivi trattati con inibitori delle proteasi, mentre si dovrebbe evitare la somministrazione di simvastatina e di lovastatina, per il loro elevato grado di interazione farmacologica con gli inibitori delle proteasi [32-35] (Tabella 2). La rosuvastatina è un inibitore della HMG-Co A-riduttasi di più recente introduzione, che ha dimostrato la maggiore potenza ipocolesterolemizzante rispetto al dosaggio giornaliero medio, rispetto a tutte le altre statine, e che possiede un metabolismo indipendente dall’isoenzima 3A4 del citocromo epatico P450, cosic- 65 ché essa appare una molecola estremamente promettente nella gestione dei pazienti HIV-positivi in terapia con inibitori delle proteasi, come dimostrato da uno studio-pilota della durata di 24 settimane, condotto al dosaggio di 10 mg/die [36, 37]. Un composto di seconda scelta per il trattamento dell’ipercolesterolemia con prevalenza di colesterolo LDL è l’ezetimibe, di cui non sono però disponibili esperienze effettuate in corso di malattia da HIV e terapia antiretrovirale. In termini pratici, nell’eventualità in cui nel paziente HIV-positivo trattato con HAART predomini l’ipertrigliceridemia (situazione particolarmente frequente in corso di trattamento con la maggior parte degli inibitori delle proteasi), i fibrati rappresentano il trattamento farmacologico di elezione, anche stavolta come nella popolazione generale. Tuttavia, non si può non sottolineare che questi ultimi composti vengono metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo epatico P450, ma l’isoenzima più profondamente coinvolto è il CYP 4A, che non interferisce sul metabolismo degli inibitori delle proteasi di HIV. La somministrazione di gemfibrozil (alla dose di 600 mg, due volte al giorno), e dei più recenti bezafibrato (alla posologia di 400 mg/die) e di fenofibrato (alla dose di 200 mg/die), determina generalmente un sufficiente controllo dell’ipertrigliceridemia, con qualche effetto aggiuntivo (non superiore al 10- 15%) anche su un’eventuale, concomitante ipercolesterolemia [15, 16, 38]. Come più volte accennato, sul versante pratico appare tuttavia rilevante la frequente coesistenza di ipercolesterolemia e di ipertrigliceridemia marcate (iperlipidemia mista severa), in cui il trattamento concomitante con statine e con fibrati appare ad elevato rischio di tossicità muscolare ed epatica, soprattutto nei pazienti con infezione da HIV in trattamento con HAART, spesso portatori di epatiti virali croniche, e già esposti alla tossicità mitocondriale indotta prevalentemente dai farmaci NRTI [28]. Anche la possibilità di alternare cicli di trattamento con statine e con fibrati, a seconda della prevalenza momentanea dell’una o dell’altra condizione di iperlipidemia non appare scevra da seri rischi, sul versante dell’aderenza terapeutica dei pazienti, e del rischio di un’erronea, pericolosa co-assunzione di ambedue le classi farmacologiche. Più che della niacina (farmaco non disponibile in Italia, e potenzialmente associato ad un aumentato rischio di iperglicemia, iperuricemia e rash cutanei), l’iperlipidemia mista con prevalenza di ipertrigliceridemia, quale quella correntemente rilevata nei pazienti HIV-positivi che ricevono inibitori delle proteasi, si può grandemente avvantaggiare della somministrazione contemporanea di statine e di acidi grassi polinsaturi omega-3 [15, 16, 39-41]. Per questi ultimi derivati non esistono controindicazioni né interferenze farmacologiche di sorta, e le esperienze finora disponibili avrebbero dimostrato un effetto significativamente superiore a quello della sola dieta e dell’esercizio fisico personalizzato, anche se i livelli di caduta dei trigliceridi sierici non raggiungono quelli otteni-
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